JPH07196562A - 脂肪酸代謝産物の新規な環化類似体、それらの製造法及びそれら類似体を含有する製剤組成物 - Google Patents

脂肪酸代謝産物の新規な環化類似体、それらの製造法及びそれら類似体を含有する製剤組成物

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JPH07196562A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 著しい抗血小板凝集性を示し、血小板の凝集
過程を伴う疾患に有利な作用を有する化合物を提供す
る。 【構成】 式（Ｉ） 具体的には、例えば１−［（１Ｚ）−５−メトキシカル
ボニルペンテ−１−エニル］−３−（１−ヒドロキシノ
ン−３−イニル）ベンゼンで示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】
【０００１】本発明は脂肪酸代謝産物の新規な類似体、
それらの製造法及びそれら類似体を含有する製剤組成物
に関する。
【０００２】
【従来の技術】最近の研究［Ｍ．Ｒ．ブッハナン（Ｍ．
Ｒ．Ｂｕｃｈａｎａｎ）等のＡ．Ａ．Ｓ．、３７、２７
３−２８１（１９９２）］は、リポキシゲナーゼ経路の
代謝産物である１３−ヒドロキシオクタデカジエン酸
（１３−ＨＯＤＥ、リノール酸代謝産物）と１５−ヒド
ロキシ−エイコサテトラエン酸（１５−ＨＥＴＥ、アラ
キドン酸代謝産物）の細胞内産生はこれら細胞の粘着性
を制御することを明らかにしている。
【０００３】その研究から、１３−ＨＯＤＥ／１５−Ｈ
ＥＴＥ比が、恐らくはビトロネクチン受容体の発現を妨
害することによる悪性癌細胞の内皮細胞に対する粘着能
と密接な関係があると結論することができるだろう。同
様にして、リポキシゲナーゼ経路のこれら代謝産物は、
血小板の凝集過程での最終リンク（ｌｉｎｋ）である、
線維素原受容体たる血小板糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩ
Ａの発現に関係があると思われる。リポキシゲナーゼ代
謝産物もまた血小板受容体に拮抗体型活性を与え、トロ
ンボキサンの血小板受容体を妨害する［Ｍ．クロセット
（Ｍ．Ｃｒｏｓｅｔ）等のＢｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．、（３７）７、１２７５−１２８０（１９８
８）］。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかして、本発明は著
しい抗血小板凝集性を示し、血小板の凝集過程を伴う疾
患に有利な作用を有する新規な化合物を提供することを
目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は粘着の病理、
特に血小板の凝集現象及び癌において使用するとき非常
に価値のある性質を示す脂肪酸代謝産物の新規な類似体
を発見した。
【０００６】更に詳しくは、本発明は式（Ｉ）：
【化５７】
【０００７】に相当する脂肪酸代謝産物の新規な類似
体、それらの立体異性体、それらの可能なＮ−オキシ
ド、及びそれらの製剤上許容し得る、酸又は塩基との付
加塩に関する：但し、上記式中の
【０００８】Ａは直鎖又は分枝鎖に２〜１０個の炭素原
子を有する、場合によっては二重結合及び／又は三重結
合の形の１個以上の不飽和を含有する二価の炭化水素基
を表し、
【０００９】Ｒは弗素、塩素、臭素及び沃素から選択さ
れるハロゲン原子、−ＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯ
Ｒ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）2 、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ’、
−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＨ＝ＮＲ”、−ＣＨ＝ＮＡｒ、−
ＮＨＳＯ2 Ａｒ、−ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、
−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＡｒ、
【化５８】
【００１０】の各基，及び場合によっては置換されてい
る、イミダゾリル、ピラゾリル又はテトラゾリルの各基
から選択され、
【００１１】Ｒ’は水素原子、又は直鎖状若しくは分枝
鎖状の、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基から選
択され、
【００１２】Ｒ”は直鎖状若しくは分枝鎖状の１〜６個
の炭素原子を有するアルキル基を表し、
【００１３】Ａｒは基フェニル及びナフチルから選択さ
れる、場合によっては置換されているアリール基を表
し、
【００１４】Ｒ1 とＲ2 は各々水素原子を表すか、又は
一緒になって１つの結合を形成しており、
【００１５】Ｒ3 は水素原子、及び直鎖又は分枝鎖に２
〜１０個の炭素原子を有するアルキル基から選択され、
【００１６】Ｒ4 は直鎖又は分枝鎖に２〜１０個の炭素
原子を有する、場合によっては二重結合及び／又は三重
結合の形の１個以上の不飽和を含有する炭化水素基を表
し、
【００１７】ＸはＣＨ基又は窒素原子を表し、
【００１８】Ｙ及びＺはそれぞれ他方とは無関係に原子
価結合（ａ ｖａｌｅｎｃｙ ｂｏｎｄ）又はパラ−フ
ェニレン基を表し、
【００１９】ここで、“場合によっては置換されてい
る”なる表現は、関係する基が、場合によっては、塩
素、弗素、臭素、沃素、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキ
シ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、アミド及びカルボキサミドから選択される１
個以上の基で置換されていてもよいことを示す。
【００２０】本発明はまた式（Ｉ）で表される化合物の
製造法に関し、この方法は式（ＩＩ）
【化５９】
【００２１】（式中、Ｘは式（Ｉ）について定義した通
りである。）で表される化合物のアルデヒド機能性基を
無水のメタノールのような無水のアルコール溶液中、硝
酸アンモニウムのうよなアンモニウム塩存在下におい
て、室温でメチルオルトホルメートにより保護して式
（ＩＩＩ）
【化６０】
【００２２】（式中、Ｘは上記で定義された通りであ
る。）で表されるビス−アセタールを得、
【００２３】このビス−アセタールをジクロロメタンの
ような有機溶媒中での、シリカの存在下における硫酸水
溶液の作用により式（ＩＶ）
【化６１】
【００２４】（式中、Ｘは上記で定義された通りであ
る。）で表されるアセタール−アルデヒドに転化し、
【００２５】この式（ＩＶ）の化合物を：
【００２６】Ａ）式（Ｉ）において定義される基Ｙが１
つの結合を表し、かつ式（Ｉ）の同じ目的化合物の基Ｒ
4 が１個以上の不飽和を含有しているときは（その基を
以後Ｒ4Aと称する）、ジクロロメタンのような溶媒中、
室温において、水酸化ナトリウム水溶液の存在下でメチ
ル硫酸トリメチルスルホニウムと反応させて式
（ＶA）：
【化６２】
【００２７】（式中、Ｘは上記で定義された通りであ
る。）で表されるエポキシドを得、
【００２８】このエポキシドは、テトラヒドロフランの
ような無水の極性溶媒中、０℃において、ヘキサメチル
リン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）のような、カチオンに対
するキレート化剤の存在下でブチルリチウムのヘキサン
溶液と前以て反応させた式（ＶＩ）：
【化６３】Ｈ−Ｒ5A （ＶＩ）
【００２９】［式中、Ｒ5Aは−Ｒ4Aが−ＣＨ2 −Ｒ5Aと
なるような基である（但し、Ｒ4Aは上記定義の通りであ
る）。］で表される化合物と接触させて置くと、式（Ｖ
ＩA ）：
【化６４】
【００３０】（式中、Ｘ及びＲ4Aは上記定義の通りであ
る。）で表される化合物を生成させるか；又は
【００３１】Ｂ）式（Ｉ）の化合物の基Ｙが１つの結合
を表し、かつ式（Ｉ）の同じ目的化合物の基Ｒ4 が飽和
炭化水素基を表すときは（その基を以後Ｒ4Bと称す
る）、式（ＶB ）：
【化６５】Ｒ5B−Ｍｇ−Ｈａｌ （ＶB ）
【００３２】［式中、Ｒ5Bは−Ｒ4Bが−ＣＨ2 −Ｒ5Bと
なるような基であり（但し、Ｒ4Bは上記定義の通りであ
る）、そしてＨａｌは臭素のようなハロゲン原子であ
る。］で表されるグリニャール試薬と無水のテトラヒド
ロフラン中、−５０℃の温度において反応させて式（Ｖ
ＩB ）：
【化６６】
【００３３】（式中、Ｘは式（Ｉ）について定義した通
りであり、そしてＲ4Bは式（ＶB ）に対して定義された
通りである。）で表される化合物を生成させるか；又は
【００３４】Ｃ）式（Ｉ）の化合物の基Ｙがパラ−フェ
ニレン基を表すときは、式（ＶC ）：
【化６７】
【００３５】（式中、Ｒ4 は上記で定義された通りであ
る。）で表される化合物と無水のテトラヒドロフラン
中、−５０℃の温度において反応させて式（ＶＩC ）：
【化６８】
【００３６】（式中、Ｘ及びＲ4 は上記で定義された通
りである。）で表される化合物を生成させ、
【００３７】ここで、式（ＶＩA ）、（ＶＩB ）及び
（ＶＩC ）の化合物はその全体が式（ＶＩ）：
【化６９】
【００３８】（式中、Ｘ、Ｙ及びＲ4 は上記で定義され
た通りである。）で表される化合物の全体を構成するも
のであり、
【００３９】この式（ＶＩ）の化合物は、所望によって
は、式（ＶＩＩ）：
【化７０】
【００４０】（式中、Ｘ及びＲ4 は上記で定義された通
りである。）で表される化合物を得るために、オキサリ
ルクロリドとジメチルスルホキシドとの混合物によるジ
クロロメタンのような塩素化溶媒中での酸化反応に付す
ことができ、
【００４１】この式（ＶＩＩ）の化合物は：
【００４２】Ａ）式（ＶＩＩＩA ）
【化７１】Ｌｉ−Ｒ’3 （ＶＩＩＩA ）
【００４３】（式中、Ｒ’3 は直鎖又は分枝鎖に２〜１
０個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）で表され
る試薬により、式（ＶB ）の化合物と同じ条件下で処理
して式（ＩＸA）：
【化７２】
【００４４】（式中、Ｒ’3 、Ｒ4 、Ｘ及びＹは上記で
定義された通りである。）で表される化合物を生成させ
るか、又は
【００４５】Ｂ）式（ＶＩＩＩB ）
【化７３】
【００４６】（式中、Ｒ3 は上記で定義された通りであ
る。）で表される試薬により、式（ＶＩC ）の化合物を
得るのに用いた条件と同じ条件下で処理して式（Ｉ
ＸB ）：
【化７４】
【００４７】（式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ及びＹは上記で定
義された通りである。）で表される化合物を生成させ、
【００４８】ここで、式（ＶＩ）、（ＩＸA ）及び（Ｉ
ＸB ）の化合物はその全体が式（ＩＸ）：
【化７５】
【００４９】（式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ、Ｙ及びＺは上記
で定義された通りである。）で表される化合物の全体を
構成するものであり、
【００５０】この式（ＩＸ）の化合物のアルコール機能
性基をジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温にお
いて、イミダゾールの存在下でｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリルクロリドで保護して式（Ｘ）：
【化７６】
【００５１】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は上記
で定義された通りである。）で表される化合物を生成さ
せ、
【００５２】式（Ｘ）の化合物のアセタール機能性基を
次に式（ＩＩＩ）の化合物について用いた方法と同じ方
法で式（ＸＩ）：
【化７７】
【００５３】（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は上記
で定義された通りである。）で表されるアルデヒドに転
化し、
【００５４】このアルデヒドを次いでリチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド及びヘキサメチル燐酸トリアミ
ド（ＨＭＰＡ）の存在下、−８０℃の温度における、テ
トラヒドロフランのような無水の溶媒に前以て溶解され
た式（ＸＩＩ）
【化７８】
【００５５】（式中、Ａは上記で定義された通りであ
る。）で表される化合物とのウィッチヒ反応に付して式
（ＸＩＩＩａ）：
【化７９】
【００５６】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は
上記で定義された通りである。）で表される化合物を生
成させ、
【００５７】この式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、所望に
よっては、常用のエステル化法に従って式（ＸＩＩＩ
ｂ）：
【化８０】
【００５８】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ”、Ｒ3 及び
Ｒ4 は上記において定義された通りである。）で表され
る化合物に転化させることができ、
【００５９】式（ＸＩＩＩａ）及び（ＸＩＩＩｂ）の化
合物の相当するＺ異性体とＥ異性体をシリカカラムで分
離し、次いで、場合によっては、テトラヒドロフランの
ような極性溶媒中、０℃におけるテトラブチルアンモニ
ウムフルオリドのようなテトラアルキルアンモニウムフ
ルオリドの作用によるアルコール機能性基の脱保護反応
に付してそれぞれ式（ＸＩＶａ）及び（ＸＩＶｂ）：
【化８１】
【００６０】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ”、Ｒ3 及び
Ｒ4 は上記において定義された通りである。）で表され
るアルコールを生成させ、
【００６１】次いで、式（ＸＩＶａ）の化合物を、場合
によっては、アルコール機能性基を一時的に保護した
後、式（ＸＩＶｃ）：
【化８２】
【００６２】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’、Ｒ3 及び
Ｒ4 は上記において定義された通りである。）で表され
るアミドに転化し、
【００６３】式（ＸＩＩＩｂ）のエステルは、また、こ
れを式（ＸＩＶａ）の酸を得るために記載した方法に従
って直接加水分解し、次いで、場合によっては、テトラ
ヒドロフラン中、０℃における、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドの存在下でのオキサリルクロリドの作用により
式（ＸＩＶ）：
【化８３】
【００６４】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は
上記で定義された通りである。）で表されるアシルクロ
リドに転化することが可能であり、
【００６５】この式（ＸＩＶ）のアシルクロリドを直ち
に塩基性媒体中、０℃において式（ＸＶ）：
【化８４】
【００６６】（式中、Ｒ’は上記で定義された通りであ
る。）で表されるＮ−アルキルヒドロキシルアミン塩酸
塩で処理して、アルコール機能性基を遊離させた後に式
（ＸＩＶｄ）：
【化８５】
【００６７】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’、Ｒ3 及び
Ｒ4 は上記において定義された通りである。）で表され
るヒドロキサム酸を生成させ、
【００６８】式（ＸＩＶ）のアシルクロリドは、また、
これを直ちに式Ｈ2 Ｎ−ＮＨＡｒ（但し、Ａｒは上記で
定義された通りである）で表されるヒドラジンで処理し
て、アルコール機能性基を遊離させた後に式（ＸＩＶ
ｅ）：
【化８６】
【００６９】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ3 及び
Ｒ4 は上記において定義された通りである。）で表され
る対応するヒドラジドを生成させることが可能であり、
【００７０】式（ＸＩＩＩｂ）のエステルは、また、常
用の還元法により、かつシリル化エーテルの形で保護さ
れているアルコールを遊離させた後に式（ＸＩＶｆ）：
【化８７】
【００７１】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’、Ｒ3 及び
Ｒ4 は上記において定義された通りである。）で表され
るアルコール−エーテルを導き、そして順次、α−芳香
族アルコール機能性基を一時的に保護した後、式（ＸＩ
Ｖｇ）：
【化８８】
【００７２】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は
上記で定義された通りであり、そしてＨａｌは弗素、塩
素、臭素及び沃素から選択されるハロゲン原子を表
す。）で表されるハロゲン化化合物を導き、かくして式
（ＸＩＶｈ）：
【化８９】
【００７３】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’、Ｒ3 及び
Ｒ4 は上記において定義された通りである。）で表され
るホスホネートの製造を可能にするか、又は
【００７４】式（ＸＶＩ）
【化９０】Ｈ−Ｂ1 （ＸＶＩ）
【００７５】（式中、Ｂ1 は基−ＮＨＲ”、
【化９１】
