JPH07157425A - ホスホリパーゼａ２阻害剤 - Google Patents
ホスホリパーゼａ２阻害剤Info
- Publication number
- JPH07157425A JPH07157425A JP32962293A JP32962293A JPH07157425A JP H07157425 A JPH07157425 A JP H07157425A JP 32962293 A JP32962293 A JP 32962293A JP 32962293 A JP32962293 A JP 32962293A JP H07157425 A JPH07157425 A JP H07157425A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phospholipase
- inhibitor
- acid amide
- cytoplasmic phospholipase
- inhibitory activity
- Prior art date
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- Withdrawn
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は炎症の初期に関与しているとされ
るる細胞質ホスホリパーゼＡ2に対して優れた阻害活性
を示し、かつ副作用のない薬剤を提供し、抗炎症薬ある
いは抗アレルギー薬としての開発を可能とならしめるこ
とを目的とする。 【構成】 イコサペンタエン酸アミド又はドコサヘキサ
エン酸アミドおよびそれを有効成分とする細胞質ホスホ
リパーゼＡ2阻害剤。
るる細胞質ホスホリパーゼＡ2に対して優れた阻害活性
を示し、かつ副作用のない薬剤を提供し、抗炎症薬ある
いは抗アレルギー薬としての開発を可能とならしめるこ
とを目的とする。 【構成】 イコサペンタエン酸アミド又はドコサヘキサ
エン酸アミドおよびそれを有効成分とする細胞質ホスホ
リパーゼＡ2阻害剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般式（Ｉ） ＲＮＨ2 ───── （Ｉ） （式中、Ｒはイコサペンタエノイル基またはドコサヘキ
サエノイル基を表わす。）で表される高度不飽和脂肪酸
アミドを有効成分とする細胞質ホスホリパーゼＡ2阻害
剤に関するものである。
サエノイル基を表わす。）で表される高度不飽和脂肪酸
アミドを有効成分とする細胞質ホスホリパーゼＡ2阻害
剤に関するものである。
【０００２】
【従来技術】ホスホリパーゼＡ2阻害剤はホスホリパー
ゼＡ2の加水分解作用を阻害することによってグリセロ
リン脂質より遊離するリゾグリセロリン脂質とアラキド
ン酸の生成を抑え、その結果として血小板活性化因子や
エイコサノイドとして知られるプロ−炎症メディエイタ
−の産生を調節せんとするもので、炎症性障害を治療す
る薬剤として期待されている。この炎症に関わっている
と考えられているホスホリパーゼＡ2としては、炎症部
位由来のII型ホスホリパーゼＡ2及び、マクロファージ
細胞株や血小板可溶性画分から精製された高分子量の細
胞質ホスホリパーゼＡ2が知られている〔蛋白質核酸酵
素, Vol.36, No.3, p325-332(1991)〕。このII型ホスホ
リパーゼＡ2に対して阻害作用を有する化合物としては
例えば、ｎ−６系の高度不飽和脂肪酸のアミド化合物で
あるアラキドン酸アミドの報告〔J. Med. Chem. 35,358
4-3586(1992)〕があるが、アラキドン酸自体は先にも述
べたようにエイコサノイドとして知られている炎症性前
駆代謝産物に変換されうる化合物である。また、細胞質
ホスホリパーゼＡ2に対して阻害作用を有する化合物と
しては例えば、マウスまたはヒトの表面細胞から得られ
た６８ｋＤａの表面ホスホリパーゼＡ2に対して炭素数
１８〜２０の不飽和脂肪酸〔特開平４−３４２５２５
号〕が報告されている。しかしながら、一般式（Ｉ）で
表されるｎ−３系高度不飽和脂肪酸のアミドが、プロ−
炎症メディエイタ−産生の酵素カスケ−ドの始めに関与
する高分子量の細胞質ホスホリパ−ゼＡ2の、強力な阻
害作用を有するとの報告はない。
ゼＡ2の加水分解作用を阻害することによってグリセロ
