JPH07173159A

JPH07173159A - オキサゾリジノン誘導体又はその塩

Info

Publication number: JPH07173159A
Application number: JP31853293A
Authority: JP
Inventors: Shingo Yano; 伸吾矢野; Kazuo Ogawa; 和男小川; Masakazu Fukushima; 正和福島
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1993-12-17
Publication date: 1995-07-11

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（１）【化１】（式中、Ｒは水素原子等を示し、ＸはＯ又はＮＨを示
し、ＬとＭはそれぞれが水素原子であるか又はＬとＭが
結合して一個の結合手を形成するものを示す）で表され
るオキサゾリジノン誘導体又はその塩。【効果】優れた血糖低下作用及び血中脂質低下作用を
有し、血糖低下剤、抗高脂血症剤等として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血糖低下作用及び血中
脂質低下作用を有し、血糖低下剤、抗高脂血症剤等とし
て有用なオキサゾリジノン誘導体又はその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、血糖低下作用を示す合成糖尿病治
療剤としては、スルホニルウレア剤が多く使用されてい
る。しかし、このものは低血糖症状を引き起こしたり、
高インスリン血症を誘発したりするという問題があり、
更に薬剤耐性がでるという問題もある。このようにスル
ホニルウレア剤は、その使用に際して十分な管理が必要
であり、投薬の難しい薬剤である。

【０００３】このため、このスルホニルウレア剤に代わ
る種々の血糖低下剤の開発がなされており、なかでも抹
消におけるインスリン感受性を高め、かつ血糖低下作用
を示す薬剤が注目されている。しかし、これらの薬剤の
もたらす作用は未だ満足できるものではなく、その副作
用も十分に軽減されていないのが現状である。また、糖
尿病患者の中には高脂血症を併発している例が多く見ら
れるため、血糖低下作用とともに血中脂質低下作用を併
有する薬剤の開発も望まれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た血糖低下作用と血中脂質低下作用とを併せ持つ医薬と
して有用な新規化合物を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み鋭意検討した結果、後述する特定のオキサゾリ
ジノン誘導体又はその塩が、血糖低下作用と血中脂質低
下作用とを併せ持つことを見出し、本発明を完成するに
至った。

【０００６】すなわち、本発明は、一般式（１）；

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子を有
していてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子を有して
いてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチ
ル基、ホルミルオキシメチル基、低級アルキルカルボニ
ルオキシメチル基を示し、ＸはＯ又はＮＨを示し、Ｌと
Ｍはそれぞれが水素原子であるか又はＬとＭが結合して
両者で一個の結合手を形成するものを示す）で表される
オキサゾリジノン誘導体又はその塩に係るものである。

【０００９】上記一般式（１）中、Ｒで示される各置換
基の詳細は以下のとおりである。低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖のアルキル基を挙げることができる。

【００１０】ハロゲン原子を有する低級アルキル基とし
ては、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチ
ル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチ
ル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモ
メチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−
ブロモエチル、２−フルオロエチル、１，２−ジクロロ
エチル、２，２−ジフルオロエチル、１−クロロ−２−
フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピ
ル、３，３，３−トリクロロプロピル、４−クロロブチ
ル、５−クロロヘプチル、６−クロロヘキシル、３−ク
ロロ−２−メチルプロピルなどの１〜３個のハロゲン原
子を有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基
を挙げることができる。

【００１１】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキ
シ、ｎ−ヘキシルオキシなどの炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖のアルコキシ基を挙げることができる。

【００１２】ハロゲン原子を有する低級アルコキシ基と
しては、例えばクロロメトキシ、ブロモメトキシ、ヨー
ドメトキシ、フルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジ
ブロモメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメト
キシ、トリブロモメトキシ、トリフルオロメトキシ、２
−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−フルオロ
エトキシ、１，２−ジクロロエトキシ、２，２−ジフル
オロエトキシ、１−クロロ−２−フルオロエトキシ、
２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリ
クロロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３，３，３
−トリクロロプロポキシ、４−クロロブトキシ、５−ク
ロロペンチルオキシ、６−クロロヘキシルオキシ、３−
クロロ−２−メチルプロポキシなどの１〜３個のハロゲ
ン原子を有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルコ
キシ基を挙げることができる。

【００１３】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。

【００１４】低級アルコキシカルボニル基としては、カ
ルボキシル基の上記低級アルキル基の具体的な基による
エステル基を挙げることができ、例えばメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボ
ニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカ
ルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブト
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、
ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシ
カルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基を有する
低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。低級アルキ
ルカルボニルオキシメチル基としては、例えばアセチル
オキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオ
キシメチル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル基等の炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を有する低級アルキル
カルボニルオキシメチル基が挙げられる。

【００１５】本発明の一般式（１）で表されるオキサゾ
リジノン誘導体には光学異性体が存在するが、本発明は
かかる光学異性体をも全て包含するものである。

【００１６】一般式（１）で表されるオキサゾリジノン
誘導体の塩としては、薬学的に許容される酸又は塩基性
化合物を作用させた酸付加塩又は塩基塩を挙げることが
できる。このような酸付加塩としては、一般式（１）で
表されるオキサゾリジノン誘導体の塩基性基、特にアミ
ノ基を有するものと、酸、例えば、塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸などの無機酸、シュウ酸、マレイン酸、
フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸などの
有機酸との塩を挙げることができる。塩基塩としては、
例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属又はマ
グネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属等との
無機塩、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、
ピペリジン、シクロヘキシルアミン、トリエチルアミン
などのアミン類等との有機塩を挙げることができる。

【００１７】本発明の一般式（１）で表わされるオキサ
ゾリジノン誘導体は、種々の化合物を原料として、例え
ば下記製法Ａ、製法Ｂ又は製法Ｃにより製造することが
できる。

【００１８】（製法Ａ）次の化学反応式で示す各工程を
経て、オキサゾリジノン誘導体を製造することができ
る。

【００１９】

【化３】

【００２０】（式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、Ｙは
ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルカン
スルホニルオキシ基又は置換基を有していてもよいアリ
ールスルホニルオキシ基を示す）一般式（３）で表される化合物中のＹのハロゲン原子と
しては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
を挙げることができる。置換基を有していてもよい低級
アルカンスルホニルオキシ基としては、例えばメタンス
ルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンス
ルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
基などのハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１
〜６のアルカンスルホニルオキシ基を挙げることができ
る。置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキ
シ基としては、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トル
エンスルホニルオキシ、ｐ−クロロベンゼンスルホニル
オキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基などの
炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基
で置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基を
挙げることができる。