【００７６】場合によって置換されたイミダゾリル、場
合によって置換されたピラゾリル又は場合によって置換
されたテトラゾリルを表し、そしてＲ”は上記で定義さ
れた通りである。）で表される化合物との、適切かつ常
用の操作条件下での反応により式（ＸＶＩａ）：
【化９２】
【００７７】（式中、Ａ、Ｂ1 、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及び
Ｒ4 は上記で定義された通りである。）で表される化合
物の製造を可能にし、
【００７８】次いで、式（ＸＩＶｇ）のハロゲン化され
た前駆体化合物から出発して、例えばナトリウムアジド
を使用してアジドを製造し、次いでそのアジドを、例え
ばトリフェニルホスフィンと水により水素化することに
よって式（ＸＶＩｂ）：
【化９３】
【００７９】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は
上記で定義された通りである。）で表されるアミンを
得、
【００８０】この式（ＸＶＩｂ）のアミンは式（ＸＶ
Ｉ’）：
【化９４】Ｈａｌ−Ｂ2 （ＸＶＩ’）
【００８１】（式中、Ｂ2 は−ＳＯ2 Ａｒ又は−ＣＯ
Ｒ’を表し、そしてＨａｌ、Ａｒ及びＲ’は上記で定義
された通りである。）で表される化合物の作用により式
（ＸＶＩｃ）：
【化９５】
【００８２】（式中、Ａ、Ｂ2 、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及び
Ｒ4 は上記で定義された通りである。）で表される化合
物に転化することができ、
【００８３】ここで、式（ＸＶＩａ）（ＸＶＩｂ）及び
（ＸＶＩｃ）はその全体が式（ＸＩＶｉ）：
【化９６】
【００８４】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は
上記で定義された通りであり、そしてＢはＢ1 、Ｂ2 又
は基ＮＨ2 を表す。）で表される化合物の全体を構成
し、
【００８５】また、式（ＸＩＩＩｂ）のエステルは、こ
れを
【００８６】１／−対応する酸に加水分解し、その酸を
次に式Ｌｉ−Ｒ”（但し、Ｒ”は上記で定義された通り
である）で表される化合物で処理することによって、遊
離時まで、シリル化されたエーテルの形で保護されてい
るアルコール機能性基を遊離させた後に式（ＸＩＶ
ｊ）：
【化９７】
【００８７】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ”、Ｒ3 及び
Ｒ4 は上記において定義された通りである。）で表され
るケトンを生成させることも可能であるし、
【００８８】２／−低下された温度において当量のジイ
ソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）で処理す
ることによって、アルコール機能性基を遊離させた後に
式（ＸＩＶｋ）：
【化９８】
【００８９】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は
上記で定義された通りである。）で表されるアルデヒド
を生成させることも可能であり、
【００９０】式（ＸＩＶｋ）のアルデヒドは、これを
【００９１】α）ヒドロキシルアミンで処理して式（Ｘ
ＩＶｌ）：
【化９９】
【００９２】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は
上記で定義された通りである。）で表されるオキシムを
生成させるか［この式（ＸＩＶｌ）のオキシムは順次式
（Ｗ−Ｒ”）（但し、Ｗはハロゲン又はサルフェート基
のような脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）を表
し、そしてＲ”は上記で定義された通りである）で表さ
れる試薬で式（ＸＩＶｍ）：
【化１００】
【００９３】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ”、Ｒ3 及び
Ｒ4 は上記において定義された通りである。）で表され
る化合物にアルキル化することが可能である。］、又は
【００９４】β）式Ｈ2 Ｎ−Ｒ”（但し、Ｒ”は上記で
定義された通りである）で表されるアミンで処理して式
（ＸＩＶｎ）：
【化１０１】
【００９５】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ”、Ｒ3 及び
Ｒ4 は上記において定義された通りである。）で表され
るイミンを生成させることが可能であり、
【００９６】ここで、式（ＸＩＶａ）〜（ＸＩＶｎ）の
化合物はその全体が式（ＸＶＩＩ）：
【化１０２】
【００９７】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ3 及びＲ
4 は上記で定義された通りである。）で表される化合物
の全体を構成するものであり、
【００９８】この式（ＸＶＩＩ）の化合物は、場合によ
っては、常法、例えばパラジウムを使用する接触法によ
る水素化に付すと式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１０３】
【００９９】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ3 及びＲ
4 は上記で定義された通りである。）で表される化合物
をもたらすことを特徴とし、
【０１００】ここで、式（ＸＶＩＩ）及び（ＸＶＩＩ
Ｉ）の化合物はその全体が式（Ｉ）の化合物の全体を構
成するものであり、
【０１０１】また、この式（Ｉ）の化合物を、適切な場
合は、常用の精製法により精製し、また、所望とされる
ならば、常用の分離法でそれらの異性体に分離し、そし
て、場合によっては、それらのＮ−オキシド及び／又は
それらの製剤上許容し得る、酸若しくは塩基との付加塩
に転化することを特徴とする。
【０１０２】式（Ｉ）においてＸが窒素原子を表す化合
物はまた２，６−ジメタノールピリジンから次の方法、
即ち２，６−ジメタノールピリジンのアルコール機能性
基の１つをｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド
で保護して式（ＸＩＸ）：
【化１０４】
【０１０３】で表される化合物を得、
【０１０４】この化合物を次に、例えばジクロロメタン
中でオキサリルクロリドとジメチルスルホキシドとの混
合物により式（ＸＸ）：
【化１０５】
【０１０５】で表されるアルデヒドに酸化し、
【０１０６】このアルデヒドを次に式（ＸＩＩＩｂ）の
化合物を得るために記載したウィッチヒ反応に付して式
（ＸＸＩ）：
【化１０６】
【０１０７】（式中、Ａ及びＲ”は前記で定義された通
りである。）で表される化合物を生成させ、
【０１０８】この化合物のアルコール機能性基を式（Ｘ
ＩＶａ）の化合物を得るのに使用した方法に従って脱保
護し、次いで化合物（ＸＶＩＩＩ）について記載した方
法に従ってアルデヒドに酸化し、かくして式（ＸＸＩ
Ｉ）：
【化１０７】
【０１０９】（式中、Ａ及びＲ”は前記で定義された通
りである。）で表される化合物を導き、
【０１１０】この化合物を次いで、Ｙ及びＲ4 の意味す
るところに従って式（ＩＶ）の化合物の場合と類似の方
法で処理して式（ＸＸＩＩＩ）：
【化１０８】
【０１１１】（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ”及びＲ4 は前記で定
義された通りである。）で表される化合物を生成させ、
【０１１２】この化合物を次いで、場合によっては、式
（ＶＩ）の化合物の場合と類似の方法で処理して式（Ｘ
ＸＩＶ）：
【化１０９】
【０１１３】（式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ”、Ｒ3 及びＲ4
は前記で定義された通りである。）で表される化合物を
得、
【０１１４】この化合物のエステル機能性基を、場合に
よっては、式（ＸＩＶａ）〜（ＸＩＶｎ）の化合物を得
るために使用した方法と同一の方法で変性して式（ＸＸ
Ｖ）：
【化１１０】
【０１１５】（式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ3 及びＲ4 は
前記で定義された通りである。）で表される化合物を生
成させ、
【０１１６】この化合物を、場合によっては、式（ＸＶ
ＩＩ）の化合物の水素化について記載した方法に従って
水素化に付して式（ＸＸＶＩ）：
【化１１１】
【０１１７】（式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ3 及びＲ4 は
前記で定義された通りである。）で表される化合物を得
ることから成り、
【０１１８】ここで、式（ＸＸＶ）及び（ＸＸＶＩ）の
化合物はその全体が式（ＸＸＶＩＩ）：
【化１１２】
【０１１９】（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ4 、Ｙ及びＺは前記において定義された通りであ
る。）で表される化合物の全体を構成し、
【０１２０】また、式（Ｉ）（但し、Ｘは窒素を表す）
で表される化合物の特定の例を、適切な場合は、常用の
精製法で精製し、また場合によっては、常用の分離法で
それらの異性体に分離し、そして必要ならば、それらの
製剤上許容し得る、酸又は塩基との付加塩に転化するこ
とから成る方法によっても製造することができる。
【０１２１】基Ａ、Ｒ4 又はＲ3 が１個以上の二重結合
を含有する化合物は、基Ａ、Ｒ4 又はＲ3 が三重結合を
含有するそれらそれぞれの前駆体から得るのが有利であ
ろう。これらの化合物は、当業者が適切と考える合成の
任意の段階で、例えば水素及びリンドラー触媒を用いて
接触水素化することによって得られる。
【０１２２】式（ＸＩＶｋ）のアルデヒドも式（ＸＸＶ
ＩＩＩ）：
【化１１３】
【０１２３】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は
前記定義の通りである。）で表されるアルコールから塩
化メチレン中、酢酸ナトリウムの存在下において酸化
剤、例えばピリジニウムクロロクロメートの作用により
得ることができる。
【０１２４】本発明の化合物は、驚くべきことに、非常
に著しい抗血小板凝集性を示す。これらの化合物は、か
くして血小板の凝集過程を伴う疾患に特に有利な作用を
有する。これらの新規な化合物は、従って、血餅を溶解
することによって、血小板粘着の病理に由来するか又は
それら病理と関連した疾患を治療するために、特に血栓
塞栓症を治療するために、また肺塞栓症、肢の動脈塞栓
症、心筋梗塞、動脈硬化及び悪性の癌を治療するため
に、並びに、特に体外循環において血液の恒常性を維持
するために使用することができる。
【０１２５】それら化合物はまた、それらを直接的かつ
即効性の作用を有する抗凝血剤として使用することによ
って、血栓形成過程の拡大を予防する薬剤としても使用
することができる。
【０１２６】本発明はまた式（Ｉ）の化合物、又はそれ
らの製剤上許容し得る、酸若しくは塩基との付加塩を単
独で、又は１種以上の不活性、無毒性の賦形剤との組み
合わせで含んで成る製剤組成物に関する。更に詳しく
は、本発明による製剤組成物の内では、経口、非経口、
経鼻、経直腸、舌下、経眼又は経肺の各投与に適したも
の、及び、特に、注射可能な製剤、エアロゾル、点眼又
は点鼻薬、錠剤、薄膜塗被錠剤、糖剤、軟質ゼラチンカ
プセル、坐剤、硬質ゼラチンカプセル、クリーム剤、軟
膏剤、皮膚用ゲル等々を挙げることができる。
【０１２７】有用な用量は患者の年齢と体重、投与ルー
ト、疾患の性質及び可能な関連治療の性質に従って変化
するが、２４時間につき０．５ｍｇ〜２ｇの範囲であ
る。
【０１２８】次の実施例は本発明を例証するものである
が、但しそれらは本発明をいかなる意味でも限定しな
い。
【０１２９】出発物質は容易に入手することができる
か、又は既知の操作法を用いて製造される。
【０１３０】製造例Ａ：
【化１１４】
【０１３１】フラスコにイソフタルアルデヒド２５ｇ
（１８０ミリモル）、メチルオルトホルメート７８ｇ
（４当量）、無水メタノール２５０ｍＬを、次いで硝酸
アンモニウム６００ｍｇを導入する。この混合物を２時
間還流し、次いでメタノールを真空下で蒸発させ、その
残分をエーテルに溶解し、そして硝酸アンモニウムを濾
過により除去する。エーテルを再び減圧下で除去し、そ
して生成ビス−アセタールを蒸留で精製すると、予想生
成物に相当する無色の油が３８ｇ（１６７．４ミリモ
ル）得られる。収率９３％、沸点１１８℃（３ｍｍＨ
ｇ）。
【０１３２】製造例Ｂ：
【化１１５】
【０１３３】シリカ４０ｇをジクロロメタン１４０ｍＬ
に懸濁させ、これに硫酸水溶液（１重量％）１５滴添加
する。次に、製造例Ａからのビス−アセタール１０ｇを
加え、その混合物を室温で４５分間激しく撹拌し、次い
で濾過する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、その粗
生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィー（溶離
剤：トリエチルアミンを１％有する２０：８０のエーテ
ル／石油エーテル）で精製する。予想アセタール−アル
デヒド７ｇが無色の油の形で得られる。収率８８％。
【０１３４】製造例Ｃ：
【化１１６】
【０１３５】製造例Ｂで得られたアセタール−アルデヒ
ド７ｇ（３８．８ミリモル）をジクロロメタン７０ｍＬ
に溶解する。この混合物にメチル硫酸トリメチルスルホ
ニウム１６ｇ（８５．０ミリモル）を、次いで水酸化ナ
トリウム水溶液（５０重量％）３５ｍＬを加える。室温
で４時間激しく撹拌した後、その反応混合物をジクロロ
メタンで抽出する。その有機相を常法で処理した後、そ
の粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィー
（溶離剤：トリエチルアミンを１％有する２０：８０の
エーテル／石油エーテル）で精製する。予想エポキシド
に相当する無色の油６．５ｇが得られる。収率８５％。
【０１３６】実施例１：１−［（１Ｚ）−５−メトキシ
カルボニルペンテ−１−エニル］−３−（１−ヒドロキ
シノン−３−イニル）ベンゼン
【０１３７】工程１ａ：１−ジメトキシメチル−３−
（１−ヒドロキシノン−３−イニル）ベンゼン ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液１９ｍＬ（４
７．５ミリモル）を窒素下、０℃において無水テトラヒ
ドロフラン３０ｍＬに溶解したヘプチ−１−イン（６
５．５ミリモル）８．６ｍＬに電磁撹拌しながら滴下す
る。この混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）３０ｍＬを加え、次
いでテトラヒドロフラン３５ｍＬに溶解した製造例Ｃで
得られたエポキシド４．７ｇ（２４．２ミリモル）をゆ
っくり加える。その全体を放置して室温に戻す。その有
機相を常法で処理した後、その粗生成物をシリカカラム
によるクロマトグラフィー（溶離剤：トリエチルアミン
を１％有する５０：５０のエーテル／石油エーテル）で
精製する。予想アルコールに相当する無色の油６．８ｇ
が採集される。収率９７％。
【０１３８】工程１ｂ：アルコール機能性基の保護 次いで、無水ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し
た工程１ａで得られたアルコール６ｇ（２０．７ミリモ
ル）にイミダゾール３．５ｇ（５１．４ミリモル）を、
続いてジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルクロリド
６．４ｍＬ（２４．６ミリモル）を窒素下で電磁撹拌し
ながら加える。室温で２４時間撹拌した後、その混合物
を２％炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解する。その
有機相の処理で粗生成物が得られ、これをシリカカラム
によるクロマトグラフィー（溶離剤：トリエチルアミン
を１％有する５：９５のエーテル／石油エーテル、次い
で１０：９０の同様のエーテル／石油エーテル）で精製
する。シリル化エーテル１０．７ｇが得られる。収率９
７％。
【０１３９】工程１ｃ：アセタール機能性基の脱保護 ２．５重量％硫酸水溶液１ｍＬをシリカ５０ｇの塩化メ
チレン１００ｍＬ中懸濁液に加える。この混合物を数分
間激しく撹拌し、次いでジクロロメタン１００ｍＬに溶
解した工程１ｂで製造されたアセタール１０．７ｇ（２
０．２ミリモル）を加える。１時間３０分激しく撹拌し
た後、その混合物を濾過し、その溶媒を真空下で蒸発さ
せ、そしてその粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶離剤：１０：９０のエーテル／石油エーテル）で
精製する。予想アルデヒド９．６ｇが無色の油の形で得
られる。収率９８％。
【０１４０】工程１ｄ：１−［（１Ｚ）−５−メトキシ
カルボニルペンテ−１−エニル］−３−（１−ヒドロキ
シノン−３−イニル）ベンゼン （４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブ
ロミド６．３ｇ（１３．９５ミリモル）を、ポンプ（３
〜４ｍｍＨｇ）を用いて油浴中、８０℃で乾燥し、次い
で窒素下で無水テトラヒドロフラン２００ｍＬに懸濁さ
せる。この混合物を−１０℃に冷却し、そして窒素下で
