JPH07109298A - 複素環トロンビンインヒビター - Google Patents
複素環トロンビンインヒビターInfo
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 トロンビンインヒビターであって、従って血
栓の形成を阻害するのに有用な複素環化合物を提供す
る。 【構成】 下記式 で示される複素環化合物およびその薬理学的に許容し得
る塩類、およびそれを有効成分とする血栓形成阻害剤。
化合物の具体的一例を示すと、Ｎ−［［１−（アミノイ
ミノメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１−Ｄ−
フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドになる。
栓の形成を阻害するのに有用な複素環化合物を提供す
る。 【構成】 下記式 で示される複素環化合物およびその薬理学的に許容し得
る塩類、およびそれを有効成分とする血栓形成阻害剤。
化合物の具体的一例を示すと、Ｎ−［［１−（アミノイ
ミノメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１−Ｄ−
フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドになる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は複素環化合物に関し、該
化合物はトロンビンインヒビターであって、従って血栓
の形成を阻害するのに有用である。
化合物はトロンビンインヒビターであって、従って血栓
の形成を阻害するのに有用である。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明化合物はトロンビンインヒ
ビターであり、下記式で示される化合物およびその薬理
学的に許容し得る塩類が含まれる。式：
ビターであり、下記式で示される化合物およびその薬理
学的に許容し得る塩類が含まれる。式：
【化８】 (そのすべての立体異性体を含む)[式中、ｎは０、１ま
たは２；ｐは０、１または２；Ｑは単結合または
たは２；ｐは０、１または２；Ｑは単結合または
【化９】 Ａはアリールまたはシクロアルキル、もしくは式：
【化１０】 (ここで、ｑは０、１、２、３または４；ＸはＣＨ2、
Ｏ、ＳまたはＮＨ(ただし、ＸがＣＨ2の場合、ｑは０、
１、２、３または４であり、ＸがＯ、ＳまたはＮＨの場
合、ｑは２、３または４)；およびＹ1およびＹ2は独立
してＨ、アルキル、ハロまたはケト)で示される、環上
の炭素数３〜７のアザシクロアルキル環または環上の炭
素数４〜６のアザヘテロアルキル環；Ｒ5はグアニジ
ン、アミジンまたはアミノメチル；Ｒ1およびＲ2は独立
して水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、
ヒドロキシ、アルコキシ、ケト、チオケタール、チオア
ルキル、チオアリール、アミノまたはアルキルアミノ；
もしくはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素原子と一
緒になってシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ
ール環を形成；Ｒ4は水素、ヒドロキシアルキル、アミ
ノアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ア
リールアルキル、アルケニル、アルキニル、アミドアル
キル、アリールアルコキシアルキルまたは保護されてい
てもよいアミノ酸残基；およびＲ3は水素、
Ｏ、ＳまたはＮＨ(ただし、ＸがＣＨ2の場合、ｑは０、
１、２、３または４であり、ＸがＯ、ＳまたはＮＨの場
合、ｑは２、３または４)；およびＹ1およびＹ2は独立
してＨ、アルキル、ハロまたはケト)で示される、環上
の炭素数３〜７のアザシクロアルキル環または環上の炭
素数４〜６のアザヘテロアルキル環；Ｒ5はグアニジ
ン、アミジンまたはアミノメチル；Ｒ1およびＲ2は独立
して水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、
ヒドロキシ、アルコキシ、ケト、チオケタール、チオア
ルキル、チオアリール、アミノまたはアルキルアミノ；
もしくはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素原子と一
緒になってシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ
ール環を形成；Ｒ4は水素、ヒドロキシアルキル、アミ
ノアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ア
リールアルキル、アルケニル、アルキニル、アミドアル
キル、アリールアルコキシアルキルまたは保護されてい
てもよいアミノ酸残基；およびＲ3は水素、
【化１１】 または−ＣＯ2Ｒ6(ここで、Ｒ6は低級アルキル、アリー
ル、アリールアルキルまたはシクロヘテロアルキル)；
ただしＡがアリールまたはシクロアルキルの場合、Ｒ5
はグアニジン、アミジンまたはアミノメチルであり、Ａ
がアザシクロアルキルまたはアザヘテロアルキルの場
合、Ｒ5はアミジンであり、Ｘがヘテロ原子(すなわちＡ
がアザヘテロアルキル)の場合、ＸとＡ環内またはＡ環
外のいずれかのＮの間に少なくとも２個の炭素からなる
炭素鎖が存在しなければならない]。
ル、アリールアルキルまたはシクロヘテロアルキル)；
ただしＡがアリールまたはシクロアルキルの場合、Ｒ5
はグアニジン、アミジンまたはアミノメチルであり、Ａ
がアザシクロアルキルまたはアザヘテロアルキルの場
合、Ｒ5はアミジンであり、Ｘがヘテロ原子(すなわちＡ
がアザヘテロアルキル)の場合、ＸとＡ環内またはＡ環
外のいずれかのＮの間に少なくとも２個の炭素からなる
炭素鎖が存在しなければならない]。
【０００３】本明細書で用いるＡ環(アザシクロアルキ
ルまたはアザヘテロアルキル)の具体例としては、
ルまたはアザヘテロアルキル)の具体例としては、
【化１２】 などが挙げられる。
【０００４】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「低級アルキル」または「アルキル」
には、炭素数１８以下、好ましくは１〜８の直鎖および
分枝鎖基が含まれ、たとえば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４
−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチル
ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、そ
れらの種々の分枝鎖異性体など、並びに１、２または３
個のハロ置換基、１個のアリール置換基、１個のアルキ
ルアリール置換基、１個のハロアリール置換基、１個の
シクロアルキル置換基、１個のアルキルシクロアルキル
置換基、１個のアルケニル置換基、１個のアルキニル置
換基、ヒドロキシもしくは１個のカルボキシ置換基を有
する上記基が挙げられる。
一部として用いる「低級アルキル」または「アルキル」
には、炭素数１８以下、好ましくは１〜８の直鎖および
分枝鎖基が含まれ、たとえば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４
−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチル
ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、そ
