JPH07258095A - 新規抗ｈｉｖ剤 - Google Patents
新規抗ｈｉｖ剤Info
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- JPH07258095A JPH07258095A JP9280994A JP9280994A JPH07258095A JP H07258095 A JPH07258095 A JP H07258095A JP 9280994 A JP9280994 A JP 9280994A JP 9280994 A JP9280994 A JP 9280994A JP H07258095 A JPH07258095 A JP H07258095A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ＨＩＶ感染症の治療分野で有用であり、安価
で有効な医薬を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）中のいずれかで示
されるホスホジエステル結合型オリゴデオキシヌクレオ
チドから選択される１種又は２種以上を有効成分として
含有することを特徴とする抗ＨＩＶ剤。 ｐＧｐＧｐＧｐＧ （Ｉ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＶ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （Ｖ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＶＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＶＩＩ） （式中、Ｇは２′−デオキシグアノシン構造を表わし、
ｐは、隣接するＧとエステル結合を形成しているリン酸
残基を表わし、末端ｐは５′位末端Ｇの５′位水酸基と
モノエステル結合を形成しており、２個のＧの間に位置
している各ｐはそれぞれ式中向かって左側のＧとはその
３′位水酸基と、また右側のＧとはその５′位水酸基と
それぞれエステル結合を形成しているものである。）
で有効な医薬を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）中のいずれかで示
されるホスホジエステル結合型オリゴデオキシヌクレオ
チドから選択される１種又は２種以上を有効成分として
含有することを特徴とする抗ＨＩＶ剤。 ｐＧｐＧｐＧｐＧ （Ｉ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＶ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （Ｖ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＶＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＶＩＩ） （式中、Ｇは２′−デオキシグアノシン構造を表わし、
ｐは、隣接するＧとエステル結合を形成しているリン酸
残基を表わし、末端ｐは５′位末端Ｇの５′位水酸基と
モノエステル結合を形成しており、２個のＧの間に位置
している各ｐはそれぞれ式中向かって左側のＧとはその
３′位水酸基と、また右側のＧとはその５′位水酸基と
それぞれエステル結合を形成しているものである。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ＨＩＶ（Ｈｕｍａｎ
Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ）によ
る疾患について、優れた抗ウィルス作用を示すホスホジ
エステル結合型オリゴデオキシグアニル酸を有効成分と
する抗ＨＩＶ剤に関するものである。
Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ）によ
る疾患について、優れた抗ウィルス作用を示すホスホジ
エステル結合型オリゴデオキシグアニル酸を有効成分と
する抗ＨＩＶ剤に関するものである。
【０００２】
【背景技術】以下の説明中においては、Ｃは、２′−デ
オキシシチジン、Ａは、２′−デオキシアデノシン、Ｔ
は、２′−デオキシチミジンをそれぞれ意味する。ＤＮ
Ａのホスホジエステル結合型のホモオリゴマーに関する
従来の知見としては、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｔの１５塩基がＨＩ
Ｖの増殖に対して有効であることがアグラワル等により
報告され、その効果は、１５塩基という長さのホモオリ
ゴマーであることに起因し、塩基の種類に依存しないと
報告されている。また、その有効性については、鎖長の
長いホモオリゴマーであることから、逆転写酵素の鋳型
として有利に働き、ＨＩＶの核酸と競合することに基づ
くと推定したと報告されている。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５，７０７９，１９８
８）
オキシシチジン、Ａは、２′−デオキシアデノシン、Ｔ
は、２′−デオキシチミジンをそれぞれ意味する。ＤＮ
Ａのホスホジエステル結合型のホモオリゴマーに関する
従来の知見としては、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｔの１５塩基がＨＩ
Ｖの増殖に対して有効であることがアグラワル等により
報告され、その効果は、１５塩基という長さのホモオリ
ゴマーであることに起因し、塩基の種類に依存しないと
