JPH07149633A - 神経成長因子産生促進剤 - Google Patents
神経成長因子産生促進剤Info
- Publication number
- JPH07149633A JPH07149633A JP5319187A JP31918793A JPH07149633A JP H07149633 A JPH07149633 A JP H07149633A JP 5319187 A JP5319187 A JP 5319187A JP 31918793 A JP31918793 A JP 31918793A JP H07149633 A JPH07149633 A JP H07149633A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- ngf
- growth factor
- euphorbia
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記式（１）、（２）、及び／又は（３）
【化１】
で表わされるジテルペンを有効成分とする神経成長因子
産生促進剤。 【効果】 該ジテルペンは、生体内で神経成長因子の分
泌を促進することにより痴呆症、各種末梢神経障害を予
防、治療する医薬品、又は、健康食品として用いること
ができる。
産生促進剤。 【効果】 該ジテルペンは、生体内で神経成長因子の分
泌を促進することにより痴呆症、各種末梢神経障害を予
防、治療する医薬品、又は、健康食品として用いること
ができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、神経成長因子（以下Ｎ
ＧＦと称す）産生促進剤に関する。
ＧＦと称す）産生促進剤に関する。
【０００２】
【従来技術】ＮＧＦは、試験管内で神経細胞を分化させ
て神経突起の伸長を促したり、神経細胞の生存を維持す
るほか、動物実験においてＮＧＦを脳内に投与すると老
齢ラットの記憶学習効果が改善されることが知られてい
る。また、脳虚血によって神経細胞が死滅するのを防ぐ
ことも知られている [J. Neurosci., 6, 2155 (1986),
Brain Res., 293, 305(1985), Science 235, 214 (198
6), Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 83, 9231 (1986), An
nals of Neurology, 120, 275 (1986)]。
て神経突起の伸長を促したり、神経細胞の生存を維持す
るほか、動物実験においてＮＧＦを脳内に投与すると老
齢ラットの記憶学習効果が改善されることが知られてい
る。また、脳虚血によって神経細胞が死滅するのを防ぐ
ことも知られている [J. Neurosci., 6, 2155 (1986),
Brain Res., 293, 305(1985), Science 235, 214 (198
6), Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 83, 9231 (1986), An
nals of Neurology, 120, 275 (1986)]。
【０００３】またアルツハイマー型老年痴呆症において
は、記憶や思考を司る神経細胞であるマイネルト核のコ
リン作動性ニューロンの殆どが死滅し失われていること
が多くの症例で確認されているが、この神経細胞の生存
や分化に、ＮＧＦが必須であることが明かにされている
〔老年神経医学、３、７５１（１９８６）〕。またラン
ス、オルソンらは、アルツハイマー病の患者にマウスＮ
ＧＦ（６.６mg／３ヶ月を脳室内投与し、痴呆症状の改
善を確認している（１９９１年アルツハイマー病治療の
シンポジウム）。
は、記憶や思考を司る神経細胞であるマイネルト核のコ
リン作動性ニューロンの殆どが死滅し失われていること
が多くの症例で確認されているが、この神経細胞の生存
や分化に、ＮＧＦが必須であることが明かにされている
〔老年神経医学、３、７５１（１９８６）〕。またラン
ス、オルソンらは、アルツハイマー病の患者にマウスＮ
ＧＦ（６.６mg／３ヶ月を脳室内投与し、痴呆症状の改
善を確認している（１９９１年アルツハイマー病治療の
シンポジウム）。
【０００４】さらに、ＮＧＦは中枢神経のみならず末梢
の知覚、交感神経系の栄養因子として働き、神経の再生
に必須の因子である。即ち、脊髄損傷、末梢神経損傷、
糖尿病性神経障害及び筋萎縮性側索硬化症等の治療に使
用できると考えられている。
の知覚、交感神経系の栄養因子として働き、神経の再生
に必須の因子である。即ち、脊髄損傷、末梢神経損傷、
糖尿病性神経障害及び筋萎縮性側索硬化症等の治療に使
用できると考えられている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ＮＧＦ