れらの種々の分枝鎖異性体など、並びに１、２または３
個のハロ置換基、１個のアリール置換基、１個のアルキ
ルアリール置換基、１個のハロアリール置換基、１個の
シクロアルキル置換基、１個のアルキルシクロアルキル
置換基、１個のアルケニル置換基、１個のアルキニル置
換基、ヒドロキシもしくは１個のカルボキシ置換基を有
する上記基が挙げられる。
【０００５】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「シクロアルキル」には、炭素数３〜
１２、好ましくは３〜８の飽和環状炭化水素が含まれ、
たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロデシルおよびシクロドデシルなどが挙げら
れ、これら基のいずれもハロゲン、低級アルキル、アル
コキシおよび／またはヒドロキシ基などの置換基で置換
されていてよい。
一部として用いる「シクロアルキル」には、炭素数３〜
１２、好ましくは３〜８の飽和環状炭化水素が含まれ、
たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロデシルおよびシクロドデシルなどが挙げら
れ、これら基のいずれもハロゲン、低級アルキル、アル
コキシおよび／またはヒドロキシ基などの置換基で置換
されていてよい。
【０００６】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「アリール」または「Ａｒ」とは、フ
ェニルやナフチルなどのような、環部分の炭素数６〜１
０の単環または２環芳香族基をいう。アリール(または
Ａｒ)、フェニルまたはナフチルには、置換アリール、
置換フェニルまたは置換ナフチルが含まれ、これら置換
体はＡｒ、フェニルまたはナフチル上に、低級アルキ
ル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、トリ
フルオロメチル、ハロゲン(Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ)、
低級アルコキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキシ、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、アリールチオ、アリールスルフィニルおよび／また
はアリールスルホニルなどの１または２個のの置換基を
有していてよい。
一部として用いる「アリール」または「Ａｒ」とは、フ
ェニルやナフチルなどのような、環部分の炭素数６〜１
０の単環または２環芳香族基をいう。アリール(または
Ａｒ)、フェニルまたはナフチルには、置換アリール、
置換フェニルまたは置換ナフチルが含まれ、これら置換
体はＡｒ、フェニルまたはナフチル上に、低級アルキ
ル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、トリ
フルオロメチル、ハロゲン(Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ)、
低級アルコキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキシ、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、アリールチオ、アリールスルフィニルおよび／また
はアリールスルホニルなどの１または２個のの置換基を
有していてよい。
【０００７】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「アラルキル」、「アリール−アルキ
ル」または「アリール−低級アルキル」とは、ベンジル
などのような、アリール置換基を有する上記低級アルキ
ル基をいう。「低級アルコキシ」、「アルコキシ」また
は「アラルコキシ」とは、酸素原子に結合した上記低級
アルキル、アルキルまたはアラルキル基をいう。本明細
書においてそれ自体または他の基の一部として用いる
「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素
またはヨウ素をいい、塩素が好ましい。
一部として用いる「アラルキル」、「アリール−アルキ
ル」または「アリール−低級アルキル」とは、ベンジル
などのような、アリール置換基を有する上記低級アルキ
ル基をいう。「低級アルコキシ」、「アルコキシ」また
は「アラルコキシ」とは、酸素原子に結合した上記低級
アルキル、アルキルまたはアラルキル基をいう。本明細
書においてそれ自体または他の基の一部として用いる
「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素
またはヨウ素をいい、塩素が好ましい。
【０００８】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「低級アルケニル」または「アルケニ
ル」とは、−(ＣＨ2)ｑ−(式中、ｑは１〜１４)などの
少なくとも１個の飽和炭素部分によって「Ｎ」または
「Ｘ」から隔てられたひとつの二重結合を含有する、炭
素数１６以下、好ましくは３〜１０の炭素鎖をいい、２
−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペン
テニル、４−ペンテニルなどが挙げられ、Ｉ、Ｃｌ、ま
たはＦなどのハロゲン置換基を有していてもよい。
一部として用いる「低級アルケニル」または「アルケニ
ル」とは、−(ＣＨ2)ｑ−(式中、ｑは１〜１４)などの
少なくとも１個の飽和炭素部分によって「Ｎ」または
「Ｘ」から隔てられたひとつの二重結合を含有する、炭
素数１６以下、好ましくは３〜１０の炭素鎖をいい、２
−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペン
テニル、４−ペンテニルなどが挙げられ、Ｉ、Ｃｌ、ま
たはＦなどのハロゲン置換基を有していてもよい。
【０００９】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「低級アルキニル」または「アルキニ
ル」とは、−(ＣＨ2)ｑ'−(式中、ｑ'は１〜１４)など
の少なくとも１の飽和炭素残基によって「Ｎ」または
「Ｘ」から隔てられたひとつの三重結合を含有する、炭
素数１６以下、好ましくは３〜１０の炭素鎖をいい、２
−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどが挙げ
られる。
一部として用いる「低級アルキニル」または「アルキニ
ル」とは、−(ＣＨ2)ｑ'−(式中、ｑ'は１〜１４)など
の少なくとも１の飽和炭素残基によって「Ｎ」または
「Ｘ」から隔てられたひとつの三重結合を含有する、炭
素数１６以下、好ましくは３〜１０の炭素鎖をいい、２
−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどが挙げ
られる。
【００１０】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳
香族」とは、窒素、酸素または硫黄などの１または２個
ののヘテロ原子を含有する５員または６員芳香環をい
い、
一部として用いる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳
香族」とは、窒素、酸素または硫黄などの１または２個
ののヘテロ原子を含有する５員または６員芳香環をい
い、
【化１３】 などが挙げられる。これらヘテロアリール環は、上記ア
