JPH0717503B2 - ミリストイル化を伴う疾患の治療を意図する薬効のある生成物を得るためのｎ−ミリストイル−（ｓ）−フェニルアラニンの使用 - Google Patents
ミリストイル化を伴う疾患の治療を意図する薬効のある生成物を得るためのｎ−ミリストイル−（ｓ）−フェニルアラニンの使用Info
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- JPH0717503B2 JPH0717503B2 JP3007188A JP718891A JPH0717503B2 JP H0717503 B2 JPH0717503 B2 JP H0717503B2 JP 3007188 A JP3007188 A JP 3007188A JP 718891 A JP718891 A JP 718891A JP H0717503 B2 JPH0717503 B2 JP H0717503B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＮ−ミリストイルトラン
スフェラーゼの阻害剤としてのＮ−ミリストイル−
（Ｓ）−フェニルアラニンの使用に関する。
スフェラーゼの阻害剤としてのＮ−ミリストイル−
（Ｓ）−フェニルアラニンの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】先行技術からタンパク質のＮ−末端アミ
ノ基はアセチル、ピログルタミルおよびホルミル基によ
って保護されることが知られている。今や庄司等はミリ
スチン酸が環状ＡＭＰ−依存タンパク質キナーゼの触媒
サブユニットのＮ−末端基に共有結合よって結合してい
ることを証明した（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ，（１９８２），７９，６１２３〜６１３
１）。
ノ基はアセチル、ピログルタミルおよびホルミル基によ
って保護されることが知られている。今や庄司等はミリ
スチン酸が環状ＡＭＰ−依存タンパク質キナーゼの触媒
サブユニットのＮ−末端基に共有結合よって結合してい
ることを証明した（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ，（１９８２），７９，６１２３〜６１３
１）。
【０００３】この末端ミリストイル基の存在はそのとき
以来カルシニユウリン（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）Ｂ
（ＡＩＴＫＥＮ等、Ｆｅｂｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９
８２），１５０，Ｎｏ号，３１４〜３１８頁参照）また
はチロシンタンパク質キナーゼ（ＴＰＫ）（ＢＵＳＳお
よびＳＥＦＴＯＮ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ，（１９８５），５
３，７〜１２頁参照）のようなさまざまな他のタンパク
質に示されてきた。
以来カルシニユウリン（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）Ｂ
（ＡＩＴＫＥＮ等、Ｆｅｂｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９
８２），１５０，Ｎｏ号，３１４〜３１８頁参照）また
はチロシンタンパク質キナーゼ（ＴＰＫ）（ＢＵＳＳお
よびＳＥＦＴＯＮ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ，（１９８５），５
３，７〜１２頁参照）のようなさまざまな他のタンパク
質に示されてきた。
【０００４】発がん遺伝子分野においてもまた、ＢＩＳ
ＨＯＰは形質転換タンパク質が成熟の間にミリストイル
化を受けることを証明した。さらに、それ以来、ミリス
チル化によって進行する、この成熟段階はこのタンパク
質の形質転換力に対し不可欠であることが示されてきた
（ＫＡＭＰＳ，ＢＵＳＳおよびＳＥＦＴＯＮ，Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９８
５），８２，４６２５〜４６２８頁参照）。この概念は
その時以来ウイルス起源の多数の他の形質転換タンパク
