JPH07228600A - カルシトニン誘導体 - Google Patents
カルシトニン誘導体Info
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- JPH07228600A JPH07228600A JP6213863A JP21386394A JPH07228600A JP H07228600 A JPH07228600 A JP H07228600A JP 6213863 A JP6213863 A JP 6213863A JP 21386394 A JP21386394 A JP 21386394A JP H07228600 A JPH07228600 A JP H07228600A
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Abstract
し、且つa+b+c+d+e=6である)で表されるペ
プチド。 【効果】 新規かつ有用な血清カルシウム低下作用を有
するペプチドを提供しえる。
Description
低下作用を有するペプチドに関する。
種々のペプチドが知られており、例えば、ヒトカルシト
ニンを始めとして、ウナギカルシトニン、サケカルシト
ニン、ブタカルシトニン、ニワトリカルシトニン等の天
然型及びその誘導体が知られている。
粗しょう症、高カルシウム血症、ページェット病等の治
療に用いられるが、人体に使用する医薬としては、本来
の生体成分であるヒトカルシトニンが抗原性等の面から
好ましいと思われるが、カルシウム低下作用が弱く投与
量を増加させる必要があるので、使い続けたときに効き
が悪くなる可能性も否定できず、さらに新しい血清カル
シウム低下作用を有するペプチドの開発が求められてい
る。
く、新規な血清カルシウム低下作用を有するペプチドの
提供を目的とするものである。
点を鑑み、新規な多数のペプチドを合成し、その生理活
性を調べ検討した結果、血清カルシウム低下作用を有す
る多くの新規ペプチドを知り、本発明を完成するに至っ
た。即ち本発明は、式(1)
2の整数を示し、且つa+b+c+d+e=6である)
で表されるペプチドである。本発明のペプチドは、以下
の通り、公知のペプチド合成の常法手段によって合成で
きる。 (1)液相法によって製造する場合 例えば、C末端のプロリン基のカルボキシル基をアミド
基に転化し、式(1)で示されるアミノ酸順序に個々の
保護されていないか、又は好ましくは保護されたアミノ
酸および(または)低級ペプチドを縮合し、任意の過程
で環化反応に付し、縮合反応し、保護基がある場合は、
例えば、最終段階で活性基の保護基を酸分解により脱離
することにより得られる。
の常法手段に従って、保護基の脱着、縮合反応を繰り返
すことにより行なわれる。即ち、本化合物の製造におい
て使用される各種の保護基はペプチド合成において既知
なもの、例えば加水分解、酸分解、還元、アミノリシ
ス、ヒドラジノリシスなどのような既知手段によって容
易に脱離することができる保護基が用いられる。このよ
うな保護基はペプチド合成化学の分野の文献ならびに参
考書に記載されている。本発明においては、例えばα−
アミノ基の保護にt−ブチルオキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオキシ
カルボニル基を用い、側鎖のアミノ基、即ちリジンのε
−アミノ基の保護にベンジルオキシカルボニル基、o−
クロロベンジルオキシカルボニル基を用い、α−カルボ
キシル基の保護にメチルエステル基、ベンジルエステル
基を用い、側鎖のカルボキシル基、即ちアスパラギン酸
またはグルタミン酸の側鎖のカルボキシル基の保護にベ
ンジルエステル基、シクロヘキシルエステル基を用い、
α−アミノスベリン酸の側鎖のカルボキシル基の保護に
t−ブチルエステル基を用い、セリンおよびスレオニン
の水酸基の保護にベンジル基を用い、チロシンの水酸基