電磁撹拌しながらリチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド４．５ｇ（２７．９ミリモル）を一部ずつ加える
（この溶液は２０〜３０分の撹拌後に橙色に、次いで深
赤色に変わる）；次に、この混合物を、無水ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）１９ｍＬの添加のため
に−３５℃に、次いで無水テトラヒドロフラン３０ｍＬ
中の工程１ｃで得られたアルデヒド４．５ｇ（９．３ミ
リモル）のゆるやかな添加のために−８０℃に冷却す
る。この溶液を−８０℃で１時間３０分、次いで−３５
℃で撹拌し、そして炭酸ナトリウム３ｇ及びジメチル硫
酸５．８ｇ（４．４ｍＬ）を加える；この混合物を１２
時間ゆっくり撹拌しながら放置して室温まで戻す。塩化
アンモニウムの飽和水溶液による加水分解及び有機相の
常法による処理の後に２種の異性体の混合物（Ｚ／Ｅ＝
８０／２０）５．１ｇが得られ、これら異性体をシリカ
カラムによるクロマトグラフィー（溶離剤：５：９５の
エーテル／石油エーテル）で分離する。Ｚ異性体１．７
ｇ（２．９３ミリモル）をテトラヒドロフラン５０ｍＬ
中溶液となし、これに０℃においてテトラブチルアンモ
ニウムフルオリドの１．１Ｍテトラヒドロフラン溶液
３．５ｍＬ（３．８５ミリモル）を加える。０℃で１時
間撹拌した後、その混合物を室温で１４時間放置し、次
いで加水分解する；この反応混合物を次にエーテルで抽
出し（３回）、その有機相を常法に従って処理すると、
表題化合物９４０ｍｇが無色の油の形で得られる。収率
８８％。
【０１４１】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．４２−７．０８
（ｍ，４Ｈ芳香族）；６．４５（ｄｔ，１Ｈ，ＡｒＣＨ
＝ＣＨ−，Ｊ＝１１．７，１．７Ｈｚ）；５．６３（ｄ
ｔ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝１１．６，
７．３Ｈｚ）；４．７９（ｔ，１Ｈ，ＨＯＣＨＣＨ
2 −，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．６３（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ
2 ＣＨ 3 ）；２．７１−２．５０（ｍ，２Ｈ，ＨＯＣＨ
ＣＨ 2 Ｃ≡Ｃ−）；２．４７−２．２０（ｍ，７Ｈ，−
ＣＨ 2 ＣＯ2 ＣＨ3 ；−Ｃ≡ＣＣＨ 2 ＣＨ2 −，ＡｒＣ
Ｈ＝ＣＨＣＨ 2 −ａｎｄ ＨＯＣＨ−）；１．９５−
１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3）；
１．６１−１．１３（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2 （ＣＨ 2 ）3
ＣＨ3 ）；０．８９（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ 3 ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ）．
【０１４２】実施例２：１−［（１Ｅ）−５−メトキシ
カルボニルペンテ−１−エニル］−３−（１−ヒドロキ
シノン−３−イニル）ベンゼン この化合物は実施例１に記載した操作法に従って得られ
る。その際、Ｅ異性体をシリカカラムによるクロマトグ
ラフィーで単離する。
【０１４３】実施例３：１−［（１Ｚ）−５−ヒドロキ
シカルボニルペンテ−１−エニル］−３−（１−ヒドロ
キシノン−３−イニル）ベンゼン 実施例１の化合物８８０ｍｇ（２．５７ミリモル）をテ
トラヒドロフラン３０ｍＬ中の溶液となし、これに水酸
化リチウム水溶液（２Ｍ）３０ｍＬを加える。この混合
物を室温で１５時間激しく撹拌し、次いで酢酸５ｍＬで
酸性化する；この反応混合物を次にエーテルで抽出し
（３回）、その有機相を常法で処理し、得られた酸をシ
リカカラムによるクロマトグラフィー（溶離剤：５０：
５０のエーテル／石油エーテル、次いで７０：３０のエ
ーテル／石油エーテル）で精製する。予想ヒドロキシ酸
７３０ｍｇがゆっくり結晶化する無色の油の形で得られ
る。収率８６％。融点４４℃。
【０１４４】実施例４：実施例３の酸のナトリウム塩 メタノールに溶解した実施例３の酸７２８ｍｇ（２．２
１ミリモル）を水酸化ナトリウム８８．６ｍｇ（２．２
１ミリモル）に加える。このフラスコを水酸化ナトリウ
ムが完全に溶解するまで手で振盪し、次いでメタノール
を真空下で蒸発させ、得られた白色沈殿をヘキサンで洗
浄し、次いで乾燥する。予想ナトリウム塩が白色粉末の
形で定量的に得られる。融点１３０〜１３５℃。
【０１４５】実施例５：１−［（１Ｚ）−５−メトキシ
カルボニルペンテ−１−エニル］−３−［（３Ｚ）−１
−ヒドロキシノン−３−エニル）ベンゼン
【０１４６】工程５ａ：工程１ｃで得られた化合物の接
触水素化 工程１ｃで得られたアルデヒド４．５ｇ（９．３２ミリ
モル）をｎ−ヘキサン１００ｍＬに溶解する；リンドラ
ー触媒１ｇを、次にピリジン５ｍＬを加える。この混合
物を室温、水素雰囲気下で１時間２０分撹拌し、次いで
濾過し、その濾液を希塩酸溶液で洗浄し、次いで乾燥す
る（硫酸マグネシウム）；次に、その溶媒を真空下で蒸
発させ、そしてその粗生成物をシリカカラムによるクロ
マトグラフィー（溶離剤：１０：９０のエーテル／石油
エーテル、次いで２０：８０のエーテル／石油エーテ
ル）で精製する。無色の油の形をしたアルデヒド４．４
ｇが得られる。収率９７％。
【０１４７】工程５ｂ：１−［（１Ｚ）−５−メトキシ
カルボニルペンテ−１−エニル］−３−［（３Ｚ）−１
−ヒドロキシノン−３−エニル）ベンゼン この生成物は工程１ｄのエステルについて記載した操作
法と同じ方法に従って製造される。工程５ａで得られた
アルデヒド４．２ｇから出発して２種の異性体Ｚ及びＥ
の混合物（Ｚ／Ｅ：９０／１０）を得、これをシリカカ
ラムによるクロマトグラフィー（溶離剤：５：９５のエ
ーテル／石油エーテル）で分離する。そのＺ異性体をア
ルコール機能性基の脱保護反応に付して無色の油の形を
した予想ヒドロキシ−エステルを得る。収率７７％。
【０１４８】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．３７−７．０７
（ｍ，４Ｈ芳香族）；６．４５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝
ＣＨ−，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；５．７７−５．２２
（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨＣ
Ｈ2 −）；４．６６（ｔ，１Ｈ，ＨＯＣＨＣＨ2 −，Ｊ
＝６．７Ｈｚ）；３．６１（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2 Ｃ
Ｈ 3 ）；２．６２−２．２４（７Ｈ，ｍ，４Ｈ，−ＣＨ
2 ＣＨ＝ＣＨＣＨ 2 −；ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＯ2 ＣＨ
3 ，Ｊ＝６．７Ｈｚ；及びＨＯＣＨ−）；２．１３−
１．６１（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ
3 ）；１．４０−１．０９〔ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2 （ＣＨ
2 ）3 ＣＨ3 〕；０．８７（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ 3 ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
【０１４９】実施例６：１−［（１Ｅ）−５−メトキシ
カルボニルペンテ−１−エニル］−３−［（３Ｚ）−１
−ヒドロキシノン−３−エニル）ベンゼン この化合物は実施例５の工程５ｂからＥ異性体を単離し
た後、その実施例５の化合物についての方法と同じ方法
で得られる。
【０１５０】実施例７：１−［（１Ｚ）−５−ヒドロキ
シカルボニルペンテ−１−エニル］−３−［（３Ｚ）−
１−ヒドロキシノン−３−エニル）ベンゼン この実施例の方法は実施例３の化合物について記載した
方法と同じである。
【０１５１】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．４１−７．０４
（ｍ，４Ｈ芳香族）；６．４７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝
ＣＨ−，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；５．９６（ブロード、１
Ｈ，−ＣＯ 2 Ｈ）；５．８０−５．２１（ｍ，３Ｈ，Ａ
ｒＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 −）；４．
６８（ｔ，１Ｈ，ＨＯＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ）；２．６０−２．２３（ｍ，６Ｈ，−ＣＨＣＯ
2 Ｈ；−ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨＣＨ 2 −）；２．０５−１．
６７（ｍ，５Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ，ＨＯ
ＣＨ−）；１．４３−１．０９〔ｍ，６Ｈ，−ＣＨ
2 （ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 〕；０．８７（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ
2 ＣＨ 3 ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０１５２】実施例８：実施例７のナトリウム塩 この実施例の方法は実施例４に記載された方法と同じで
ある。但し、実施例７で得られた酸から出発する。
【０１５３】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、Ｄ2 Ｏ、δｐｐｍ）：７．５０−７．２８（ｍ，４
Ｈ芳香族）；６．５９（ｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ−，
Ｊ＝１１．２Ｈｚ）；５．９２（ｄｔ，１Ｈ，ＡｒＣＨ
＝ＣＨＣＨ2 ，Ｊ＝１１．２；７．３Ｈｚ）；５．６６
−５．３３（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨＣＨ
2 −）；４．８６（ｔ，１Ｈ，ＨＯＣＨ−Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ）；２．８６−２．２９（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＯ2
- Ｎａ+ ；ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨＣＨ 2 −）；２．１４−
１．７８（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＯ2 - Ｎ
ａ+ ）；１．４８−１．０３〔ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2 （Ｃ
Ｈ 2 ）3 ＣＨ3 〕；０．８８（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ
3 ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【０１５４】実施例９：メチル （５Ｚ）−６−［３−
（１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］ヘキセ−５−エ
ノエ−ト
【０１５５】工程９ａ：１−ジメトキシメチル−３−
（１−ヒドロキシヘキシル）ベンゼン 火炎乾燥（ｆｌａｍｅ−ｄｒｉｅｄ）され、次いで窒素
下で冷却された金属マグネシウム１．８４ｇ（８．６４
ミリモル）に無水テトラヒドロフラン５４ｍＬ及び沃素
結晶を加える。この混合物を還流させ、沃素の黄色が消
失したら無水テトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解した１
−ブロモペンタン１１ｍＬ（８６．４ミリモル）を加え
る。この添加の後に加熱を約２０分間続け（マグネシウ
ムはほとんど全部消費）、その混合物を窒素下、室温で
冷却する。上記で調製したマグネシウム溶液を、窒素下
で電磁撹拌しながら、無水テトラヒドロフラン９０ｍＬ
中のアセタール−アルデヒド（製造例Ｂ）８．９ｇ（４
９．４ミリモル）の、−５０℃に冷却された溶液にゆっ
くり加える；この混合物を室温に戻してから、飽和塩化
アンモニウム水溶液で加水分解し、次いでエーテルで抽
出する（３回）。その有機相を処理すると、シリカカラ
ムによるクロマトグラフィー（溶離剤：トリエチルアミ
ンを１％有する５０：５０のエーテル／石油エーテル）
での精製後に無色の油の形をした予想アルコール９．８
ｇが得られる。収率７８％。
【０１５６】工程９ｂ：アルコール機能性基の保護 この工程の方法は工程１ｂに記載した方法と同じであ
る。工程９ａで得られたアルコール６．１ｇから出発し
て、クロマトグラフィーによる精製後にシリル化エーテ
ル９．７ｇが無色の油の形で単離される。収率８２％。
【０１５７】工程９ｃ：アセタール機能性基の脱保護 この工程の操作法は工程１ｃに記載した方法と同じであ
る。工程９ｂで得られたアセタール９．７ｇから出発し
て、アルデヒド８．４ｇが無色の油の形で得られる。収
率９６％。
【０１５８】工程９ｄ：メチル （５Ｚ）−６−［３−
（１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］ヘキセ−５−エ
ノエ−ト この工程の操作法は工程１ｄに記載した方法と同じであ
る。工程９ｃで得られた化合物１．６ｇから出発して、
クロマトグラフィーによる精製後にＺ配置のヒドロキシ
−エステル７００ｍｇが単離される。収率８０％。
【０１５９】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．４７−７．０７
（ｍ，４Ｈ芳香族）；６．４６（ｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝
ＣＨ−，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；５．６３（ｄｔ，１Ｈ，
ＡｒＣＨ＝ＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝１１．４；７．３Ｈ
ｚ）；４．６６（ｔ，１Ｈ，ＨＯＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝
６．７Ｈｚ）；３．６４（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2 Ｃ
Ｈ 3 ）；２．４９−２．２０〔４Ｈ：２Ｈ（ｔ），−Ｃ
Ｈ 2 ＣＯ2 ＣＨ3 ，Ｊ＝６．８Ｈｚ及び２Ｈ（ｍ），−
ＣＨ＝ＣＨＣＨ 2 −〕；２．１３−１．５７（ｍ，５
Ｈ，ＨＯＣＨＣＨ 2 −，−ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＯ2 Ｃ
Ｈ3 ）；１．４２−１．１５〔ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2 （Ｃ
Ｈ 2 ） 3 ＣＨ3 〕；０．８７（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ
3 ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【０１６０】実施例１０：メチル （５Ｅ）−６−［３
−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］ヘキセ−５−
エノエ−ト この化合物は実施例９に記載した操作法に従って得られ
る。その際、Ｅ異性体はシリカカラムによるクロマトグ
ラフィーにより単離する。
【０１６１】実施例１１：１−［（１Ｚ）−５−ヒドロ
キシカルボニルペンテ−１−エニル］−３−（１−ヒド
ロキシヘキシル）ベンゼン この実施例の操作法は実施例３に記載した方法と同じで
ある。収率８６％。
【０１６２】プロトンＮＭＲスペクトル特性：（９０Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．４４−７．０２
（ｍ，４Ｈ芳香族）；６．４７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝
ＣＨ−，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；６．２４（ｓ ブロード
化、２Ｈ，ＣＯ 2 Ｈ；−ＯＨ）；５．６３（ｄｔ，１
Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ−，Ｊ＝１１．４；７．４Ｈｚ）；