質に対し一般化されてきた（ＲＨＥＥおよびＨＵＮＴＥ
Ｒ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，（１９８７），６１，１０４５
〜１０５３頁参照）。この成熟は、ＴＯＷＬＥＲおよび
ＧＬＡＳＥＲによって証明された、Ｎ−ミリストイルト
ランスフェラーゼとして知られている酵素によって接触
される（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ
Ａ，（１９８６），８３，２８１２〜２８１６頁参
照）。
ＨＯＰは形質転換タンパク質が成熟の間にミリストイル
化を受けることを証明した。さらに、それ以来、ミリス
チル化によって進行する、この成熟段階はこのタンパク
質の形質転換力に対し不可欠であることが示されてきた
（ＫＡＭＰＳ，ＢＵＳＳおよびＳＥＦＴＯＮ，Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９８
５），８２，４６２５〜４６２８頁参照）。この概念は
その時以来ウイルス起源の多数の他の形質転換タンパク
質に対し一般化されてきた（ＲＨＥＥおよびＨＵＮＴＥ
Ｒ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，（１９８７），６１，１０４５
〜１０５３頁参照）。この成熟は、ＴＯＷＬＥＲおよび
ＧＬＡＳＥＲによって証明された、Ｎ−ミリストイルト
ランスフェラーゼとして知られている酵素によって接触
される（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ
Ａ，（１９８６），８３，２８１２〜２８１６頁参
照）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】今や、ＮＭＴは事実
上、一方においてミリスチン酸だけを補基質として、他
方において、グリシンに隣接するペプチド配列の関与に
関して（７アミノ酸の関与）、Ｎ末端側の最後のアミノ
酸としてこのグリシンを含む基質タンパク質と認める。
上、一方においてミリスチン酸だけを補基質として、他
方において、グリシンに隣接するペプチド配列の関与に
関して（７アミノ酸の関与）、Ｎ末端側の最後のアミノ
酸としてこのグリシンを含む基質タンパク質と認める。
【０００６】このように、いくつかのタンパク質のＮ−
末端グリシン残基のミリストイル化は、細胞の形質転換
および細胞増殖の抑制に関与するいくつかの機構に非常
に重要な役割を演ずる。さらに、庄司等（特開昭６３−
１４６，８５１号、特開昭６２−２５５，８１０号およ
び特開昭６２−１２６，３８４号参照）によって、ミリ
ストイルグリシンまたはオリゴペプチド誘導体が細胞形
質転換もしくは増殖またはレトロウイルス増殖に対して
阻害効果を持つことが示された。
末端グリシン残基のミリストイル化は、細胞の形質転換
および細胞増殖の抑制に関与するいくつかの機構に非常
に重要な役割を演ずる。さらに、庄司等（特開昭６３−
１４６，８５１号、特開昭６２−２５５，８１０号およ
び特開昭６２−１２６，３８４号参照）によって、ミリ
ストイルグリシンまたはオリゴペプチド誘導体が細胞形
質転換もしくは増殖またはレトロウイルス増殖に対して
阻害効果を持つことが示された。
【０００７】
【課題を解決するめたの手段】本発明は特にミリストイ
ル化に対し責任がある酵素、すなわちＮ−ミリストイル
トランスフェラーゼによるギヤグ（ｇａｇ）のようなタ
ンパク質のこのミリストイル化の阻害剤としてのＮ−ミ
リストイル−（Ｓ）−フェニルアラニンの使用から成
る。
ル化に対し責任がある酵素、すなわちＮ−ミリストイル
トランスフェラーゼによるギヤグ（ｇａｇ）のようなタ
ンパク質のこのミリストイル化の阻害剤としてのＮ−ミ
リストイル−（Ｓ）−フェニルアラニンの使用から成
る。
【０００８】この化合によるこの酵素の活性の阻害は今
まで証明されたことは一度もなかった。その上、ＮＭＴ
の阻害剤としてのＮ−ミリストイル−（Ｓ）−フェニル
アラニンの使用は、がん細胞およびレトロウイルスの増
殖の阻害剤として先行技術に記述された化合物の使用よ
りもこの酵素の活性について著しく大きな阻害を引き起
こす。
まで証明されたことは一度もなかった。その上、ＮＭＴ
