JPH07123991A - （ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミンの製法 - Google Patents
（ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミンの製法Info
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- JPH07123991A JPH07123991A JP27839293A JP27839293A JPH07123991A JP H07123991 A JPH07123991 A JP H07123991A JP 27839293 A JP27839293 A JP 27839293A JP 27839293 A JP27839293 A JP 27839293A JP H07123991 A JPH07123991 A JP H07123991A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 光学活性（Ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチルアミンを高収率、高選択性
で製造する。 【構成】 ２−（３−ハロゲノフェニル）エチルアミン
にドーパミンβ−ヒドロキシラーゼを作用させ、生成す
る（Ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロ
キシエチルアミンを採取する。 【効果】 ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼを用いるこ
とにより、（Ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニル）−２
−ヒドロキシエチルアミンを光学的にほぼ純粋な形で得
ることができる。
ル）−２−ヒドロキシエチルアミンを高収率、高選択性
で製造する。 【構成】 ２−（３−ハロゲノフェニル）エチルアミン
にドーパミンβ−ヒドロキシラーゼを作用させ、生成す
る（Ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロ
キシエチルアミンを採取する。 【効果】 ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼを用いるこ
とにより、（Ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニル）−２
−ヒドロキシエチルアミンを光学的にほぼ純粋な形で得
ることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式ＩＩで表される
（Ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキ
シエチルアミンの製法に関する。これらの化合物は種々
の医農薬原料として工業的に重要である。
（Ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキ
シエチルアミンの製法に関する。これらの化合物は種々
の医農薬原料として工業的に重要である。
【０００２】
【従来の技術】従来、（Ｒ）−２−（３−ハロゲノフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチルアミンの製法は、EP2949
95に開示されているように、N-(t-Butoxycarbonyl)-D-a
lanine溶液とラセミ２−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエチルアミン溶液を混合し、ジアステレオマ
ーの塩を形成させ、（Ｒ）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチルアミンとN-(t-Butoxycarbo
nyl)-D-alanineの塩が優先的に晶出する性質を利用して
光学分割する方法が知られているのみである。
ニル）−２−ヒドロキシエチルアミンの製法は、EP2949
95に開示されているように、N-(t-Butoxycarbonyl)-D-a
lanine溶液とラセミ２−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエチルアミン溶液を混合し、ジアステレオマ
ーの塩を形成させ、（Ｒ）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチルアミンとN-(t-Butoxycarbo
nyl)-D-alanineの塩が優先的に晶出する性質を利用して
光学分割する方法が知られているのみである。
【０００３】一方、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼは
動物の副腎に主に存在し、ドーパミンをL-ノルアドレナ
リンに変換する反応を触媒する酵素として知られてお
り、アスコルビン酸とCu2+を要求するモノオキシゲナー
ゼである。この酵素の基質特異性については多くの研究
があるが、ほとんどの場合フェニル基のパラ位あるい
は、メタ、パラ位同時に置換した基質についてのみ研究
がなされており、メタ位をのみを置換した基質として
は、水酸基のついたm-チラミンについて報告があるだけ
で、メタ位のみをハロゲンで置換した場合の検討は全く
なされていない（例えば、Phamacol. Reviews,17(2), 7
1-100 (1965). 、Biochim. Biophys. Acta, 64, 125-13
4 (1962). 、J. Biol. Chem., 256(16), 8470-8475 (19
81).など）。さらに、従来の報告では水酸化の反応を追
跡するだけで、置換基が生成物の光学純度に対して与え
る影響については、全く報告がない。このように、ドー
パミンβ−ヒドロキシラーゼがメタ位をハロゲンで置換
したフェニルエチルアミンに作用し、光学純度の極めて
高い（Ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒド
ロキシエチルアミンを生成することは、今まで全く知ら