報告されている。また、その有効性については、鎖長の
長いホモオリゴマーであることから、逆転写酵素の鋳型
として有利に働き、ＨＩＶの核酸と競合することに基づ
くと推定したと報告されている。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５，７０７９，１９８
８）
【０００３】マジュンダル等も、Ｃのホスホジエステル
型結合体である２８塩基がＨＩＶの増殖に対して有効で
あることを報告している（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
２８，１３４０，１９８９）。クローケは、これらを総
括して、ホモポリマーの活性は、Ｃが最も強く、ＴとＡ
では、Ｔがやや強いこと、その活性は、Ｃの２８塩基を
例示して、鎖の長さに依存していると述べている。（Ａ
ｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，６，
６０９，１９９１）
型結合体である２８塩基がＨＩＶの増殖に対して有効で
あることを報告している（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
２８，１３４０，１９８９）。クローケは、これらを総
括して、ホモポリマーの活性は、Ｃが最も強く、ＴとＡ
では、Ｔがやや強いこと、その活性は、Ｃの２８塩基を
例示して、鎖の長さに依存していると述べている。（Ａ
ｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，６，
６０９，１９９１）
【０００４】
【発明の開示】本発明者は、ホスホジエステル結合型オ
リゴデオキシヌクレオチドの抗ウィルス効果について検
討した。
リゴデオキシヌクレオチドの抗ウィルス効果について検
討した。
【０００５】本発明者は、Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｔのジエステル
結合体であるホモオリゴマーにおいて鎖長を短くした場
合についての抗ＨＩＶ活性につき、鋭意研究した結果、
Ａ、Ｃ、Ｔでは、１５塩基で活性がないにもかかわら
ず、Ｇでは、６塩基という低分子においても抗ＨＩＶ活
性が発揮され、さらに、その５′−リン酸化および３′
ーリン酸化により活性が増強することについて新しい知
見を得た。すなわち、本発明は下記式（Ｉ）〜（ＶＩ
Ｉ）中のいずれかで示されるホスホジエステル結合型オ
リゴデオキシヌクレオチドから選択される１種又は２種
以上を有効成分として含有することを特徴とする抗ＨＩ
Ｖ剤を提供するものである。 ｐＧｐＧｐＧｐＧ （Ｉ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＶ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （Ｖ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＶＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＶＩＩ） （式中、Ｇは２′−デオキシグアノシン構造を表わし、
ｐは、隣接するＧとエステル結合を形成しているリン酸
残基を表わし、末端ｐは５′位末端Ｇの５′位水酸基と
モノエステル結合を形成しており、２個のＧの間に位置
している各ｐは、それぞれ式中向かって左側のＧとはそ
の３′位水酸基と、また右側のＧとはその５′位水酸基
とそれぞれエステル結合を形成しているものである。）
結合体であるホモオリゴマーにおいて鎖長を短くした場
合についての抗ＨＩＶ活性につき、鋭意研究した結果、
Ａ、Ｃ、Ｔでは、１５塩基で活性がないにもかかわら
ず、Ｇでは、６塩基という低分子においても抗ＨＩＶ活
性が発揮され、さらに、その５′−リン酸化および３′
ーリン酸化により活性が増強することについて新しい知
見を得た。すなわち、本発明は下記式（Ｉ）〜（ＶＩ
Ｉ）中のいずれかで示されるホスホジエステル結合型オ
リゴデオキシヌクレオチドから選択される１種又は２種
以上を有効成分として含有することを特徴とする抗ＨＩ
Ｖ剤を提供するものである。 ｐＧｐＧｐＧｐＧ （Ｉ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＶ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （Ｖ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＶＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＶＩＩ） （式中、Ｇは２′−デオキシグアノシン構造を表わし、
ｐは、隣接するＧとエステル結合を形成しているリン酸
残基を表わし、末端ｐは５′位末端Ｇの５′位水酸基と
モノエステル結合を形成しており、２個のＧの間に位置
している各ｐは、それぞれ式中向かって左側のＧとはそ
の３′位水酸基と、また右側のＧとはその５′位水酸基
とそれぞれエステル結合を形成しているものである。）
【０００６】本発明の抗ＨＩＶ剤の有効成分であるホス
ホジエステル結合型オリゴデオキシグアニル酸は、オリ
ゴデオキシヌクレオチド合成に用いられる固相ホスホア
ミダイト法、固相および液相トリエステル法等、通常用
いられる手法により合成することができる。たとえばそ
の例を挙げると次の如くである。市販の官能基を保護し
た核酸単量体の結合した支持体を原料とし、これに、必
要に応じてアミノ基、酸性水酸基を保護したデオキシ核
酸単量体を順次結合させて粗オリゴデオキシヌクレオチ