の阻害剤としてのＮ−ミリストイル−（Ｓ）−フェニル
アラニンの使用は、がん細胞およびレトロウイルスの増
殖の阻害剤として先行技術に記述された化合物の使用よ
りもこの酵素の活性について著しく大きな阻害を引き起
こす。
【０００９】実際上、細胞増殖および形質転換にＮ−ミ
リストイル−（Ｓ）−フェニルアラニンによって及ぼさ
れる影響の詳細な研究は、マウス起源（Ｌ１２１０）の
ガン細胞を使用して行なわれた。この生物学的媒体から
の酵素の抽出およびその活性の測定後、Ｎ−ミリストイ
ル−（Ｓ）−フェニルアラニンの添加はその活性を強く
阻害することが明らかである。
リストイル−（Ｓ）−フェニルアラニンによって及ぼさ
れる影響の詳細な研究は、マウス起源（Ｌ１２１０）の
ガン細胞を使用して行なわれた。この生物学的媒体から
の酵素の抽出およびその活性の測定後、Ｎ−ミリストイ
ル−（Ｓ）−フェニルアラニンの添加はその活性を強く
阻害することが明らかである。
【００１０】その上、この化合物はＬ１２１０（マウス
起源の）またはＨＬ６０（ヒト起源の）のような、培養
中のがん細胞に対して細胞毒性活性を表わす。この細胞
毒性はこれらの細胞に関しＮ−ミリストイルグリシンに
よるものよりも著しく大きいことが証明された。
起源の）またはＨＬ６０（ヒト起源の）のような、培養
中のがん細胞に対して細胞毒性活性を表わす。この細胞
毒性はこれらの細胞に関しＮ−ミリストイルグリシンに
よるものよりも著しく大きいことが証明された。
【００１１】このように、この活性の阻害は、この酵素
が、特にいくつかのがんに含まれる形質転換タンパク
質、またはそれ自身レトロウイルスの成熟分裂を含むタ
ンパク質のいずれかの成熟に支配的な役割を演ずるとい
う事実のためになおさら有利である。
が、特にいくつかのがんに含まれる形質転換タンパク
質、またはそれ自身レトロウイルスの成熟分裂を含むタ
ンパク質のいずれかの成熟に支配的な役割を演ずるとい
う事実のためになおさら有利である。
【００１２】それゆえにＮ−ミリストイル−（Ｓ）−フ
ェニルアラニンはがんおよび／またはエイズのようなレ
トロウイルス疾患の治療に応用可能である。
ェニルアラニンはがんおよび／またはエイズのようなレ
トロウイルス疾患の治療に応用可能である。
【００１３】本発明の主題はまた、単独でまたは１種以
上の非毒性、不活性賦形剤またはビヒクルと組み合わせ
て、薬学的組成物の形での、Ｎ−ミリストイル−（Ｓ）
−フェニルアラニン、または薬学的に許容しうる塩基に
よるその付加塩の使用にある。
上の非毒性、不活性賦形剤またはビヒクルと組み合わせ
て、薬学的組成物の形での、Ｎ−ミリストイル−（Ｓ）
−フェニルアラニン、または薬学的に許容しうる塩基に
よるその付加塩の使用にある。
【００１４】本発明に係る薬学的組成物の中に、経口、
非経口または経鼻投与に適した、単純錠剤または糖衣
錠、舌下錠、小量入りの袋、小さな包み、硬質ゼラチン
カプセル、舌下用調合薬、トローチ、座薬などの名を挙
げることができる。
非経口または経鼻投与に適した、単純錠剤または糖衣
錠、舌下錠、小量入りの袋、小さな包み、硬質ゼラチン
カプセル、舌下用調合薬、トローチ、座薬などの名を挙
げることができる。
【００１５】投与量は患者の年齢および体重、状態の本
質および厳しさ、さらにまた投与経路によって変化す
る。後者は経口、経鼻、経直腸または非経口であり得
る。一般に、単位投与量は２４時間当り１〜３回投与す
る治療に対しては０．１〜１００ｍｇの範囲にある。
質および厳しさ、さらにまた投与経路によって変化す
る。後者は経口、経鼻、経直腸または非経口であり得
る。一般に、単位投与量は２４時間当り１〜３回投与す
る治療に対しては０．１〜１００ｍｇの範囲にある。
【００１６】
【実施例】次の実施例は本発明を説明するものである
が、どの点においても決して本発明を限定するものでな
い。
が、どの点においても決して本発明を限定するものでな
い。
【００１７】実施例１：Ｎ−ミリストイル−（Ｓ）−フ
ェニルアラニンの合成工程Ａ ：第三ブチルＮ−ミリストイル−（Ｓ）−フェニ
ルアラニネイト ＶＡＶＧＨＡＮ Ｊ．Ｒ．ｊｒ．とＯＳＡＴＯ Ｒ．
Ｌ．（ＪＡＣＳ，（１９５１），７３，５５５３頁参
照）により記述された技法を使用し、予期した生成物を
ミリスチン酸と第三ブチル（Ｓ）−フェニルアラニネイ