を実際にヒトの治療に用いるには、ＮＧＦの大量生産手
段が確立しておらず、またＮＧＦは、血液脳関門を通過
しないため末梢からの投与が出来ないという不便があ
る。
を実際にヒトの治療に用いるには、ＮＧＦの大量生産手
段が確立しておらず、またＮＧＦは、血液脳関門を通過
しないため末梢からの投与が出来ないという不便があ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、Ｎ
ＧＦを産生する細胞を活性化して脳内及び末梢でのＮＧ
Ｆ産生を促進する物質を、末梢に投与することにより、
体内のＮＧＦ量を高め、痴呆症の予防、治療をおこなう
ことができると考え、ＮＧＦ産生促進物質の探索を行っ
た。その結果、ユーホルビア（Euphorbia）属の植物由
来のジテルペンであるカンズイニンＡ（Kansuinin A）
（式１）、トリアセチルインゲノール（Triacetyl Inge
nol）（式２）、ジョルキノライドＢ（Jolkinolide B）
（式３）がＮＧＦの産生を強く促進することを見いだし
本発明を完成するに至った。
ＧＦを産生する細胞を活性化して脳内及び末梢でのＮＧ
Ｆ産生を促進する物質を、末梢に投与することにより、
体内のＮＧＦ量を高め、痴呆症の予防、治療をおこなう
ことができると考え、ＮＧＦ産生促進物質の探索を行っ
た。その結果、ユーホルビア（Euphorbia）属の植物由
来のジテルペンであるカンズイニンＡ（Kansuinin A）
（式１）、トリアセチルインゲノール（Triacetyl Inge
nol）（式２）、ジョルキノライドＢ（Jolkinolide B）
（式３）がＮＧＦの産生を強く促進することを見いだし
本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち本発明は、下記式（１）、
（２）、及び／又は（３）で表わされるジテルペンを有
効成分とするＮＧＦ産生促進剤に関する。
（２）、及び／又は（３）で表わされるジテルペンを有
効成分とするＮＧＦ産生促進剤に関する。
【０００８】
【化２】
【０００９】上記式（１）、（２）、及び（３）で表わ
される化合物は、ユーホルビア属の植物、例えば、ユー
ホルビア ジョルキニ ボイス（Euphorbia Jolkini Bo
iss）又はユーホルビア カンズイ リョウ（Euphorbia
Kansui Liou）の根から、公知の方法〔各々、Tetrahed
ron Letters, No. 21, pp 1679-1700 (1975)、No.29, p
p 2527-2528 (1974)、及びNo. 15, pp 1387-1390 (197
2)に記載。さらに、Pure and Applied Chemistry, 41(1
-2) 175-199 (1975)参照〕に従って抽出精製して得た。
例えば、化合物（１）及び（２）は、Euphorbia kansui
Liauの根の乾燥物を粉砕し、エタノール抽出した後、
各種有機溶媒を組み合わせたシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを行うことにより得ることが出来る。また化
合物（３）は、Euphorbia Jolkini Boissの根の乾燥物
を粉砕しメタノールで洗浄した後にベンゼン抽出し、こ
れを上記と同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製することによって得ることが出来る。
される化合物は、ユーホルビア属の植物、例えば、ユー
ホルビア ジョルキニ ボイス（Euphorbia Jolkini Bo
iss）又はユーホルビア カンズイ リョウ（Euphorbia
Kansui Liou）の根から、公知の方法〔各々、Tetrahed
ron Letters, No. 21, pp 1679-1700 (1975)、No.29, p
p 2527-2528 (1974)、及びNo. 15, pp 1387-1390 (197
2)に記載。さらに、Pure and Applied Chemistry, 41(1
-2) 175-199 (1975)参照〕に従って抽出精製して得た。
例えば、化合物（１）及び（２）は、Euphorbia kansui
Liauの根の乾燥物を粉砕し、エタノール抽出した後、
各種有機溶媒を組み合わせたシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを行うことにより得ることが出来る。また化
合物（３）は、Euphorbia Jolkini Boissの根の乾燥物
を粉砕しメタノールで洗浄した後にベンゼン抽出し、こ
れを上記と同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製することによって得ることが出来る。