４．６４（ｔ，１Ｈ，ＨＯＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）；２．５９−２．１７（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＨ2
ＣＨ 2 ＣＯ2 Ｈ）；２．０３−１．５６（ｍ，４Ｈ，Ｈ
ＯＣＨＣＨ 2 −ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ）；１．１０−
０．６８〔ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2 （ＣＨ 2 ）3 ＣＨ3 〕；
０．８６（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ 3 ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ）．
【０１６３】実施例１２：ナトリウム （５Ｚ）−６−
［３−（１−ヒドロキシヘキシ−１−イル）フェニル］
ヘキセ−５−エノエ−ト この塩は実施例１１で得られた酸から出発し、実施例４
に記載した操作法と同じ方法に従って定量的に得られ
る。得られた塩は白色の粉末である。融点１４０℃。
【０１６４】実施例１３：メチル ６−［３−（１−ヒ
ドロキシヘキシル）フェニル］ヘキサノエ−ト アルコール機能性基が保護されている実施例１０で得ら
れたエステル３．１ｇ（５．７ミリモル）を酢酸エチル
１００ｍＬに溶解し、次いで炭素担持パラジウム３００
ｍｇを加える。次に、このフラスコに接触水素化装置を
取り付け、その混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌し、
次いで濾過する。続いて、その溶媒を真空下で蒸発さ
せ、そしてその粗生成物をクロマトグラフィー（溶離
剤：１０：９０のエーテル／石油エーテル）により精製
する。エステル３．１ｇが得られるが、そのアルコール
機能性基を次に工程１ｄに記載した方法に従って脱保護
する。予想ヒドロキシ−エステルは無色の油の形をして
いる。収率９０％。
【０１６５】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．３２−６．９１
（ｍ，４Ｈ芳香族）；４．６２（ｔ，１Ｈ，ＨＯＣＨＣ
Ｈ2−，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；３．６４（ｓ，３Ｈ，−Ｃ
Ｏ2 ＣＨ 3 ）；２．６１（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ 2 −，Ｊ
＝７．０Ｈｚ）；２．２９（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＯ 2
ＣＨ3 ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．１１（ｓ ブロード、
１Ｈ，ＨＯＣＨ−）．１．９５−１．０６（ｍ，１４
Ｈ，ＨＯＣＨ（ＣＨ 2 ）4 ＣＨ3 ；−ＣＨ2 （ＣＨ 2 ）
3 ＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 〕；０８７（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2
ＣＨ 3 ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
【０１６６】実施例１４：１−（５−ヒドロキシカルボ
ニルペンチル）−３−（１−ヒドロキシヘキシル）ベン
ゼン この実施例の操作法は実施例３に記載した方法と同じで
ある。実施例１３で得られたヒドロキシ−エステル１．
３ｇから出発して、シリカカラムによるクロマトグラフ
ィーでの精製後に無色の油の形をしたヒドロキシ−酸
１．０７ｇが単離される。収率８７％。
【０１６７】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、（ＣＤ3 ）2 ＣＯ、δｐｐｍ）：７．５５−６．９
０（ｍ，４Ｈ芳香族）；４．６１（ｔ，１Ｈ，ＨＯＣＨ
ＣＨ2−，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．６１（ｔ，２Ｈ，Ａ
ｒＣＨ 2 ＣＨ2 −，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．２８（ｔ，
２Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＯ2 Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．９１
−１．０７〔ｍ，１４Ｈ，ＨＯＣＨ（ＣＨ 2 ）4 Ｃ
Ｈ3 ；−ＣＨ2 （ＣＨ 2 ）3ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ〕；０．８
６（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ 3 ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【０１６８】実施例１５：ナトリウム ６−［３−（１
−ヒドロキシヘキシル）フェニル］ヘキサノエート この実施例の操作法は実施例４に記載した方法と同じで
ある。実施例１４のヒドロキシ−酸１．７ｇから出発し
て、洗浄後に、予想された塩１．１ｇが白色粉末の形で
得られる。収率９５％。融点１６５℃。
【０１６９】実施例１６：２−［（１Ｚ）−５−メトキ
シカルボニルペンテ−１−エニル］−６−（１ーヒドロ
キシヘキシル）ピリジン
【０１７０】工程１６ａ：２−ヒドロキシメチル−６−
（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）ピ
リジン 鉱油中６０％の水素化ナトリウム２．８７ｇ（７２ミリ
モル）を石油エーテルで洗浄し（３回）、次いで２，６
−ジメタノールピリジン１０ｇ（７２ミリモル）の添加
のために無水テトラヒドロフラン１５０ｍＬに懸濁させ
る。この混合物を次に５０℃で６時間撹拌し（モノ−ア
ルコラートの沈澱が懸濁状態で現れる）、次いでｔｅｒ
ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド１８．５ｍＬ（７
２ミリモル）を室温で滴下し、その溶液を２時間撹拌す
る。加水分解後、その反応混合物をエーテルで抽出し
（３回）、その有機相を常法で処理し、その油状残分を
シリカカラムによるクロマトグラフ（溶離剤：５０：５
０のエーテル／石油エーテル）に掛ける。予想生成物１
６．５ｇが無色の油の形で得られる。収率６１％。
【０１７１】工程１６ｂ：２−ホルミル−６−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジフェニルシリルメチル）ピリジン ジクロロメタン６ｍＬに溶解したオキサリルクロリド
４．３ｍＬ（４８ミリモル）をジメチルスルホキシド
７．６ｍＬのジクロロメタン２４ｍＬ中溶液の、窒素
下、電磁撹拌しながらの滴下のために−６０℃に冷却す
る。−６０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン６
０ｍＬ中の工程１６ａで得られた化合物１６ｇ（４４ミ
リモル）を滴下する。その全体を−６０℃で３０分間撹
拌し、次いでトリエチルアミン３２ｍＬをゆっくり加え
る。その反応混合物をそれが室温に戻るまで撹拌し、次
いで加水分解し、そしてエーテルで抽出する（３回）。
有機相の処理とシリカカラム（溶離剤：２０：８０のエ
ーテル／石油エーテル）による精製の後に予想アルデヒ
ド１４．５ｇが得られる。収率９１％。
【０１７２】工程１６ｃ：２−［（１Ｚ）−５−メトキ
シカルボニルペンテ−１−エニル］−６−（１−ヒドロ
キシヘキシル）ピリジン この工程の操作法は実施例１の工程１ｄに記載した方法
と同じである。収率７６％。融点３８〜４０℃。
【０１７３】工程１６ｄ：２−［（１Ｚ）−５−メトキ
シカルボニルペンテ−１−エニル］−６−ホルミルピリ
ジン この工程の操作法は工程１６ｂに記載した方法と同じで
ある。収率９８％。
【０１７４】工程１６ｅ：２−［（１Ｚ）−５−メトキ
シカルボニルペンテ−１−エニル］−６−（１−ヒドロ
キシヘキシル）ピリジン ｎ−ヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラ
ン溶液（金属マグネシウム４８６ｍｇ（２０ミリモル）
とｎ−ヘキシルブロミド２．５ｍＬ（２０ミリモル）か
ら調製したばかりの新しいもの）を工程１６ｄで得られ
たアルデヒド３ｇ（１２．８ミリモル）の無水トルエン
２４ｍＬ中の、−６０℃に冷却された溶液に加える。低
下した温度で１時間撹拌し、次いで室温に戻した後、そ
の混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解し、
次いでエーテルで抽出する（３回）。その有機相を常法
で処理し、その油状残分をシリカカラムによるクロマト
グラフ（溶離剤：５０：５０のエーテル／石油エーテ
ル）に掛けると、予想ヒドロキシ−エステル１．８ｇが
無色の油の形で得られる。収率７６％。
【０１７５】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．６３（ｔ，１Ｈ芳香
族、Ｈ4 ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．１２−７．０１（ｄ
ｄ，２Ｈ，Ｈ3 及びＨ5 ，Ｊ＝７．７；２．５Ｈｚ）；
６．４５（ｄｔ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ−，Ｊ＝１１．
７；１．５Ｈｚ）；５．８５（ｄｔ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝
ＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝１１．７；７．２Ｈｚ）；４．７３
（ｔ，１Ｈ，ＨＯＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；
４．４０（ブロード、１Ｈ，ＨＯＣＨ−）；３．６５
（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2 ＣＨ 3 ）；２．７１（ｑ，２Ｈ，
ＡｒＣＨ−ＣＨＣＨ 2 −，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３８
（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＯ2 ＣＨ3 ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）；１．８３（ｐ，４Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ
3 ，Ｊ＝７．０；ＨＯＣＨＣＨ 2 −ペンツプレットでマ
ウク）；１．５６−１．１６〔ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2 （Ｃ
Ｈ 2 ）3 ＣＨ3 〕；０．８７（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ
3 ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０１７６】実施例１７：２−［（１Ｚ）−５−ヒドロ
キシカルボニルペンテ−１−エニル］−６−（１−ヒド
ロキシヘキシル）ピリジン この実施例の操作法は実施例３の化合物について記載し
た方法と同じである。収率８７％。
【０１７７】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．６３（ｔ，１Ｈ芳香
族 Ｈ4 ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．３２−６．９５
（ｍ，３Ｈ，２Ｈ芳香族、−ＣＯ 2 Ｈ）；６．４６
（ｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ−，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；
５．８６（ｄｔ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨＣＯ2 −，Ｊ＝
１１．７；７．２Ｈｚ）；４．７３（ｔ，１Ｈ，ＨＯＣ
ＨＣＨ2 −，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；２．７０（疑似 ｑ，
２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ 2 −，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．
４０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＯ2 Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）；２．００−１．５６（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＨ2
ＣＯ2 Ｈ；ＨＯＣＨＣＨ 2 −）；１．５０−１．０３
〔ｍ，７Ｈ，−ＣＨ2 （ＣＨ 2 ）3 ＣＨ3 ；ＨＯＣＨ
−〕；０．８６（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ 3 ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ）．
【０１７８】実施例１８：ナトリウム （５Ｚ）−６−
［６−（１−ヒドロキシヘキシ−１−イル）ピリジ−２
−イル］ヘキセ−５−エノエート この実施例の操作法は実施例４に記載した方法と同じで
ある。この化合物は実施例１７の化合物から出発して得
られる。定量的収率。融点１３０℃。
【０１７９】実施例１９：（５Ｚ）−Ｎ−メチル−６−
［３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］ヘキセ−
５−エン−１−ヒドロキサム酸 アルコール機能性基が無水テトラヒドロフラン５ｍＬに
溶解したジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルクロリド
で前以て保護された実施例１１で得られた酸３２０ｍｇ
（０．６ミリモル）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４
４μＬ（〜０．６ミリモル）を窒素下で加える。この混
合物をオキサリルクロリド１０５μＬ（１．２ミリモ
ル、２当量）の添加のために０℃に冷却する。撹拌を窒
素下、０℃において１時間３０分間維持すると対応する
アシルクロリドが生成する。３Ｎ水酸化ナトリウム溶液
６００μＬ（１．８ミリモル）を水２ｍＬ中のＮ−メチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩７５ｍｇ（０．９ミリモ
ル）に加える。この混合物を３０分間撹拌し、次いでシ
リンジを使用しての上記で形成された粗アシルクロリド
溶液の急速添加のために０℃に冷却する。２時間撹拌し
た後、その反応混合物をエーテルで抽出し（３回）、そ
の有機相を洗浄し、次いで乾燥（硫酸マグネシウム）
し、その溶媒を真空下で蒸発させ、得られた粗生成物を
そのアルコール機能性基の脱保護反応に付し、次いでシ
リカカラムによるクロマトグラフィー（溶離剤：２０：
８０，５０：５０のエーテル／石油エーテル、次いでエ
ーテルのみ）で精製する。標題化合物のヒドロキサム酸
９０ｍｇが無色の油の形で得られる。収率４７％。
【０１８０】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．４１−６．９９
（ｍ，４Ｈ芳香族）；６．４３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝
ＣＨ−，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）；５．６２（ｄｔ，１Ｈ，
ＡｒＣＨ＝ＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝１１．４；７．２Ｈ
ｚ）；４．６０（ｔ，１Ｈ，ＨＯＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝
６．２Ｈｚ）；３．３０−２．９８（ｍ，３Ｈ，−Ｎ
（ＯＨ）−ＣＨ 3 ）；２．５４−２．０８（ｍ，４Ｈ，
−ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＨ 2 ＣＯＮ）；１．９５−１．５２
（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＯＮ；ＨＯＣＨＣＨ
2 −）；１．４４−１．１０〔ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2 （Ｃ
Ｈ 2 ）3 ＣＨ3 〕；０８６（ｔ，−３Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ
3 ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