トより得た。収率 ：９２％
ェニルアラニンの合成工程Ａ ：第三ブチルＮ−ミリストイル−（Ｓ）−フェニ
ルアラニネイト ＶＡＶＧＨＡＮ Ｊ．Ｒ．ｊｒ．とＯＳＡＴＯ Ｒ．
Ｌ．（ＪＡＣＳ，（１９５１），７３，５５５３頁参
照）により記述された技法を使用し、予期した生成物を
ミリスチン酸と第三ブチル（Ｓ）−フェニルアラニネイ
トより得た。収率 ：９２％
【００１８】工程Ｂ：Ｎ−ミリストイル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニン 工程Ａで得た化合物２ｇをジクロロメタン２５ｍｌに溶
解した。トリフルオロ酢酸５ｍｌを添加後、溶液を室温
で２４時間放置した。それから乾燥状態まで蒸発させ
た。予期した合成物をペンタン中の残留物の結晶化およ
び濾過の後に得た。収率 ：４９％融点（Ｋｏｆｌｅｒ） ：７４℃元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ７３．５６ ９．９３ ３．７３ 実測値： ７３．３０ ９．８１ ３．５８
ニルアラニン 工程Ａで得た化合物２ｇをジクロロメタン２５ｍｌに溶
解した。トリフルオロ酢酸５ｍｌを添加後、溶液を室温
で２４時間放置した。それから乾燥状態まで蒸発させ
た。予期した合成物をペンタン中の残留物の結晶化およ
び濾過の後に得た。収率 ：４９％融点（Ｋｏｆｌｅｒ） ：７４℃元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ７３．５６ ９．９３ ３．７３ 実測値： ７３．３０ ９．８１ ３．５８
【００１９】薬理学的検討：実施例２ ：触媒作用を及ぼす反応生成物の類似体による
Ｎ−ミリストイルトランスフェラーゼ（ＮＭＴ）阻害法工程Ａ ：Ｌ１２１０ガン細胞の大量培養 マウス血統の白血病細胞（Ｌ１２１０）を次の培地を含
む５００〜１０００ｍｌのローラーボトル中で培養し
た。：ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）；１０％牛
胎児血清；５０単位／ｍｌのペニシリン；５０μＭスト
レプトマイシン；２ｍＭグルタミン；および１０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）。細胞は５％ＣＯ2 ／９５％
空気の雰囲気中３７℃で連続的な攪拌により成長させ
た。細胞を収集し、洗浄した。典型的に２．５×１０11
個の細胞を含む最終沈殿物を溶菌緩衝液〔５０ｍＭトリ
ス、ｐＨ７．９；１ｍＭ ＤＴＴ；１ｍＭ ＥＤＴＡ；
および２５０ｍＭショ糖〕中で再懸濁した。細胞を溶解
し、均質にした。ミクロソーム（小胞性の小胞体）を１
０５，０００ｇの遠心分離により沈殿物として収集し
た。
Ｎ−ミリストイルトランスフェラーゼ（ＮＭＴ）阻害法工程Ａ ：Ｌ１２１０ガン細胞の大量培養 マウス血統の白血病細胞（Ｌ１２１０）を次の培地を含
む５００〜１０００ｍｌのローラーボトル中で培養し
た。：ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）；１０％牛
胎児血清；５０単位／ｍｌのペニシリン；５０μＭスト
レプトマイシン；２ｍＭグルタミン；および１０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）。細胞は５％ＣＯ2 ／９５％
空気の雰囲気中３７℃で連続的な攪拌により成長させ
た。細胞を収集し、洗浄した。典型的に２．５×１０11
個の細胞を含む最終沈殿物を溶菌緩衝液〔５０ｍＭトリ
ス、ｐＨ７．９；１ｍＭ ＤＴＴ；１ｍＭ ＥＤＴＡ；
および２５０ｍＭショ糖〕中で再懸濁した。細胞を溶解
し、均質にした。ミクロソーム（小胞性の小胞体）を１
０５，０００ｇの遠心分離により沈殿物として収集し
た。
【００２０】工程Ｂ：この生物学的原料からの酵素の可
溶化 ＮＭＴは膜酵素である。この酵素を溶解するために、こ
の懸濁液を次いで可溶化緩衝液〔５０ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、
１０％グリセロールおよび３％トリトン７７０〕中に２
／３に希釈し、攪拌しながら３０分間４℃に保持した。
この懸濁液を次いで７５分間１０５，０００ｇで再び遠
心分離した。洗浄剤に不溶性の物質は沈殿物として沈降