の保護に2、6−ジクロルベンジル基を用い、アルギニ
ンのグアニジノ基の保護にメシチレン−2−スルホニル
基またはトシル基を用いるのが好ましい。
および(または)低級ペプチドの縮合は例えば、保護さ
れたα−アミノ基および活性化末端α−カルボキシル基
をもつアミノ酸または低級ペプチドと遊離のα−アミノ
基および保護された末端カルボキシル基をもつアミノ酸
または低級ペプチドとを反応させるか、あるいは活性化
α−アミノ基および保護された末端カルボキシル基をも
つアミノ酸または低級ペプチドと遊離の末端カルボキシ
ル基をもつアミノ酸または低級ペプチドとを反応させる
ことにより実施することができる。
アジド、酸無水物、酸イミダゾリドまたは活性エステ
ル、例えばシアノメチルエステル、p−ニトロフェニル
エステル、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステルなど
に変換することによって活性化させることができる。ま
た、カルボジイミド、例えばN,N’−ジシクロヘキシ
ル−カルボジイミド(DCC)、N−エチル−N’−3
−ジメチルアミノプロピル−カルボジイミド、N,N’
−カルボニル−ジイミダゾールなどの縮合剤を使用して
反応させることによって活性化することができる。
反応は、アジド法、活性エステル法、混合酸無水物法お
よびカルボジイミド法である。縮合の各段階ではラセミ
化が起こらない方法またはラセミ化が最小になる方法を
用いるのが望ましく、好ましくはアジド法、活性エステ
ル法、Wunsch法[Z.Naturforsc
h.,21b,426(1966)]またはGeige
r法(Chem.Ber.,10.,788(197
0)]などが挙げられる。
法が可能である。縮合順序および環化位置は式で示され
るアミノ酸順序であれば、如何なる順序如何なる位置で
も合成し得るが、C末端側から順次アミノ酸および(ま
たは)低級ペプチドを連結させること、およびアミノス
ベリン酸のωカルボキシル末端と所定のN末端アミノ酸
との結合を環化位置とすることが好ましい。
ルボキシル基、グアニジノ基および水酸基を有するペプ
チドが得られる、これらの保護基は好ましくは、酸分
解、例えばトリフルオロメタンスルホン酸、無水弗化水
素などによる方法によって一段階で脱離され、目的の化
合物が得られる。 (2)固相法によって製造する場合 本発明においては、上記の液相法によるペプチド合成法
の他に、固相法によるペプチド合成法を一部または全部
に利用して本化合物を合成することができる。
固相法により合成し、N−末端部のα−アミノスベリン
酸を含む環状ペプチドフラグメントを液相法により合成
し、引続き上記2つのペプチドフラグメントを固相法に
より縮合して得られた保護されたペプチド樹脂が得られ
る。これらの保護基および樹脂は、公知の方法、例えば
トリフルオロメタンスルホン酸、無水弗化水素などによ
る方法によって一段階で脱離され、目的の化合物が得ら
れる。
固相法で通常用いられる樹脂、例えばベンズヒドリルア
ミン樹脂、p−メチルベンズヒドリルアミン樹脂などが
挙げられる。この樹脂は、官能基当量や架橋度の違いに
よって所望の性状を有する樹脂が入手可能であり、市販
品を購入することもできる。上記の固相法においては、
樹脂に式で示されるアミノ酸順序にC−末端のアミノ酸
から順次一つずつ縮合させて行なう。該アミノ酸の官能
基は公知の方法により保護基で保護される。上記の保護
基の例としては、上記で述べた通りである。
に入れ、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホル
ムアミド、ベンゼン等の樹脂を膨潤させる溶媒を樹脂1
gに対し、溶媒2〜20mlの割合で添加する。これ
に、予め別の反応器で樹脂中のアミノ基1当量に対し1
〜6当量のBoc(t−ブチルオキシカルボニル)アミ
ノ酸とDCCを反応させ、得られた対称無水物を副生し
