JPH07252250A - 新規エンインアレン化合物及びその製造方法 - Google Patents
新規エンインアレン化合物及びその製造方法Info
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- JPH07252250A JPH07252250A JP4274894A JP4274894A JPH07252250A JP H07252250 A JPH07252250 A JP H07252250A JP 4274894 A JP4274894 A JP 4274894A JP 4274894 A JP4274894 A JP 4274894A JP H07252250 A JPH07252250 A JP H07252250A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式
［式中、Ｒは−ＣＯ−Ｒ′（ここで、Ｒ′はＣ１−Ｃ４
のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０のアリール基又はＣ４−Ｃ
１４の複素環基であり、これらの基は置換基を有してい
ても良い）で表される基である］で表される新規１０員
環エンインアレンスルホン化合物及びその製造方法。 【効果】公知の１０員環エンジインスルフィド化合物に
比較して高いＤＮＡ鎖切断活性を有し、安定で取り扱い
やすい点に特徴がある。
のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０のアリール基又はＣ４−Ｃ
１４の複素環基であり、これらの基は置換基を有してい
ても良い）で表される基である］で表される新規１０員
環エンインアレンスルホン化合物及びその製造方法。 【効果】公知の１０員環エンジインスルフィド化合物に
比較して高いＤＮＡ鎖切断活性を有し、安定で取り扱い
やすい点に特徴がある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ＤＮＡ鎖の切断活性を
もつ新規エンインアレン化合物及びその製造方法に関す
る。更に詳細には、極めて高いＤＮＡ鎖切断活性をもつ
新規な１０員環エンインアレンスルホン化合物及びその
製造方法に関する。
もつ新規エンインアレン化合物及びその製造方法に関す
る。更に詳細には、極めて高いＤＮＡ鎖切断活性をもつ
新規な１０員環エンインアレンスルホン化合物及びその
製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、ビシクロジイネン抗生物質として
分類されるエスペラミシン、カルチェミシン等の抗生物
質が、既存の抗癌剤と比較して極めて高い抗腫瘍活性を
示すことが報告された。更に、これらの抗生物質はビシ
クロジイネンという特異な化学構造を持ち、その構造に
よりフェニルラジカルが誘導され、このラジカルがＤＮ
Ａ鎖を切断するという作用機構に係わっていることも報
告されている。
分類されるエスペラミシン、カルチェミシン等の抗生物
質が、既存の抗癌剤と比較して極めて高い抗腫瘍活性を
示すことが報告された。更に、これらの抗生物質はビシ
クロジイネンという特異な化学構造を持ち、その構造に
よりフェニルラジカルが誘導され、このラジカルがＤＮ
Ａ鎖を切断するという作用機構に係わっていることも報
告されている。
【０００３】この特異な構造は、既に構造が知られてい
たネオカルチノスタチン・クロモフォアと類似し、同様
なＤＮＡ鎖切断活性も実証された。
たネオカルチノスタチン・クロモフォアと類似し、同様
なＤＮＡ鎖切断活性も実証された。
【０００４】発明者等は、この特異な構造を持ち、合成
工程が短く合成が容易である高度に単純化された構造の
１０員環エンジインスルフィド化合物を合成し、この化
合物のＤＮＡ鎖切断活性を確認している。
工程が短く合成が容易である高度に単純化された構造の
１０員環エンジインスルフィド化合物を合成し、この化
合物のＤＮＡ鎖切断活性を確認している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、既に
合成した１０員環エンジインスルフィド化合物の活性を
更に改善するため、この化合物から誘導される種々の優
れた特性をもつ化合物を合成し、その活性を確認するこ
とである。
合成した１０員環エンジインスルフィド化合物の活性を
更に改善するため、この化合物から誘導される種々の優