れていなかった。
動物の副腎に主に存在し、ドーパミンをL-ノルアドレナ
リンに変換する反応を触媒する酵素として知られてお
り、アスコルビン酸とCu2+を要求するモノオキシゲナー
ゼである。この酵素の基質特異性については多くの研究
があるが、ほとんどの場合フェニル基のパラ位あるい
は、メタ、パラ位同時に置換した基質についてのみ研究
がなされており、メタ位をのみを置換した基質として
は、水酸基のついたm-チラミンについて報告があるだけ
で、メタ位のみをハロゲンで置換した場合の検討は全く
なされていない（例えば、Phamacol. Reviews,17(2), 7
1-100 (1965). 、Biochim. Biophys. Acta, 64, 125-13
4 (1962). 、J. Biol. Chem., 256(16), 8470-8475 (19
81).など）。さらに、従来の報告では水酸化の反応を追
跡するだけで、置換基が生成物の光学純度に対して与え
る影響については、全く報告がない。このように、ドー
パミンβ−ヒドロキシラーゼがメタ位をハロゲンで置換
したフェニルエチルアミンに作用し、光学純度の極めて
高い（Ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒド
ロキシエチルアミンを生成することは、今まで全く知ら
れていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】前述の特許の方法で
は、N-Boc D-アラニンは極めて高価であり、効率的な回
収方法が必要である。さらに残ったＳ体をラセミ化する
良い方法を見つけださなければ経済的な方法とはなり難
い。
は、N-Boc D-アラニンは極めて高価であり、効率的な回
収方法が必要である。さらに残ったＳ体をラセミ化する
良い方法を見つけださなければ経済的な方法とはなり難
い。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らはこれらの点
に鑑み、ラセミ化の不要な合成プロセスが工業的には必
須であるとの認識にたち、酵素のもつ立体選択的な水酸
化反応に着目し、鋭意検討を重ねた。その結果、ドーパ
ミンβ−ヒドロキシラーゼが式Ｉで表されるフェニルエ
チルアミンにも作用し、式ＩＩで表される（Ｒ）−２−
（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ンをほぼ100 ％の光学純度で生成することを見いだし、
本発明を完成した。即ち、本発明は、式Ｉで表される２
−（３−ハロゲノフェニル) エチルアミンにドーパミン
β−ヒドロキシラーゼを作用させ、生成する式ＩＩで表
される（Ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチルアミンを採取することを特徴とする
（Ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキ
シエチルアミンの製法である。
に鑑み、ラセミ化の不要な合成プロセスが工業的には必
須であるとの認識にたち、酵素のもつ立体選択的な水酸
化反応に着目し、鋭意検討を重ねた。その結果、ドーパ
ミンβ−ヒドロキシラーゼが式Ｉで表されるフェニルエ
チルアミンにも作用し、式ＩＩで表される（Ｒ）−２−
（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ンをほぼ100 ％の光学純度で生成することを見いだし、
本発明を完成した。即ち、本発明は、式Ｉで表される２
−（３−ハロゲノフェニル) エチルアミンにドーパミン
β−ヒドロキシラーゼを作用させ、生成する式ＩＩで表
される（Ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチルアミンを採取することを特徴とする
（Ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキ
シエチルアミンの製法である。
【０００６】本発明で使用するドーパミンβ−ヒドロキ
シラーゼはいずれの起源のものでも使用可能であるが、
入手しやすい牛あるいは豚起源の酵素が好適に用いられ
る。
シラーゼはいずれの起源のものでも使用可能であるが、
入手しやすい牛あるいは豚起源の酵素が好適に用いられ
る。
【０００７】式Ｉで表される２−（３−ハロゲノフェニ
ル）エチルアミンの式ＩＩで表される（Ｒ）−２−（３
−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミンへ
の水酸化反応は、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼをカ
ラギーナンゲル、アルギン酸ゲル、ポリアクリルアミド
ゲル、セルロース、寒天などに公知の方法で固定化して
行うことも可能であり、限外濾過膜などを用いて反応器
中で反応させることもできる。
ル）エチルアミンの式ＩＩで表される（Ｒ）−２−（３
−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミンへ
の水酸化反応は、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼをカ
ラギーナンゲル、アルギン酸ゲル、ポリアクリルアミド
ゲル、セルロース、寒天などに公知の方法で固定化して
行うことも可能であり、限外濾過膜などを用いて反応器
中で反応させることもできる。
【０００８】本酵素反応はアスコルビン酸を基質と等モ
ル、分子状酸素を1/2 モル、Cu2+を少量必要とするほ
か、フマル酸などのジカルボン酸類、およびカタラーゼ
の存在下で反応するのが望ましい。フマル酸などのジカ
ルボン酸にはドーパミンβ−ヒドロキシラーゼを活性化
する効果があることが知られている。また、カタラーゼ
は反応中に生成するＨ２Ｏ２によって、ドーパミンβ−
ヒドロキシラーゼが失活するのを防ぐ目的で添加する。
通常Cu2+は0.1 〜10μM 、フマル酸などのジカルボン酸
は1 〜50mM、カタラーゼはいかなる起源のものでもよい
が、入手しやすいAspergillus niger などの微生物起源
のものや牛、豚など動物起源のものが好適に用いられ、