【００２１】下記工程１〜５は、下記の如く行われる。（工程１）一般式（２）で表される化合物と一般式
（３）で表される化合物を、適当な溶媒中、塩基性化合
物の存在下で反応させ、一般式（４）で表される化合物
を得る。

【００２２】この工程で使用される溶媒としては、反応
に関与しないものであれば特に制限されず、例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素類；ピリジン、ピペリジン、トリエチル
アミンなどのアミン類；アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトンなどのアルキルケトン類；
メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコー
ル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性
極性溶媒等を挙げることができる。

【００２３】塩基性化合物としては、例えばトリエチル
アミン、ピリジンなどの第３級アミン類などの有機塩基
性化合物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカ
リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
などのアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；ナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属；水素化ナトリウムな
どの水素化アルカリ金属などの無機塩基性化合物等を挙
げることができる。

【００２４】反応に使用する各化合物の割合は、一般式
（２）で表される化合物１モルに対して、一般式（３）
で表される化合物が１〜２モル当量、塩基性化合物が１
〜１０モル当量、特に１〜３モル当量であるのが好まし
い。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度、特に０〜８０℃
が好ましく、反応時間は０．５〜４８時間、特に１〜１
２時間であるのが好ましい。

【００２５】工程１で得られる一般式（４）で表される
化合物は、必要に応じ単離して次工程に用いることがで
きる。

【００２６】（工程２）一般式（４）で表される化合物
と一般式（５）で表される化合物とを、適当な溶媒中、
臭化リチウム及びトリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシド
の存在下で反応させ、一般式（６）で表される化合物を
得る。

【００２７】この工程で使用される溶媒としては、反応
に関与しないものであれば特に制限されず、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトンなどのアルキルケトン類；Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなどの非プ
ロトン性極性溶媒等を挙げることができる。

【００２８】反応に使用する各化合物の割合は、一般式
（４）で表される化合物１モルに対して、一般式（５）
で表される化合物が１〜１．５モル当量、臭化リチウム
及びトリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシドが０．０１〜
０．３モル当量、特に０．０３〜０．０５モル当量であ
るのが好ましい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度、特
に７０〜１４０℃が好ましく、反応時間は０．１〜６時
間、特に０．５〜２時間であるのが好ましい。

【００２９】工程２で得られる一般式（６）で表される
化合物は、必要に応じ単離して次工程に用いることがで
きる。

【００３０】（工程３）一般式（６）で表される化合物
に、適当な不活性溶媒中、ラネーニッケルを作用させ、
一般式（７）で表される化合物を得る。

【００３１】この工程で使用される溶媒としては、反応
に関与しないものであれば特に制限されず、例えば蟻
酸、酢酸、水又は水と前記有機溶媒との混合物などを挙
げることができる。

【００３２】反応に使用する各化合物の割合は、一般式
（６）で表される化合物１ｇに対して、ラネーニッケル
が０．５〜１０ｇ、特に１〜３ｇであるのが好ましい。
反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度、特に５０〜１００℃
が好ましく、反応時間は０．５〜１２時間、特に１〜３
時間であるのが好ましい。

【００３３】工程３で得られる一般式（７）で表される
化合物は、必要に応じ単離して次工程に用いることがで
きる。

【００３４】（工程４）一般式（７）で表される化合物
とチアゾリジンジオン（８）とを、適当な溶媒中、塩基
性化合物の存在下で反応させ、一般式（１−ａ）で表さ
れる化合物を得る。

【００３５】この工程で使用される溶媒としては、反応
に関与しないものであれば特に制限されず、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；蟻
酸、酢酸、プロピオン酸などの脂肪酸類；ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、プロ
パノール、２−プロパンノール、ブタノールなどのアル
コール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロト
ン性極性溶媒等を挙げることができる。

【００３６】塩基性化合物としては、例えば酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属脂肪酸塩、トリ
エチルアミン、ピリジンなどの第３級アミン類、ピペリ
ジンなどの第２級アミン類などの有機塩基性化合物；炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアル
カリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属；水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属
などの無機塩基性化合物等を挙げることができる。

【００３７】反応に使用する各化合物の割合は、一般式
（７）で表される化合物１モルに対して、チアゾリジン
ジオン（８）が１〜３モル当量、塩基性化合物が０．０
１〜１０モル当量、特に０．０５〜３モル当量であるの
が好ましい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度、特に６
０〜１４０℃が好ましく、反応時間は０．５〜４８時
間、特に１〜２４時間であるのが好ましい。

【００３８】この工程で得られる一般式（１−ａ）で表
される化合物は、それ自身が血糖低下作用を有するもの
であり、必要に応じ単離して次工程に用いることもでき
る。

【００３９】（工程５）一般式（１−ａ）で表される化
合物を、不活性溶媒中、触媒の存在下で接触還元し、一
般式（１−ｂ）で表される化合物を得る。

【００４０】この工程で使用される溶媒としては、反応
に関与しないものであれば特に制限されず、例えば酢酸
エチル、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸などを挙げる
ことができ、これらは単独で又は混合物として使用する
ことができる。また、触媒としては、パラジウム−炭
素、白金などを挙げることができる。

【００４１】反応条件は、水素圧が常圧〜５００気圧、
特に常圧〜８０気圧であるのが好ましく、反応温度は０
〜１００℃、特に室温〜７０℃が好ましい。また、反応
時間は０．５〜４８時間、特に２〜２４時間であるのが
好ましい。

【００４２】なお、製法Ａにおいては、光学活性な一般
式（３）で表される化合物を用いることにより、光学活
性な一般式（１）で表されるオキサゾリジノン誘導体を
得ることができる。

【００４３】（製法Ｂ）次の化学反応式で示す各工程を
経て、オキサゾリジノン誘導体を製造することができ
る。

【００４４】

【化４】

【００４５】（式中、Ｒは前記と同じ意味を示し、Ｒ´
はＲ又はアルデヒド基を示し、Ｚは置換基を有していて
もよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級
アルケニル基又は置換基を有していてもよいアリール基
を示し、Ｍｓはメタンスルホニル基を示す）一般式（９）、（１０）において、Ｚで示されるものの
うち、置換基を有していてもよい低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメ
チルなどのハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数
１〜６のアルキル基を挙げることができる。また、置換
基を有していてもよい低級アルケニル基としては、例え
ばビニル、１−プロペニル、イソプロペニル、アリルな
どの炭素数２〜６のアルケニル基を挙げることができ、
置換基を有していてもよいアリール基としては、例えば
フェニル、トリル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｐ−クロ
ロフェニル、ｐ−ニトロフェニルなどの炭素数１〜６の
アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基で置換されてい
てもよいアリール基を挙げることができる。