リール環と任意に縮合していてよい。ヘテロアリール環
は、ハロゲン(Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＦ3)、低級アル
キル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、低級アル
キルアミノおよび／またはジ低級アルキルアミノなどの
１または２個のの置換基を任意に含有していてよい。
リール環と任意に縮合していてよい。ヘテロアリール環
は、ハロゲン(Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＦ3)、低級アル
キル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、低級アル
キルアミノおよび／またはジ低級アルキルアミノなどの
１または２個のの置換基を任意に含有していてよい。
【００１１】本明細書において用いる「シクロヘテロア
ルキル」とは、窒素、酸素および／または硫黄などの１
または２のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員
飽和環をいい、
ルキル」とは、窒素、酸素および／または硫黄などの１
または２のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員
飽和環をいい、
【化１４】 などが挙げられる。
【００１２】「アミノ酸残基」とは、アルギニン、ヒス
チジン、アラニン、グリシン、リシン、グルタミン、ロ
イシン、バリン、セリン、ホモセリン、アロスレオニ
ン、ナフチルアラニン、イソロイシン、フェニルアラニ
ンなどの公知のアルファ−アミノ酸の残基を意味する。
チジン、アラニン、グリシン、リシン、グルタミン、ロ
イシン、バリン、セリン、ホモセリン、アロスレオニ
ン、ナフチルアラニン、イソロイシン、フェニルアラニ
ンなどの公知のアルファ−アミノ酸の残基を意味する。
【００１３】ｎが０または１；Ｒ3がＨ；Ｒ4がアラルキ
ルまたはヒドロキシアルキル；Ｒ1およびＲ2がそれぞれ
Ｈ；ｐが０または１；Ｑが単結合；Ａが
ルまたはヒドロキシアルキル；Ｒ1およびＲ2がそれぞれ
Ｈ；ｐが０または１；Ｑが単結合；Ａが
【化１５】 (ここで、ｑは１または２）で示されるアザシクロアル
キル環；およびＲ５がアミジンである本発明化合物(Ｉ)
が好ましい。Ｒ3がＨ；ｎが０；Ｒ1およびＲ2がそれぞ
れＨ；Ｒ4がベンジルなどのアラルキル；ｐが１；Ｑが
単結合；およびＡＲ5が
キル環；およびＲ５がアミジンである本発明化合物(Ｉ)
が好ましい。Ｒ3がＨ；ｎが０；Ｒ1およびＲ2がそれぞ
れＨ；Ｒ4がベンジルなどのアラルキル；ｐが１；Ｑが
単結合；およびＡＲ5が
【化１６】 である本発明化合物(Ｉ)が最も好ましい。
【００１４】次の反応工程式にしたがって、本発明化合
物(Ｉ)を製造することができる。Ａがアザシクロアルキ
ルまたはアザヘテロアルキルであり、Ｒ5がアミジンで
ある本発明化合物(Ｉ)は下記反応工程式Ｉにしたがって
製造する。化合物(ＩＩ)または(ＩＩＩ)は公知化合物を
用いるかまたは当業者ならば常套の製造技術を用いて製
造してもよい。
物(Ｉ)を製造することができる。Ａがアザシクロアルキ
ルまたはアザヘテロアルキルであり、Ｒ5がアミジンで
ある本発明化合物(Ｉ)は下記反応工程式Ｉにしたがって
製造する。化合物(ＩＩ)または(ＩＩＩ)は公知化合物を
用いるかまたは当業者ならば常套の製造技術を用いて製
造してもよい。
【００１５】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【００１６】上記反応工程式Ｉに示すようにして、Ａが
アザシクロアルキルまたはアザヘテロアルキルである化
合物(Ｉ)を製造する。エチル３−(３−ジメチルアミノ)
プロピルカルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)またはジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、および１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール一水和物(ＨＯＢＴ)ならびにＮ−
メチルモルホリン(ＮＭＭ)の存在下、ジメチルホルムア
ミド(ＤＭＦ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはＮ−
メチルピロリドンなどの不活性有機溶媒の存在下、保護
酸(ＩＩ)をアミン(ＩＩＩ)とのカルボジイミドカップリ
ング反応に付してアミド(ＩＶ)を形成する。たとえばＰ
1がＣＢｚの場合、Ｈ2／Ｐｄ−Ｃなどで処理することに
よりアミド(ＩＶ)を脱保護してアミン(Ｖ)を得る。エタ
ノールなどのアルコール溶媒の存在下、アミン(Ｖ)をア
ミジンスルホン酸(ＶＩ)で処理して環状グアニジン(Ｉ
Ａ)を得る。ジクロロメタン、クロロホルムまたはＴＨ
Ｆなどの無水不活性有機溶媒の存在または不在下、約−
１５〜２０℃の範囲の温度にてトリフルオロ酢酸で(Ｒ3
がＢＯＣの場合)処理することによりグアニジン(ＩＡ)
を脱保護し、本発明アミジン化合物(ＩＢ)を形成する。
アザシクロアルキルまたはアザヘテロアルキルである化
合物(Ｉ)を製造する。エチル３−(３−ジメチルアミノ)
プロピルカルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)またはジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、および１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール一水和物(ＨＯＢＴ)ならびにＮ−
メチルモルホリン(ＮＭＭ)の存在下、ジメチルホルムア
ミド(ＤＭＦ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはＮ−
メチルピロリドンなどの不活性有機溶媒の存在下、保護
酸(ＩＩ)をアミン(ＩＩＩ)とのカルボジイミドカップリ
ング反応に付してアミド(ＩＶ)を形成する。たとえばＰ
1がＣＢｚの場合、Ｈ2／Ｐｄ−Ｃなどで処理することに
よりアミド(ＩＶ)を脱保護してアミン(Ｖ)を得る。エタ
ノールなどのアルコール溶媒の存在下、アミン(Ｖ)をア
ミジンスルホン酸(ＶＩ)で処理して環状グアニジン(Ｉ
Ａ)を得る。ジクロロメタン、クロロホルムまたはＴＨ
Ｆなどの無水不活性有機溶媒の存在または不在下、約−
１５〜２０℃の範囲の温度にてトリフルオロ酢酸で(Ｒ3
がＢＯＣの場合)処理することによりグアニジン(ＩＡ)
を脱保護し、本発明アミジン化合物(ＩＢ)を形成する。
【００１７】Ａがアリールまたはシクロアルキルであ
り、Ｒ5がアミジンまたはグアニジンである本発明化合
物は次の反応工程式ＩＩにしたがって製造する。
り、Ｒ5がアミジンまたはグアニジンである本発明化合
物は次の反応工程式ＩＩにしたがって製造する。
【化２０】
【００１８】上記反応工程式ＩＩに示すようにして、Ａ
がアリールまたはシクロアルキルであり(すなわち
Ａ1)、Ｒ5がアミジンまたはグアニジンである(すなわち
Ｒ5')化合物(Ｉ)を製造する。ＷＳＣまたはＤＣＣ、お
よびＨＯＢＴならびにＮＭＭの存在下、ジメチルホルム
アミド、ＴＨＦまたはＮ−メチルピロリドンなどの不活
性有機溶媒の存在下、保護酸(ＩＩ)を保護アミン(ＩＩ
Ｉ)で処理するカルボジイミドカップリング反応に付し
てアミド(ＩＣ)を形成する。次いで、アミド(ＩＣ)をエ
タノールまたはメタノールなどのアルコール溶媒に溶解
し、ＨＣｌを加え、Ｒ3がカルボベンジルオキシの場
合、混合物をＰｄ−ＣまたはＰｄ(ＯＨ)2−Ｃを用いて