ドを得、保護基を除いて精製する方法により得ることが
できる。ここで、オリゴデオキシヌクレオチドの合成に
あたっては、ホスホアミダイト法、トリエステル法等の
方法により選択するのが好ましい。
ホジエステル結合型オリゴデオキシグアニル酸は、オリ
ゴデオキシヌクレオチド合成に用いられる固相ホスホア
ミダイト法、固相および液相トリエステル法等、通常用
いられる手法により合成することができる。たとえばそ
の例を挙げると次の如くである。市販の官能基を保護し
た核酸単量体の結合した支持体を原料とし、これに、必
要に応じてアミノ基、酸性水酸基を保護したデオキシ核
酸単量体を順次結合させて粗オリゴデオキシヌクレオチ
ドを得、保護基を除いて精製する方法により得ることが
できる。ここで、オリゴデオキシヌクレオチドの合成に
あたっては、ホスホアミダイト法、トリエステル法等の
方法により選択するのが好ましい。
【０００７】ホスホアミダイト法で固相合成する場合に
は、目的とするＤＮＡの３′末端ヌクレオシドが、市販
のコントロールポアグラス（ＣＰＧ）等の支持体に結合
したものを出発原料とし、このヌクレオシドの５′水酸
基の保護基である４，４′ジメトキシトリチル基をトリ
フロロ酢酸等で除き、テトラゾールを縮合剤として、
３′末端側からのシークエンスに相当する市販の単量体
としての核酸塩基のアミノ基をベンゾイル基またはイソ
ブチリル基で保護したアミダイト試薬（５′−ジメトキ
シトリチル−３’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
アミノホスフィンデオキシヌクレオシド）を縮合させ、
未反応の５′水酸基は、無水酢酸、ジメチルアミノピリ
ジン等により、アセチル化を行い、副生成物の合成を防
止し、この後、ヨウ素を用いてリン酸部分の酸化を行
い、トリエステル体に導く。以上の反応を目的とする鎖
長になるまで繰り返した後、チオフェノール処理によ
り、各インターヌクレオチドをトリエステル体からジエ
ステル体に変換し、次いで５′位の保護基であるトリチ
ル基をベンゼンスルホン酸等で外して、リン酸とＤＣＣ
等の縮合剤を加えてリン酸化するかまたは、トリエチル
アミン中にオキシ塩化リンと反応させてリン酸化した
後、アンモニア処理により、支持体より切り出すと同時
に、塩基部の保護基を除いたオリゴデオキシヌクレオチ
ドを得る。
は、目的とするＤＮＡの３′末端ヌクレオシドが、市販
のコントロールポアグラス（ＣＰＧ）等の支持体に結合
したものを出発原料とし、このヌクレオシドの５′水酸
基の保護基である４，４′ジメトキシトリチル基をトリ
フロロ酢酸等で除き、テトラゾールを縮合剤として、
３′末端側からのシークエンスに相当する市販の単量体
としての核酸塩基のアミノ基をベンゾイル基またはイソ
ブチリル基で保護したアミダイト試薬（５′−ジメトキ
シトリチル−３’−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
アミノホスフィンデオキシヌクレオシド）を縮合させ、
未反応の５′水酸基は、無水酢酸、ジメチルアミノピリ
ジン等により、アセチル化を行い、副生成物の合成を防
止し、この後、ヨウ素を用いてリン酸部分の酸化を行
い、トリエステル体に導く。以上の反応を目的とする鎖
長になるまで繰り返した後、チオフェノール処理によ
り、各インターヌクレオチドをトリエステル体からジエ
ステル体に変換し、次いで５′位の保護基であるトリチ
ル基をベンゼンスルホン酸等で外して、リン酸とＤＣＣ
等の縮合剤を加えてリン酸化するかまたは、トリエチル
アミン中にオキシ塩化リンと反応させてリン酸化した
後、アンモニア処理により、支持体より切り出すと同時
に、塩基部の保護基を除いたオリゴデオキシヌクレオチ
ドを得る。
【０００８】このオリゴデオキシヌクレオチドをイオン
交換高速液体クロマトグラフィー、ゲル濾過等の精製を
行うことにより、目的とするオリゴデオキシヌクレオチ
ドを得ることができる。また、トリエステル法で固相合
成する場合には、アミノメチルポリスチレンジビニルベ
ンゼン等の支持体に、コハク酸エステルをリンカーとし
て目的とするオリゴデオキシヌクレオチドの３′末端に
相当する保護デオキシヌクレオチドを結合させたヌクレ
オシド樹脂の５′側の保護基を外し、核酸塩基のアミノ
基をベンゾイル基またはイソブチリル基で保護し、５′
水酸基を４，４’−ジメトキシトリチル基で保護し、
３′水酸基をリン酸化した後、βシアノエチル基で保護
したモノデオキシヌクレオシド、ジデオキシヌクレオシ
ドもしくはトリデオキシヌクレオシドを２，４，６−ト
リメチルベンゼンスルホニル−３−ニトロトリアゾリド
等の縮合剤を用いて順次縮合し、４，４′−ジメトキシ
トリチル基をベンゼンスルホン酸等の酸処理で除去し、
所要の鎖長になるまで縮合、酸処理を繰り返し、次い
で、５′位の保護基であるトリチル基をベンゼンスルホ
ン酸等で外して、リン酸とＤＣＣ等の縮合剤を加えてリ
ン酸化するかまたは、トリエチルアミン中にオキシ塩化
リンと反応させてリン酸化した後、アンモニア処理によ
り樹脂より切り出すと同時に、塩基部の保護基を除いた
オリゴデオキシヌクレオチドを得る。
交換高速液体クロマトグラフィー、ゲル濾過等の精製を
行うことにより、目的とするオリゴデオキシヌクレオチ
ドを得ることができる。また、トリエステル法で固相合
成する場合には、アミノメチルポリスチレンジビニルベ
ンゼン等の支持体に、コハク酸エステルをリンカーとし
て目的とするオリゴデオキシヌクレオチドの３′末端に
相当する保護デオキシヌクレオチドを結合させたヌクレ
オシド樹脂の５′側の保護基を外し、核酸塩基のアミノ
基をベンゾイル基またはイソブチリル基で保護し、５′