れた特性をもつ化合物を合成し、その活性を確認するこ
とである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の目的化合物は、
下記の式１
下記の式１
【化４】 で表されるエンインアレン化合物である。
【０００７】式中、Ｒは水素、又はーＣ０−Ｒ’又はー
ＣＳ−Ｒ’で表される基であり、Ｒ’はＣ1−Ｃ4の分岐
していても良いアルキル基、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等であり、また置換基を持っ
ていても良く；Ｃ6−Ｃ10のアリール基、例えばフェニ
ル、ナフチル等であり、置換基を持っていても良く；又
はＣ4−Ｃ14個の環構成原子数をもつ単環又は縮合環で
ある複素環基、例えば、それぞれ１〜３個の窒素、酸
素、硫黄等を環の構成原子として含むものであり、これ
らの基は置換基を有していても良い基である。これらの
複素環としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル
等の五員複素環、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピリダジニル等の六員環、インドリル、イ
ンドリジニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、プリニ
ル、キノニル、フタラジニル、ナフチジニル、キノキサ
リニル、シンノリニル、キナゾリニル、ベンゾキサジニ
ル、クロマニル等の縮合複素環が含まれる。
ＣＳ−Ｒ’で表される基であり、Ｒ’はＣ1−Ｃ4の分岐
していても良いアルキル基、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等であり、また置換基を持っ
ていても良く；Ｃ6−Ｃ10のアリール基、例えばフェニ
ル、ナフチル等であり、置換基を持っていても良く；又
はＣ4−Ｃ14個の環構成原子数をもつ単環又は縮合環で
ある複素環基、例えば、それぞれ１〜３個の窒素、酸
素、硫黄等を環の構成原子として含むものであり、これ
らの基は置換基を有していても良い基である。これらの
複素環としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル
等の五員複素環、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピリダジニル等の六員環、インドリル、イ
ンドリジニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、プリニ
ル、キノニル、フタラジニル、ナフチジニル、キノキサ
リニル、シンノリニル、キナゾリニル、ベンゾキサジニ
ル、クロマニル等の縮合複素環が含まれる。
【０００８】これらＲ’に含まれる基のうち、比較的合
成が容易であるか、又は取り扱いが容易であろうものと
してはＣ1−Ｃ3アルキル基、フェニル基、ナフチル基、
ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、ピリダジニ
ル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、フ
タラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、
キナゾリニル基、及びシンノリニル基等が好ましい。
成が容易であるか、又は取り扱いが容易であろうものと
してはＣ1−Ｃ3アルキル基、フェニル基、ナフチル基、
ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、ピリダジニ
ル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、フ
タラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、
キナゾリニル基、及びシンノリニル基等が好ましい。
【０００９】また、下記の条件を満たす限り、Ｒ’は例
示された基に限定されるものではない。すなわち、本発
明のエンインアレン化合物がＤＮＡ鎖に作用する際に、
塩基性条件下で−ＯＲ基が脱離してエンインアレン化合
物の１０員環骨格が芳香族環に転化して、ラジカルを形
成する。塩基性条件下では、−ＯＲへの電子の移動によ
り、この基が脱離されることが判明している。したがっ
て、このような電子の移動を妨げないかぎり、どのよう