【００４６】上記工程６〜１２は、下記の如く行われ
る。（工程６）一般式（５）で表される化合物と一般式
（９）で表される化合物とを、適当な溶媒中、臭化リチ
ウム及びトリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシドの存在下
で反応させ、一般式（１０）で表される化合物を得る。

【００４７】この工程で使用される溶媒としては、反応
に関与しないものであれば特に制限されず、例えば製法
Ａの工程２で例示したものを挙げることができる。

【００４８】反応に使用する各化合物の割合は、一般式
（５）で表される化合物１モルに対して、一般式（９）
で表される化合物が１〜１．５モル当量、臭化リチウム
及びトリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシドが０．０１〜
０．３モル当量、特に０．０３〜０．０５モル当量であ
るのが好ましい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度、特
に７０〜１４０℃が好ましく、反応時間は０．１〜６時
間、特に０．５〜２時間が好ましい。

【００４９】工程６で得られる一般式（１０）で表され
る化合物は、必要に応じ単離して次工程に用いることが
できる。

【００５０】（工程７）一般式（１０）で表される化合
物を、適当な不活性溶媒中、酸性又は塩基性化合物と作
用させ、公知慣用の加水分解をすることにより、一般式
（１１）で表される化合物を得る。

【００５１】この工程で使用される溶媒としては、反応
に関与しないものであれば特に制限されず、例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニ
ソールなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホル
ムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類；ピリジン、ピペリジ
ン、トリエチルアミンなどのアミン類；ヘキサン、ヘプ
タン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類；アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのアル
キルケトン類；メタノール、エタノール、プロパノール
などのアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチルなどの酢
酸エステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プ
ロトン性極性溶媒；二硫化炭素、酢酸、水又は水とこれ
らの有機溶媒との混合物などを挙げることができる。

【００５２】酸性化合物としては、例えば無水塩化アル
ミニウム、塩化第二錫、四塩化チタン、三塩化ホウ素、
三フッ化ホウ素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛などの
ルイス酸；塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸など
の有機酸、酸型イオン交換樹脂などを挙げることができ
る。塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミン、
ピリジンなどの第３級アミン類などの有機塩基性化合
物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属
炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの
アルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリ金属水酸化物；ナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属；水素化ナトリウムなどの水素
化アルカリ金属などの無機塩基性化合物を挙げることが
できる。

【００５３】反応に使用する各化合物の割合は、一般式
（１０）で表される化合物１モルに対して、上記酸性化
合物又は塩基性化合物が１〜１００モル当量、特に１〜
２０モル当量であるのが好ましい。反応温度は−２０℃
〜溶媒の沸点程度、特に−１０〜１２０℃が好ましく、
反応時間が０．５〜４８時間、特に１〜２４時間である
のが好ましい。

【００５４】工程７で得られる一般式（１１）で表され
る化合物は、必要に応じ単離して次工程に用いることが
できる。

【００５５】（工程８）一般式（１１）で表される化合
物と塩化メタンスルホニルを、不活性溶媒中、有機塩基
性化合物の存在下で反応させ、一般式（１２）で表され
る化合物を得る。

【００５６】この工程で使用される不活性溶媒として
は、反応に関与しないものであれば特に制限されず、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、トリエチルアミン、ピリジン等の第３級アミン類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等を挙げる
ことができる。また、有機塩基性化合物としては、例え
ばトリエチルアミン、ピリジンなどの第３級アミン類な
どを挙げることができる。

【００５７】反応に使用する各化合物の割合は、一般式
（１１）で表される化合物１モルに対して、有機塩基性
化合物が１〜３モル当量、塩化メタンスルホニウムが１
〜２モル当量であるのが好ましい。反応温度は０℃〜溶
媒の沸点程度、特に０〜８０℃が好ましく、反応時間は
０．１〜２４時間、特に０．５〜３時間であるのが好ま
しい。

【００５８】工程８で得られる一般式（１２）で表され
る化合物は、必要に応じ単離して次工程に用いることが
できる。

【００５９】（工程９）一般式（２）で表される化合物
と一般式（１２）で表される化合物とを、適当な溶媒
中、塩基性化合物の存在下で反応させ、一般式（６）で
表される化合物を得る。

【００６０】この工程で使用される溶媒としては、反応
に関与しないものであれば特に制限されず、例えば製法
Ａの工程１と同様のものを挙げることができ、また、塩
基性化合物としても、製法Ａの工程１と同様のものを挙
げることができる。

【００６１】反応に使用する各化合物の割合は、一般式
（２）で表される化合物１モルに対して、一般式（１
２）で表される化合物が１〜２モル当量、塩基性化合物
が１〜１０モル当量、特に１〜３モル当量であるのが好
ましい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度、特に０〜８
０℃が好ましく、反応時間は０．５〜４８時間、特に１
〜１２時間であるのが好ましい。

【００６２】工程９で得られる一般式（６）で表される
化合物は、必要に応じ単離して次工程に用いることがで
きる。

【００６３】以下、一般式（６）で表される化合物を用
い、工程１０、１１及び１２はそれぞれ製法Ａの工程
３、４及び５に準じて、一般式（１−ａ）及び（１−
ｂ）で表される化合物を製造することができる。なお、
製法Ｂにおいては、光学活性な一般式（９）で表される
化合物を用いることにより、光学活性な一般式（１）で
表されるオキサゾリジノン誘導体を得ることができる。

【００６４】（製法Ｃ）次の化学反応式で示す各工程を
経て、オキサゾリジノン誘導体を製造することができ
る。

【００６５】

【化５】

【００６６】（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す）

【００６７】上記工程１３〜１７は、下記の如く行われ
る。（工程１３）一般式（４）で表される化合物と４−ニト
ロフェニルイソシアネート（１３）を、適当な溶媒中、
臭化リチウム及びトリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシド
の存在下で反応させ、一般式（１４）で表される化合物
を得る。

【００６８】この工程で使用される溶媒としては、反応
に関与しないものであれば特に制限されず、例えば製法
Ａの工程２で例示したものを挙げることができる。

【００６９】反応に使用する各化合物の割合は、一般式
（４）で表される化合物１モルに対して、４−ニトロフ
ェニルイソシアネートが１〜１．５モル当量、臭化リチ
ウム及びトリ−ｎ−ブチルホスフィンオキシドが０．０
１〜０．３モル当量、特に０．０３〜０．０５モル当量
であるのが好ましい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程
度、特に７０〜１４０℃が好ましく、反応時間は０．１
〜６時間、特に０．５〜２時間が好ましい。

【００７０】工程１３で得られる一般式（１４）で表さ
れる化合物は、必要に応じ単離して次工程に用いること
ができる。

【００７１】（工程１４）一般式（１４）で表される化
合物を、不活性溶媒中、触媒の存在下で接触還元し、一
般式（１５）で表される化合物を得る。この工程は製法
Ａの工程５と同様に行うことができる。この工程で得ら
れる一般式（１５）で表される化合物は、必要に応じ単
離して次工程に用いることができる。