水素添加し、本発明化合物(ＩＤ)を形成する。
がアリールまたはシクロアルキルであり(すなわち
Ａ1)、Ｒ5がアミジンまたはグアニジンである(すなわち
Ｒ5')化合物(Ｉ)を製造する。ＷＳＣまたはＤＣＣ、お
よびＨＯＢＴならびにＮＭＭの存在下、ジメチルホルム
アミド、ＴＨＦまたはＮ−メチルピロリドンなどの不活
性有機溶媒の存在下、保護酸(ＩＩ)を保護アミン(ＩＩ
Ｉ)で処理するカルボジイミドカップリング反応に付し
てアミド(ＩＣ)を形成する。次いで、アミド(ＩＣ)をエ
タノールまたはメタノールなどのアルコール溶媒に溶解
し、ＨＣｌを加え、Ｒ3がカルボベンジルオキシの場
合、混合物をＰｄ−ＣまたはＰｄ(ＯＨ)2−Ｃを用いて
水素添加し、本発明化合物(ＩＤ)を形成する。
【００１９】Ａがアリールまたはシクロアルキルであ
り、Ｒ5がアミノメチルである本発明化合物(Ｉ)を下記
反応工程式ＩＩＩにしたがって製造する。
り、Ｒ5がアミノメチルである本発明化合物(Ｉ)を下記
反応工程式ＩＩＩにしたがって製造する。
【化２１】
【００２０】上記反応工程式ＩＩＩに示すようにして、
Ａがアリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ5がアミ
ノメチルである化合物(Ｉ)を製造する。エチル３−(３
−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(ＷＳ
Ｃ)またはジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(Ｈ
ＯＢＴ)ならびにＮ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)の存在
下、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、テトラヒドロフラ
ン(ＴＨＦ)またはＮ−メチルピロリドンなどの不活性有
機溶媒の存在下、保護酸(ＩＩ)を保護アミノ酸(ＩＩＩ
Ｂ)とのカルボジイミドカップリング反応に付してアミ
ド(ＩＶＡ)を形成する。ジクロロメタン、クロロホルム
またはＴＨＦなどの無水不活性有機溶媒の存在または不
在下、約−１５〜２０℃の範囲の温度にて,Ｐ1がｔ−ブ
トキシカルボニル(ＢＯＣ)の場合、トリフルオロ酢酸
(ＴＦＡ)で、Ｐ1がＣＢｚの場合、Ｈ2−Ｐｄ／Ｃで処理
することによりアミド(ＩＶＡ)を脱保護し、本発明アミ
ド(ＩＥ)を形成する。
Ａがアリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ5がアミ
ノメチルである化合物(Ｉ)を製造する。エチル３−(３
−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(ＷＳ
Ｃ)またはジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(Ｈ
ＯＢＴ)ならびにＮ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)の存在
下、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、テトラヒドロフラ
ン(ＴＨＦ)またはＮ−メチルピロリドンなどの不活性有
機溶媒の存在下、保護酸(ＩＩ)を保護アミノ酸(ＩＩＩ
Ｂ)とのカルボジイミドカップリング反応に付してアミ
ド(ＩＶＡ)を形成する。ジクロロメタン、クロロホルム
またはＴＨＦなどの無水不活性有機溶媒の存在または不
在下、約−１５〜２０℃の範囲の温度にて,Ｐ1がｔ−ブ
トキシカルボニル(ＢＯＣ)の場合、トリフルオロ酢酸
(ＴＦＡ)で、Ｐ1がＣＢｚの場合、Ｈ2−Ｐｄ／Ｃで処理
することによりアミド(ＩＶＡ)を脱保護し、本発明アミ
ド(ＩＥ)を形成する。
【００２１】出発酸(ＩＩ)は次の反応工程式にしたがっ
て製造することができる。
て製造することができる。
【化２２】
【００２２】上記反応工程式に示すようにして、化合物
(ＩＩ)を製造する。エチル３−(３−ジメチルアミノ)プ
ロピルカルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)またはジシクロヘ
キシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール一水和物(ＨＯＢＴ)ならびにＮ−メ
チルモルホリン(ＮＭＭ)の存在下、ジメチルホルムアミ
ド(ＤＭＦ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはＮ−メ
チルピロリドンなどの不活性有機溶媒の存在下、エステ
ル(ＸＩＩ)を保護アミノ酸(ＸＩ)とのカルボジイミドカ
ップリング反応に付してアミド(ＸＩＩＩ)を形成する。
アミド(ＸＩＩＩ)をＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨな
どの塩基で処理することにより加水分解してアルカリ金
属塩を得、これをＨＣｌまたはシュウ酸などの強酸で中
和し、化合物(ＩＩ)を形成する。
(ＩＩ)を製造する。エチル３−(３−ジメチルアミノ)プ
ロピルカルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)またはジシクロヘ
キシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール一水和物(ＨＯＢＴ)ならびにＮ−メ
チルモルホリン(ＮＭＭ)の存在下、ジメチルホルムアミ
ド(ＤＭＦ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはＮ−メ
チルピロリドンなどの不活性有機溶媒の存在下、エステ
ル(ＸＩＩ)を保護アミノ酸(ＸＩ)とのカルボジイミドカ
ップリング反応に付してアミド(ＸＩＩＩ)を形成する。
アミド(ＸＩＩＩ)をＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨな
どの塩基で処理することにより加水分解してアルカリ金
属塩を得、これをＨＣｌまたはシュウ酸などの強酸で中
和し、化合物(ＩＩ)を形成する。
【００２３】本発明化合物(Ｉ)は、遊離の塩基を塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢
酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、
グルコン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などの酸と反応させることにより薬理学的に許容し得る
酸付加塩として得ることができる。
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢
酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、
グルコン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などの酸と反応させることにより薬理学的に許容し得る
酸付加塩として得ることができる。
【００２４】本発明化合物はセリンプロテアーゼインヒ
ビターであり、とりわけトロンビン、第Ｘａ因子および
／またはトリプシンを阻害する。本発明の化合物は、ト
ロンビンの産生および／または作用が関与する過程の治
療または予防に有用である。これには、血液凝固カスケ
ードが活性化される多数の血栓症および前血栓症状態が
含まれ、深静脈血栓症(ＤＶＴ)、散在性血管内凝固障害
(ＤＩＣ)、カサバッハ−メリット症候群、肺塞栓症、心