な基も本発明の化合物のＲ’に含まれるものとする。
示された基に限定されるものではない。すなわち、本発
明のエンインアレン化合物がＤＮＡ鎖に作用する際に、
塩基性条件下で−ＯＲ基が脱離してエンインアレン化合
物の１０員環骨格が芳香族環に転化して、ラジカルを形
成する。塩基性条件下では、−ＯＲへの電子の移動によ
り、この基が脱離されることが判明している。したがっ
て、このような電子の移動を妨げないかぎり、どのよう
な基も本発明の化合物のＲ’に含まれるものとする。
【００１０】また、Ｒ’で表される基に結合されていて
も良い置換基については、上記のようにエンインアレン
化合物のラジカル形成反応はーＯＲ基への電子の移動に
よって起こると考えられるから、置換基はいわゆる電子
吸引基、例えばニトロ基、カルボキシル基、ニトリル基
等であることが好ましい。置換基はこのような−ＯＲ基
の脱離を促進するか又は少なくとも妨害しないものであ
ることが必要である。
も良い置換基については、上記のようにエンインアレン
化合物のラジカル形成反応はーＯＲ基への電子の移動に
よって起こると考えられるから、置換基はいわゆる電子
吸引基、例えばニトロ基、カルボキシル基、ニトリル基
等であることが好ましい。置換基はこのような−ＯＲ基
の脱離を促進するか又は少なくとも妨害しないものであ
ることが必要である。
【００１１】本発明の化合物は周囲温度での操作におい
ても安定であり、かつ高いＤＮＡ鎖切断活性があること
が確認されている。
ても安定であり、かつ高いＤＮＡ鎖切断活性があること
が確認されている。
【００１２】上記式１の化合物は、式２で表される１０
員環エンジインスルフィド化合物をメタ−クロロ過安息
香酸（ｍＣＰＢＡ）のような過酸化物の作用により不活
性溶媒中でスルホンに酸化することによって合成でき
る。
員環エンジインスルフィド化合物をメタ−クロロ過安息
香酸（ｍＣＰＢＡ）のような過酸化物の作用により不活
性溶媒中でスルホンに酸化することによって合成でき
る。
【００１３】
【化５】 ［式中、Ｒは前述のとおりである。］反応は式２の化合
物を、メタ−クロロ過安息香酸のような過酸化物の存在
において、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で１０
〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃、３０分〜５時間、
好ましくは３０分〜３時間の条件で酸化させて目的のエ
ンインアレン化合物を得ることができる。
物を、メタ−クロロ過安息香酸のような過酸化物の存在
において、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で１０
〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃、３０分〜５時間、
好ましくは３０分〜３時間の条件で酸化させて目的のエ
ンインアレン化合物を得ることができる。
【００１４】また、出発化合物である式２の１０員環エ
ンジイン化合物は下記の反応によって合成できる。
ンジイン化合物は下記の反応によって合成できる。
【００１５】
【化６】 この化合物の合成方法の詳細は本発明の発明者が発表し
た ”J. Chem. Soc.,Chemical Communications" Issue
18, pp.1306-1308, 1992 に説明されている。
た ”J. Chem. Soc.,Chemical Communications" Issue
18, pp.1306-1308, 1992 に説明されている。
【００１６】本発明化合物のＤＮＡ鎖切断活性は、スー
パーコイルФＸ１７４ＤＮＡを用いるｐＨ ８．５にお
ける検定で確認され、対応するエンジインスルフィド化
合物に比較して１０〜１００倍高いことが判明した。
パーコイルФＸ１７４ＤＮＡを用いるｐＨ ８．５にお
ける検定で確認され、対応するエンジインスルフィド化
合物に比較して１０〜１００倍高いことが判明した。
【００１７】本発明のエンインアレン化合物は塩基性条
件下でアシルオキシ基が脱離し、エンアレンクムレン中
間体を経て芳香族ラジカルが生成され、このラジカルが
作用してＤＮＡ鎖が切断されることが判明した。このラ
ジカル生成は次の機構で表すことができる。
件下でアシルオキシ基が脱離し、エンアレンクムレン中
間体を経て芳香族ラジカルが生成され、このラジカルが
作用してＤＮＡ鎖が切断されることが判明した。このラ