水酸基を４，４’−ジメトキシトリチル基で保護し、
３′水酸基をリン酸化した後、βシアノエチル基で保護
したモノデオキシヌクレオシド、ジデオキシヌクレオシ
ドもしくはトリデオキシヌクレオシドを２，４，６−ト
リメチルベンゼンスルホニル−３−ニトロトリアゾリド
等の縮合剤を用いて順次縮合し、４，４′−ジメトキシ
トリチル基をベンゼンスルホン酸等の酸処理で除去し、
所要の鎖長になるまで縮合、酸処理を繰り返し、次い
で、５′位の保護基であるトリチル基をベンゼンスルホ
ン酸等で外して、リン酸とＤＣＣ等の縮合剤を加えてリ
ン酸化するかまたは、トリエチルアミン中にオキシ塩化
リンと反応させてリン酸化した後、アンモニア処理によ
り樹脂より切り出すと同時に、塩基部の保護基を除いた
オリゴデオキシヌクレオチドを得る。
【０００９】また、例えば、トリエステル法で液相合成
する場合は、樹脂の代わりに、３′水酸基をベンゾイル
基で保護したヌクレオシドを出発原料として用いる以外
はすべて固相法と同様に処理してオリゴデオキシヌクレ
オチドを得ることができる。このようにして得られたオ
リゴデオキシヌクレオチドは、ホスホアミダイト法の場
合と同様に処理して目的とするオリゴデオキシヌクレオ
チドを得ることができる。以上のようにして合成したオ
リゴデオキシヌクレオチドの構造は、ＤＮＡ配列をマキ
サム・ギルバート法で分析することにより確認すること
ができる。また、本発明の抗ＨＩＶ剤の有効成分である
ホスホジエステル結合型オリゴデオキシグアニル酸は、
市販品として購入することもできる。
する場合は、樹脂の代わりに、３′水酸基をベンゾイル
基で保護したヌクレオシドを出発原料として用いる以外
はすべて固相法と同様に処理してオリゴデオキシヌクレ
オチドを得ることができる。このようにして得られたオ
リゴデオキシヌクレオチドは、ホスホアミダイト法の場
合と同様に処理して目的とするオリゴデオキシヌクレオ
チドを得ることができる。以上のようにして合成したオ
リゴデオキシヌクレオチドの構造は、ＤＮＡ配列をマキ
サム・ギルバート法で分析することにより確認すること
ができる。また、本発明の抗ＨＩＶ剤の有効成分である
ホスホジエステル結合型オリゴデオキシグアニル酸は、
市販品として購入することもできる。
【００１０】
【実験例】次に実験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれら実験例によりなんら制約され
るものではない。
明するが、本発明はこれら実験例によりなんら制約され
るものではない。
【００１１】＜ＭＴ−４細胞（Ｔ細胞系）を用いた抗エ
イズウィルス（ＨＩＶ）活性試験＞ＭＴ−４細胞をあら
かじめ段階希釈したホスホジエステル結合型オリゴデオ
キシヌクレオチドが入っている９６穴マイクロプレート
に６×１０４細胞／穴の量で撒き、さらにエイズウィル
ス〔ＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）；約５０ＴＣＩＤ５０（５
０％培養細胞感染濃度）／穴〕を感染させ、３７℃、５
％二酸化炭素下で５日間培養した。感染による細胞障害
抑制判定は、５日間培養後の生細胞をＭＴＴ法で測定す
ることにより求めた。この結果を表１に示す。表中、式
で表示した各オリゴデオキシヌクレオチドにおいて、式
中、ｐの意味は、前記式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）について記
述した定義と同一の意味を表わす。
イズウィルス（ＨＩＶ）活性試験＞ＭＴ−４細胞をあら
かじめ段階希釈したホスホジエステル結合型オリゴデオ
キシヌクレオチドが入っている９６穴マイクロプレート
に６×１０４細胞／穴の量で撒き、さらにエイズウィル
ス〔ＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）；約５０ＴＣＩＤ５０（５
０％培養細胞感染濃度）／穴〕を感染させ、３７℃、５
％二酸化炭素下で５日間培養した。感染による細胞障害
抑制判定は、５日間培養後の生細胞をＭＴＴ法で測定す
ることにより求めた。この結果を表１に示す。表中、式
で表示した各オリゴデオキシヌクレオチドにおいて、式
中、ｐの意味は、前記式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）について記
述した定義と同一の意味を表わす。
【００１２】
【表１】
【００１３】本発明の抗ＨＩＶ剤の有効成分である前述
のホスホジエステル結合型オリゴデオキシグアニル酸
は、４塩基から効果が認められ（表１，Ｎｏ．７）、６
塩基では、優れた抗ＨＩＶウィルス作用を示し（表１，
Ｎｏ．９）、なおかつ１００μｇ／ｍｌの濃度でも毒性
を示さなかった。一方、Ａ、Ｃ、Ｔでは、１０塩基でも
上述の効果が認められず、ホスホジエステル結合型オリ
ゴデオキシグアニル酸の有効性が格別顕著であることが
認めらた。
のホスホジエステル結合型オリゴデオキシグアニル酸
は、４塩基から効果が認められ（表１，Ｎｏ．７）、６
塩基では、優れた抗ＨＩＶウィルス作用を示し（表１，
Ｎｏ．９）、なおかつ１００μｇ／ｍｌの濃度でも毒性
を示さなかった。一方、Ａ、Ｃ、Ｔでは、１０塩基でも
上述の効果が認められず、ホスホジエステル結合型オリ
ゴデオキシグアニル酸の有効性が格別顕著であることが
認めらた。
【００１４】また、ホスホジエステル結合型オリゴデオ
キシグアニル酸の９塩基結合したものでは、マウスに２
０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与および１００ｍｇ／ｋｇの経
口投与において死亡が認められなかった。次に、ｐＧｐ