たジシクロヘキシル尿素(DCU)より分離して、上記
樹脂の入った反応器に加える。縮合剤(DCC)の使用
量はBoc−アミノ酸1当量に対し、0.5から3当量
を用いる。反応は通常5〜60分行なわれる。
またはBoc−ペプチド−樹脂の一部を採取し、常法に
従い反応したBoc−アミノ酸量を求めればよい。次
に、α−アミノ基の保護基であるBocをトリフルオロ
酢酸のような酸で脱離して、順次縮合反応を遂行すれば
よい。上記の固相法によるペプチド合成は自動固相合成
機を用いるが、手動法で遂行してもよい。これらの操作
はすべて窒素ガス気流下で行なうのが望ましい。
得られる。このようにして得られた保護ペプチド結合樹
脂は上記で述べた通り、無水弗化水素などにより、一段
階で保護基と樹脂が脱離される。 (3)分離精製その他 このようにして得られた化合物はペプチドまたは蛋白質
を精製する公知の手段によって分離精製することができ
る。例えば、セファデックスG−25,セファデックス
G−50、セファデックスLH−20などのゲル濾過剤
を用いるゲル濾過法、カルボキシメチルセルロース、そ
の他のイオン交換樹脂を用いるカラムクロマトグラフィ
ー、逆相系合成高分子樹脂または化学修飾シリカゲル担
体を用いたカラムクロマトグラフィ及び高速液体クロマ
トグラフィーなどにより行なうことができる。
り塩基またはその塩の形で得られる。たとえば、酢酸な
どの公知の有機酸との塩を形成することができる。尚、
本明細書に記載の略記号は次の意味を有する。 Asu:L−α−アミノスベリン酸 Asn:L−アスパラギン Asp:L−アスパラギン酸 Ala:L−アラニン Thr:L−スレオニン Val:L−バリン His:L−ヒスチジン Arg:L−アルギニン Leu:L−ロイシン Tyr:L−チロシン Ser:L−セリン Gly:グリシン Lys:L−リジン Pro:L−プロリン Glu:L−グルタミン酸 Gln:L−グルタミン D−Ser:D−セリン D−Leu:D−ロイシン His(1−Me):L−1−メチルヒスチジン Boc−:t−ブチルオキシカルボニル Z−:カルボベンゾキシ Fmoc−:フルオレニルメチル Cl−Z:o−クロロベンジルオキシカルボニル Cl2 Bzl:2,6-ジクロロベンジル Ac:アセチル Bzl:ベンジル OBzl:ベンジルエステル OMe:メチルエステル TFA:トリフルオロ酢酸 エーテル:ジエチルエーテル DMF:N,N’−ジメチルホルムアミド MeOH:メタノール DCM:ジクロロメタン DIEA:ジイソプロピルエチルアミン HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール MBHA樹脂:p−メチルベンズヒドリルアミン樹脂 OSu:N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル OtBu:t−ブチルエステル Tos:トシル WSCD・HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルア
ミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩
発明はこれらの実施例に限られるものではない。なお、
各実施例におけるアミノ酸分析は、被検体に6N塩酸を
加え110゜Cで24時間加水分解させ、これを減圧乾
固した後、アミノ酸分析計により分析した。また、物性
値で示した高速液体クロマトグラフィーの保持時間を測
定した条件は、以下の通りである。 (高速液体クロマトグラフィー条件) カラム:ODSカラム 内径4mm, 長さ150mm 溶出液:グラジエント A液:0.1%TFA水 B液:アセトニトリル 初期B液濃度15%からB液濃度45%までの直線濃度
勾配溶出(30分間) 流速 1ml/分 検出波長 225nm
がある)の製造 (1)
の製造 フラグメント(1)は、特公昭53−41677公報の