【００１０】本発明の化合物は、経口的にも非経口的に
も投与することが出来、また、適当な医薬担体と混合し
て用いることも出来る。医薬担体としては、経口的に
は、乳糖、マンニットなどの糖類、デンプン類、結晶セ
ルロース、クエン酸カルシウム、第２リン酸カルシウ
ム、ゼラチン、デキストリン、メチルセルロース、、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸
及びそのマグネシウム塩又はカルシウム塩、タルク等が
挙げられる。非経口的には、植物油、エタノール、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール類、カカオ
脂、ラウリン酸、グリセリンなどが挙げられる。
も投与することが出来、また、適当な医薬担体と混合し
て用いることも出来る。医薬担体としては、経口的に
は、乳糖、マンニットなどの糖類、デンプン類、結晶セ
ルロース、クエン酸カルシウム、第２リン酸カルシウ
ム、ゼラチン、デキストリン、メチルセルロース、、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸
及びそのマグネシウム塩又はカルシウム塩、タルク等が
挙げられる。非経口的には、植物油、エタノール、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール類、カカオ
脂、ラウリン酸、グリセリンなどが挙げられる。
【００１１】また投与剤型としては、錠剤、散剤、カプ
セル剤のごとき固形剤であってもよく、溶液、懸濁液の
ごとき液剤であってもよい。さらに非経口的に投与する
場合は、注射剤、点滴溶液剤、あるいは坐薬として用い
ることが出来る。
セル剤のごとき固形剤であってもよく、溶液、懸濁液の
ごとき液剤であってもよい。さらに非経口的に投与する
場合は、注射剤、点滴溶液剤、あるいは坐薬として用い
ることが出来る。
【００１２】
【実施例】以下、本発明を試験例によりさらに詳細に説
明する。
明する。
【００１３】試験例１． ＬＭ細胞に対するＮＧＦ産生
促進活性 ２ｘ１０4細胞/mlの濃度で0.5％ペプトン含有１９９培
地に懸濁したＬＭ細胞を、９６穴マルチプレートの各穴
に0.2mlづつ接種し、２〜３日間培養した。その後、こ
れらの細胞を化合物（１）、（２）、（３）をそれぞれ
各種濃度で含んでいる試験培地（0.5％ウシ血清アルブ
ミン含有１９９培地）で培地交換し、さらに２４時間培
養した。培養終了後、ＬＭ細胞によって産生され培養上
清中に遊離したＮＧＦの量を、以下に示す酵素免疫測定
法によって測定した。
促進活性 ２ｘ１０4細胞/mlの濃度で0.5％ペプトン含有１９９培
地に懸濁したＬＭ細胞を、９６穴マルチプレートの各穴
に0.2mlづつ接種し、２〜３日間培養した。その後、こ
れらの細胞を化合物（１）、（２）、（３）をそれぞれ
各種濃度で含んでいる試験培地（0.5％ウシ血清アルブ
ミン含有１９９培地）で培地交換し、さらに２４時間培
養した。培養終了後、ＬＭ細胞によって産生され培養上
清中に遊離したＮＧＦの量を、以下に示す酵素免疫測定
法によって測定した。
【００１４】「ＮＧＦの測定法」ポリスチレン製の９６
穴マルチプレート（住友ベークライト社製MS-3496F）
に、抗マウスベータＮＧＦポリクローナル抗体（マウス
顎下腺より調製したベータＮＧＦを抗原として発明者ら
が作成したもの）の溶液（ｐＨ8.3）を各穴に５０μlづ
つ分注し、３７℃で４時間放置した。マイクロプレート
に吸着されなかった抗体を除去後、洗浄液で各穴を３回
洗浄した。標準ベータＮＧＦ（東洋紡）溶液あるいは、
上記の実験により得られたＬＭ細胞の培養上清４０μl
を各穴に分注し、４℃で１８時間放置した後、標準溶液
あるいは、試料溶液を除去した。さらに各穴を３回づつ
洗浄した。ベータガラクトシダーゼ標識抗ベータＮＧＦ
モノクローナル抗体（ベーリンガーマンハイム社製）溶
液（４０mU/ml,pH7.6)を各穴に５０μlづつ分注し、３
７℃で４時間放置した後、酵素標識抗体を除去し、上記
と同様にして各穴を３回づつ洗浄した。４−メチルウン
ベリフェリルーベーターＤーガラクトシド（シグマ社
製）溶液 （２０μg／ml、ｐＨ7.6）を各穴に１００μ
lづつ分注し、室温で1.5時間反応させた後 0.2モルグ
リシン−水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ10.3）を各穴に
１００μlづつ分注して酵素反応を停止し、生成した４
−メチルウンベリフェロンの蛍光強度をプレートリーダ
ーで測定し、標準曲線よりＮＧＦ量を算出した。
穴マルチプレート（住友ベークライト社製MS-3496F）
に、抗マウスベータＮＧＦポリクローナル抗体（マウス
顎下腺より調製したベータＮＧＦを抗原として発明者ら
が作成したもの）の溶液（ｐＨ8.3）を各穴に５０μlづ