リン脂質より遊離するリゾグリセロリン脂質とアラキド
ン酸の生成を抑え、その結果として血小板活性化因子や
エイコサノイドとして知られるプロ−炎症メディエイタ
−の産生を調節せんとするもので、炎症性障害を治療す
る薬剤として期待されている。この炎症に関わっている
と考えられているホスホリパーゼＡ2としては、炎症部
位由来のII型ホスホリパーゼＡ2及び、マクロファージ
細胞株や血小板可溶性画分から精製された高分子量の細
胞質ホスホリパーゼＡ2が知られている〔蛋白質核酸酵
素, Vol.36, No.3, p325-332(1991)〕。このII型ホスホ
リパーゼＡ2に対して阻害作用を有する化合物としては
例えば、ｎ−６系の高度不飽和脂肪酸のアミド化合物で
あるアラキドン酸アミドの報告〔J. Med. Chem. 35,358
4-3586(1992)〕があるが、アラキドン酸自体は先にも述
べたようにエイコサノイドとして知られている炎症性前
駆代謝産物に変換されうる化合物である。また、細胞質
ホスホリパーゼＡ2に対して阻害作用を有する化合物と
しては例えば、マウスまたはヒトの表面細胞から得られ
た６８ｋＤａの表面ホスホリパーゼＡ2に対して炭素数
１８〜２０の不飽和脂肪酸〔特開平４−３４２５２５
号〕が報告されている。しかしながら、一般式（Ｉ）で
表されるｎ−３系高度不飽和脂肪酸のアミドが、プロ−
炎症メディエイタ−産生の酵素カスケ−ドの始めに関与
する高分子量の細胞質ホスホリパ−ゼＡ2の、強力な阻
害作用を有するとの報告はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は炎症の初期に
関与しているとされる細胞質ホスホリパーゼＡ2に対し
て優れた阻害活性を示し、かつ副作用のない薬剤を提供
し、抗炎症薬あるいは抗アレルギー薬としての開発を可
能とならしめることを目的とする。
関与しているとされる細胞質ホスホリパーゼＡ2に対し
て優れた阻害活性を示し、かつ副作用のない薬剤を提供
し、抗炎症薬あるいは抗アレルギー薬としての開発を可
能とならしめることを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、下記一般
式（Ｉ）で表される高度不飽和脂肪酸アミドが、高分子
量の細胞質ホスホリパーゼＡ2（ｃＰＬＡ2）例えば、ウ
サギ血小板より部分精製した８５ｋＤａのｃＰＬＡ2に
対して優れた阻害活性を有しているという新しい知見に
基づき本発明を完成した。すなわち、本発明は一般式
（Ｉ） ＲＮＨ2 ────── （Ｉ） （式中、Ｒはイコサペンタエノイル基またはドコサヘキ
サエノイル基を表わす。）で表される高度不飽和脂肪酸
アミドを有効成分とする細胞質ホスホリパーゼＡ2阻害
剤を提供する。本発明の阻害剤は細胞質ホスホリパーゼ
Ａ2に対して優れた阻害活性を有しており、炎症性の治
療薬として、例えば抗炎症薬あるいは抗アレルギー薬と
して期待できる。
式（Ｉ）で表される高度不飽和脂肪酸アミドが、高分子
量の細胞質ホスホリパーゼＡ2（ｃＰＬＡ2）例えば、ウ
サギ血小板より部分精製した８５ｋＤａのｃＰＬＡ2に
対して優れた阻害活性を有しているという新しい知見に
基づき本発明を完成した。すなわち、本発明は一般式
（Ｉ） ＲＮＨ2 ────── （Ｉ） （式中、Ｒはイコサペンタエノイル基またはドコサヘキ
サエノイル基を表わす。）で表される高度不飽和脂肪酸
アミドを有効成分とする細胞質ホスホリパーゼＡ2阻害
剤を提供する。本発明の阻害剤は細胞質ホスホリパーゼ
Ａ2に対して優れた阻害活性を有しており、炎症性の治
療薬として、例えば抗炎症薬あるいは抗アレルギー薬と
して期待できる。
【０００５】本発明の高度不飽和脂肪酸アミドの投与量
は、年齢、性別、体重、症状、あるいは投与形態により
異なるが、一般には、１日あたり約５０〜６０００ｍｇ
であり、１回あるいは数回に分けて服用されうる。
は、年齢、性別、体重、症状、あるいは投与形態により
異なるが、一般には、１日あたり約５０〜６０００ｍｇ
であり、１回あるいは数回に分けて服用されうる。
【０００６】本発明の阻害剤は経口的あるいは非経口的
に投与することができる。経口投与剤としては散剤、顆
粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤あるいはシロッ
プ剤、エリキシル剤などの液状製剤とすることができ
る。また、非経口投与剤として注射剤とすることができ
る。
に投与することができる。経口投与剤としては散剤、顆
粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤あるいはシロッ
プ剤、エリキシル剤などの液状製剤とすることができ
る。また、非経口投与剤として注射剤とすることができ
る。
【０００７】これらは活性成分に薬理学的、製剤学的に
認容される製造助剤を加えることにより常法に従って製
造される。更に公知の技術により持続性製剤とすること
も可能である。その他、公知の製造法、例えば日本薬局
方第１０版製剤総則記載の方法ないし適当な改良を加え
た方法によっても製造することができる。
認容される製造助剤を加えることにより常法に従って製
造される。更に公知の技術により持続性製剤とすること
も可能である。その他、公知の製造法、例えば日本薬局
方第１０版製剤総則記載の方法ないし適当な改良を加え
た方法によっても製造することができる。
【０００８】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に
説明する。
説明する。
【０００９】参考例１ ドコサヘキサエン酸アミドの合
成 ドコサヘキサエン酸1.64g(95%以上,5mM)とＮ，Ｎ'−カ
ルボニルジイミダゾール1.0g(6.17mM)を無水テトラヒド
ロフラン18mlに溶解し、窒素気流下、室温で約１時間反
応させた。次いで、この反応液にアンモニアガスを封入
し、３０分反応後、過剰のアンモニアガスを窒素で除去
した。反応液を減圧濃縮し、濃縮液にクロロホルム−メ
タノール(2:1)100ml、水20mlを加えて、振盪し、下層の
クロロホルム層を分取して減圧濃縮した。得られた濃縮
液を少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによりクロロホルムを用いて分離精製
した。薄層クロマトグラフィーを指標として集めた目的
の容出画分を減圧濃縮し、ドコサヘキサエン酸アミドの
無色液体1.6g(97.8%)を得た。
成 ドコサヘキサエン酸1.64g(95%以上,5mM)とＮ，Ｎ'−カ
ルボニルジイミダゾール1.0g(6.17mM)を無水テトラヒド
ロフラン18mlに溶解し、窒素気流下、室温で約１時間反
応させた。次いで、この反応液にアンモニアガスを封入
し、３０分反応後、過剰のアンモニアガスを窒素で除去
した。反応液を減圧濃縮し、濃縮液にクロロホルム−メ
タノール(2:1)100ml、水20mlを加えて、振盪し、下層の
クロロホルム層を分取して減圧濃縮した。得られた濃縮
液を少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによりクロロホルムを用いて分離精製
した。薄層クロマトグラフィーを指標として集めた目的
の容出画分を減圧濃縮し、ドコサヘキサエン酸アミドの
無色液体1.6g(97.8%)を得た。
【００１０】参考例２ イコサペンタエン酸アミドの合
成 イコサペンタエン酸1.51g(95%以上,5mM)を用い、実施例
１と同様に方法により、目的物として無色液体1.45g(96
%)を得た。
成 イコサペンタエン酸1.51g(95%以上,5mM)を用い、実施例
１と同様に方法により、目的物として無色液体1.45g(96
%)を得た。
【００１１】細胞質ホスホリパーゼＡ2活性阻害の試験
方法 細胞質ホスホリパーゼＡ2は、ウサギ洗浄血小板より以
下の方法により部分精製し、用いた。ウサギ１０羽の全
血液より常法にて単離した血小板を、10mMトリス塩酸緩
衝液〔(pH 7.5)/1mM EDTA/0.14M NaCl〕で洗浄し、50ml
の50mMトリス塩酸緩衝液〔(pH 7.5)/1mM EDTA/0.1M NaC
l〕（以下緩衝液Ａ）に懸濁して超音波破砕した。この
溶液を、４℃で3000xg、５分間遠心分離した。上清をさ
らに100,000xgで１時間遠心分離し、その上清をヘパリ
ン−セファロースCL6Bカラムに添加した。緩衝液Ａで展
開し、夾雑物はカラムに吸着させることで除去し、流出
液を回収した。これをさらにDEAE−セファセルカラムに
添加し、50mMトリス塩酸緩衝液〔(pH 7.5)/1mM EDTA/0.