通常1 〜200 μg/mlの濃度で添加する。ドーパミンβ−
ヒドロキシラーゼの濃度は基質の濃度にもよるが、通常
0.005 〜0.5 ユニット/ml の濃度である。基質である式
Ｉで表される２−（３−ハロゲノフェニル）エチルアミ
ン濃度は酵素の基質阻害が起こらない濃度範囲で、一括
あるいは間欠的に、あるいは連続して添加すればよく、
通常0.01から10％程度である。添加する形態としては、
そのまま水に溶解あるいは分散して、または水に溶解あ
るいは分散後塩酸などの鉱酸で中和して鉱酸塩として、
または反応に影響を与えないような有機溶媒に溶解した
り、界面活性剤などに分散させたりして添加すればよ
い。アスコルビン酸は基質である式Ｉで表される２−
（３−ハロゲノフェニル）エチルアミンの濃度の等モル
以上加えればよい。反応温度は5 〜60℃、望ましくは20
〜40℃で反応させる。反応pHはドーパミンβ−ヒドロキ
シラーゼが反応する範囲で適宜選択すればよいが、通常
pH 4〜8 、望ましくはpH 5〜7 で緩衝液中あるいはpHス
タットを用いて行う。反応は静置あるいは振盪、攪拌い
ずれでも行うことができる。反応に用いる溶媒は通常、
水であるが、反応に影響を与えない範囲でアルコールな
どの有機溶媒を加えることができる。生成した（Ｒ）−
２−（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミンは限外濾過、濃縮、カラムクロマトグラフィー、
抽出、晶析など通常の方法を組合わせることで精製・採
取できる。
ル、分子状酸素を1/2 モル、Cu2+を少量必要とするほ
か、フマル酸などのジカルボン酸類、およびカタラーゼ
の存在下で反応するのが望ましい。フマル酸などのジカ
ルボン酸にはドーパミンβ−ヒドロキシラーゼを活性化
する効果があることが知られている。また、カタラーゼ
は反応中に生成するＨ２Ｏ２によって、ドーパミンβ−
ヒドロキシラーゼが失活するのを防ぐ目的で添加する。
通常Cu2+は0.1 〜10μM 、フマル酸などのジカルボン酸
は1 〜50mM、カタラーゼはいかなる起源のものでもよい
が、入手しやすいAspergillus niger などの微生物起源
のものや牛、豚など動物起源のものが好適に用いられ、
通常1 〜200 μg/mlの濃度で添加する。ドーパミンβ−
ヒドロキシラーゼの濃度は基質の濃度にもよるが、通常
0.005 〜0.5 ユニット/ml の濃度である。基質である式
Ｉで表される２−（３−ハロゲノフェニル）エチルアミ
ン濃度は酵素の基質阻害が起こらない濃度範囲で、一括
あるいは間欠的に、あるいは連続して添加すればよく、
通常0.01から10％程度である。添加する形態としては、
そのまま水に溶解あるいは分散して、または水に溶解あ
るいは分散後塩酸などの鉱酸で中和して鉱酸塩として、
または反応に影響を与えないような有機溶媒に溶解した
り、界面活性剤などに分散させたりして添加すればよ
い。アスコルビン酸は基質である式Ｉで表される２−
（３−ハロゲノフェニル）エチルアミンの濃度の等モル
以上加えればよい。反応温度は5 〜60℃、望ましくは20
〜40℃で反応させる。反応pHはドーパミンβ−ヒドロキ
シラーゼが反応する範囲で適宜選択すればよいが、通常
pH 4〜8 、望ましくはpH 5〜7 で緩衝液中あるいはpHス
タットを用いて行う。反応は静置あるいは振盪、攪拌い
ずれでも行うことができる。反応に用いる溶媒は通常、
水であるが、反応に影響を与えない範囲でアルコールな
どの有機溶媒を加えることができる。生成した（Ｒ）−
２−（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミンは限外濾過、濃縮、カラムクロマトグラフィー、
抽出、晶析など通常の方法を組合わせることで精製・採
取できる。
【０００９】
【実施例】次に本発明を実施例により具体的に説明する
が、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではな
い。尚、本発明における（Ｒ）−２−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチルアミンの光学純度の測定
はCROWNPAK CR(+) （ダイセル化学製）を用いるHPLCに
より行った（カラム：CROWNPAK CR(+),φ4.6 ×150mm
、移動相：過塩素酸水溶液,pH 2.0 、流速：1.0ml/min
、温度：15℃、検出：UV 254 nm 、保持時間：Ｒ体 3
3.9 分, Ｓ体 39.0 分）。また、２−（３−クロロフェ
ニル）エチルアミン、２−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエチルアミンの定量はODS カラムを用いる
逆相HPLCによって行った（カラム：Wakosil ODS II HG,
φ4.6 ×250mm 、移動相：50mM カリウムリン酸バッフ
ァー,pH2.5/アセトニトリル［9:1,v/v ］、流速：1.0ml
/min 、温度：50℃、検出：254nm ）。
が、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではな
い。尚、本発明における（Ｒ）−２−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチルアミンの光学純度の測定
はCROWNPAK CR(+) （ダイセル化学製）を用いるHPLCに
より行った（カラム：CROWNPAK CR(+),φ4.6 ×150mm
、移動相：過塩素酸水溶液,pH 2.0 、流速：1.0ml/min
、温度：15℃、検出：UV 254 nm 、保持時間：Ｒ体 3
3.9 分, Ｓ体 39.0 分）。また、２−（３−クロロフェ
ニル）エチルアミン、２−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエチルアミンの定量はODS カラムを用いる
逆相HPLCによって行った（カラム：Wakosil ODS II HG,
φ4.6 ×250mm 、移動相：50mM カリウムリン酸バッフ
ァー,pH2.5/アセトニトリル［9:1,v/v ］、流速：1.0ml
/min 、温度：50℃、検出：254nm ）。