つ分注し、３７℃で４時間放置した。マイクロプレート
に吸着されなかった抗体を除去後、洗浄液で各穴を３回
洗浄した。標準ベータＮＧＦ（東洋紡）溶液あるいは、
上記の実験により得られたＬＭ細胞の培養上清４０μl
を各穴に分注し、４℃で１８時間放置した後、標準溶液
あるいは、試料溶液を除去した。さらに各穴を３回づつ
洗浄した。ベータガラクトシダーゼ標識抗ベータＮＧＦ
モノクローナル抗体（ベーリンガーマンハイム社製）溶
液（４０mU/ml,pH7.6)を各穴に５０μlづつ分注し、３
７℃で４時間放置した後、酵素標識抗体を除去し、上記
と同様にして各穴を３回づつ洗浄した。４−メチルウン
ベリフェリルーベーターＤーガラクトシド（シグマ社
製）溶液 （２０μg／ml、ｐＨ7.6）を各穴に１００μ
lづつ分注し、室温で1.5時間反応させた後 0.2モルグ
リシン−水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ10.3）を各穴に
１００μlづつ分注して酵素反応を停止し、生成した４
−メチルウンベリフェロンの蛍光強度をプレートリーダ
ーで測定し、標準曲線よりＮＧＦ量を算出した。
【００１５】化合物（１）のＮＧＦ産生促進活性を図１
に示す。５０μg／mlでコントロールの約１２０倍のＮ
ＧＦ産生が観察された。
に示す。５０μg／mlでコントロールの約１２０倍のＮ
ＧＦ産生が観察された。
【００１６】化合物（２）のＮＧＦ産生促進活性を図２
に示す。１００μg／mlでコントロールの約２０倍のＮ
ＧＦ産生が観察された。
に示す。１００μg／mlでコントロールの約２０倍のＮ
ＧＦ産生が観察された。
【００１７】化合物（３）のＮＧＦ産生促進活性を図３
に示す。１４μg／mlでコントロールの約１３倍のＮＧ
Ｆ産生が観察された。
に示す。１４μg／mlでコントロールの約１３倍のＮＧ
Ｆ産生が観察された。
【００１８】試験例２ 誘導されたＮＧＦの神経突起伸
長活性 ＬＭ細胞を２ｘ１０4細胞/mlの初期濃度で９６穴マルチ
プレートに０．２mlづつ接種し、３〜５日培養した後、
各々、化合物（１）を２５μg／ml, 化合物（２）を
１.６μg／ml, 化合物（３）を１４μg／ml 添加した
試験培地に培地交換しさらに２４時間培養した。培養終
了後、それぞれの培養上清を集め １０μlをニワトリ
胚脊髄後根神経節のプラズマクロット培養へと添加し
た。陽性対照群としてマウスＮＧＦ ０〜３３ngを５段
階に濃度を変えて同様に添加した。約２０時間培養した
後顕微鏡下で神経節からの神経突起伸長の程度を観察し
た。その結果を表１に示した。
長活性 ＬＭ細胞を２ｘ１０4細胞/mlの初期濃度で９６穴マルチ
プレートに０．２mlづつ接種し、３〜５日培養した後、
各々、化合物（１）を２５μg／ml, 化合物（２）を
１.６μg／ml, 化合物（３）を１４μg／ml 添加した
試験培地に培地交換しさらに２４時間培養した。培養終
了後、それぞれの培養上清を集め １０μlをニワトリ
胚脊髄後根神経節のプラズマクロット培養へと添加し
た。陽性対照群としてマウスＮＧＦ ０〜３３ngを５段
階に濃度を変えて同様に添加した。約２０時間培養した
後顕微鏡下で神経節からの神経突起伸長の程度を観察し
た。その結果を表１に示した。
【００１９】
【表１】
【００２０】表１より明らかなように、本発明の化合物
によって誘導されたＮＧＦは、標準ＮＧＦと同等の神経
節突起伸長活性を示した。
によって誘導されたＮＧＦは、標準ＮＧＦと同等の神経
節突起伸長活性を示した。
【００２１】
【発明の効果】前記式（１）、（２）、及び（３）で表
されるジテルペンは、ＬＭ細胞のＮＧＦ産生を促進し、
また、これらの物質によって誘導産生されたＮＧＦは、
神経細胞の突起を伸長させる活性を有していることがニ
ワトリ胚脊髄後根神経節を用いて確認された。従って、
式（１）、（２）、及び（３）で表わされるジテルペン
は、痴呆症、末梢の各種神経障害等の予防、治療に有用
である。
されるジテルペンは、ＬＭ細胞のＮＧＦ産生を促進し、
また、これらの物質によって誘導産生されたＮＧＦは、
神経細胞の突起を伸長させる活性を有していることがニ
ワトリ胚脊髄後根神経節を用いて確認された。従って、
式（１）、（２）、及び（３）で表わされるジテルペン
は、痴呆症、末梢の各種神経障害等の予防、治療に有用
である。
【図１】 式（１）で表わされる化合物のＬＭ細胞にお
けるＮＧＦ産生誘導活性を表す。
けるＮＧＦ産生誘導活性を表す。
【図２】 式（２）で表わされる化合物のＬＭ細胞にお
けるＮＧＦ産生誘導活性を表す。
けるＮＧＦ産生誘導活性を表す。
【図３】 式（３）で表わされる化合物のＬＭ細胞にお
けるＮＧＦ産生誘導活性を表す。
けるＮＧＦ産生誘導活性を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 493/08 Ｃ 493/14