【００７２】（工程１５）一般式（１５）で表される化
合物を、適当な溶媒中、臭化水素水の存在下で亜硝酸ナ
トリウムでジアゾ化し、更にアクリル酸メチルを酸化第
一銅の存在下で反応させ、一般式（１６）で表される化
合物を得る。

【００７３】この工程で使用される溶媒としては、反応
に関与しないものであれば特に制限されず、例えば製法
Ｂの工程７と同様のものを挙げることができる。

【００７４】反応に使用する各化合物の割合は、一般式
（１５）で表される化合物１モルに対して、臭化水素水
が１〜５０モル当量、亜硝酸ナトリウムが１〜２モル当
量、アクリル酸メチルが１〜１０モル当量、酸化第一銅
が０．０５〜０．５モル当量であるのが好ましい。反応
温度は０℃〜溶媒の沸点程度、特に０〜５０℃が好まし
く、反応時間は０．１〜２４時間、特に０．５〜３時間
であるのが好ましい。

【００７５】工程１５で得られる一般式（１６）で表さ
れる化合物は、必要に応じ単離して次工程に用いること
ができる。

【００７６】（工程１６）一般式（１６）で表される化
合物を、適当な溶媒中、酢酸ナトリウムの存在下で、チ
オウレアと反応させ、一般式（１−ｃ）で表される化合
物を得る。

【００７７】この工程で使用される溶媒としては、反応
に関与しないものであれば特に制限されず、例えば前工
程と同様のものを挙げることができる。

【００７８】反応に使用する各化合物の割合は、一般式
（１６）で表される化合物１モルに対して、酢酸ナトリ
ウムが１〜３モル当量、チオウレアが１〜３モル当量で
あるのが好ましい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度、
特に０〜１００℃が好ましく、反応時間は０．５〜２４
時間、特に１〜１２時間であるのが好ましい。

【００７９】この工程で得られる一般式（１−ｃ）で表
される化合物は、それ自身が血糖低下作用を有するもの
であり、必要に応じ単離して、次工程に用いることもで
きる。

【００８０】（工程１７）一般式（１−ｃ）で表される
化合物を、適当な溶媒中、酸性化合物を作用させ、加水
分解し、一般式（１−ｂ）で表される化合物を得る。

【００８１】この工程で使用する溶媒としては、反応に
関与しないものであれば特に制限されず、例えば前工程
と同様のものを挙げることができる。酸性化合物として
は、例えば塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸など
の有機酸を挙げることができる。

【００８２】反応に使用する各化合物の割合は、一般式
（１−ｃ）で表される化合物１モルに対して、酸性化合
物が１〜１００モル当量、特に１〜２０モル当量である
のが好ましい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度、特に
０〜１００℃が好ましく、反応時間は０．５〜６０時
間、特に１〜３６時間であるのが好ましい。

【００８３】なお、製法Ｃにおいては、光学活性な一般
式（４）で表される化合物を用いることにより、光学活
性な一般式（１）で表されるオキサゾリジノン誘導体を
得ることができる。

【００８４】一般式（１）で表されるオキサゾリジノン
誘導体の塩は、慣用されている方法により、遊離の一般
式（１）で表されるオキサゾリジノン誘導体と上記した
酸性又は塩基性化合物を反応させることにより得ること
ができる。また、上記製法Ａ、Ｂ及びＣにより得られる
一般式（１）で表されるオキサゾリジノン誘導体又はそ
の塩は、通常の分離精製手段、例えば、カラムクロマト
グラフィー、再結晶、減圧蒸留等により、分離精製する
ことができる。

【００８５】

【実施例】以下、参考例及び実施例を挙げて本発明を更
に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

【００８６】（製法Ａによる合成）参考例１４−（オキシラニルメトキシ）ベンズアルデヒドの合
成：４−ヒドロキシベンズアルデヒド３．６６ｇ及びエ
ピブロモヒドリン３．３mlを、無水メチルエチルケトン
３０mlに溶解し、それに無水炭酸カリウム６．２ｇを加
えた後、５時間加熱還流した。次に、反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。その後、抽
出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾
液を減圧濃縮した。次に、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製
し、標記化合物４．１５ｇを得た（収率７８％）。

【００８７】

【表１】融点：２７−２８℃ NMR(CDCl₃,δ):2.79(1H,dd,J=7.4,5.0Hz), 2.94(1H,dd,
J=5.0,4.3Hz),3.39(1H,m), 4.02(1H,dd,J=11.2,5.9Hz),
4.35(1H,dd,J=11.2,2.9Hz), 7.03(2H,d,J=8.9Hz),7.85
(2H,d,J=8.9Hz), 9.93(1H,s). Mass：EI 178(M⁺)

【００８８】参考例２４−（オキシラニルメトキシ）安息香酸エチルの合成：
４−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロ
キシ安息香酸エチルを用い、参考例１と同様にして、標
記化合物を得た（収率５７％）。

【００８９】

【表２】融点：４７−４９℃ NMR(CDCl₃,δ):1.38(3H,t,J=7.1Hz), 2.78(1H,dd,J=4.
6,2.6Hz),2.93(1H,dd,J=4.6,4.3Hz), 3.79(1H,m),3.99
(1H,dd,J=11.2,5.7Hz), 4.27-4.39(3H,m),6.94(2H,d,J=
8.6Hz), 8.00(2H,d,J=8.6Hz).

【００９０】参考例３４−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソオキサ
ゾリジン−５−イル］メトキシベンズアルデヒドの合
成：臭化リチウム１０４mg及びトリ−ｎ−ブチルホスフ
ィンオキシド２６０mgのキシレン４ml溶液を１４０℃に
加熱し、イソシアン酸４−シアノフェニル３．６６ｇ及
び４−（オキシラニルメトキシ）ベンズアルデヒド４．
５５ｇのキシレン１２ml溶液を滴下し、同温度で２時間
攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
にメタノールを加えて結晶を析出させ、それを濾取し、
標記化合物５．３０ｇを得た（収率６６％）。

【００９１】

【表３】融点：１８０−１８２℃ NMR(CDCl₃,δ):4.12(1H,dd,J=8.9,5.9Hz), 4.30(1H,t,J
=8.9Hz),4.33(1H,dd,J=10.6,4.3Hz), 4.42(1H,dd,J=10.
6,3.8Hz),5.12(1H,m), 7.04(2H,d,J=8.9Hz), 7.70(2H,
d,J=6.8Hz),7.75(2H,d,J=6.8Hz), 7.85(2H,d,J=8.9Hz),
9.90(1H,s). Mass：FAB 323(M⁺+1)

【００９２】参考例４４−［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソオキサ
ゾリジン−５−イル］メトキシ安息香酸エチルの合成：
４−（オキシラニルメトキシ）ベンズアルデヒドの代わ
りに４−（オキシラニルメトキシ）安息香酸エチルを用
い、参考例３と同様にして、標記化合物を得た（収率７
０％）。

【００９３】

【表４】融点：１３７−１３９℃ NMR(CDCl₃,δ):1.38(3H,t,J=7.1Hz), 4.12(1H,dd,J=8.
9,5.9Hz),4.2-4.4(5H,m), 5.06(1H,m), 6.91(2H,d,J=8.
9Hz),7.68(2H,d,J=9.2Hz), 7.73(2H,d,J=9.2Hz),8.00(2
H,d,J=8.9Hz).