筋梗塞、卒中、手術の血栓塞栓合併症(臀部置換および
動脈内膜切除など)および末梢動脈閉塞が挙げられるが
これらに限られるものではない。血液凝固過程に対する
作用に加えて、トロンビンは多数の細胞(好中球、線維
芽細胞、内皮細胞、平滑筋細胞など)を活性化すること
が示されている。それゆえ、本発明の化合物はまた、成
人呼吸障害症候群、敗血症ショック、敗血症、炎症応答
(浮腫、急性または慢性の動脈硬化症および再潅流障害
を含むがこれらに限られるものではない)の治療または
予防にも有用である。
ビターであり、とりわけトロンビン、第Ｘａ因子および
／またはトリプシンを阻害する。本発明の化合物は、ト
ロンビンの産生および／または作用が関与する過程の治
療または予防に有用である。これには、血液凝固カスケ
ードが活性化される多数の血栓症および前血栓症状態が
含まれ、深静脈血栓症(ＤＶＴ)、散在性血管内凝固障害
(ＤＩＣ)、カサバッハ−メリット症候群、肺塞栓症、心
筋梗塞、卒中、手術の血栓塞栓合併症(臀部置換および
動脈内膜切除など)および末梢動脈閉塞が挙げられるが
これらに限られるものではない。血液凝固過程に対する
作用に加えて、トロンビンは多数の細胞(好中球、線維
芽細胞、内皮細胞、平滑筋細胞など)を活性化すること
が示されている。それゆえ、本発明の化合物はまた、成
人呼吸障害症候群、敗血症ショック、敗血症、炎症応答
(浮腫、急性または慢性の動脈硬化症および再潅流障害
を含むがこれらに限られるものではない)の治療または
予防にも有用である。
【００２５】本発明化合物はまた、腫瘍形成／転移(と
りわけ、フィブリンを利用するもの)およびアルツハイ
マー病やパーキンソン病などの神経退行性疾患の治療に
も有用である。加えて、本発明の化合物は、内生性(動
脈硬化症斑の破裂)または外因性(侵入性心臓学的処置)
事象により誘発された動脈障害に続く再発狭窄症を防ぐ
のに有用である。本発明化合物はまた、透析および手術
(冠状動脈バイパス手術など)に必要となるような、体外
血液循環における抗凝固剤として用いることができる。
りわけ、フィブリンを利用するもの)およびアルツハイ
マー病やパーキンソン病などの神経退行性疾患の治療に
も有用である。加えて、本発明の化合物は、内生性(動
脈硬化症斑の破裂)または外因性(侵入性心臓学的処置)
事象により誘発された動脈障害に続く再発狭窄症を防ぐ
のに有用である。本発明化合物はまた、透析および手術
(冠状動脈バイパス手術など)に必要となるような、体外
血液循環における抗凝固剤として用いることができる。
【００２６】本発明化合物はまた、組織プラスミノーゲ
ンアクチベーター(天然または組換えのもの)、ストレプ
トキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソ
ール化ストレプトキナーゼプラスミノーゲンアクチベー
ター複合体(ＡＳＰＡＣ)、動物唾液腺プラスミノーゲン
アクチベーターなどの血栓溶解剤と組み合わせて用いる
こともできる。本発明の化合物は相乗的に作用して、血
栓溶解療法が成功した後の再閉塞を防いだり、および／
または再潅流の時間を短縮したりできる。本発明の化合
物はまた、使用する血栓溶解剤の投与量を減少させるこ
とができ、それゆえ、潜在的な出血性副作用を最小にす
ることができる。
ンアクチベーター(天然または組換えのもの)、ストレプ
トキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソ
ール化ストレプトキナーゼプラスミノーゲンアクチベー
ター複合体(ＡＳＰＡＣ)、動物唾液腺プラスミノーゲン
アクチベーターなどの血栓溶解剤と組み合わせて用いる
こともできる。本発明の化合物は相乗的に作用して、血
栓溶解療法が成功した後の再閉塞を防いだり、および／
または再潅流の時間を短縮したりできる。本発明の化合
物はまた、使用する血栓溶解剤の投与量を減少させるこ
とができ、それゆえ、潜在的な出血性副作用を最小にす
ることができる。
【００２７】本発明化合物はまた、トロンボキサンレセ
プターアンタゴニスト、プロスタサイクリン類似体、ホ
スホジエステラーゼインヒビター、フィブリノーゲンア
ンタゴニストなどの他の抗血栓剤または抗凝固剤と併用
することもできる。トリプシンを阻害する本発明の化合
物はまた、膵臓炎の治療に有用である。本発明の化合物
は、そのような病気に罹ることが知られている種々の哺
乳動物種、たとえばヒト、ネコ、イヌなどに、１回また
は１日に２回または４回の反復投与の管理計画にて、約
０.１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.２〜約５
０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０.５〜約２５ｍｇ
／ｋｇ(または約１〜約２５００ｍｇ、好ましくは約５
〜約２０００ｍｇ)の投与量範囲の有効量にて経口また
は非経口で投与することができる。
プターアンタゴニスト、プロスタサイクリン類似体、ホ
スホジエステラーゼインヒビター、フィブリノーゲンア
ンタゴニストなどの他の抗血栓剤または抗凝固剤と併用
することもできる。トリプシンを阻害する本発明の化合
物はまた、膵臓炎の治療に有用である。本発明の化合物
は、そのような病気に罹ることが知られている種々の哺
乳動物種、たとえばヒト、ネコ、イヌなどに、１回また
は１日に２回または４回の反復投与の管理計画にて、約
０.１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.２〜約５
０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０.５〜約２５ｍｇ
／ｋｇ(または約１〜約２５００ｍｇ、好ましくは約５
〜約２０００ｍｇ)の投与量範囲の有効量にて経口また
は非経口で投与することができる。
【００２８】活性物質は、化合物(Ｉ)またはその混合物
の単位投与量当たり約５〜約５００ｍｇを含有する錠
剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤などの組成物として
利用することができる。本発明の化合物は、容認された
製薬実務に応じて、生理学的に許容し得るビヒクルまた
は担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料など
とともに常套の手法で調合することができる。
の単位投与量当たり約５〜約５００ｍｇを含有する錠
剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤などの組成物として
利用することができる。本発明の化合物は、容認された
製薬実務に応じて、生理学的に許容し得るビヒクルまた
は担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料など
とともに常套の手法で調合することができる。
【００２９】
【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。とくに断らない限り、温度はすべて℃で表す。 実施例１ Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]
メチル]−１−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンア
ミド Ａ.４−(アミノメチル)−Ｎ,Ｎ'−ビス[(１,１−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]−１−ピペリジンカルボキシミ
ドアミド トルエン(４０ml)中の４−アミノメチルピペリジン(０.