実施例2(1)〜(14)の方法で製造した。 (2)
ペプチドシンセサイザーを用いて固相合成を行った。M
BHA樹脂(Applied Biosystems社製、アミノ基0.61m
モル/g)0.8gをペプチド固相合成用反応容器に入
れ、DCM8ml(4回、各1分)、60%TFA含有
DCM溶液8ml(20分)、DCM4ml(3回、各
15秒)、DIEA1ml含有DMF溶液3ml(2
回、各1分)、DMF8ml(6回、各40秒)の順に
窒素ガス気流中攪拌下処理し、各々の処理後濾過した。
溶かし、アミノ酸活性化容器中でDCC(0.5M−D
CM溶液)2mlを加え、5分間反応させた。反応液を
濾過して濃縮容器に移し、これにDMF3mlを加え、
窒素ガス気流下DCMを留去した。これにDMF3ml
を加え、前記の反応容器に移して25分反応させた。次
いで、DCM8ml(6回、各20秒)で洗浄、濾過し
てBoc-Pro-MBHA樹脂を得た。
中DCM8ml(4回、各1分で洗浄し、濾過した。こ
れに60%TFA含有DCM溶液8mlを加え、20分
間攪拌し、Bocを脱離した。得られた樹脂をDCM4m
l(3回、各15秒)、DIEA1ml含有DMF溶液
3ml(2回、各1分)、DMF8ml(6回、各40
秒)で順次洗浄し、濾過した。
mlに溶解し、アミノ酸活性化容器中でDCC(0.5
M−DCM溶液)2mlを加え、5分間反応させた。次
いで、Boc-Proの場合と同様に処理し、DMFを加えて
窒素ガス気流下で濃縮した後、反応容器に移して20分
間反応させた。次いで、DCM8ml(6回、各20
秒)で洗浄、濾過してBoc-Thr(Bzl)-Pro-MBHA樹脂を得
た。
物の配列に従い、順次対応する保護アミノ酸をカップリ
ングして最後の保護アミノ酸を結合後、N末端Boc基
を脱保護するため、 TFA処理とその後の洗浄を行
い、上記化合物2.2gを得た。上記固相合成におい
て、Arg,Glnを結合する場合は、2mモルの対応する保
護アミノ酸をDMF−DCM(3:1)混合溶媒4ml
中、DCC溶液2ml、HOBt溶液(0.5M−DM
F溶液)2mlを加え、1分間反応させた後、他のアミ
ノ酸同様に処理し、反応容器に移してカップリング反応
させ、DCM洗浄、濾過後、もう一度2mモル保護アミ
ノ酸をDMF−DCM(3:1)混合溶媒4ml中DC
C溶液2ml、HOBt溶液(0.5M−DMF)2m
lを加え、25分間反応させたものを反応容器に移して
カップリングさせる、いわゆるダブルカップリング法で
行なった。固相法で使用したアミノ酸は次の通りであ
る。
メチルピロリドン2mlの混合溶媒に溶解し、これに、
上記(2)で得られた化合物1.6gを加えHOBt
0.135gを加え、−15゜Cに冷却下、WSCD・
HCl 0.192gを加え、一晩攪拌した。反応終了
後、吸引濾過し、DMF5mlとNメチルピロリドン5
mlの混合溶媒10ml、DMF10ml、DCM10
mlの順に洗浄し、減圧乾燥して、上記目的物1.9g
を得た。 (4)
((株)ペプチド研究所製)に移し、アニソール2ml
を加え、これに無水フッ化水素20mlを加え、0゜C
で1時間攪拌した。反応後、無水フッ化水素を減圧下留
去後、残渣をエーテルで洗浄し、これに0.1M酢酸2
0mlを加え、ペプチドを抽出した。抽出液をDowe
x 1X2のカラム(2.6×15cm)に通し、0.
1M酢酸60mlで溶出して凍結乾燥した。これを逆相
系高速液体クロマトグラフィーにより精製し、セファデ
ックスGー25樹脂でゲル濾過して4.5mgを得た。 物性値 アミノ酸分析値 Asp 1.97(2),Thr 3.87(4),Ser 2.83(3),Glu 3.13(3),Pr
o 2.20(2),Gly 3.95(4),Ala 1.00(1),Val 1.91(2),Leu
6.32(6),Tyr 0.97(1),Lys 2.18(2),His 1.15(1),Arg 1.