【００９４】参考例５ α−ホルミルオキシ−４−［３−（４−ホルミルフェニ
ル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メトキシ
トルエンの合成：参考例３で得た４−［３−（４−シア
ノフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］
メトキシベンズアルデヒド１．６５ｇのメタノール４０
ml及びテトラヒドロフラン４mlの混合溶液に、水素化ホ
ウ素ナトリウム１９４mgを加え、２分間加熱還流した。
その後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチ
ルで抽出した。次に、抽出液を飽和塩化アンモニウム水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を
減圧濃縮した。その後、得られた残渣１．６ｇの８０％
蟻酸４０ml水溶液に、ラネーニッケル３．２ｇを加え、
１時間加熱還流した。反応液を濾過後、減圧濃縮し、得
られた残渣を酢酸エチルで抽出した。次に、抽出液を炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により
精製し、標記化合物３８０mgを得た（収率２１％）。

【００９５】

【表５】融点：１５６−１５８℃ NMR(DMSO-d₆,δ):4.01(1H,dd,J=9.4,6.1Hz), 4.25-4.36
(3H,m),5.09(2H,s), 5.12(1H,m), 6.97(2H,d,J=8.6Hz),
7.33(2H,d,J=8.6Hz), 7.82(2H,d,J=8.9Hz),7.96(2H,d,J
=8.9Hz), 8.29(1H,s), 9.94(1H,s).

【００９６】参考例６４−［３−（４−ホルミルフェニル）−２−オキソオキ
サゾリジン−５−イル］メトキシ安息香酸エチルの合
成：参考例４で得た４−［３−（４−シアノフェニル）
−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メトキシ安息
香酸エチル４．０ｇの８０％蟻酸４０ml水溶液に、ラネ
ーニッケル４．０ｇを加え、２時間加熱還流した。次
に、反応液を濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸
エチルで抽出した。この抽出液を炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減
圧濃縮した。得られた残渣にエタノールを加えて結晶を
析出させ、それを濾取して、標記化合物３．３０ｇを得
た（収率８２％）。

【００９７】

【表６】融点：１０６−１０９℃ NMR(CDCl₃,δ):1.38(3H,t,J=7.1Hz), 4.15(1H,dd,J=8.
9,5.9Hz),4.24-4.40(5H,m), 5.07(1H,m), 6.92(2H,d,J=
8.9Hz),7.77(2H,d,J=8.9Hz), 7.92(2H,d,J=8.9Hz),8.01
(2H,d,J=8.9Hz), 9.96(1H,s).

【００９８】（製法Ｂによる合成）参考例７メタクリル酸４−［３−（４−シアノフェニル）−２
−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチルの合成：４
−（オキシラニルメトキシ）ベンズアルデヒドの代わり
にメタクリル酸グリシジルを用い、参考例３と同様にし
て、標記化合物を得た（収率３５％）。

【００９９】

【表７】融点：７６−７８℃ NMR(CDCl₃,δ):1.90(3H,s), 3.90(1H,dd,J=8.9,5.6Hz),
4.20(1H,t,J=8.9Hz), 4.40(1H,dd,J=12.3,4.3Hz),4.48
(1H,dd,J=12.3,3.6Hz), 4.96(1H,m), 5.60(1H,s),6.09
(1H,s), 7.68(4H,s).

【０１００】参考例８３−（４−シアノフェニル）−２−オキソオキサゾリジ
ン−５−イルメチルアルコールの合成：参考例７で得た
メタクリル酸４−［３−（４−シアノフェニル）−２
−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチル４．２９ｇ
のエタノール５０ml溶液に、８％水酸化ナトリウム水溶
液８mlを加え、５０℃で２０分間攪拌した。次に、反応
液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出し
た。この抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過後、濾液を減圧濃縮し、標記化合物１．０ｇを得た
（収率３１％）。

【０１０１】

【表８】融点：１０８−１０９℃ NMR(CDCl₃,δ):2.26(1H,s), 3.78(1H,m), 4.0-4.1(3H,
m), 4.79(1H,m),6.66(2H,d,J=9.6Hz), 6.70(2H,d,J=9.6
Hz).

【０１０２】参考例９ α，α，α−トリフルオロ−４−［３−（４−シアノフ
ェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メト
キシトルエンの合成：参考例８で得た３−（４−シアノ
フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチ
ルアルコール８００mgのジクロロメタン４０ml溶液に、
氷冷下、トリエチルアミン０．６６ml及び塩化メタンス
ルホニル０．３７mlを加え、室温下で３０分間攪拌し
た。次に、反応液を飽和塩化アンモニウム水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮し
て、メタンスルホン酸［３−（４−シアノフェニル）−
２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メチルを得た。
次に、６０％水素化ナトリウム１６６mgの無水Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２ml懸濁液に、窒素気流下、室温
で、α，α，α−トリフルオロ−４−ヒドロキシトルエ
ン６４２mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ml溶液を
滴下し、同温度で２５分間攪拌した。その後、同温度で
メタンスルホン酸［３−（４−シアノフェニル）−２−
オキソオキサゾリジン−５−イル］メチルの無水Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド６ml溶液を加え、３時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで
抽出した。この抽出液を飽和塩化アンモニウム水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、標記化合物
０．７６ｇを得た（収率５７％）。

【０１０３】

【表９】融点：１４０−１４２℃ NMR(CDCl₃,δ):4.11(1H,dd,J=8.9,5.9Hz), 4.16-4.36(3
H,m), 5.06(1H,m),6.97(2H,d,J=8.8Hz), 7.57(2H,d,J=
8.8Hz),7.69(2H,d,J=9.3Hz), 7.73(2H,d,J=9.3Hz).