ジカル生成は次の機構で表すことができる。
【００１８】
【化７】 以下、実験例及び実施例により、本発明を更に詳しく説
明する。
明する。
【００１９】実験例 上記の式１で表わされる化合物である下記の化合物１〜
４を用いて、それぞれの化合物のＤＮＡ鎖切断活性を検
討した。（化合物２〜４は本発明の化合物であり、化合
物１は本発明のものではない。） 化合物１： 式１中のＲが水素、 化合物２： Ｒがアセチル（−ＣＯＣＨ3） 化合物３： Ｒがベンゾイル（−ＣＯＣ5Ｈ6） 化合物４： Ｒが２−キノキサロイル
４を用いて、それぞれの化合物のＤＮＡ鎖切断活性を検
討した。（化合物２〜４は本発明の化合物であり、化合
物１は本発明のものではない。） 化合物１： 式１中のＲが水素、 化合物２： Ｒがアセチル（−ＣＯＣＨ3） 化合物３： Ｒがベンゾイル（−ＣＯＣ5Ｈ6） 化合物４： Ｒが２−キノキサロイル
【化８】 この実験では、ФＸ１７４ フォームＩ ＤＮＡ（５０μ
ｍｏｌ・ｄｍ-3／塩基対）を上記の各化合物と共に２０
％ジメチルスルホキシド・トリス−酢酸緩衝液（ｐＨ
８．５）中で３７℃で２４時間インキュベートし、その
後電気泳動（１％アガロースゲル、エチジウムブロマイ
ド染色）により分析した。この化合物の添加量は１０
０、又は１０μｍｏｌ・ｄｍ-3であった。分析の結果は
添付の図１に示す。
ｍｏｌ・ｄｍ-3／塩基対）を上記の各化合物と共に２０
％ジメチルスルホキシド・トリス−酢酸緩衝液（ｐＨ
８．５）中で３７℃で２４時間インキュベートし、その
後電気泳動（１％アガロースゲル、エチジウムブロマイ
ド染色）により分析した。この化合物の添加量は１０
０、又は１０μｍｏｌ・ｄｍ-3であった。分析の結果は
添付の図１に示す。
【００２０】図１中、レーン１はＤＮＡだけをインキュ
ベートした対照であり、レーン２〜５は、それぞれ化合
物１〜４を１００μｍｏｌ・ｄｍ-3の濃度で添加したも
のであり、レーン６〜８は、それぞれ化合物１〜４を１
０μｍｏｌ・ｄｍ-3の濃度で添加したものである。
ベートした対照であり、レーン２〜５は、それぞれ化合
物１〜４を１００μｍｏｌ・ｄｍ-3の濃度で添加したも
のであり、レーン６〜８は、それぞれ化合物１〜４を１
０μｍｏｌ・ｄｍ-3の濃度で添加したものである。
【００２１】図１の結果から明らかなように、化合物２
〜４はそれぞれＤＮＡ鎖切断活性を示したが、化合物１
には殆ど活性が見られなかった。化合物２〜４は分子の
適当な位置に好ましい脱離基を有し、ＤＮＡ鎖を切断し
て、一本鎖切断によって、ニックされた開環状ＤＮＡ
（フォームＩＩ）を生じた。さらに、化合物２〜４のＤ
ＮＡ鎖切断活性は式１の−ＯＲに該等するエステル基の
種類にはほぼ無関係であり、対応するエンジインスルフ
ィドに比較して１０〜１００倍であった。尚、エンジイ
ンスルフィドの活性については、前掲の "J. Chem. So
c., CHEM. COMMUN., 1992 を参照されたい。
〜４はそれぞれＤＮＡ鎖切断活性を示したが、化合物１
には殆ど活性が見られなかった。化合物２〜４は分子の
適当な位置に好ましい脱離基を有し、ＤＮＡ鎖を切断し
て、一本鎖切断によって、ニックされた開環状ＤＮＡ
（フォームＩＩ）を生じた。さらに、化合物２〜４のＤ
ＮＡ鎖切断活性は式１の−ＯＲに該等するエステル基の
種類にはほぼ無関係であり、対応するエンジインスルフ
ィドに比較して１０〜１００倍であった。尚、エンジイ
ンスルフィドの活性については、前掲の "J. Chem. So
c., CHEM. COMMUN., 1992 を参照されたい。
【００２２】
実施例１
【化９】 式中のＲがアセチルであるエンジインスルフィドをジク
ロロメタン中に約０．１５Ｍ濃度に溶解し、この溶液に
エンジインスルフィド当量に対して２．５当量のメター
クロロ過安息香酸を添加し、２５℃で２時間撹拌して酸
化反応を行い、反応系内に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を注加後、ジエチルエーテルにて抽出し、有機相を減
圧濃縮した。その残渣をシリカゲルークロマトグラフィ
ー（ベンゼン／ジエチルエーテル＝２／１）で精製し、
目的のエンインアレンスルホンを回収した。（収率：７
６％） 得られた化合物をシリカゲルークロマトグラフィーで精
製し、ＮＭＲスペクトルにより同定した。
ロロメタン中に約０．１５Ｍ濃度に溶解し、この溶液に
エンジインスルフィド当量に対して２．５当量のメター