【０１８１】実施例２０：（１Ｚ）−６−［３−（１−
ヒドロキシヘキシル）フェニル〕ヘキセ−５−エン−１
−オール アルコール機能性基がジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシ
リルクロリドで前以て保護された実施例９で得られたエ
ステル１．８０ｇ（３．３１ミリモル）の無水エーテル
６５ｍＬ中の−４０℃に冷却された溶液にトルエン中の
１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム７ｍＬ（７ミリモ
ル）を窒素下で電磁撹拌しながら滴下する。添加終了１
０分後に、その反応混合物を水で加水分解すると白色の
ゼラチン状沈澱が生成する。これを飽和酒石酸カリウム
ナトリウム水溶液の添加により溶解させる。この混合物
をエーテルで抽出し（３回）、その有機相を乾燥（硫酸
マグネシウム）及び濾過し、続いてその溶媒を真空下で
蒸発させ、得られた残分をそのアルコール機能性基の脱
保護反応に付し、次いでシリカカラムによるクロマトグ
ラフ（溶離剤：５０：５０のエーテル／石油エーテル）
に掛ける。標題化合物のアルコールが無色の油の形で得
られる。収率７０％。
【０１８２】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．３９−７．０１
（ｍ，４Ｈ芳香族）；６．４３（ｄｔ，１Ｈ，ＡｒＣＨ
＝ＣＨ−，Ｊ＝１１．４；１．６Ｈｚ）；５．６６（ｄ
ｔ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ−，Ｊ＝１１．４；７．３Ｈ
ｚ）；４．６４（ｔ，１Ｈ，ＨＯＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝
６．２Ｈｚ）；３．６０（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2 ＯＨ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）；２．５０−２．１２（ｑ ブロード
化、２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ 2 −）；１．９０−１．０
８〔ｍ，１４Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＨ 2 −ＣＨ2 ＯＨ；ＨＯＣ
Ｈ（ＣＨ 2 ）4 ＣＨ 3 〕；０．８７（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ
2 ＣＨ 3 ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【０１８３】実施例２１：１−［６−（１Ｚ）−ブロモ
ヘキセ−１−エン−１−イル］−３−（１−ヒドロキシ
ヘキシル）ベンゼン
【０１８４】工程２１ａ：１−［６−（１Ｚ）−ブロモ
ヘキセ−１−エン−１−イル］−３−［１−（ジフェニ
ル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ）ヘキシル〕ベンゼ
ン トリフェニルホスフィン７１４ｍｇ（２．７ミリモル）
のジクロロメタン８ｍＬ中溶液を、第二アルコールを遊
離される前に単離した実施例２０で得られたアルコール
１．０ｇ（２．０ミリモル）とテトラブロモメタン８４
０ｍｇ（２．５ミリモル）のジクロロメタン１６ｍＬ中
の、０℃に冷却された溶液に窒素下で電磁撹拌しながら
滴下する。０℃で１５分間撹拌した後、石油エーテルを
添加、冷却し、その反応混合物をシリカ上で濾過し、そ
の溶媒を真空下で蒸発させ、得られた油をフラッシュク
ロマトグラフィー（溶離剤：５：９５のエーテル／石油
エーテル）で精製する。臭素化された標題化合物１．１
５ｇが無色の油の形で定量的収率で得られる。
【０１８５】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．７８−７．５８
（ｍ，２Ｈ芳香族）；７．５４−６．９７（ｍ，１２Ｈ
芳香族）；６．４０（ｄｔ，１Ｈ ＡｒＣＨ＝ＣＨ−，
Ｊ＝１１．５；１．６Ｈｚ）；５．５８（ｄｔ，１Ｈ，
−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝１１．６；７．２Ｈｚ）；
４．６４（ｔ，１Ｈ，ＳｉＯＣＨＣＨ2 −；Ｊ＝６．０
Ｈｚ）；３．３３（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2 Ｂｒ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ）；２．３５（ｑ ブロード化、２Ｈ，ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＨ 2 −，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．００−１．４５
（ｍ，６Ｈ，−ＳｉＯＣＨＣＨ 2 −；−ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｃ
Ｈ2 Ｂｒ）；１．１９−０．９４〔ｍ，１５Ｈ，−ＣＨ
2 （ＣＨ 2 ）3 ＣＨ3 ，−Ｃ（ＣＨ 3 ）3 〕；０．７６
（ｔ，−３Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ 3 ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【０１８６】工程２１ｂ：１−［６−（１Ｚ）−ブロモ
ヘキセ−１−エン−１−イル］−３−（１−ヒドロキシ
ヘキシル）ベンゼン 前工程で得られたブロミドをアルコール機能性基を遊離
させるためにテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリ
ドで処理する。
【０１８７】実施例２２：１−［（１Ｚ）−６−ジエト
キシホスフィニルヘキセ−１−エニル］−３−（１−ヒ
ドロキシヘキシル）ベンゼン 工程２１ａで得られた臭素化化合物４２０ｍｇ（０．７
２ミリモル）をトリエチルホスファイト７ｍＬに加え
る。この混合物を窒素下で電磁撹拌しながら１３０〜１
４０℃に７時間加熱し、次いで過剰のトリエチルホスフ
ァイトを真空下で蒸留する。その粗生成物を第二アルコ
ール機能性基を遊離させる反応に付し、次いでシリカカ
ラムによるクロマトグラフィー（溶離剤：エーテル）で
精製する。予想ホスホネート２３５ｍｇが無色の油の形
で得られる。収率８２％。
【０１８８】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．４０−７．０６
（ｍ，４Ｈ芳香族）；６．４４（ｄｔ，１Ｈ，ＡｒＣＨ
＝ＣＨ−，Ｊ＝１１．４；１．３Ｈｚ）；５．６２（ｄ
ｔ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ−，Ｊ＝１１．４；７．３Ｈ
ｚ）；４．６３（ｔ，１Ｈ，ＨＯＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝
６．２Ｈｚ）；４．０４〔ｐ，４Ｈ，−ＰＯ（ＯＣＨ 2
ＣＨ3 ）2 ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．７０（ブロード、
１Ｈ，ＨＯＣＨ−）；２．３３（ｑ ブロード化、２
Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ 2 −）；１．７４−１．５３
〔ｍ，８Ｈ，−ＣＨ2 （ＣＨ 2 ）3 ＰＯ（ＯＥｔ）2 ；
ＨＯＣＨＣＨ 2 −〕；１．２８〔ｔ，１２Ｈ，−ＰＯ
（ＯＣＨ2 ＣＨ 3 ）2 ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；−ＣＨ2 （Ｃ
Ｈ 2 ）3 ＣＨ3 ：トリプレットでマスク）；０．８７
（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ 3 ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
【０１８９】実施例２３：１−［（１Ｚ）−６−アミノ
ヘキセ−１−エニル］−３−（１−ヒドロキシヘキシ
ル）ベンゼン
【０１９０】工程２３ａ：１−［（１Ｚ）−６−アジド
ヘキセ−１−エニル］−３−（１−ジフェニル−ｔｅｒ
ｔ−ブチルシリルオキシ）ヘキシル］ベンゼン ナトリウムアジド（ＮａＮ3 ）１０７ｍｇ（１．６ミリ
モル）を工程２１ａで得られた臭素化化合物５９０ｍｇ
（１．０２ミリモル）のジメチルスルホキシド１０ｍＬ
中溶液に加える。この混合物を窒素下、室温において３
時間撹拌し、次いで水を加え、その反応混合物をエーテ
ルで抽出する（３回）。その有機相を水で洗浄し、次い
で乾燥（硫酸マグネシウム）及び濾過し、次にその溶媒
を真空下で蒸発させ、そしてその粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶離剤：５：９５のエーテル／石
油エーテル）で精製する。予想アジド５３０ｍｇが無色
の油の形で得られる。収率９６％。
【０１９１】プロトンＮＭＲスペクトル特性：（９０Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．７５−７．６２
（ｍ，２Ｈ芳香族）；７．５５−６．９５（ｍ，１２
Ｈ，芳香族）；６．４０（ｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ
−，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；５．５８（ｄｔ，１Ｈ，Ａｒ
ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝１１．３；７．０Ｈｚ）；
４．６３（ｔ，１Ｈ，ＳｉＯＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝５．９
Ｈｚ）；３．２０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ 2 Ｎ3 ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ）；２．３１（ｑ ブロード化、２Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＨ 2 −）；１．７６−１．３８〔ｍ，６Ｈ，−ＣＨ
2 （ＣＨ 2 ）2 ＣＨ2Ｎ3 ，ＳｉＯＣＨＣＨ 2 −〕；
１．１９−０．９０〔ｍ，１５Ｈ，−ＣＨ2 （ＣＨ 2 ）
3 ＣＨ3 ；−Ｃ（ＣＨ3 ）3 〕；０．７５（ｔ，３Ｈ，
−ＣＨ2 ＣＨ 3 ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【０１９２】工程２３ｂ：１−［（１Ｚ）−６−アジド
ヘキセ−１−エニル］−３−（１−ヒドロキシヘキシ
ル）ベンゼン 前工程で得られたアジド５００ｍｇをアルコール機能性
基の脱保護反応に付す。クロマトグラフィーによる精製
後に予想アジド２５０ｍｇが無色の油の形で得られる。
収率８９％。
【０１９３】工程２３ｃ：１−［（１Ｚ）−６−アミノ
ヘキセ−１−エニル］−３−（１−ヒドロキシヘキシ
ル）ベンゼン 前工程で得られたアジド１６０ｍｇ（０．５３ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン０．５ｍＬ中溶液にトリフェ
ニルホスフィン１４０ｍｇ（０．５３ミリモル）を、次
いで水１４μＬと軽石を加える（窒素の発生が観察され
る）。この混合物を室温で８時間放置し、次いでテトラ
ヒドロフランを真空下で蒸発させ、その残分を溶離剤と
してメタノールを使用するシリカカラムによるクロマト
グラフに掛ける。予想アミン１００ｍｇが無色の油の形
で得られる。収率６８％。
【０１９４】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．３７−７．０５
（ｍ，４Ｈ芳香族）；６．４１（ｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝
ＣＨ−，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；５．６２（ｄｔ，１Ｈ，
ＡｒＣＨ＝ＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝１１．６；７．２Ｈ
ｚ）；４．４９（ｔ，１Ｈ，ＨＯＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝
６．３Ｈｚ）；２．７２−２．４５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ
2 ＮＨ2 ）；２．４５−２．０８（ｍ，５Ｈ：その内の
３個はＤ2 Ｏで交換可能、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ 2 ；ＨＯＣ
Ｈ−；Ｈ 2 ＮＣＨ2 −）；１．８３−１．５５〔ｍ，２
Ｈ，ＨＯＣＨＣＨ 2 −）；１．５５−１．１０〔ｍ，１
０Ｈ，−ＣＨ2 （ＣＨ 2 ）3 ＣＨ3 ；−ＣＨ（ＣＨ 2 ）
2 ＣＨ2 ＮＨ2 〕；０．８６（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ
3 ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
【０１９５】実施例２４：１−［（１Ｚ）−６−（ｐ−
トルエンスルホニルアミノ）ヘキセ−１−エニル］−３
−（１ーヒドロキシヘキシル）ベンゼン アルコール機能性基がジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシ
リルクロリドで前以て保護された、ジクロロメタン１ｍ
Ｌ中の、０℃に冷却された、実施例２３で得られたアミ
ン２００ｍｇ（０．３９ミリモル）に無水トリエチルア
ミン１２０μＬ（０．８４ミリモル）を、次いでｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド１２０ｍｇ（０．６２ミリモ
ル）を窒素下で電磁撹拌しながら加える。０℃で１５分
間撹拌した後、水を加え、次にその反応混合物をエーテ
ルで抽出し（３回）、その有機相を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、次いで乾燥（硫酸マグネシウム）及び濾
過する。その溶媒を次に真空下で蒸発させ、得られた油
をアルコール機能性基の脱保護反応に付し、次いでシリ
カカラムによるクロマトグラフィー（溶離剤：５０：５
０のエーテル／石油エーテル）により精製する。予想ス
ルファミド１２０ｍｇが無色の油の形で得られる。収率
７２％。
【０１９６】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．７０（ｄｔ，２Ｈ芳
香族：−ＳＯ2 ＮＨに対してα位置において、Ｊ＝８．
３；１．３Ｈｚ）；７．４０−７．０５（ｍ，６Ｈ芳香
族）；６．３９（ｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ−，Ｊ＝１
１．８Ｈｚ）；５．５４（ｄｔ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ
−，Ｊ＝１１．８；７．４Ｈｚ）；５．１０（ｔ，１
Ｈ：Ｄ2 Ｏで交換可能、−ＮＨＳＯ2 −；Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ）；４．６３（ｔ，１Ｈ，ＨＯＣＨＣＨ2−，Ｊ＝
６．３Ｈｚ）；２．８３（ｑ ブロード化、２Ｈ，−Ｃ
Ｈ 2 ＮＨ−）；２．５０（ｓ，１Ｈ：Ｄ2 Ｏで交換可
能、ＨＯＣＨ−）；２．３９（ｓ，３Ｈ，ｐ−ＣＨ 3 Ｃ
6 Ｈ4 −）；２．２４（ｑ ブロード化、２Ｈ，ＣＨ＝
ＣＨＣＨ 2−）；１．８５−１．５８（ｍ，２Ｈ，ＨＯ
ＣＨＣＨ 2 −）；１．５０−１．１８〔ｍ，１０Ｈ，−
ＣＨ2 （ＣＨ 2 ）3 ＣＨ3 ；−ＣＨ2 （ＣＨ2 ）2 ＣＨ
2 ＮＨ−〕；０．８５（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ 3 ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ）．
【０１９７】実施例２５：（５Ｚ）−６−［３−（１−
ヒドロキシヘキシル）フェニル］ヘキセ−５−エン−１
−アールオキシム 第二アルコール機能性基がジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチ
ルシリルクロリドで前以て保護された実施例２０で得ら
れたアルコールを塩化メチレン中、酢酸ナトリウムの存
在下でピリジニウムクロロクロメートにより酸化する。
このようにして得られたアルデヒドをヒドロキシルアミ
ン塩酸塩で処理すると予想生成物がアルコール機能性基
の脱保護後にラセミ体として得られる。
【０１９８】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．５５−７．０７