７２g、６.３１ミリモル)の撹拌溶液に、ベンズアルデ
ヒド(０.７８ml、６.９４ミリモル)を加える。反応溶液
を１８時間還流し、ディーンスタークトラップにて水を
除去する。反応溶液を室温まで冷却し、この時点でビス
−Ｂｏｃアミジノピラゾール(１.９６g、６.３１ミリモ
ル)を加える。反応溶液を室温で４８時間撹拌し、減圧
濃縮する。油状残渣を１Ｍ(水性)ＫＨＳＯ4溶液(１５m
l)で希釈し、室温で５時間撹拌する。この水性溶液をエ
ーテル(２×２０ml)で洗浄し、１ＮＮａＯＨ溶液を加え
てｐＨ１２まで塩基性化する。次いで、この塩基性溶液
をＮａＣｌで飽和し、ジクロロメタン(３×６０ml)で抽
出する。ジクロロメタン抽出物を合わせ、乾燥(ＭｇＳ
Ｏ4)し、瀘過し、減圧濃縮して標記アミン(２.１０g、
収率９３％)を得、これ以上精製することなく次の変換
反応に用いる。
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。とくに断らない限り、温度はすべて℃で表す。 実施例１ Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]
メチル]−１−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンア
ミド Ａ.４−(アミノメチル)−Ｎ,Ｎ'−ビス[(１,１−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]−１−ピペリジンカルボキシミ
ドアミド トルエン(４０ml)中の４−アミノメチルピペリジン(０.
７２g、６.３１ミリモル)の撹拌溶液に、ベンズアルデ
ヒド(０.７８ml、６.９４ミリモル)を加える。反応溶液
を１８時間還流し、ディーンスタークトラップにて水を
除去する。反応溶液を室温まで冷却し、この時点でビス
−Ｂｏｃアミジノピラゾール(１.９６g、６.３１ミリモ
ル)を加える。反応溶液を室温で４８時間撹拌し、減圧
濃縮する。油状残渣を１Ｍ(水性)ＫＨＳＯ4溶液(１５m
l)で希釈し、室温で５時間撹拌する。この水性溶液をエ
ーテル(２×２０ml)で洗浄し、１ＮＮａＯＨ溶液を加え
てｐＨ１２まで塩基性化する。次いで、この塩基性溶液
をＮａＣｌで飽和し、ジクロロメタン(３×６０ml)で抽
出する。ジクロロメタン抽出物を合わせ、乾燥(ＭｇＳ
Ｏ4)し、瀘過し、減圧濃縮して標記アミン(２.１０g、
収率９３％)を得、これ以上精製することなく次の変換
反応に用いる。
【００３０】Ｂ.(Ｓ＊)−Ｎ−[[１−[[[(１,１−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]アミノ][[(１,１−ジメチルエ
トキシ)カルボニル]イミノ]メチル−４−ピペリジニル]
メチル]−１−[１−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]アミノ]−２−フェニルエチル]−Ｓ−プロリン
アミド ＤＭＦ(３０ml)中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ−ＯＨ(０.７３g、２.０２ミリモル)、上記Ａ項のア
ミン(０.７２g、２.０２ミリモル)および１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール一水和物(０.３４g、２.０２ミリ
モル)の撹拌溶液に、４−メチルモルホリン(０.６６m
l、６.０５ミリモル)およびエチル−３−(３−ジメチル
アミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(０.３９g、２.
０２ミリモル)を順に加える。反応溶液を室温で１９時
間撹拌し、４５℃にて真空ポンプ濃縮する。残渣を飽和
ＮａＨＣＯ3(１００ml)で希釈し、ジクロロメタン(４×
１００ml)で抽出する。ジクロロメタン抽出物を合わ
せ、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、瀘過し、減圧濃縮する。これ
をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標記ビス−
Ｂｏｃグアニジン(０.７０g、収率５０％)を得る。
ルエトキシ)カルボニル]アミノ][[(１,１−ジメチルエ
トキシ)カルボニル]イミノ]メチル−４−ピペリジニル]
メチル]−１−[１−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]アミノ]−２−フェニルエチル]−Ｓ−プロリン
アミド ＤＭＦ(３０ml)中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ−ＯＨ(０.７３g、２.０２ミリモル)、上記Ａ項のア
ミン(０.７２g、２.０２ミリモル)および１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール一水和物(０.３４g、２.０２ミリ
モル)の撹拌溶液に、４−メチルモルホリン(０.６６m
l、６.０５ミリモル)およびエチル−３−(３−ジメチル
アミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(０.３９g、２.
０２ミリモル)を順に加える。反応溶液を室温で１９時
間撹拌し、４５℃にて真空ポンプ濃縮する。残渣を飽和
ＮａＨＣＯ3(１００ml)で希釈し、ジクロロメタン(４×
１００ml)で抽出する。ジクロロメタン抽出物を合わ
せ、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、瀘過し、減圧濃縮する。これ
をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標記ビス−
Ｂｏｃグアニジン(０.７０g、収率５０％)を得る。
【００３１】Ｃ.Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４
−ピペリジニル]メチル]−１−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリンアミド ジクロロメタン(６.０ml)中の上記Ｂ項のビス−Ｂｏｃ
グアニジン(０.６８g、０.９７ミリモル)の撹拌溶液
に、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)(６.００ml、７７.９ミ
リモル)を加える。反応溶液を室温で３時間撹拌し、減
圧濃縮する。これをプレパラティブＨＰＬＣに付して精
製し、標記化合物(３１０mg、収率４５％)を得る。
−ピペリジニル]メチル]−１−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリンアミド ジクロロメタン(６.０ml)中の上記Ｂ項のビス−Ｂｏｃ
グアニジン(０.６８g、０.９７ミリモル)の撹拌溶液
に、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)(６.００ml、７７.９ミ
リモル)を加える。反応溶液を室温で３時間撹拌し、減
圧濃縮する。これをプレパラティブＨＰＬＣに付して精
製し、標記化合物(３１０mg、収率４５％)を得る。
【００３２】実施例２ Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−３−ピペリジニル]
メチル]−１−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンア
ミド Ａ.Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルピペリジン ジクロロメタン(１００ml)中の３−ヒドロキシメチルピ
ペリジン(１５.１g、１３１ミリモル)およびＥｔ3Ｎ(２
１.９ml、１５８ミリモル)の撹拌溶液に、ジクロロメタ
ン(１００ml)中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート(３１.