クロロ過安息香酸を添加し、２５℃で２時間撹拌して酸
化反応を行い、反応系内に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を注加後、ジエチルエーテルにて抽出し、有機相を減
圧濃縮した。その残渣をシリカゲルークロマトグラフィ
ー（ベンゼン／ジエチルエーテル＝２／１）で精製し、
目的のエンインアレンスルホンを回収した。（収率：７
６％） 得られた化合物をシリカゲルークロマトグラフィーで精
製し、ＮＭＲスペクトルにより同定した。
【００２３】
【式１】 実施例２ 実施例１の式中Ｒがベンゾイルである化合物を用い、実
施例１と同様の条件で目的化合物をえた。（収率：６３
％）
施例１と同様の条件で目的化合物をえた。（収率：６３
％）
【００２４】
【式２】 実施例３ 実施例１の式中Ｒがキノキサロイルである化合物を用
い、実施例１と同様の条件で化合物を得た。（収率：７
８％）
い、実施例１と同様の条件で化合物を得た。（収率：７
８％）
【００２５】
【式３】
【図１】本発明の化合物のＤＮＡ鎖切断活性をしめす、
電気泳動の写真である。
電気泳動の写真である。
Claims (5)
- 【請求項１】 次の式 【化１】 ［式中、ＲはーＣ０−Ｒ’（ここで、Ｒ’はＣ1−Ｃ4の
アルキル基、Ｃ6−Ｃ10のアリール基又はＣ4−Ｃ14の複
素環基であり、これらの基は置換基を有していても良
い）で表される基である］で表される化合物。 - 【請求項２】上記式中、Ｒ’がＣ1−Ｃ3アルキル基、フ
ェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピ
リミジル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル
基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル
基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、及びシンノリ
ニル基から選択される基である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 - 【請求項３】次の式 【化２】 ［式中、Ｒは−ＣＯ−Ｒ’（ここで、Ｒ’はＣ1−Ｃ4の
アルキル基、Ｃ6−Ｃ10のアリール基又はＣ4−Ｃ14の複
素環基であり、これらの基は置換基を有していても良
い）で表される基である］で表されるエンジインスルフ
ィドを過酸化物の存在において、不活性溶媒中で酸化さ
せることからなる、式 【化３】 ［式中、Ｒは上記のとおりである］で表されるエンイン
アレンスルホン化合物の製造方法。 - 【請求項４】上記の酸化反応が１０〜４０℃で３０分〜
５時間行われることを特徴とする請求項３記載の方法。 - 【請求項５】上記の酸化反応が２０〜３０℃で３０分〜
３時間行われることを特徴とする請求項４記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4274894A JPH07252250A (ja) | 1994-03-14 | 1994-03-14 | 新規エンインアレン化合物及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4274894A JPH07252250A (ja) | 1994-03-14 | 1994-03-14 | 新規エンインアレン化合物及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07252250A true JPH07252250A (ja) | 1995-10-03 |
Family
ID=12644641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4274894A Pending JPH07252250A (ja) | 1994-03-14 | 1994-03-14 | 新規エンインアレン化合物及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07252250A (ja) |
-
1994
- 1994-03-14 JP JP4274894A patent/JPH07252250A/ja active Pending
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