15M NaCl〕でカラムをよく洗浄した後、50mMトリス塩酸
緩衝液〔(pH 7.5)/1mM EDTA/0.6M NaCl〕で目的画分を
溶出した。この画分はさらにブチル−トヨパール 650M
に添加し、50mMトリス塩酸緩衝液〔(pH 7.5)/1mM EDTA/
0.6M NaCl〕でよく洗浄した後、10mMグリシン-NaOH緩衝
液（pH 11.5）で溶出させた。この画分をSDS-ポリアク
リルアミドゲル電気泳動した後、ニトロセルロースフィ
ルターにブロットし、細胞質PLA2に特異的なモノクロー
ナル抗体、および細胞質PLA2とII型PLA2に反応するモノ
クローナル抗体を用いてバンドの検出を行った。その結
果、本画分には８５ｋＤａ細胞質PLA2のみが検出され、
他のホスホリパーゼＡ2の混入がないことを確認した。
検体はメタノールに溶解し試験液として使用した。反応
は、1Mトリス−塩酸(pH 9.0)25μl:2%牛血清アルブミン
(脂肪酸free)12.5μl:50mM塩化カルシウム溶液20μlの
混合緩衝溶液に試験液とｃＰＬＡ2溶液を加え200μlと
し、37℃で20分間反応させた。その後、基質１−パルミ
トイル−２−[14C]アラキドノイル−グリセロホスホエ
タノ−ルアミン(0.5nmol/50,000dpm/50μl)を加え更に3
7℃で20分間反応させた。ド−ル試薬(イソプロパノー
ル:ヘプタン:1N H2SO4=10:40:1, 1.25ml)を加えて反応
を停止し、ドールの方法により遊離脂肪酸画分を回収し
てその放射活性を液体シンチレーションカウンターで計
測することにより酵素活性を測定した。
方法 細胞質ホスホリパーゼＡ2は、ウサギ洗浄血小板より以
下の方法により部分精製し、用いた。ウサギ１０羽の全
血液より常法にて単離した血小板を、10mMトリス塩酸緩
衝液〔(pH 7.5)/1mM EDTA/0.14M NaCl〕で洗浄し、50ml
の50mMトリス塩酸緩衝液〔(pH 7.5)/1mM EDTA/0.1M NaC
l〕（以下緩衝液Ａ）に懸濁して超音波破砕した。この
溶液を、４℃で3000xg、５分間遠心分離した。上清をさ
らに100,000xgで１時間遠心分離し、その上清をヘパリ
ン−セファロースCL6Bカラムに添加した。緩衝液Ａで展
開し、夾雑物はカラムに吸着させることで除去し、流出
液を回収した。これをさらにDEAE−セファセルカラムに
添加し、50mMトリス塩酸緩衝液〔(pH 7.5)/1mM EDTA/0.
15M NaCl〕でカラムをよく洗浄した後、50mMトリス塩酸
緩衝液〔(pH 7.5)/1mM EDTA/0.6M NaCl〕で目的画分を
溶出した。この画分はさらにブチル−トヨパール 650M
に添加し、50mMトリス塩酸緩衝液〔(pH 7.5)/1mM EDTA/
0.6M NaCl〕でよく洗浄した後、10mMグリシン-NaOH緩衝
液（pH 11.5）で溶出させた。この画分をSDS-ポリアク
リルアミドゲル電気泳動した後、ニトロセルロースフィ
ルターにブロットし、細胞質PLA2に特異的なモノクロー
ナル抗体、および細胞質PLA2とII型PLA2に反応するモノ
クローナル抗体を用いてバンドの検出を行った。その結
果、本画分には８５ｋＤａ細胞質PLA2のみが検出され、
他のホスホリパーゼＡ2の混入がないことを確認した。
検体はメタノールに溶解し試験液として使用した。反応
は、1Mトリス−塩酸(pH 9.0)25μl:2%牛血清アルブミン
(脂肪酸free)12.5μl:50mM塩化カルシウム溶液20μlの
混合緩衝溶液に試験液とｃＰＬＡ2溶液を加え200μlと
し、37℃で20分間反応させた。その後、基質１−パルミ
トイル−２−[14C]アラキドノイル−グリセロホスホエ
タノ−ルアミン(0.5nmol/50,000dpm/50μl)を加え更に3
7℃で20分間反応させた。ド−ル試薬(イソプロパノー
ル:ヘプタン:1N H2SO4=10:40:1, 1.25ml)を加えて反応
を停止し、ドールの方法により遊離脂肪酸画分を回収し
てその放射活性を液体シンチレーションカウンターで計
測することにより酵素活性を測定した。
【００１２】試験例１ 検体として、ドコサヘキサエン酸アミド（ＤＨＡ−ＮＨ
2）を用い、前記試験方法に従いｃＰＬＡ2による[14C]
アラキドン酸量を測定した。結果を表１に示す。
2）を用い、前記試験方法に従いｃＰＬＡ2による[14C]
アラキドン酸量を測定した。結果を表１に示す。
【００１３】試験例２ 検体として、イコサペンタエン酸アミド（ＥＰＡ−ＮＨ
2）を用い、前記試験方法に従いｃＰＬＡ2による[14C]
アラキドン酸量を測定した。結果を表１に示す。
2）を用い、前記試験方法に従いｃＰＬＡ2による[14C]
アラキドン酸量を測定した。結果を表１に示す。
【００１４】比較試験例１ 比較対象として、アラキドン酸アミド（ＡＡ−ＮＨ2）