【０１０４】参考例１０ α，α，α−トリフルオロ−４−［３−（４−ホルミル
フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メ
トキシトルエンの合成：参考例９で得たα，α，α−ト
リフルオロ−４−［３−（４−シアノフェニル）−２−
オキソオキサゾリジン−５−イル］メトキシトルエン
０．７５ｇの８０％蟻酸３０ml水溶液に、ラネーニッケ
ル１．５ｇを加え、１時間加熱還流した。次に、反応液
を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。
この抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製
し、標記化合物０．５１ｇを得た（収率６７％）。

【０１０５】

【表１０】融点：１１２−１１４℃ NMR(CDCl₃,δ):4.14(1H,dd,J=9.2,5.9Hz), 4.26-4.36(3
H,m), 5.06(1H,m),6.98(2H,d,J=8.8Hz), 7.57(2H,d,J=
8.8Hz),7.77(2H,d,J=8.9Hz), 7.93(2H,d,J=8.9Hz), 9.9
7(1H,s).

【０１０６】（製法Ｃによる合成）参考例１１４−［３−（４−ニトロフェニル）−２−オキソオキサ
ゾリジン−５−イル］メトキシ安息香酸メチルの合成：
イソシアン酸４−シアノフェニルの代わりにイソシアン
酸４−ニトロフェニルを用い、更に４−（オキシラニル
メトキシ）ベンズアルデヒドの代わりに４−（オキシラ
ニルメトキシ）安息香酸メチルを用い、参考例３と同様
にして、標記化合物を得た（収率９０％）。

【０１０７】

【表１１】融点：２００−２０１℃ NMR(DMSO-d₆,δ):3.82(3H,s), 4.05(1H,dd,J=9.2,6.1H
z),4.34(1H,t,J=9.2Hz), 4.38(1H,dd,J=11.2,6.6Hz),4.
44(1H,dd,J=11.2,3.3Hz), 5.17(1H,m),7.07(2H,d,J=8.9
Hz), 7.85(2H,d,J=9.3Hz),7.92(2H,d,J=8.9Hz), 8.31(2
H,d,J=9.3Hz).

【０１０８】参考例１２４−［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソオキサ
ゾリジン−５−イル］メトキシ安息香酸メチルの合成：
参考例１１で得た４−［３−（４−ニトロフェニル）−
２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メトキシ安息香
酸メチル８．０ｇの酢酸１６０ml溶液に、６０℃で亜鉛
粉末１４ｇを加え、同温度で３時間攪拌した。次に、反
応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して、得られた残渣にエ
タノールを加えて結晶を析出させ、それを濾取し、標記
化合物８．０ｇを得た（収率定量的）。

【０１０９】

【表１２】融点：１３９−１４２℃ NMR(DMSO-d₆,δ):3.81(1H,dd,J=8.9,6.3Hz), 3.82(3H,
s),4.12(1H,dd,J=9.2,8.9Hz), 4.30(1H,dd,J=11.2,5.3H
z),4.36(1H,dd,J=11.2,3.3Hz), 5.01(1H,m),6.58(2H,d,
J=8.6Hz), 7.09(2H,d,J=8.9Hz),7.18(2H,d,J=8.6Hz),
7.93(2H,d,J=8.9Hz). Mass：EI 342(M⁺)

【０１１０】参考例１３４−［３−（４−（２−ブロモ−３−メトキシカルボニ
ル）プロピルフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−
５−イル］メトキシ安息香酸メチルの合成：参考例１２
で得た４−［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ
オキサゾリジン−５−イル］メトキシ安息香酸メチル
６．５６ｇのメタノール６０ml、アセトン６０ml及び４
７％臭化水素酸水８ml溶液に、亜硝酸ナトリウム１．３
３ｇの水８ml溶液を加え、氷冷下、３０分間攪拌した。
次に、アクリル酸メチル１０mlを加え、３５℃に加熱し
て酸化第一銅０．２ｇを加え、同温度で３０分間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで
抽出した。この抽出液をアンモニア水と食塩水で順次洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭を加えて濾過
後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にエタノールを
加えて結晶を析出させ、これを濾取して、標記化合物
１．９７ｇを得た（収率２３％）。

【０１１１】

【表１３】融点：１０５−１０８℃ NMR(CDCl₃,δ):3.23(1H,dd,J=14.2,7.0Hz), 3.45(1H,d
d,J=14.2,8.2Hz),3.74(3H,s), 3.89(3H,s), 4.06(1H,
m), 4.16-4.30(4H,m),4.38(1H,dd,J=8.2,7.0Hz), 5.01
(1H,m), 6.93(2H,d,J=8.9Hz),7.47-7.60(4H,m), 8.00(2
H,d,J=8.9Hz).

【０１１２】実施例１４−［３−（α−４−（２，４−チアゾリジンジオン−
５−イリデン）トリル）−２−オキソオキサゾリジン−
５−イル］メトキシ安息香酸エチルの製造：参考例６で
得た４−［３−（４−ホルミルフェニル）−２−オキソ
オキサゾリジン−５−イル］メトキシ安息香酸エチル
２．５ｇ、２，４−チアゾリジンジオン０．９５ｇ及び
酢酸ナトリウム１．１１ｇのトルエン１０ml溶液を、３
時間加熱還流した。次に、反応液を留去したのち、残渣
に６０％酢酸３０mlを加え、析出した結晶を濾取し、標
記化合物２．４２ｇを得た（収率７６％）。

【０１１３】

【表１４】融点：２０３−２０４℃ NMR(DMSO-d₆,δ):1.30(3H,d,J=7.1Hz), 4.00(1H,dd,J=
9.2,6.3Hz),4.27(2H,q,J=7.1Hz), 4.29-4.46(3H,m), 5.
12(1H,m),7.07(2H,d,J=8.9Hz), 7.66(2H,d,J=8.9Hz),7.
76(2H,d,J=8.9Hz), 7.78(1H,s), 7.92(2H,d,J=8.9Hz),1
2.57(1H,s).

【０１１４】実施例２ α，α，α−トリフルオロ−４−［３−（α−４−
（２，４−チアゾリジンジオン−５−イリデン）トリ
ル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メトキシ
トルエンの製造：４−［３−（４−ホルミルフェニル）
−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メトキシ安息
香酸エチルの代わりに参考例１０で得たα，α，α−ト
リフルオロ−４−［３−（４−ホルミルフェニル）−２
−オキソオキサゾリジン−５−イル］メトキシトルエン
を用い、実施例１と同様にして、標記化合物を得た（収
率５０％）。

【０１１５】

【表１５】融点：２５０−２５１℃ NMR(DMSO-d₆,δ):3.99(1H,dd,J=9.1,6.1Hz), 4.29(1H,d
d,J=9.6,8.9Hz),4.35-4.45(2H,m), 5.12(1H,m), 7.15(2
H,d,J=8.6Hz),7.65(2H,d,J=8.6Hz), 7.68(2H,d,J=8.6H
z),7.77(2H,d,J=8.6Hz), 7.78(1H,s), 12.57(1H,s).