Claims (1)
- 【請求項１】 下記式（１）、（２）、及び／又は
（３） 【化１】 で表わされるジテルペンを有効成分とする神経成長因子
産生促進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5319187A JPH07149633A (ja) | 1993-11-26 | 1993-11-26 | 神経成長因子産生促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5319187A JPH07149633A (ja) | 1993-11-26 | 1993-11-26 | 神経成長因子産生促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149633A true JPH07149633A (ja) | 1995-06-13 |
Family
ID=18107389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5319187A Pending JPH07149633A (ja) | 1993-11-26 | 1993-11-26 | 神経成長因子産生促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07149633A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998055111A1 (en) * | 1997-06-05 | 1998-12-10 | Eterovic Vesna A | Cembranoid inhibitors of nicotinic acetylcholine receptors |
| EP0912086A4 (en) * | 1995-08-08 | 2002-04-17 | Univ Alabama Birmingham Res Fo | REGULATION OF PROTEINS RELATED TO ALZHEIMER'S DISEASE AND THEIR MODES OF USE |
| CN102653543A (zh) * | 2012-04-13 | 2012-09-05 | 中国药科大学 | 3-取代型岩大戟内酯类化合物的制备方法、生物活性及应用 |
| KR101250181B1 (ko) * | 2006-02-10 | 2013-04-05 | 동화약품주식회사 | 감수에서 분리된 테르페노이드 또는 이를 포함하는감수추출물을 함유하는 골다공증 예방 및 치료용 약학조성물 |
| CN104672251A (zh) * | 2015-02-02 | 2015-06-03 | 齐齐哈尔大学 | 一种17-羟-岩大戟内酯b的半合成方法 |
| CN106619600A (zh) * | 2016-03-28 | 2017-05-10 | 中国科学院遗传与发育生物学研究所 | 巨大戟醇及其衍生物在增强溶酶体生成中的应用 |
| CN107998124A (zh) * | 2018-01-09 | 2018-05-08 | 吉林大学 | 岩大戟内酯b衍生物在治疗慢性阻塞性肺病药物中的应用 |
-
1993
- 1993-11-26 JP JP5319187A patent/JPH07149633A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0912086A4 (en) * | 1995-08-08 | 2002-04-17 | Univ Alabama Birmingham Res Fo | REGULATION OF PROTEINS RELATED TO ALZHEIMER'S DISEASE AND THEIR MODES OF USE |
| WO1998055111A1 (en) * | 1997-06-05 | 1998-12-10 | Eterovic Vesna A | Cembranoid inhibitors of nicotinic acetylcholine receptors |
| KR101250181B1 (ko) * | 2006-02-10 | 2013-04-05 | 동화약품주식회사 | 감수에서 분리된 테르페노이드 또는 이를 포함하는감수추출물을 함유하는 골다공증 예방 및 치료용 약학조성물 |
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| CN107998124A (zh) * | 2018-01-09 | 2018-05-08 | 吉林大学 | 岩大戟内酯b衍生物在治疗慢性阻塞性肺病药物中的应用 |
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