５g、１４４ミリモル)の溶液を１時間かけて滴下する。
反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ジクロロメタ
ン(２００ml)で希釈する。得られる溶液を１Ｎ ＨＣｌ
溶液(３×１００ml)、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(２×１００
ml)および食塩水(１×１００ml)で洗浄する。有機層を
乾燥(ＭｇＳＯ4)し、瀘過し、減圧濃縮してＮ−Ｂｏｃ
−３−ヒドロキシメチルピペリジン(２７.０g、収率９
６％)を得る。
メチル]−１−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンア
ミド Ａ.Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルピペリジン ジクロロメタン(１００ml)中の３−ヒドロキシメチルピ
ペリジン(１５.１g、１３１ミリモル)およびＥｔ3Ｎ(２
１.９ml、１５８ミリモル)の撹拌溶液に、ジクロロメタ
ン(１００ml)中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート(３１.
５g、１４４ミリモル)の溶液を１時間かけて滴下する。
反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ジクロロメタ
ン(２００ml)で希釈する。得られる溶液を１Ｎ ＨＣｌ
溶液(３×１００ml)、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(２×１００
ml)および食塩水(１×１００ml)で洗浄する。有機層を
乾燥(ＭｇＳＯ4)し、瀘過し、減圧濃縮してＮ−Ｂｏｃ
−３−ヒドロキシメチルピペリジン(２７.０g、収率９
６％)を得る。
【００３３】Ｂ.３−(アジドメチル)−１−ピペリジン
カルボン酸・１,１−ジメチルエチルエステル 無水ジクロロメタン(１５０ml)中の上記Ａ項のＮ−Ｂｏ
ｃ−３−ヒドロキシメチルピペリジン(２７.０g、１２
６ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴン下、０℃にてトリ
エチルアミン(２２.７ml、１６３ミリモル)および塩化
メタンスルホニル(１１.７ml、１５１ミリモル)を順に
加える。反応物を室温で１.５時間撹拌し、ジクロロメ
タン(４５０ml)で希釈する。反応物を０℃にて１Ｎ Ｈ
Ｃｌ溶液(２×１００ml)および食塩水(１×１００ml)で
洗浄する。ジクロロメタン層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、瀘
過し、減圧濃縮する。残渣をＤＭＦ(２００ml)に溶解
し、ナトリウムアジド(２４.５g、３７７ミリモル)を合
わせる。混合物を室温で３３時間撹拌し、固体を瀘過し
て除去する。瀘液を４５℃にて真空ポンプ濃縮する。残
渣をＥｔＯＡｃ(４００ml)および１０％チオ硫酸ナトリ
ウム溶液(２×１００ml)および食塩水(１×１００ml)に
分配する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、瀘過
し、減圧濃縮する。フラッシュシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付して精製し、標記アジド(１９.５g、
収率６５％)を得る。
カルボン酸・１,１−ジメチルエチルエステル 無水ジクロロメタン(１５０ml)中の上記Ａ項のＮ−Ｂｏ
ｃ−３−ヒドロキシメチルピペリジン(２７.０g、１２
６ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴン下、０℃にてトリ
エチルアミン(２２.７ml、１６３ミリモル)および塩化
メタンスルホニル(１１.７ml、１５１ミリモル)を順に
加える。反応物を室温で１.５時間撹拌し、ジクロロメ
タン(４５０ml)で希釈する。反応物を０℃にて１Ｎ Ｈ
Ｃｌ溶液(２×１００ml)および食塩水(１×１００ml)で
洗浄する。ジクロロメタン層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、瀘
過し、減圧濃縮する。残渣をＤＭＦ(２００ml)に溶解
し、ナトリウムアジド(２４.５g、３７７ミリモル)を合
わせる。混合物を室温で３３時間撹拌し、固体を瀘過し
て除去する。瀘液を４５℃にて真空ポンプ濃縮する。残
渣をＥｔＯＡｃ(４００ml)および１０％チオ硫酸ナトリ
ウム溶液(２×１００ml)および食塩水(１×１００ml)に
分配する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、瀘過
し、減圧濃縮する。フラッシュシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付して精製し、標記アジド(１９.５g、
収率６５％)を得る。
【００３４】Ｃ.３−(アミノメチル)−１−ピペリジン
カルボン酸・１,１−ジメチルエチルエステル メタノール(２５０ml)中の上記Ｂ項のアジド(１９.０
g、７９.２ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴン下、１０
％Ｐｄ／Ｃ(３.８０g、Ｂ項のアジドの２０重量％)を加
える。真空−充填サイクルを数回繰り返して水素雰囲気
に置き換える。混合物を室温で１５時間撹拌する。触媒
を４μＭポリカーボネートフィルムで瀘過し、メタノー
ル(４×３０ml)で濯ぐ。瀘液を減圧濃縮して標記アミン
(１６.３g、収率９６％)を得る。
カルボン酸・１,１−ジメチルエチルエステル メタノール(２５０ml)中の上記Ｂ項のアジド(１９.０
g、７９.２ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴン下、１０
％Ｐｄ／Ｃ(３.８０g、Ｂ項のアジドの２０重量％)を加
える。真空−充填サイクルを数回繰り返して水素雰囲気
に置き換える。混合物を室温で１５時間撹拌する。触媒
を４μＭポリカーボネートフィルムで瀘過し、メタノー
ル(４×３０ml)で濯ぐ。瀘液を減圧濃縮して標記アミン
(１６.３g、収率９６％)を得る。
【００３５】Ｄ.Ｎ−[[１−[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−３−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ
−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｄ−フェニルアラ
ニル]−Ｌ−プロリンアミド Ｃ項のアミン(２.００g、９.３５ミリモル)、Ｎ−Ｃｂ
ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ(３.７０g、９.３５ミリモ
ル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(１.