した。上澄みはＬ１２１０ミクロソーム中に存在するＮ
ＭＴ活性のすべてを含んでいた。
溶化 ＮＭＴは膜酵素である。この酵素を溶解するために、こ
の懸濁液を次いで可溶化緩衝液〔５０ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、
１０％グリセロールおよび３％トリトン７７０〕中に２
／３に希釈し、攪拌しながら３０分間４℃に保持した。
この懸濁液を次いで７５分間１０５，０００ｇで再び遠
心分離した。洗浄剤に不溶性の物質は沈殿物として沈降
した。上澄みはＬ１２１０ミクロソーム中に存在するＮ
ＭＴ活性のすべてを含んでいた。
【００２１】工程Ｃ：Ｎ−ミリストイルトランスフェラ
ーゼ活性およびＮ−ミリストイル−（Ｓ）−フェニルア
ラニンによるその阻害の測定 その化合物は次いでペプチド基質グリシン−アスパラギ
ン−（アラニン)4−（アルギニン)2（ "Ｇ８Ｒ”）と競
争させて上澄みについてＴＯＷＬＥＲ等（ＰＮＡＳ，
（１９８７），８４，２７０８〜２７１１頁参照）によ
り記述された条件に従って試験した。ミリストイル補酵
素Ａを使用直前にＡＴＰ、補酵素Ａ（リチウム塩）およ
びシュードモナスアシル−Ｃｏａシンテターゼとともに
ミリステイトのインキュベーションにより酵素的に合成
した。（３０℃で２０分）。ペプチド基質と上記で得た
生物学的原料をそのあとに添加した。混合物を３７℃で
１０分間インキュベートした。；反応は次いでメタノー
ル１１０μｌとトリクロロ酢酸１０μｌを使用して停止
した。培地を４℃で１０分間放置し、次いで１０，００
０ｇで５分間遠心分離した。最終上澄の一部（３０μ
ｌ）をμＢｏｎｄａｐａｋカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を備
え付けたＨＰＬＣ系の中に注入し、Ｔｏｗｌｅｒ等（Ｐ
ＮＡＳ、（１９８７），８４，２７０８〜１１頁参照）
によって記述された様な直線的勾配で展開させた。アシ
ル化ペプチドの検出はシンチレーション流体（Ｚｉｎｓ
ｓｅｒ）５ｍｌ／分の添加により、放射性線検出器（Ｂ
ｅｒｔｈｏｌｄ）を使用し行なった。アシル化したペプ
チドは８５％アセトニトリル−ＴＦＡ／１５％水−ＴＦ
Ａで溶出した。
ーゼ活性およびＮ−ミリストイル−（Ｓ）−フェニルア
ラニンによるその阻害の測定 その化合物は次いでペプチド基質グリシン−アスパラギ
ン−（アラニン)4−（アルギニン)2（ "Ｇ８Ｒ”）と競
争させて上澄みについてＴＯＷＬＥＲ等（ＰＮＡＳ，
（１９８７），８４，２７０８〜２７１１頁参照）によ
り記述された条件に従って試験した。ミリストイル補酵
素Ａを使用直前にＡＴＰ、補酵素Ａ（リチウム塩）およ
びシュードモナスアシル−Ｃｏａシンテターゼとともに
ミリステイトのインキュベーションにより酵素的に合成
した。（３０℃で２０分）。ペプチド基質と上記で得た
生物学的原料をそのあとに添加した。混合物を３７℃で
１０分間インキュベートした。；反応は次いでメタノー
ル１１０μｌとトリクロロ酢酸１０μｌを使用して停止
した。培地を４℃で１０分間放置し、次いで１０，００
０ｇで５分間遠心分離した。最終上澄の一部（３０μ
ｌ）をμＢｏｎｄａｐａｋカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を備
え付けたＨＰＬＣ系の中に注入し、Ｔｏｗｌｅｒ等（Ｐ
ＮＡＳ、（１９８７），８４，２７０８〜１１頁参照）
によって記述された様な直線的勾配で展開させた。アシ
ル化ペプチドの検出はシンチレーション流体（Ｚｉｎｓ
ｓｅｒ）５ｍｌ／分の添加により、放射性線検出器（Ｂ
ｅｒｔｈｏｌｄ）を使用し行なった。アシル化したペプ
チドは８５％アセトニトリル−ＴＦＡ／１５％水−ＴＦ
Ａで溶出した。
【００２２】阻害剤として試験した化合物は冷却状態で
短時間超音波処理した後、トリトン７７０の０．１％溶
液中に懸濁した。阻害剤の溶液１０μｌを反応培地に添
加した。実験条件は上記したものと同じであった。化合
物の活性は懸濁溶液の存在における以外は同様の条件の
もとでインキュベートし、対照の活性の減少を基準とし
て評価した。
短時間超音波処理した後、トリトン７７０の０．１％溶
液中に懸濁した。阻害剤の溶液１０μｌを反応培地に添
加した。実験条件は上記したものと同じであった。化合