ＧｐＧｐＧ、ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ、ｐＧｐＧｐＧｐＧ
ｐＧｐＧ、ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ、ｐＧｐＧｐ
ＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ、ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐ
ＧｐＧｐＧ、ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐ
Ｇの投与量および製剤化について説明する。ｐＧｐＧｐ
ＧｐＧ、ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ、ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ
ｐＧ、ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ、ｐＧｐＧｐＧｐ
ＧｐＧｐＧｐＧｐＧ、ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐ
ＧｐＧ、ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧは
そのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物及び人に
投与することができる。投与形態としては、特に制限が
なく、必要に応じて適宜選択して使用され、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口投与剤、注射
剤、坐剤等の非経口投与剤が挙げられる。経口剤として
の初期の効果を発揮するためには、患者の年齢、体重、
疾患の程度により異なるが、通常成人での投与量は、
０．１ｇ〜６ｇを１日に数回に分けて服用する。
キシグアニル酸の９塩基結合したものでは、マウスに２
０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与および１００ｍｇ／ｋｇの経
口投与において死亡が認められなかった。次に、ｐＧｐ
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Ｇの投与量および製剤化について説明する。ｐＧｐＧｐ
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ＧｐＧ、ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧは
そのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物及び人に
投与することができる。投与形態としては、特に制限が
なく、必要に応じて適宜選択して使用され、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口投与剤、注射
剤、坐剤等の非経口投与剤が挙げられる。経口剤として
の初期の効果を発揮するためには、患者の年齢、体重、
疾患の程度により異なるが、通常成人での投与量は、
０．１ｇ〜６ｇを１日に数回に分けて服用する。
【００１５】本発明において、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤等の経口投与剤は、例えば、デンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、無機塩類を
用いて常法に従って製造される。この種の製剤には、適
宜前記賦形剤の他に結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢
剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用する
ことができる。それぞれの具体例は、以下に示すとおり
である。
剤等の経口投与剤は、例えば、デンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、無機塩類を
用いて常法に従って製造される。この種の製剤には、適
宜前記賦形剤の他に結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢
剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用する
ことができる。それぞれの具体例は、以下に示すとおり
である。
【００１６】〔結合剤〕デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルセルロース、マクロ
ゴール。 〔崩壊剤〕デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロー
ス、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルセルロース、マクロ
ゴール。 〔崩壊剤〕デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロー
ス、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
【００１７】〔界面活性剤〕ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。 〔滑沢剤〕タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂
肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール。 〔流動性促進剤〕軽質無水ケイ酸、乾燥水素化アルミニ
ウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウ
ム。
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。 〔滑沢剤〕タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂
肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール。 〔流動性促進剤〕軽質無水ケイ酸、乾燥水素化アルミニ
ウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウ
ム。
【００１８】前記のホスホジエステル結合型オリゴデオ
キシヌクレオチドは、懸濁液、エマルジョン液、シロッ
プ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これ
らの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有させるこ
とができる。非経口剤としては、所期の効果を発揮する
ためには、患者の年齢、体重、疾患の程度によって異な
るが、通常、成人で前記のホスホジエステル結合型オリ
ゴデオキシヌクレオチドを重量として、１日１〜１００
ｍｇ程度の量で静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射に
より投与する。この非経口剤は慣用の方法で製造するこ
とができる。希釈剤としては、一般に、注射用蒸留水、
生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、
ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール等を用いることが
できる。
キシヌクレオチドは、懸濁液、エマルジョン液、シロッ
プ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これ
らの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有させるこ
とができる。非経口剤としては、所期の効果を発揮する
ためには、患者の年齢、体重、疾患の程度によって異な
るが、通常、成人で前記のホスホジエステル結合型オリ
ゴデオキシヌクレオチドを重量として、１日１〜１００
ｍｇ程度の量で静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射に
より投与する。この非経口剤は慣用の方法で製造するこ
とができる。希釈剤としては、一般に、注射用蒸留水、
生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、
ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール等を用いることが
できる。
【００１９】製剤には、必要に応じて、殺菌剤、防腐
剤、安定剤を加えることができる。この非経口剤は、安
定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍
結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物
より、液剤を再調製することもできる。さらに、必要に
応じて、適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えることもできる。その他の非経口剤としては、外
用液剤、軟膏等の塗布剤、直腸投与のための坐剤等が挙
げられ、いずれも慣用の方法で製造することができる。
剤、安定剤を加えることができる。この非経口剤は、安
定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍
結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物
より、液剤を再調製することもできる。さらに、必要に
応じて、適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えることもできる。その他の非経口剤としては、外
用液剤、軟膏等の塗布剤、直腸投与のための坐剤等が挙
げられ、いずれも慣用の方法で製造することができる。
【００２０】
【実施例】以下に実施例を示し、本発明を詳細に説明す
るが、下記の実施例により本発明は制限されない。 実施例１ 結晶セルロース ８４．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ｇ ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ １０ｇ 計１００ｇ 上記の処方に従って、およびの一部を均等に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して、一錠２００ｍｇの
錠剤を得た。この一錠には、ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ
２０ｍｇが含有されており、成人１日４〜８錠を数回
に分けて服用する。