（ｍ，５Ｈ芳香族＋ＣＨ＝Ｎ）；６．４５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；５．６３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１
１．４，Ｊ＝７．３）；４．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．
６）；２．７６−２．０５（ｍ，４Ｈ）；２．０５−
１．００（ｍ，１１Ｈ）；１．００−０．７１（ｍ，３
Ｈ）．
【０１９９】実施例２６：ナトリウム （５Ｚ）−６−
｛３−［（３Ｚ）−（１−ヒドロキシノン−３−エン−
１−イル）］フェニル｝ヘキセ−５−エノエート この化合物は実施例７に記載した酸から出発して実施例
４の化合物を得るために記載した方法に従って製造され
る。
【０２００】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、Ｄ2 Ｏ、δｐｐｍ）：７．５０−７．２８（ｍ，４
Ｈ芳香族）；６．５９（ｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ−，
Ｊ＝１１．２Ｈｚ）；５．９２（ｄｔ，１Ｈ，ＡｒＣＨ
＝ＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝７．３；１１．２Ｈｚ）；５．５
２（未分解ピーク、２Ｈ；−ＣＨ2 ＣＨ＝ＣＨＣＨ
2 −）；４．８６（ｔ，１Ｈ，ＨＯＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝
６．７Ｈｚ）；２．８６−２．２９（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ
2 ＣＯ2 −Ｎａ2 + ；−ＣＨ 2 ＣＨ＝ＣＨＣＨ 2 −）；
２．１４−１．７８（未分解ピーク、４Ｈ，ＡｒＣＨ＝
ＣＨＣＨ 2ＣＨ2 ）；１．２２（未分解ピーク、６Ｈ，
−ＣＨ2 −（ＣＨ 2 ）3 ＣＨ3 ）；０．８８（ｔ，３
Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ 3 ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【０２０１】実施例２７：メチル （５Ｚ）−６−［３
−（１−ヒドロキシ−１−ｎ−ブチルヘキシル）フェニ
ル］ヘキセ−５−エノエート
【０２０２】工程２７ａ：メチル （５Ｚ）−６−［３
−（１−オキソヘキシル）フェニル］ヘキセ−５−エノ
エート ジクロロメタン６ｍＬに溶解したホスゲン２２０μＬ
（２．５ミリモル）をジメチルスルホキシド３９０μＬ
のジクロロメタン１．２ｍＬ中溶液の、窒素下、電磁撹
拌しながらの滴下のために−６０℃に冷却する。−６０
℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン３ｍＬに溶解
した実施例９で得られたヒドロキシ−エステル６８０ｍ
ｇ（２．２３ミリモル）を加える（滴下）。この溶液を
（−６０℃で）３０分間撹拌し、その後トリエチルアミ
ン１．６ｍＬをゆっくり添加し、その全体を撹拌しなが
ら３０分にわたり室温まで戻す。この反応混合物を次に
水と混合し、続いてエーテルで抽出し（３回）、その有
機相を水で洗浄し、次いで乾燥（硫酸マグネシウム）及
び濾過する。次に、その溶媒を真空下で蒸発させ、そし
てその粗生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィ
ー（溶離剤：２０：８０のエーテル／石油エーテル）に
より精製する。予想ケトエステル６３０ｍｇが無色の油
の形で得られる。収率９３％。
【０２０３】工程２７ｂ：メチル （５Ｚ）−６−［３
−（１−ヒドロキシ−１−ｎ−ブチルヘキシル）フェニ
ル］ヘキセ−５−エノエート 前工程で得られた化合物を−６０℃に冷却された無水テ
トラヒドロフランに入れ、次いでブチルリチウムを加え
る。シリカカラムによるクロマトグラフィーでの精製後
に標題生成物が得られる。
【０２０４】実施例２８：メチル （５Ｚ）−６−
［（１Ｒ）−３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニ
ル］ヘキセ−５−エノエート 水素化ホウ素の１Ｍテトラヒドロフラン中溶液５．５ｍ
Ｌ（５．５ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン９ｍ
Ｌに溶解したＳ−（−）−ジフェニルプロリノール４７
０ｍｇ（１．８５ミリモル）に加える。その全体を２時
間還流させる。冷却後、その溶媒を真空下で除去し、そ
の残分を同様に真空下で乾燥する。その残分を無水テト
ラヒドロフラン５ｍＬに吸収させ、そして０℃に冷却す
る。水素化ホウ素の１Ｍテトラヒドロフラン中溶液２ｍ
Ｌ（２ミリモル）を加え、次いで、全体を数分間撹拌し
た後、実施例２７、工程２７ａで得られた化合物５６０
ｍｇ（１．８５ミリモル）を加える。その反応混合物を
次にメタノール数ミリリットルで中和し、その溶媒を真
空下で蒸発させ、その残分をエーテルに吸収させる。そ
の有機相を常法で処理すると、シリカカラム（溶離剤：
５０：５０のエーテル／石油エーテル）による精製後に
予想化合物３７０ｍｇが得られる。収率６６％。
【０２０５】旋光度：［α］D 20＝＋９．４（濃度：メ
タノール中３．７×１０-3Ｍ）
【０２０６】実施例２９：（５Ｚ）−６−［（１Ｒ）−
３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］ヘキセ−５
−エン酸 この化合物は実施例２８で得られたエステルから出発し
て実施例３に記載した方法と類似の操作法に従って得ら
れる。
【０２０７】実施例３０：ナトリウム （５Ｚ）−６−
［（１Ｒ）−３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニ
ル］ヘキセ−５−エノエート この化合物は実施例２９で得られた酸から出発して実施
例４に記載した方法と類似の操作法に従って得られる。
【０２０８】旋光度：［α］D 20＝＋１２．８（濃度：
メタノール中４．４×１０-3Ｍ）
【０２０９】 元素微量分析：Ｃ18Ｈ25Ｏ3 Ｎａ（分子量：３１２．２９） Ｃ Ｈ 計算値％ ６９．２１ ８．０７ 測定値％ ６９．４９ ８．０９
【０２１０】実施例３１：メチル （５Ｚ）−６−
［（１Ｓ）−３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニ
ル］ヘキセー５−エノエート この化合物は、Ｓ−（−）−ジフェニルプロリノールの
代わりにＲ−（＋）−ジフェニルプロリノールを用いて
実施例２８に記載した方法と類似の操作法に従って得ら
れる。収率６３％。
【０２１１】旋光度：［α］D 20＝−９．３（濃度：メ
タノール中４．３×１０13Ｍ）
【０２１２】実施例３２：（５Ｚ）−６−［（１Ｓ）−
３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］ヘキセ−５
−エン酸 この化合物は実施例３１で得られたエステルから出発し
て実施例３に記載した方法と類似の操作法に従って得ら
れる。
【０２１３】実施例３３：ナトリウム （５Ｚ）−６−
［（１Ｓ）−３−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニ
ル］ヘキセ−５−エノエート この化合物は実施例３２で得られた酸から出発して実施
例４に記載した方法と類似の操作法に従って得られる。
【０２１４】旋光度：［α］D 20＝−１２．９（濃度：
メタノール中３．２×１０-3Ｍ）
【０２１５】 元素微量分析：Ｃ18Ｈ25Ｏ3 Ｎａ（分子量：３１２．２９） Ｃ Ｈ 計算値％ ６９．２１ ８．０７ 測定値％ ６８．９７ ８．０２
【０２１６】実施例３４：メチル （５Ｚ）−６−［３
−（６−ヒドロキシ−６−ウンデカニル）フェニル］ヘ
キセ−５−エノエート この化合物は実施例２７、工程２７ａで得られた化合物
から出発して実施例９に記載した操作法に従って得られ
る。収率６４％。
【０２１７】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．４１−７．０１
（ｍ，４Ｈ芳香族）；６．４８（ｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝
ＣＨ−，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；５．６２（ｄｔ，１Ｈ，
ＡｒＣＨ＝ＣＨ−，Ｊ＝１１．９；７．３Ｈｚ）；３．
６３（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2 ＣＨ 3 ）；２．４５−２．２
０（４Ｈ：ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＯ2 ＣＨ3 ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ及び２Ｈ：−ＣＨ＝ＣＨＣＨ 2 −；トリプレット
でマスク）；１．９５−１．５５〔ｍ，７Ｈ，−ＣＨ 2
ＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 ；（−ＣＨ 2 Ｃ4 Ｈ9 ）2 及びＨＯ
Ｃ−〕；１．４０−０．９９〔ｍ，１２Ｈ，ＨＯＣ−
（ＣＨ2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ3 ）2 〕；０．８２
〔疑似トリプレット、６Ｈ，（−ＣＨ2 ＣＨ 3 ）2 〕．
【０２１８】実施例３５：メチル （５Ｚ）−６−｛３
−［ヒドロキシ−（１Ｚ）−（４−ペンテ−１−エニル
フェニル）メチル］フェニル｝ヘキセー５−エノエート
【０２１９】工程３５ａ：１−（４−ブロモフェニル）
ペンテ−１−エン ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液５２ｍＬ
（８３．２ミリモル）を−１０℃に冷却された、ｎ−ブ
チルトリフェニルホスホニウムブロミド３４ｇ（８５．
１ミリモル）のテトラヒドロフラン１５０ｍＬ中懸濁液
に加える。２０分間反応させた後に、その全体を−８０
℃に冷却し、そしてヘキサメチルリン酸トリアミド５０
ｍＬ、並びにテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解した４
−ブロモベンズアルデヒド１０ｇ（５４ミリモル）を加
える。室温に戻し、そして飽和塩化アンモニウム溶液で
加水分解した後、その反応混合物をエーテルで抽出す
る。その有機相を常法で処理すると、シリカカラムによ
るクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル）での精
製後に予想化合物１０ｇが得られる。収率８２％。
【０２２０】工程３５ｂ：（３−ジメトキシメチルフェ
ニル）−（４−ペンテ−１−エニルフェニル）メタノー
ル 前工程で得られた化合物４．６ｇ（２０．４ミリモル）
のテトラヒドロフラン８０ｍＬ中溶液にｓｅｃ−ブチル
リチウムのシクロヘキサン中１．４Ｍ溶液１７ｍＬ（２
３．８ミリモル）を−８０℃において加える。１０分間
撹拌した後、無水テトラヒドロフラン１５ｍＬ中の製造
例Ｂで得られた化合物３．７ｇ（２０．５ミリモル）を
加える。室温に戻し、そして飽和塩化アンモニウム溶液
で加水分解した後その反応混合物をエーテルで抽出す
る。その有機相を常法で処理すると、シリカカラムによ
るクロマトグラフィー（溶離剤：トリエチルアミンを１
％有する４０：６０のエーテル／石油エーテル、次いで
５０：５０の同様のエーテル／石油エーテル）での精製
後に予想化合物５．３ｇが得られる。収率７９％。
【０２２１】工程３５ｃ：
【化１１７】
【０２２２】工程３５ｂで得られた化合物２．１ｇ
（６．４ミリモル）のジメチルホルムアミド２５ｍＬ中
溶液にイミダゾール１．１ｇ（１６．１ミリモル）を、
次いでジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルクロリド１．
２ｇ（７．９ミリモル）を加える。この混合物を室温で
１５時間放置し、次いで水で加水分解する。その反応混
合物をエーテルで抽出する。その有機相を常法で処理す
ると、シリカカラム（溶離剤：トリエチルアミンを１％
有する１０：９０のエーテル／石油エーテル）による精
製後に予想シリル化エーテルが２．６ｇ得られる。収率
９２％。
【０２２３】工程３５ｄ：
【化１１８】
【０２２４】この化合物は前工程で得られたシリル化エ
ーテルから出発して実施例１、工程１ｃに記載した操作
法により定量的収率で得られる。
【０２２５】工程３５ｅ：メチル （５Ｚ）−６−｛３
−［ヒドロキシ−（１Ｚ）−（４−ペンテ−１−エニル
フェニル）メチル］フェニル｝ヘキセー５−エノエート この化合物は前工程で得られた化合物から出発して実施
例１、工程１ｄに記載した操作法により得られる。収率
８１％。
【０２２６】プロトンＮＭＲスペクトル特性（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．３８−７．１２
（ｍ，８Ｈ芳香族）；６．４４（ｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝
ＣＨ−，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；６．３８（ｄｔ，１Ｈ，
ＡｒＣＨ＝ＣＨ−，Ｊ＝１１．７；１．８Ｈｚ）；５．
８４（ｓ，１Ｈ，ＨＯＣＨ−）；５．６６（ｄｔ，１
Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝１１．７；７．３Ｈ
ｚ）；５．６３（ｄｔ，１Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 −，
Ｊ＝１１．５；７．５Ｈｚ）；３．６２（ｓ，３Ｈ，−
ＣＯ2 ＣＨ 3 ）；２．５（ブロード、１Ｈ，ＨＯＣＨ
−）；２．３７−２．２４（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＨ2
ＣＨ 2 ＣＯ2 ＣＨ3 ；Ａｒ′ＣＨ＝ＣＨＣＨ 2−）；
１．７５（ｔｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 ，
Ｊ＝７５Ｈｚ）；１．４６（ｔｑ，２Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＨ
3 ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；０．９２（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2
ＣＨ 3 ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０２２７】 元素微量分析：Ｃ25Ｈ30Ｏ3 （分子量：３７８．５２） Ｃ Ｈ 計算値％ ７９．３３ ７．９９ 測定値％ ７９．４４ ８．１６
【０２２８】実施例３６：メチル （５Ｚ）−６−｛３
−［ヒドロキシ−（４−ペンチルフェニル）メチル］フ
ェニル｝ヘキセ−５−エノエート 酢酸エチル１２０ｍＬ中の実施例３５、工程３５ｃで得
られた化合物２．８ｇ（６．３ミリモル）に炭素担持パ
ラジウム２５０ｍｇを加える。その全体を撹拌しながら
３０分間窒素雰囲気下に保持する。かくして得られた水
素化生成物を、クロマトグラフィーによる精製後に工程
３５ｄ及び３５ｅに記載した処理に付すと、予想生成物
が得られる。収率７１％。
【０２２９】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3 、δｐｐｍ）：７．３８−７．０２
（ｍ，８Ｈ芳香族）；６．４３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ 2 −，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）；５．７７（ｄ，１Ｈ，
ＨＯＣＨ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）；５．６０（ｄｔ，１Ｈ，
−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 ，Ｊ＝１１．６；７．３Ｈｚ）；
３．６０（ｓ，３Ｈ；−ＣＯ2 ＣＨ 3 ）；２．７３−
２．１４（ｍ，７Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＨ 2 ＣＯ2 ＣＨ
3 ；ＡｒＣＨ 2 ；ＨＯＣＨ−）；１．９４−１．１８
〔ｍ，８Ｈ，−ＣＨ2 （ＣＨ 2 ）3 ＣＨ3 ；−ＣＨ 2 Ｃ
Ｈ2 ＣＯ2 ＣＨ3 〕；０．８８（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ 3 ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【０２３０】 元素微量分析：Ｃ25Ｈ32Ｏ3 （分子量：３８０．５３） Ｃ Ｈ 計算値％ ７８．９１ ８．４８ 測定値％ ７８．９０ ８．４０
【０２３１】次の実施例３７、３８及び３９に記載した
酸は実施例３４、３５及び３６からそれぞれ出発して実
施例２９に記載した操作法に従って得られる。
【０２３２】実施例３７：（５Ｚ）−６−［３−（６−
ヒドロキシ−６−ウンデカニル）フェニル〕ヘキセ−５
−エン酸