物の活性は懸濁溶液の存在における以外は同様の条件の
もとでインキュベートし、対照の活性の減少を基準とし
て評価した。
【００２３】これらの条件下で、Ｎ−ミリストイル−
（Ｓ）−フェニルアラニンはＩＣ50＝２×１０-4Ｍを持
った。これはＮ−ミリストイルグリセリンについて測定
した、ＩＣ50＝３×１０-3Ｍより１５倍大きい活性に相
当した。
（Ｓ）−フェニルアラニンはＩＣ50＝２×１０-4Ｍを持
った。これはＮ−ミリストイルグリセリンについて測定
した、ＩＣ50＝３×１０-3Ｍより１５倍大きい活性に相
当した。
【００２４】実施例３：細胞毒性 化合物の細胞毒性はＡＬＬＥＹ等（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓ．，（１９８８）４８，５８９〜６０１頁参照）によ
り記述された熱量測定試験を使用して評価した。この自
動化試験は規定通りに２細胞系列すなわち、Ｌ１２１０
（マウス白血病）およびＨＬ６０（ヒト前骨髄細胞）を
使用した。これらの系列の各々において、細胞毒性は化
合物について９濃度を使用して評価した。ＩＣ50は細胞
成長の５０％阻害濃度である。結果を次の表に順序正し
くまとめる。
ｓ．，（１９８８）４８，５８９〜６０１頁参照）によ
り記述された熱量測定試験を使用して評価した。この自
動化試験は規定通りに２細胞系列すなわち、Ｌ１２１０
（マウス白血病）およびＨＬ６０（ヒト前骨髄細胞）を
使用した。これらの系列の各々において、細胞毒性は化
合物について９濃度を使用して評価した。ＩＣ50は細胞
成長の５０％阻害濃度である。結果を次の表に順序正し
くまとめる。
【００２５】
【表１】
【００２６】これらの結果はＮ−ミリストイル−（Ｓ）
−フェニルアラニンがＮ−ミリストイルグリセリンより
明らかに大きな細胞毒性を表わすことを示した。
−フェニルアラニンがＮ−ミリストイルグリセリンより
明らかに大きな細胞毒性を表わすことを示した。
【００２７】製薬学的組成物 実施例４ ：錠剤：有効成分２ｍｇ用量を含む１０００錠
の製剤処方 Ｎ−ミリストイル−（Ｓ）−フェニルアラニン------------------------２ｇ ハイドロプロピルセルロース----------------------------------------２ｇ 小麦でん粉------------------------------------------------------１０ｇ 乳糖----------------------------------------------------------１００ｇ ステアリン酸マグネシウム------------------------------------------３ｇ タルク------------------------------------------------------------３ｇ
の製剤処方 Ｎ−ミリストイル−（Ｓ）−フェニルアラニン------------------------２ｇ ハイドロプロピルセルロース----------------------------------------２ｇ 小麦でん粉------------------------------------------------------１０ｇ 乳糖----------------------------------------------------------１００ｇ ステアリン酸マグネシウム------------------------------------------３ｇ タルク------------------------------------------------------------３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン−アルベール ブタン フランス国 スルスネ，エスプラナデ デ コルティウ 22
Claims (1)
- 【請求項１】 １種以上の薬学的に許容しうる、非毒
性、不活性賦形剤またはビヒクルを含み、Ｎ−ミリスト
イル−（Ｓ）−フェニルアラニンまたは薬学的に許容し
うる塩基によるその付加塩を活性成分として含有する、
がん治療用医薬組成物。
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