を用い、前記試験方法に従いｃＰＬＡ2による[14C]アラ
キドン酸量を測定した。結果を表１に示す。
を用い、前記試験方法に従いｃＰＬＡ2による[14C]アラ
キドン酸量を測定した。結果を表１に示す。
【００１５】
【表１】
【００１６】比較試験例２ 比較対象として、アラキドン酸（ＡＡ）を用い、前記試
験方法に従いｃＰＬＡ 2による[14C]アラキドン酸量を測
定した。結果を表２に示す。
験方法に従いｃＰＬＡ 2による[14C]アラキドン酸量を測
定した。結果を表２に示す。
【００１７】比較試験例３ 比較対象として、イコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を用
い、前記試験方法に従いｃＰＬＡ2による[14C]アラキド
ン酸量を測定した。結果を表２に示す。
い、前記試験方法に従いｃＰＬＡ2による[14C]アラキド
ン酸量を測定した。結果を表２に示す。
【００１８】比較試験例４ 比較対象として、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を用
い、前記試験方法に従いｃＰＬＡ2による[14C]アラキド
ン酸量を測定した。結果を表２に示す。
い、前記試験方法に従いｃＰＬＡ2による[14C]アラキド
ン酸量を測定した。結果を表２に示す。
【００１９】
【表２】
【００２０】表１より明らかなように、ドコサヘキサエ
ン酸アミド、イコサペンタエン酸アミドはそれぞれ優れ
たｃＰＬＡ2阻害活性を示し、その平均阻害投与量はド
コサヘキサエン酸アミドIC50値0.5×10-5Ｍ、イコサペ
ンタエン酸アミドIC50値1.1×10-5Ｍであった。比較対
象としたアラキドン酸アミドの平均阻害投与量はIC50値
3.1×10-5Ｍ、アラキドン酸はIC50値6×10-5Ｍ、ドコサ
ヘキサエン酸はIC50値5×10-5Ｍ、イコサペンタエン酸
はIC50値5×10-5Ｍであり、ＤＨＡ−ＮＨ2は特に優れた
ｃＰＬＡ2阻害活性を示した。
ン酸アミド、イコサペンタエン酸アミドはそれぞれ優れ
たｃＰＬＡ2阻害活性を示し、その平均阻害投与量はド
コサヘキサエン酸アミドIC50値0.5×10-5Ｍ、イコサペ
ンタエン酸アミドIC50値1.1×10-5Ｍであった。比較対
象としたアラキドン酸アミドの平均阻害投与量はIC50値
3.1×10-5Ｍ、アラキドン酸はIC50値6×10-5Ｍ、ドコサ
ヘキサエン酸はIC50値5×10-5Ｍ、イコサペンタエン酸
はIC50値5×10-5Ｍであり、ＤＨＡ−ＮＨ2は特に優れた
ｃＰＬＡ2阻害活性を示した。
【００２１】
【発明の効果】本発明の阻害剤は、細胞質ホスホリパー
ゼＡ2に対して優れた阻害活性を有するため、炎症性疾
患の治療薬、例えば抗炎症薬あるいは抗アレルギー薬と
しての用途が期待できる。
ゼＡ2に対して優れた阻害活性を有するため、炎症性疾
患の治療薬、例えば抗炎症薬あるいは抗アレルギー薬と
しての用途が期待できる。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 ＲＮＨ2 （式中、Ｒはイコサペンタエノイル基またはドコサヘキ
サエノイル基を表わす。）で表される高度不飽和脂肪酸
アミドを有効成分として含有する細胞質ホスホリパーゼ
Ａ2阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32962293A JPH07157425A (ja) | 1993-12-02 | 1993-12-02 | ホスホリパーゼａ２阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32962293A JPH07157425A (ja) | 1993-12-02 | 1993-12-02 | ホスホリパーゼａ２阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07157425A true JPH07157425A (ja) | 1995-06-20 |
Family
ID=18223417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32962293A Withdrawn JPH07157425A (ja) | 1993-12-02 | 1993-12-02 | ホスホリパーゼａ２阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07157425A (ja) |
-
1993
- 1993-12-02 JP JP32962293A patent/JPH07157425A/ja not_active Withdrawn
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