【０１１６】実施例３蟻酸４−［３−（α−４−（２，４−チアゾリジンジオ
ン−５−イリデン）トリル）−２−オキソオキサゾリジ
ン−５−イル］メトキシベンジルの製造：４−［３−
（４−ホルミルフェニル）−２−オキソオキサゾリジン
−５−イル］メトキシ安息香酸エチルの代わりに参考例
５で得たα−ホルミルオキシ−４−［３−（４−ホルミ
ルフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］
メトキシトルエンを用い、実施例１と同様にして、標記
化合物を得た（収率６７％）。

【０１１７】

【表１６】融点：２１０−２１２℃ NMR(DMSO-d₆,δ):3.98(1H,dd,J=9.1,6.4Hz), 4.24-4.41
(3H,m),5.09(3H,m), 6.97(2H,d,J=8.6Hz), 7.32(2H,d,J
=8.6Hz),7.65(2H,d,J=8.9Hz), 7.76(2H,d,J=8.9Hz), 7.
78(1H,s),8.29(1H,s), 12.57(1H,s).

【０１１８】実施例４４−［３−（α−４−（２，４−チアゾリジンジオン−
５−イル）トリル）−２−オキソオキサゾリジン−５−
イル］メトキシ安息香酸エチルの製造実施例１で得た４−［３−（α−４−（２，４−チアゾ
リジンジオン−５−イリデン）トリル）−２−オキソオ
キサゾリジン−５−イル］メトキシ安息香酸エチル１．
４ｇの１，４−ジオキサン１００ml溶液に、７．５％パ
ラジウム−炭素２．８ｇを加え、水素気流下、５０℃、
５０気圧で７時間攪拌した。次に、反応液を濾過後、濾
液を減圧濃縮し、得られた残渣にエタノールを加えて結
晶を析出させ、これを濾取し、標記化合物１．１５ｇを
得た（収率８１％）。

【０１１９】

【表１７】融点：２０１−２０３℃ NMR(DMSO-d₆,δ):1.30(3H,d,J=7.1Hz), 3.13(1H,dd,J=1
4.2,8.9Hz),3.32(1H,dd,J=14.2,4.3Hz), 3.94(1H,dd,J=
8.3,6.6Hz),4.20-4.44(5H,m), 4.93(1H,dd,J=8.9,4.3H
z),5.07(1H,m), 7.08(2H,d,J=8.6Hz), 7.27(2H,d,J=8.2
Hz),7.54(2H,d,J=8.2Hz), 7.92(2H,d,J=8.6Hz), 12.02
(1H,s).

【０１２０】実施例５ α，α，α−トリフルオロ−４−［３−（α−４−
（２，４−チアゾリジンジオン−５−イル）トリル）−
２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メトキシトルエ
ンの製造：４−［３−（α−４−（２，４−チアゾリジ
ンジオン−５−イリデン）トリル）−２−オキソオキサ
ゾリジン−５−イル］メトキシ安息香酸エチルの代わり
に実施例２で得たα，α，α−トリフルオロ−４−［３
−（α−４−（２，４−チアゾリジンジオン−５−イリ
デン）トリル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イ
ル］メトキシトルエンを用い、実施例４と同様にして、
標記化合物を得た（収率５８％）。

【０１２１】

【表１８】融点：１５６−１５９℃ NMR(DMSO-d₆,δ):3.13(1H,dd,J=13.9,8.9Hz), 3.36(1H,
dd,J=13.9,4.6Hz),3.93(1H,dd,J=9.2,6.3Hz), 4.23(1H,
dd,J=9.2,8.9Hz),4.34(1H,dd,J=11.0,5.3Hz), 4.40(1H,
dd,J=11.0,3.6Hz),4.92(1H,dd,J=8.9,4.6Hz), 5.10(1H,
m),7.15(2H,d,J=8.9Hz), 7.28(2H,d,J=8.6Hz),7.53(2H,
d,J=8.6Hz), 7.67(2H,d,J=8.9Hz), 12.03(1H,s).

【０１２２】実施例６蟻酸４−［３−（α−４−（２，４−チアゾリジンジオ
ン−５−イル）トリル）−２−オキソオキサゾリジン−
５−イル］メトキシベンジルの製造：４−［３−（α−
４−（２，４−チアゾリジンジオン−５−イリデン）ト
リル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル］メトキ
シ安息香酸エチルの代わりに実施例３で得た蟻酸４−
［３−（α−４−（２，４−チアゾリジンジオン−５−
イリデン）トリル）−２−オキソオキサゾリジン−５−
イル］メトキシベンジルを用い、実施例４と同様にし
て、標記化合物を得た（収率６５％）。

【０１２３】

【表１９】融点：１３９−１４０℃ NMR(DMSO-d₆,δ):3.12(1H,dd,J=14.2,8.9Hz), 3.30(1H,
dd,J=14.2,4.3Hz),3.91(1H,dd,J=9.0,6.4Hz), 4.15-4.3
5(3H,m),4.92(1H,dd,J=8.9,4.3Hz), 5.04(1H,m), 5.09
(2H,s),6.97(2H,d,J=8.5Hz), 7.27(2H,d,J=8.6Hz),7.34
(2H,d,J=8.6Hz), 7.53(2H,d,J=8.5Hz), 8.29(1H,s),12.
02(1H,s).

【０１２４】実施例７４−［３−（α−４−（２，４−チアゾリジンジオン−
５−イル）トリル）−２−オキソオキサゾリジン−５−
イル］メトキシベンジルアルコールの製造：実施例６で
得た蟻酸４−［３−（α−４−（２，４−チアゾリジン
ジオン−５−イル）トリル）−２−オキソオキサゾリジ
ン−５−イル］メトキシベンジル７０mgのメタノール５
ml溶液に、１０％アンモニア水１．０mlを加え、室温で
４８時間攪拌した。次に、反応液を減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール）により精製し、標記化合物０．３
５ｇを得た（収率５３％）。

【０１２５】

【表２０】融点：１７６−１７８℃ NMR(DMSO-d₆,δ):3.12(1H,dd,J=14.2,8.8Hz), 3.35(1H,
dd,J=14.2,4.3Hz),3.91(1H,dd,J=9.0,6.4Hz), 4.18-4.3
0(3H,m),4.42(2H,d,J=5.3Hz), 4.92(1H,dd,J=8.8,4.3H
z),5.03(1H,m), 5.06(1H,t,J=5.3Hz), 6.91(2H,d,J=8.6
Hz),7.23(2H,d,J=8.6Hz), 7.28(2H,d,J=8.6Hz),7.54(2
H,d,J=8.6Hz), 12.03(1H,s).