【００１０】
【実施例１】および
【００１１】
【比較例１】φ21mm試験管に下の表1 に示すように各反
応液成分をとり、30℃、24時間静置反応を行った（終濃
度：２−（３−クロロフェニル）エチルアミン 10mM,ア
スコルビン酸 10mM, フマル酸 12mM, CuCl2・2H2O 5
μM, カタラーゼ 100μg/ml, ドーパミンβ−ヒドロキ
シラーゼ80μg/ml (約0.13 ユニット/ml), 100mM K-Na
リン酸緩衝液,pH 5.5 中）。反応終了後、反応液をポ
アサイズ0.22μm の限外濾過膜で濾過し、濾液を適宜希
釈して両方のHPLCサンプルとした。残存する２−（３−
クロロフェニル）エチルアミンと生成した２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミンの濃度お
よびその光学純度を測定した結果を表2 に示す。
応液成分をとり、30℃、24時間静置反応を行った（終濃
度：２−（３−クロロフェニル）エチルアミン 10mM,ア
スコルビン酸 10mM, フマル酸 12mM, CuCl2・2H2O 5
μM, カタラーゼ 100μg/ml, ドーパミンβ−ヒドロキ
シラーゼ80μg/ml (約0.13 ユニット/ml), 100mM K-Na
リン酸緩衝液,pH 5.5 中）。反応終了後、反応液をポ
アサイズ0.22μm の限外濾過膜で濾過し、濾液を適宜希
釈して両方のHPLCサンプルとした。残存する２−（３−
クロロフェニル）エチルアミンと生成した２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミンの濃度お
よびその光学純度を測定した結果を表2 に示す。
【００１２】
【表１】
【表２】
【００１３】
【発明の効果】本発明によれば、ドーパミンβ−ヒドロ
キシラーゼを用いることにより、式Ｉで表される２−
（３−ハロゲノフェニル）エチルアミンを立体選択的に
水酸化することができ、式ＩＩで表される（Ｒ）−２−
（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ンを光学的にほぼ純粋な形で得ることができる。
キシラーゼを用いることにより、式Ｉで表される２−
（３−ハロゲノフェニル）エチルアミンを立体選択的に
水酸化することができ、式ＩＩで表される（Ｒ）−２−
（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ンを光学的にほぼ純粋な形で得ることができる。
Claims (3)
- 【請求項１】次式Ｉで表される２−（３−ハロゲノフェ
ニル) エチルアミンにドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ
を作用させ、生成する式ＩＩで表される（Ｒ）−２−
（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ンを採取することを特徴とする（Ｒ）−２−（３−ハロ
ゲノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミンの製法。 【化１】 【化２】 - 【請求項２】式Ｉで表される２−（３−ハロゲノフェニ
ル）エチルアミンが２−（３−クロロフェニル）エチル
アミンである請求項１記載の（Ｒ）−２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチルアミンの製法。 - 【請求項３】ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼが牛副腎
由来のものである請求項１または２記載の（Ｒ）−２−
（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ンまたは（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチルアミンの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27839293A JP3164184B2 (ja) | 1993-11-08 | 1993-11-08 | （ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミンの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27839293A JP3164184B2 (ja) | 1993-11-08 | 1993-11-08 | （ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミンの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07123991A true JPH07123991A (ja) | 1995-05-16 |
| JP3164184B2 JP3164184B2 (ja) | 2001-05-08 |
Family
ID=17596709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27839293A Expired - Fee Related JP3164184B2 (ja) | 1993-11-08 | 1993-11-08 | （ｒ）−２−（３−ハロゲノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミンの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3164184B2 (ja) |
-
1993
- 1993-11-08 JP JP27839293A patent/JP3164184B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3164184B2 (ja) | 2001-05-08 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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