12(1),Asu 1.18(1) 高速液体クロマトグラフィー 保持時間25.5分
る)の製造 (1)フラグメント(1)の製造 フラグメント(1)は、特公昭53−41677公報の
実施例2(1)〜(14)の方法で製造した。 (2)
し、結合させ、同様に処理した後、以下、C末端からN
末端への順で上記目的物の配列に従い、順次対応する保
護アミノ酸をカップリングして最後の保護アミノ酸を結
合後、N末端Boc基を脱保護するため、TFA処理と
その後の洗浄を行い、上記化合物2.3gを得た。 (3)上記(1)で得られた化合物と上記(2)で得ら
れた化合物の結合 上記(1)で得られた化合物500mgと上記(2)で
得られた化合物1.2gを使用して実施例1.(3)と
同様に実施して上記目的物1.4gを得た。 (4)F08 化合物の製造 上記(3)で得られた化合物1.0gを実施例1.
(4)と同様に処理して逆相系高速液体クロマトグラフ
ィーにより精製し、セファデックスGー25樹脂でゲル濾過
して上記目的物8.5mgを得た。 物性値 アミノ酸分析値 Asp 1.93(2),Thr 3.88(4),Ser 3.61(4),Glu 5.00(5),Pr
o 2.02(2),Gly 3.02(3),Ala 1.00(1),Val 1.93(2),Leu
6.74(7),Tyr 1.01(1),Lys 3.33(3),His 1.03(1),Arg 1.
14(1),Asu 1.07(1) 高速液体クロマトグラフィー 保持時間 23.3分
がある)の製造 (1)フラグメント(1)の製造 フラグメント(1)は、特公昭53−41677公報の
実施例2(1)〜(14)の方法で製造した。 (2)
し、結合させ、同様に処理した後、 以下、C末端から
N末端への順で上記目的物の配列に従い、順次対応する
保護アミノ酸をカップリングして最後の保護アミノ酸を
結合後、N末端Boc基を脱保護するため、 TFA処
理とその後の洗浄を行い、上記化合物2.4gを得た。 (3)上記(1)で得られた化合物と上記(2)で得ら
れた化合物の結合 上記(1)で得られた化合物500mgと上記(2)で
得られた化合物1.3gを使用して実施例1.(3)と
同様に実施して上記目的物1.6gを得た。 (4)F26 化合物の製造 上記(3)で得られた化合物1.0gを実施例1.
(4)と同様に処理して逆相系高速液体クロマトグラフ
ィーにより精製し、セファデックスGー25樹脂でゲル濾過
して上記目的物9.1mgを得た。 物性値 アミノ酸分析値 Asp 2.20(2),Thr 4.94(5),Ser 2.93(3),Glu 4.41(4),Pr
o 2.42(2),Gly 3.05(3),Ala 1.00(1),Val 2.06(2),Leu
6.19(6),Tyr 1.66(2),Lys 3.20(3),His 2.05(2),Arg 0.
98(1),Asu 1.15(1) 高速液体クロマトグラフィー 保持時間 24.5分
がある)の製造 (1)フラグメント(1)の製造 フラグメント(1)は、特公昭53−41677公報の
実施例2(1)〜(14)の方法で製造した。 (2)
し、結合させ、同様に処理した後、以下、C末端からN
末端への順で上記目的物の配列に従い、順次対応する保
護アミノ酸をカップリングして最後の保護アミノ酸を結
合後、N末端Boc基を脱保護するため、TFA処理と
その後の洗浄を行い、上記化合物2.5gを得た。 (3)上記(1)で得られた化合物と上記(2)で得ら
れた化合物の結合 上記(1)で得られた化合物500mgと上記(2)で
得られた化合物1.1gを使用して実施例1.(3)と
同様に実施して上記目的物1.4gを得た。 (4)F32 化合物の製造 上記(3)で得られた化合物1.0gを実施例1.