【０１２６】実施例８４−［３−（α−４−（２−イミノ−４−チアゾリジノ
ン−５−イル）トリル）−２−オキソオキサゾリジン−
５−イル］メトキシ安息香酸メチルの製造：参考例１３
で得た４−［３−（４−（２−ブロモ−３−メトキシカ
ルボニル）プロピルフェニル）−２−オキソオキサゾリ
ジン−５−イル］メトキシ安息香酸メチル８．８６ｇの
エタノール１５０ml溶液に、チオウレア１．６３ｇ及び
酢酸ナトリウム１．７６ｇを加え、２時間加熱還流し
た。析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄し、標記
化合物３．２１ｇを得た（収率３９％）。

【０１２７】

【表２１】融点：２５１−２５３℃ NMR(DMSO-d₆,δ):2.92(1H,dd,J=14.2,9.2Hz), 3.35(1H,
dd,J=14.2,4.3Hz),3.82(3H,s), 3.93(1H,dd,J=8.6,6.6H
z),4.23(1H,dd,J=9.6,8.6Hz), 4.34(1H,dd,J=11.2,5.3H
z),4.39(1H,dd,J=11.2,3.3Hz), 4.59(1H,dd,J=9.2,4.3H
z),5.07(1H,m), 7.08(2H,d,J=8.9Hz), 7.27(2H,d,J=8.6
Hz),7.51(2H,d,J=8.6Hz), 7.92(2H,d,J=8.9Hz), 8.82(2
H,s).

【０１２８】実施例９４−［３−（α−４−（２−イミノ−４−チアゾリジノ
ン−５−イル）トリル）−２−オキソオキサゾリジン−
５−イル］メトキシ安息香酸塩酸塩の製造：実施例８で
得た４−［３−（α−４−（２−イミノ−４−チアゾリ
ジノン−５−イル）トリル）−２−オキソオキサゾリジ
ン−５−イル］メトキシ安息香酸メチル３．０ｇの酢酸
３０ml及び濃塩酸１０ml溶液を３０時間加熱還流した。
次に、反応液を氷冷後、析出した結晶を濾取し、標記化
合物２．２５ｇを得た（収率７１％）。

【０１２９】

【表２２】融点：２７７−２８１℃（分解） NMR(DMSO-d₆,δ):2.99(1H,dd,J=14.0,8.9Hz), 3.36(1H,
dd,J=14.0,4.6Hz),3.93(1H,dd,J=9.2,6.3Hz), 4.23(1H,
dd,J=9.2,9.2Hz),4.32(1H,dd,J=11.2,5.3Hz), 4.39(1H,
dd,J=11.2,3.3Hz),4.67(1H,dd,J=8.9,4.6Hz), 5.07(1H,
m),7.05(2H,d,J=8.9Hz), 7.27(2H,d,J=8.9Hz),7.52(2H,
d,J=8.9Hz), 7.90(2H,d,J=8.9Hz), 9.34(2H,s).

【０１３０】実施例１０４−［３−（α−４−（２，４−チアゾリジンジオン−
５−イル）トリル）−２−オキソオキサゾリジン−５−
イル］メトキシ安息香酸の製造：実施例８で得た４−
［３−（α−４−（２−イミノ−４−チアゾリジノン−
５−イル）トリル）−２−オキソオキサゾリジン−５−
イル］メトキシ安息香酸メチル０．９１ｇの酢酸２０ml
及び１５％塩酸２０ml溶液を、４８時間加熱還流した。
次に、反応液を氷冷後、水１０mlを加え、析出した結晶
を濾取し、標記化合物５１０mgを得た（収率５８％）。

【０１３１】

【表２３】融点：２６４−２６６℃ NMR(DMSO-d₆,δ):3.13(1H,dd,J=14.2,8.9Hz), 3.37(1H,
dd,J=14.2,4.6Hz),3.93(1H,dd,J=9.2,6.5Hz), 4.23(1H,
dd,J=9.2,8.9Hz),4.32(1H,dd,J=10.9,5.3Hz), 4.38(1H,
dd,J=10.9,3.3Hz),4.92(1H,dd,J=8.9,4.6Hz), 5.06(1H,
m),7.05(2H,d,J=8.9Hz), 7.28(2H,d,J=8.6Hz),7.54(2H,
d,J=8.6Hz), 7.90(2H,d,J=8.9Hz),12.03(1H,s), 12.65
(1H,br.s).

【０１３２】薬理試験例１（マウスにおける血糖低下作
用）まず、被試験化合物（実施例６で得た化合物）を、濃度
が０．７５mg／mlになるように０．５％（Ｗ／Ｖ）ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）溶液に懸
濁させた。次に、８〜１０週齢の雄性ＫＫ−Ａ^yマウス
１群（日本クレア社；１群６匹）に対し、経口ゾンデを
用いて、朝夕２回の割合で５日間連続して強制経口投与
した。１回の投与量は、マウスの体重１０ｇ当たり０．
１mlで行った。このようにして薬剤を投与したマウス群
の尾静脈から投与開始日の前日及び投与終了日の翌日に
採血し、それをヘパリンを加えた採血管に採り、各マウ
スの血糖値をグルコースオキシダーゼ法により測定し
た。また、ＨＰＭＣのみを同様にして強制経口投与した
マウス１群（薬剤非投与群；１群６匹）からも採血し、
血糖値を測定した。血糖低下率は、薬剤投与群及び薬剤
非投与群のマウス血糖値を用い、次式から求めた。血糖低下率（％）＝［１−（薬物投与群の平均血糖値／
薬物非投与群の平均血糖値）］×１００その結果、実施例６の化合物を投与したマウス群の血糖
低下率は２１％であった。

【０１３３】

【発明の効果】本発明のオキサゾリジノン誘導体又はそ
の塩は新規化合物であり、優れた血糖低下作用及び血中
脂質低下作用を有している。従って、本発明のオキサゾ
リジノン誘導体又はその塩は、経口糖尿病治療剤、高脂
血症治療剤、動脈硬化予防及び治療剤、抗肥満薬などと
して有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 277:34） (Ｃ０７Ｄ 417/10 263:24 277:40）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）；【化１】（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子を有していてもよ
い低級アルキル基、ハロゲン原子を有していてもよい低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、ホルミ
ルオキシメチル基、低級アルキルカルボニルオキシメチ
ル基を示し、ＸはＯ又はＮＨを示し、ＬとＭはそれぞれ
が水素原子であるか又はＬとＭが結合して両者で一個の
結合手を形成するものを示す）で表されるオキサゾリジ
ノン誘導体又はその塩。