【０２３３】実施例３８：（５Ｚ）−６−｛３−［ヒド
ロキシ−（１Ｚ）−（４−ペンテ−１−エニルフェニ
ル）メチル］フェニル｝ヘキセ−５−エン酸
【０２３４】実施例３９：（５Ｚ）−６−｛３−［ヒド
ロキシ−（４−ペンチルフェニル）メチル］フェニル｝
ヘキセ−５−エン酸
【０２３５】次の実施例４０、４１及び４２に記載した
ナトリウム塩は実施例３７、３８及び３９からそれぞれ
出発して実施例３０に記載した操作法に従って得られ
る。
【０２３６】実施例４０：ナトリウム （５Ｚ）−６−
［３−（６−ヒドロキシ−６−ウンデカニル）フェニ
ル〕ヘキセ−５−エノエート
【０２３７】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤ3 ＯＤ、δｐｐｍ）：７．４０−７．０３
（ｍ，４Ｈ芳香族）；６．４４（ｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝
ＣＨ−，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）；５．７２（ｄｔ，１Ｈ，
ＡｒＣＨ＝ＣＨ−，Ｊ＝１２．２；７．１Ｈｚ）；２．
４２−２．１４（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＨ 2 ＣＯ
2 - Ｎａ+ ）；１．９４−１．４０〔ｍ，６Ｈ，−ＣＨ
2 ＣＨ2 ＣＯ2 - Ｎａ + ，（ＣＨ 2 Ｃ4 Ｈ9 ）2 〕；
１．３９−０．９７〔ｍ，１２Ｈ，ＨＯＣ（ＣＨ 2 ＣＨ
2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ3 ）2 〕；０．８３（ｔ，６Ｈ，
（−ＣＨ2 ＣＨ 3 ） 2 ；Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
【０２３８】 元素微量分析：Ｃ23Ｈ35Ｏ3 Ｎａ（分子量：３８２．５２） Ｃ Ｈ 計算値％ ７２．２２ ９．２２ 測定値％ ７２．１４ ９．１７
【０２３９】実施例４１：ナトリウム （５Ｚ）−６−
｛３−［ヒドロキシ−（１Ｚ）−（４−ペンテ−１−エ
ニルフェニル）メチル］フェニル｝ヘキセ−５−エノエ
ート
【０２４０】プロトンＮＭＲスペクトル特性（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤ3 ＯＤ、δｐｐｍ）：７．３５−７．１３
（ｍ，８Ｈ芳香族）；６．４０（ｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝
ＣＨ−，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；６．３９（ｄ，１Ｈ，Ａ
ｒＣＨ＝ＣＨ−，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；５．７６（ｓ，
１Ｈ，ＨＯＣＨ−）；５．６７（ｄｔ，１Ｈ，−ＣＨ＝
ＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝１１．３；７．４Ｈｚ）；５．６３
（ｄｔ，１Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 −，Ｊ＝１１．５；
７．３Ｈｚ）；２．３０（ｄｔ，２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨＣ
Ｈ 2 −，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２９（ｄｔ，２Ｈ，−
ＣＨ＝ＣＨＣＨ 2 −，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．１８
（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＯ2 - Ｎａ+ ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）；１．７２（ｔｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2 ＣＨ2 ＣＯ2 -
Ｎａ+ ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．４６（ｔｑ，２Ｈ，−
ＣＨ 2 ＣＨ3 ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；０．９２（ｔ，３
Ｈ，−ＣＨ2 ＣＨ 3 ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０２４１】 元素微量分析：Ｃ24Ｈ27Ｏ3 Ｎａ（分子量：３８６．４７） Ｃ Ｈ 計算値％ ７４．５９ ７．０４ 測定値％ ７４．２１ ７．２２
【０２４２】実施例４２：ナトリウム （５Ｚ）−６−
｛３−［ヒドロキシ−（４−ペンチルフェニル）メチ
ル］フェニル｝ヘキセ−５−エノート
【０２４３】プロトンＮＭＲスペクトル特性（９０ＭＨ
ｚ、ＣＤ3 ＯＤ、δｐｐｍ）：７．６４−６．９６
（ｍ，８Ｈ芳香族）；６．３８（ｄ，１Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＨ2 −，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；５．８８−５．４６
（ｍ，２Ｈ，ＨＯＣＨ−；−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 −）；
２．６７−２．０３（ｍ，６Ｈ，ＡｒＣＨ 2 −；−ＣＨ
2 ＣＨ2 ＣＨ 2 ＣＯ2 - Ｎａ+ ）；１．９４−１．１４
〔ｍ，８Ｈ，−ＣＨ2 （ＣＨ 2 ）3 ＣＨ3 ；−ＣＨ 2 Ｃ
Ｈ2 ＣＯ2 - Ｎａ+ 〕；０．８７（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2
ＣＨ 3 ）．
【０２４４】 元素微量分析：Ｃ24Ｈ29Ｏ3 Ｎａ（分子量：３８８．４９） Ｃ Ｈ 計算値％ ７４．２０ ７．５２ 測定値％ ７４．３３ ７．７８
【０２４５】薬理学的研究実施例Ａ ：血小板の凝集に関する研究 この研究はウサギの血小板について行う。ウサギをナト
リウムペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．
ｖ．）で麻酔した後、動脈の血液をくえん酸ナトリウム
（０．１０９Ｍ）の上に取り出す（血液９容量当たりく
えん酸ナトリウム１１容量）。血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ）を、２５０ｇで２０分間遠心分離することによって
得る。ＰＲＰを再び１５分間遠心分離（１０００ｇ）
し、その血小板沈渣を、再びトリ（ヒドロキシメチル）
アミノメタンで緩衝された、ゼラチンを含有（０．２
％）する食塩溶液に懸濁させる。再び遠心分離（１００
０ｇ、１５分）した後、その沈渣を再び生理的溶液に懸
濁させ、室温で貯蔵する。
【０２４６】本発明の生成物の抗凝集作用をコラーゲン
（２μＬ／ｍＬ）で活性化された血小板について調べ
る。血小板の凝集はシリコーン被覆（ｓｉｌｉｃｏｎｉ
ｚｅｄ）ガラス管中で３７℃において血小板凝集計［コ
ールトロニクス（Ｃｏｕｌｔｒｏｎｉｃｓ）社］を用い
て行う。血小板を１０００ｒｐｍで撹拌する。拮抗作用
（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｅｆｆｅｃｔ）を試験するた
めに、ＰＲＰを被験物質と共に３７℃において３分間イ
ンキュベートする。次に、コラーゲンを加える（２μＬ
／ｍＬ）。
【０２４７】拮抗作用を測定し、そしてＩＣ50をコラー
ゲンに対する凝集反応の５０％抑制を生むのに必要な拮
抗剤の濃度として求める。
【０２４８】結果を次の表に示す：
【０２４９】
【表１】化合物 ＩＣ50（μＭ） 実施例４ ２．２ 実施例１２ ２０ 実施例１５ ２１ 実施例１８ ３０ 実施例２６ １．８
【０２５０】実施例Ｂ：製剤組成物：錠剤 ５０ｍｇの錠剤１０００個の製造処方：
【０２５１】
【表２】 実施例２６の化合物 ５０ｇ コムギ澱粉 １５ｇ トウモロコシ澱粉 １５ｇ ラクトース ６５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/18 9454−4Ｃ 31/215 ＡＤＮ 9454−4Ｃ 31/44 31/66 31/675 Ｃ０７Ｃ 29/10 29/62 33/28 33/46 43/178 Ｃ 7419−4Ｈ 47/27 49/245 51/367 59/48 69/612 9279−4Ｈ 69/618 9279−4Ｈ 69/732 Ｚ 9279−4Ｈ 215/30 7457−4Ｈ 233/25 235/34 7106−4Ｈ 251/16 8829−4Ｈ 251/40 8829−4Ｈ 259/06 8318−4Ｈ 311/16 311/17 Ｃ０７Ｄ 213/30 231/00 233/00 257/00 401/06 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ 9/38 Ｂ 9155−4Ｈ (72)発明者 ダニエル グリー フランス国セゾン − スビニュ，ブール バール ドゥ ドゥゼルスール，52 (72)発明者 イブ ル フロック フランス国ブトン，アブニュ ドゥ モア トンアムプステッド，26 (72)発明者 イブ ローラン フランス国バンブ，リュ ジャン ジャウ レ，76 (72)発明者 セルジュ シモーヌ フランス国コンフラン − サン − オ ノリーヌ，リュ デシレ クレマン，43 (72)発明者 トニー ベルブラン フランス国ブルニュイユ，リュ アリステ ィド ブリアン，60ビ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ａは直鎖又は分枝鎖に２〜１０個の炭素原子を有する、
    場合によっては二重結合及び／又は三重結合の形の１個
    以上の不飽和を含有する二価の炭化水素基を表し、 Ｒは弗素、塩素、臭素及び沃素から選択されるハロゲン
    原子、−ＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｐ
    （Ｏ）（ＯＲ’）2 、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ’、−ＣＯＮＨ
    Ｒ’、−ＣＨ＝ＮＲ”、−ＣＨ＝ＮＡｒ、−ＮＨＳＯ2
    Ａｒ、−ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ’、−ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯ
    Ｒ’、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨＡｒ、 【化２】 の各基，及び場合によっては置換されている、イミダゾ
    リル、ピラゾリル又はテトラゾリルの各基から選択さ
    れ、 Ｒ’は水素原子、又は直鎖状若しくは分枝鎖状の、１〜
    ６個の炭素原子を有するアルキル基から選択され、 Ｒ”は直鎖状若しくは分枝鎖状の１〜６個の炭素原子を
    有するアルキル基を表し、 Ａｒはフェニル及びナフチル基から選択される、場合に
    よっては置換されているアリール基を表し、 Ｒ1 とＲ2 は各々水素原子を表すか、又は一緒になって
    １つの結合を形成しており、 Ｒ3 は水素原子、及び直鎖又は分枝鎖に２〜１０個の炭
    素原子を有するアルキル基から選択され、 Ｒ4 は直鎖又は分枝鎖に２〜１０個の炭素原子を有す
    る、場合によっては二重結合及び／又は三重結合の形の
    １個以上の不飽和を含有する炭化水素基を表し、 ＸはＣＨ基又は窒素原子を表し、 Ｙ及びＺはそれぞれ他方とは無関係に原子価結合又はパ
    ラ−フェニレン基を表し、 ここで、“場合によっては置換されている”なる表現
    は、関係する基が、場合によっては、塩素、弗素、臭
    素、沃素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
    ノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシル、
    アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
    ミド及びカルボキサミドから選択される１個以上の基で
    置換されていてもよいことを示す。）で表される化合
    物、それらの立体異性体、それらの可能なＮ−オキシ
    ド、及びそれらの製剤上許容し得る、酸又は塩基との付
    加塩。
  2. 【請求項２】 ＸがＣＨ基を表す、請求項１に記載の化
    合物、それらの可能な立体異性体、Ｎ−オキシド、及び
    それらの製剤上許容し得る、酸又は塩基との付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｘが窒素を表す、請求項１に記載の化合
    物、それらの可能な立体異性体、Ｎ−オキシド、及びそ
    れらの製剤上許容し得る、酸又は塩基との付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｚが原子価結合を表す、請求項１に記載
    の化合物、それらの可能な立体異性体、Ｎ−オキシド、
    及びそれらの製剤上許容し得る、酸又は塩基との付加
    塩。
  5. 【請求項５】 Ｙが原子価結合を表す、請求項１に記載
    の化合物、それらの可能な立体異性体、Ｎ−オキシド、
    及びそれらの製剤上許容し得る、酸又は塩基との付加
    塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ3 が水素を表す、請求項１に記載の化
    合物、それらの可能な立体異性体、Ｎ−オキシド、及び
    それらの製剤上許容し得る、酸又は塩基との付加塩。
  7. 【請求項７】 ナトリウム（５Ｚ）−６−［（３Ｚ）−
    （１−ヒドロキシノネ−３−エン−１−イル）フェニ
    ル］ヘキセ−５−エノエートである、請求項１に記載の
    化合物及びその立体異性体。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化
    合物の製造法にして、式（ＩＩ） 【化３】 （式中、Ｘは請求項１で定義された通りである。）で表
    される化合物のアルデヒド機能性基を無水のアルコール
    溶液中、アンモニウム塩の存在下において、室温でメチ
    ルオルトホルメートにより保護して式（ＩＩＩ） 【化４】 （式中、Ｘは請求項１で定義された通りである。）で表
    されるビス−アセタールを得、 このビス−アセタールを有機溶媒中での、シリカの存在
    下における硫酸水溶液の作用により式（ＩＶ） 【化５】 （式中、Ｘは請求項１で定義された通りである。）で表
    されるアセタール−アルデヒドに転化し、 この式（ＩＶ）の化合物を： Ａ）式（Ｉ）において定義される基Ｙが１つの結合を表
    し、かつ式（Ｉ）の同じ目的化合物の基Ｒ4 が１個以上
    の不飽和を含有しているときは（その基を以後Ｒ4Aと称
    する）、溶媒中、室温において、水酸化ナトリウム水溶
    液の存在下でメチル硫酸トリメチルスルホニウムと反応
    させて式（ＶA ）： 【化６】 （式中、Ｘは請求項１で定義された通りである。）で表
    されるエポキシドを得、 このエポキシドは、無水の極性溶媒中、０℃において、
    カチオンに対するキレート化剤の存在下でブチルリチウ
    ムのヘキサン溶液と前以て反応させた式（ＶＩ）： 【化７】Ｈ−Ｒ5A （ＶＩ） ［式中、Ｒ5Aは−Ｒ4Aが−ＣＨ2 −Ｒ5Aとなるような基
    である（但し、Ｒ4Aは上記定義の通りである）。］で表
    される化合物と接触させて置くと、式（ＶＩA ）： 【化８】 （式中、Ｘ及びＲ4Aは上記定義の通りである。）で表さ
    れる化合物を生成させるか；又は Ｂ）式（Ｉ）の化合物の基Ｙが１つの結合を表し、かつ
    式（Ｉ）の同じ目的化合物の基Ｒ4 が飽和炭化水素基を
    表すときは（その基を以後Ｒ4Bと称する）、式
    （ＶB ）： 【化９】Ｒ5B−Ｍｇ−Ｈａｌ （ＶB ） ［式中、Ｒ5Bは−Ｒ4Bが−ＣＨ2 −Ｒ5Bとなるような基
    であり（但し、Ｒ4Bは上記定義の通りである）、そして
    Ｈａｌはハロゲン原子である。］で表されるグリニャー
    ル試薬と無水のテトラヒドロフラン中、−５０℃の温度
    において反応させて式（ＶＩB ）： 【化１０】 （式中、Ｘは請求項１で定義された通りであり、そして
    Ｒ4Bは式（ＶB ）に対して定義された通りである。）で
    表される化合物を生成させるか；又は Ｃ）式（Ｉ）の化合物の基Ｙがパラ−フェニレン基を表
    すときは、式（ＶC ）： 【化１１】 （式中、Ｒ4 は請求項１で定義された通りである。）で
    表される化合物と無水のテトラヒドロフラン中、−５０
    ℃の温度において反応させて式（ＶＩC ）： 【化１２】 （式中、Ｘ及びＲ4 は請求項１で定義された通りであ
    る。）で表される化合物を生成させ、 ここで、式（ＶＩA ）、（ＶＩB ）及び（ＶＩC ）の化