(4)と同様に処理して逆相系高速液体クロマトグラフ
ィーにより精製し、セファデックスGー25樹脂でゲル濾過
して上記目的物11.7mgを得た。 物性値 アミノ酸分析値 Asp 2.04(2),Thr 4.62(5),Ser 3.42(4),Glu 6.03(6),Pr
o 3.05(3),Gly 2.99(3),Ala 1.00(1),Val 2.14(2),Leu
7.71(8),Tyr 1.61(2),Lys 3.82(4),His 1.87(2),Arg 1.
16(1),Asu 0.97(1) 高速液体クロマトグラフィー 保持時間 25.5分
がある)の製造 (1)フラグメント(1)の製造 フラグメント(1)は、特公昭53−41677公報の
実施例2(1)〜(14)の方法で製造した。 (2)
し、結合させ、同様に処理した後、 以下、C末端から
N末端への順で上記目的物の配列に従い、順次対応する
保護アミノ酸をカップリングして最後の保護アミノ酸を
結合後、N末端Boc基を脱保護するため、 TFA処
理とその後の洗浄を行い、上記化合物2.5gを得た。 (3)上記(1)で得られた化合物と上記(2)で得ら
れた化合物の結合 上記(1)で得られた化合物500mgと上記(2)で
得られた化合物1.2gを使用して実施例1.(3)と
同様に実施して上記目的物1.5gを得た。 (4)F02 化合物の製造 上記(3)で得られた化合物1.0gを実施例1.
(4)と同様に処理して逆相系高速液体クロマトグラフ
ィーにより精製し、セファデックスGー25樹脂でゲル濾過
して上記目的物13mgを得た。 物性値 アミノ酸分析値 Asp 2.88(3),Thr 4.52(5),Ser 2.90(3),Glu 3.04(3),Pr
o 1.87(2),Gly 3.80(4),Ala 1.00(1),Val 2.95(3),Leu
4.88(5),Tyr 0.70(1),Lys 1.99(2),His 0.91(1),Arg 1.
96(2),Asu 1.03(1) 高速液体クロマトグラフィー 保持時間 24.5分
の、活性比を測定した。体重90〜110gの健康な
S.D.系雄性ラットを用いた。ラットを4群に分け各
群10匹とし、次に示すようにエルカトニン標準品及び
被験物質を静脈内に投与した。
清を採血し、血清を分離した。血清に除たんぱく操作を
加え、原子吸光度法により血清カルシウム濃度を測定し
た。
線検定法により標準品に対する被験物質の相対力価を求
めた。その力価を、ヒトカルシトニンの力価で割って活
性比を求め、下記表にまとめた。いずれの化合物も対象
に比較して血清カルシウム低下作用が優れていた。
を有するペプチドを提供し得る。
Claims (1)
- 【請求項1】 式 【化1】 (式中、a、b、c、dおよびeは1又は2の整数を示
し、且つa+b+c+d+e=6である)で表されるペ
プチド。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21386394A JP3575629B2 (ja) | 1993-12-24 | 1994-09-07 | カルシトニン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5-326508 | 1993-12-24 | ||
JP32650893 | 1993-12-24 | ||
JP21386394A JP3575629B2 (ja) | 1993-12-24 | 1994-09-07 | カルシトニン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07228600A true JPH07228600A (ja) | 1995-08-29 |
JP3575629B2 JP3575629B2 (ja) | 2004-10-13 |
Family
ID=26520019
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP21386394A Expired - Fee Related JP3575629B2 (ja) | 1993-12-24 | 1994-09-07 | カルシトニン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3575629B2 (ja) |
-
1994
- 1994-09-07 JP JP21386394A patent/JP3575629B2/ja not_active Expired - Fee Related
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---|---|
JP3575629B2 (ja) | 2004-10-13 |
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