るが、下記の実施例により本発明は制限されない。 実施例１ 結晶セルロース ８４．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ｇ ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ １０ｇ 計１００ｇ 上記の処方に従って、およびの一部を均等に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して、一錠２００ｍｇの
錠剤を得た。この一錠には、ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ
２０ｍｇが含有されており、成人１日４〜８錠を数回
に分けて服用する。
【００２１】実施例２ 結晶セルロース ３４．５ｇ １０％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 ５０ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ １０ｇ 計１００ｇ 上記の処方に従って、およびを均等に混合し、常
法により捏和し、押し出し造粒機により、乾燥・破砕し
た後、およびを混合し、打錠機にて圧縮成型して、
一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この一錠には、ｐＧｐＧ
ｐＧｐＧｐＧｐＧ２０ｍｇが含有されており、成人１日
４〜８錠を数回に分けて服用する。
法により捏和し、押し出し造粒機により、乾燥・破砕し
た後、およびを混合し、打錠機にて圧縮成型して、
一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この一錠には、ｐＧｐＧ
ｐＧｐＧｐＧｐＧ２０ｍｇが含有されており、成人１日
４〜８錠を数回に分けて服用する。
【００２２】実施例３ 注射用蒸留水におよびを溶解させた後、５ｍｌのア
ンプルに注入し、１２１℃で１５分間加熱滅菌を行って
注射剤を得た。
ンプルに注入し、１２１℃で１５分間加熱滅菌を行って
注射剤を得た。
【００２３】
【発明の効果】本発明に係る新規抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ
（ＡＩＤＳウィルス）に起因する疾患、ＡＩＤＳ、ＡＲ
Ｃの治療に有効である。
（ＡＩＤＳウィルス）に起因する疾患、ＡＩＤＳ、ＡＲ
Ｃの治療に有効である。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）中のいずれか
で示されるホスホジエステル結合型オリゴデオキシヌク
レオチドから選択される１種又は２種以上を有効成分と
して含有することを特徴とする抗ＨＩＶ剤。 ｐＧｐＧｐＧｐＧ （Ｉ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＩＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＩＶ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （Ｖ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＶＩ） ｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧｐＧ （ＶＩＩ） （式中、Ｇは２′−デオキシグアノシン構造を表わし、
Ｐは、隣接するＧとエステル結合を形成しているリン酸
残基を表わし、末端ｐは５′位末端Ｇの５′位水酸基と
モノエステル結合を形成しており、２個のＧの間に位置
している各ｐは、それぞれ式中向かって左側のＧとはそ
の３′位水酸基と、また右側のＧとはその５′位水酸基
とそれぞれエステル結合を形成しているものである。）
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9280994A JPH07258095A (ja) | 1994-03-25 | 1994-03-25 | 新規抗ｈｉｖ剤 |
| EP95913331A EP0713705A4 (en) | 1994-03-25 | 1995-03-24 | NEW ANTI-HIV MEDICINE |
| PCT/JP1995/000543 WO1995026190A1 (fr) | 1994-03-25 | 1995-03-24 | Nouveau medicament anti-vih |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9280994A JPH07258095A (ja) | 1994-03-25 | 1994-03-25 | 新規抗ｈｉｖ剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07258095A true JPH07258095A (ja) | 1995-10-09 |
Family
ID=14064745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9280994A Pending JPH07258095A (ja) | 1994-03-25 | 1994-03-25 | 新規抗ｈｉｖ剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07258095A (ja) |
-
1994
- 1994-03-25 JP JP9280994A patent/JPH07258095A/ja active Pending
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