    合物はその全体が式（ＶＩ）： 【化１３】 （式中、Ｘ、Ｙ及びＲ4 は請求項１で定義された通りで
    ある。）で表される化合物の全体を構成するものであ
    り、 この式（ＶＩ）の化合物は、所望によっては、式（ＶＩ
    Ｉ）： 【化１４】 （式中、Ｘ及びＲ4 は請求項１で定義された通りであ
    る。）で表される化合物を得るために、オキサリルクロ
    リドとジメチルスルホキシドとの混合物による塩素化溶
    媒中での酸化反応に付すことができ、 この式（ＶＩＩ）の化合物は： Ａ）式（ＶＩＩＩA ） 【化１５】Ｌｉ−Ｒ’3 （ＶＩＩＩA ） （式中、Ｒ’3 は直鎖又は分枝鎖に２〜１０個の炭素原
    子を有するアルキル基を表す。）で表される試薬によ
    り、式（ＶB ）の化合物と同じ条件下で処理して式（Ｉ
    ＸA）： 【化１６】 （式中、Ｒ’3 は上記定義の通りであり、そしてＲ4 、
    Ｘ及びＹは請求項１で定義された通りである。）で表さ
    れる化合物を生成させるか、又は Ｂ）式（ＶＩＩＩB ） 【化１７】 （式中、Ｒ3 は請求項１で定義された通りである。）で
    表される試薬により、式（ＶＩC ）の化合物を得るのに
    用いた条件と同じ条件下で処理して式（ＩＸB ）： 【化１８】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ及びＹは請求項１で定義された
    通りである。）で表される化合物を生成させ、 ここで、式（ＶＩ）、（ＩＸA ）及び（ＩＸB ）の化合
    物はその全体が式（ＩＸ）： 【化１９】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１で定義さ
    れた通りである。）で表される化合物の全体を構成する
    ものであり、 この式（ＩＸ）の化合物のアルコール機能性基を溶媒
    中、室温において、イミダゾールの存在下でｔｅｒｔ−
    ブチルジフェニルシリルクロリドで保護して式（Ｘ）： 【化２０】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１で定義さ
    れた通りである。）で表される化合物を生成させ、 式（Ｘ）の化合物のアセタール機能性基を次に式（ＩＩ
    Ｉ）の化合物について用いた方法と同じ方法で式（Ｘ
    Ｉ）： 【化２１】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１で定義さ
    れた通りである。）で表されるアルデヒドに転化し、 このアルデヒドを次いでリチウムビス（トリメチルシリ
    ル）アミド及びヘキサメチル燐酸トリアミド（ＨＭＰ
    Ａ）の存在下、−８０℃の温度における、無水の溶媒に
    前以て溶解した式（ＸＩＩ） 【化２２】 （式中、Ａは請求項１で定義された通りである。）で表
    される化合物とのウィッチヒ反応に付して式（ＸＩＩＩ
    ａ）： 【化２３】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１で定
    義された通りである。）で表される化合物を生成させ、 この式（ＸＩＩＩａ）の化合物は、所望によっては、常
    用のエステル化法に従って式（ＸＩＩＩｂ）： 【化２４】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ”、Ｒ3 及びＲ4 は請求項
    １において定義された通りである。）で表される化合物
    に転化させることができ、 式（ＸＩＩＩａ）及び（ＸＩＩＩｂ）の化合物の相当す
    るＺ異性体とＥ異性体をシリカカラムで分離し、次い
    で、場合によっては、極性溶媒中、０℃におけるテトラ
    アルキルアンモニウムフルオリドの作用によるアルコー
    ル機能性基の脱保護反応に付してそれぞれ式（ＸＩＶ
    ａ）及び（ＸＩＶｂ）： 【化２５】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ”、Ｒ3 及びＲ4 は請求項
    １において定義された通りである。）で表されるアルコ
    ールを生成させ、 次いで、式（ＸＩＶａ）の化合物を、場合によっては、
    アルコール機能性基を一時的に保護した後、式（ＸＩＶ
    ｃ）： 【化２６】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’、Ｒ3 及びＲ4 は請求項
    １において定義された通りである。）で表されるアミド
    に転化し、 式（ＸＩＩＩｂ）のエステルは、また、これを式（ＸＩ
    Ｖａ）の酸を得るために記載した方法に従って直接加水
    分解し、次いで、場合によっては、テトラヒドロフラン
    中、０℃における、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存
    在下でのオキサリルクロリドの作用により式（ＸＩ
    Ｖ）： 【化２７】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１で定
    義された通りである。）で表されるアシルクロリドに転
    化することが可能であり、 この式（ＸＩＶ）のアシルクロリドを直ちに塩基性媒体
    中、０℃において式（ＸＶ）： 【化２８】 （式中、Ｒ’は請求項１で定義された通りである。）で
    表されるＮ−アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理
    して、アルコール機能性基を遊離させた後に式（ＸＩＶ
    ｄ）： 【化２９】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’、Ｒ3 及びＲ4 は請求項
    １において定義された通りである。）で表されるヒドロ
    キサム酸を生成させ、 式（ＸＩＶ）のアシルクロリドは、また、これを直ちに
    式Ｈ2 Ｎ−ＮＨＡｒ（但し、Ａｒは請求項１において定
    義された通りである）で表されるヒドラジンで処理し
    て、アルコール機能性基を遊離させた後に式（ＸＩＶ
    ｅ）： 【化３０】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、Ｒ3 及びＲ4 は請求項
    １において定義された通りである。）で表される対応す
    るヒドラジドを生成させることが可能であり、 式（ＸＩＩＩｂ）のエステルは、また、常用の還元法に
    より、かつシリル化エーテルの形で保護されているアル
    コールを遊離させた後に式（ＸＩＶｆ）： 【化３１】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’、Ｒ3 及びＲ4 は請求項
    １において定義された通りである。）で表されるアルコ
    ール−エーテルを導き、そして順次、α−芳香族アルコ
    ール機能性基を一時的に保護した後、式（ＸＩＶｇ）： 【化３２】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１で定
    義された通りであり、そしてＨａｌは弗素、塩素、臭素
    及び沃素から選択されるハロゲン原子を表す。）で表さ
    れるハロゲン化化合物を導き、かくして式（ＸＩＶ
    ｈ）： 【化３３】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’、Ｒ3 及びＲ4 は請求項
    １において定義された通りである。）で表されるホスホ
    ネートの製造を可能にするか、又は式（ＸＶＩ） 【化３４】Ｈ−Ｂ1 （ＸＶＩ） （式中、Ｂ1 は基−ＮＨＲ”、 【化３５】 場合によって置換されたイミダゾリル、場合によって置
    換されたピラゾリル又は場合によって置換されたテトラ
    ゾリルを表し、そしてＲ”は請求項１で定義された通り
    である。）で表される化合物との、適切かつ常用の操作
    条件下での反応により式（ＸＶＩａ）： 【化３６】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１で定
    義された通りであり、そしてＢ1 は上記定義の通りであ
    る。）で表される化合物の製造を可能にし、 次いで、式（ＸＩＶｇ）のハロゲン化された前駆体化合
    物から出発してアジドを製造し、次いでそのアジドを水
    素化することによって式（ＸＶＩｂ）： 【化３７】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１で定
    義された通りである。）で表されるアミンを得、 この式（ＸＶＩｂ）のアミンは式（ＸＶＩ’）： 【化３８】Ｈａｌ−Ｂ2 （ＸＶＩ’） （式中、Ｂ2 は−ＳＯ2 Ａｒ又は−ＣＯＲ’を表し、そ
    してＨａｌ、Ａｒ及びＲ’は請求項１で定義された通り
    である。）で表される化合物の作用により式（ＸＶＩ
    ｃ）： 【化３９】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１で定
    義された通りであり、そしてＢ2 は上記定義の通りであ
    る。）で表される化合物に転化することができ、 ここで、式（ＸＶＩａ）（ＸＶＩｂ）及び（ＸＶＩｃ）
    はその全体が式（ＸＩＶｉ）： 【化４０】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１で定
    義された通りであり、そしてＢはＢ1 、Ｂ2 又は基ＮＨ
    2 を表す。）で表される化合物の全体を構成し、 また、式（ＸＩＩＩｂ）のエステルは、これを１／−対
    応する酸に加水分解し、その酸を次に式Ｌｉ−Ｒ”（但
    し、Ｒ”は請求項１で定義された通りである）で表され
    る化合物で処理することによって、遊離時まで、シリル
    化されたエーテルの形で保護されているアルコール機能
    性基を遊離させた後に式（ＸＩＶｊ）： 【化４１】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ”、Ｒ3 及びＲ4 は請求項
    １において定義された通りである。）で表されるケトン
    を生成させることも可能であるし、 ２／−低下された温度において当量のジイソブチルアル
    ミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ）で処理することによっ
    て、アルコール機能性基を遊離させた後に式（ＸＩＶ
    ｋ）： 【化４２】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１で定
    義された通りである。）で表されるアルデヒドを生成さ
    せることも可能であり、 式（ＸＩＶｋ）のアルデヒドは、これを α）ヒドロキシルアミンで処理して式（ＸＩＶＩ）： 【化４３】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１で定
    義された通りである。）で表されるオキシムを生成させ
    るか［この式（ＸＩＶＩ）のオキシムは順次式（Ｗ−
    Ｒ”）（但し、Ｗは脱離基を表し、そしてＲ”は請求項
    １で定義された通りである）で表される試薬で式（ＸＩ
    Ｖｍ）： 【化４４】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ”、Ｒ3 及びＲ4 は請求項
    １において定義された通りである。）で表される化合物
    にアルキル化することが可能である。］、又は β）式Ｈ2 Ｎ−Ｒ”（但し、Ｒ”は請求項１で定義され
    た通りである）で表されるアミンで処理して式（ＸＩＶ
    ｎ）： 【化４５】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ”、Ｒ3 及びＲ4 は請求項
    １において定義された通りである。）で表されるイミン
    を生成させることが可能であり、 ここで、式（ＸＩＶａ）〜（ＸＩＶｎ）の化合物はその
    全体が式（ＸＶＩＩ）： 【化４６】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１
    において定義された通りである。）で表される化合物の
    全体を構成するものであり、 この式（ＸＶＩＩ）の化合物は、場合によっては、常法
    による水素化に付すと式（ＸＶＩＩＩ）： 【化４７】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１
    において定義された通りである。）で表される化合物を
    もたらすことを特徴とし、 ここで、式（ＸＶＩＩ）及び（ＸＶＩＩＩ）の化合物は
    その全体が式（Ｉ）の化合物の全体を構成するものであ
    り、 また、この式（Ｉ）の化合物を、適切な場合は、常用の
    精製法により精製し、また、所望とされるならば、常用
    の分離法でそれらの異性体に分離し、そして、場合によ
    っては、それらのＮ−オキシド及び／又はそれらの製剤
    上許容し得る、酸若しくは塩基との付加塩に転化するこ
    とを特徴とする、前記の方法。
  9. 【請求項９】 請求項３に記載の式（Ｉ）（但し、Ｘは
    窒素原子を表す）で表される化合物の製造法にして、出
    発物質が２，６−ジメタノールピリジンであり、そのア
    ルコール機能性基の１つをｔｅｒｔ−ブチルジフェニル
    シリルクロリドで保護して式（ＸＩＸ）： 【化４８】 で表される化合物を得、 この化合物を次に式（ＸＸ）： 【化４９】 で表されるアルデヒドに酸化し、 このアルデヒドを次に式（ＸＩＩＩｂ）の化合物を得る
    ために記載したウィッチヒ反応に付して式（ＸＸＩ）： 【化５０】 （式中、Ａ及びＲ”は請求項１で定義された通りであ
    る。）で表される化合物を生成させ、 この化合物のアルコール機能性基を式（ＸＩＶａ）の化
    合物を得るのに使用した方法に従って脱保護し、次いで
    化合物（ＸＶＩＩＩ）について記載した方法に従ってア
    ルデヒドに酸化し、かくして式（ＸＸＩＩ）： 【化５１】 （式中、Ａ及びＲ”は請求項１で定義された通りであ
    る。）で表される化合物を導き、 この化合物を次いで、Ｙ及びＲ4 の意味するところに従
    って式（ＩＶ）の化合物の場合と類似の方法で処理して
    式（ＸＸＩＩＩ）： 【化５２】 （式中、Ａ、Ｙ、Ｒ”及びＲ4 は請求項１で定義された
    通りである。）で表される化合物を生成させ、 この化合物を次いで、場合によっては、式（ＶＩ）の化
    合物の場合と類似の方法で処理して式（ＸＸＩＶ）： 【化５３】 （式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ”、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１で
    定義された通りである。）で表される化合物を得、 この化合物のエステル機能性基を、場合によっては、式
    （ＸＩＶａ）〜（ＸＩＶｎ）の化合物を得るために使用
    した方法と同一の方法で変性して式（ＸＸＶ）： 【化５４】 （式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１で定
    義された通りである。）で表される化合物を生成させ、 この化合物を、場合によっては、式（ＸＶＩＩ）の化合
    物の水素化について記載した方法に従って水素化に付し
    て式（ＸＸＶＩ）： 【化５５】 （式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ3 及びＲ4 は請求項１で定
    義された通りである。）で表される化合物を得ることを
    特徴とし、 ここで、式（ＸＸＶ）及び（ＸＸＶＩ）の化合物はその
    全体が式（ＸＸＶＩＩ）： 【化５６】 （式中、Ａ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｙ及びＺは
    請求項１で定義された通りである。）で表される化合物
    の全体を構成し、 また、式（Ｉ）（但し、Ｘは窒素を表す）で表される化
    合物の特定の例を、適切な場合は、常用の精製法で精製
    し、また、場合によっては、常用の分離法でそれらの異
    性体に分離し、そして必要ならば、それらの製剤上許容
    し得る、酸又は塩基との付加塩に転化することを特徴と
    する、前記の方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載される少なくとも１種
    の化合物を単独で、又は１種以上の製剤上許容し得る無
    毒性、不活性なビヒクル又は賦形剤との組み合わせで含
    有する、血小板粘着の病理に由来するか又はそれら病理
    と関連した疾患を治療するための製剤組成物。
JP6265791A 1993-10-28 1994-10-28 脂肪酸代謝産物の新規な環化類似体、それらの製造法及びそれら類似体を含有する製剤組成物 Expired - Lifetime JP2749782B2 (ja)

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