５８g、９.３５ミリモル)および４−メチルモルホリン
(３.０７ml、２８.０ミリモル)の撹拌溶液に、エチル−
３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸
塩(１.７９g、９.３５ミリモル)を加える。反応溶液を
室温で１７時間撹拌し、４５℃にて真空ポンプ濃縮す
る。残渣をＥｔＯＡｃ(３６０ml)に溶解し、１Ｎ ＨＣ
ｌ溶液(２×１２０ml)、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(１×１２
０ml)および食塩水(１×１２０ml)で洗浄する。ＥｔＯ
Ａｃ層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、瀘過し、減圧濃縮し、シ
リカゲルクロマトグラフィーに付して標記カルバメート
(１.３０g、収率２３％)を得る。
シ)カルボニル]−３−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ
−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｄ−フェニルアラ
ニル]−Ｌ−プロリンアミド Ｃ項のアミン(２.００g、９.３５ミリモル)、Ｎ−Ｃｂ
ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ(３.７０g、９.３５ミリモ
ル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(１.
５８g、９.３５ミリモル)および４−メチルモルホリン
(３.０７ml、２８.０ミリモル)の撹拌溶液に、エチル−
３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸
塩(１.７９g、９.３５ミリモル)を加える。反応溶液を
室温で１７時間撹拌し、４５℃にて真空ポンプ濃縮す
る。残渣をＥｔＯＡｃ(３６０ml)に溶解し、１Ｎ ＨＣ
ｌ溶液(２×１２０ml)、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(１×１２
０ml)および食塩水(１×１２０ml)で洗浄する。ＥｔＯ
Ａｃ層を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、瀘過し、減圧濃縮し、シ
リカゲルクロマトグラフィーに付して標記カルバメート
(１.３０g、収率２３％)を得る。
【００３６】Ｅ.Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−３
−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリ
ンアミド 無水ジクロロメタン(１０ml)中の上記Ｄ項のカルバメー
ト(２.３０g、３.８９ミリモル)の撹拌溶液に、４Ｎ Ｈ
Ｃｌ／ジオキサン(１５.０ml、６０.０ミリモル)を０℃
にて加える。溶液を室温で３時間撹拌し、エーテル(３
００ml)で希釈する。沈殿を瀘過して除去し、エーテル
(３×３０ml)で濯ぐ。沈殿を室温にて真空ポンプ乾燥
し、プレパラティブＨＰＬＣで精製して中間体アミン・
ＴＦＡ(１.３９g、収率５９％)を得る。ＤＭＦ(２.０m
l)中の中間体アミン・ＴＦＡ塩(５００mg、０.８３ミリ
モル)およびジイソプロピルエチルアミン(０.３５ml、
１.９８ミリモル)の撹拌溶液に、１Ｈ−ピラゾール−１
−カルボキシアミジン(１３３mg、０.９１ミリモル)を
加える。反応溶液を室温で６時間撹拌し、エーテル(１
００ml)で希釈する。所望の油状沈殿をエーテル溶液か
ら分離し、プレパラティブＨＰＬＣで精製して標記Ｃｂ
ｚ−カルバメート(２５０mg、収率４７％)を得る。
−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリ
ンアミド 無水ジクロロメタン(１０ml)中の上記Ｄ項のカルバメー
ト(２.３０g、３.８９ミリモル)の撹拌溶液に、４Ｎ Ｈ
Ｃｌ／ジオキサン(１５.０ml、６０.０ミリモル)を０℃
にて加える。溶液を室温で３時間撹拌し、エーテル(３
００ml)で希釈する。沈殿を瀘過して除去し、エーテル
(３×３０ml)で濯ぐ。沈殿を室温にて真空ポンプ乾燥
し、プレパラティブＨＰＬＣで精製して中間体アミン・
ＴＦＡ(１.３９g、収率５９％)を得る。ＤＭＦ(２.０m
l)中の中間体アミン・ＴＦＡ塩(５００mg、０.８３ミリ
モル)およびジイソプロピルエチルアミン(０.３５ml、
１.９８ミリモル)の撹拌溶液に、１Ｈ−ピラゾール−１
−カルボキシアミジン(１３３mg、０.９１ミリモル)を
加える。反応溶液を室温で６時間撹拌し、エーテル(１
００ml)で希釈する。所望の油状沈殿をエーテル溶液か
ら分離し、プレパラティブＨＰＬＣで精製して標記Ｃｂ
ｚ−カルバメート(２５０mg、収率４７％)を得る。
【００３７】Ｆ.Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−３
−ピペリジニル]メチル]−１−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリンアミド メタノール(１０ml)中の上記Ｅ項のＣｂｚ−カルバメー
ト(２４０mg、０.３７ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴ
ン下、２０％Ｐｄ(ＯＨ)2／Ｃ(４８mg、Ｅ項のＣｂｚカ
ルバメートの２０重量％)を加える。真空−充填サイク
ルを数回繰り返して水素雰囲気に置き換える。反応混合
物を室温で２４時間撹拌する。触媒を瀘過して除去し、
メタノール(４×２０ml)で濯ぐ。瀘液を減圧濃縮する。
残渣を０.１％ＴＦＡ水溶液(５０ml)に溶解し、凍結乾
燥して標記化合物(２２０mg、収率８２％)を得る。
−ピペリジニル]メチル]−１−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリンアミド メタノール(１０ml)中の上記Ｅ項のＣｂｚ−カルバメー
ト(２４０mg、０.３７ミリモル)の撹拌溶液に、アルゴ
ン下、２０％Ｐｄ(ＯＨ)2／Ｃ(４８mg、Ｅ項のＣｂｚカ
ルバメートの２０重量％)を加える。真空−充填サイク
ルを数回繰り返して水素雰囲気に置き換える。反応混合
物を室温で２４時間撹拌する。触媒を瀘過して除去し、
メタノール(４×２０ml)で濯ぐ。瀘液を減圧濃縮する。
残渣を０.１％ＴＦＡ水溶液(５０ml)に溶解し、凍結乾
燥して標記化合物(２２０mg、収率８２％)を得る。
【００３８】実施例１および２の操作に準じて、以下の
本発明化合物を製造することができる。
本発明化合物を製造することができる。
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/08 8318−4Ｈ (72)発明者 スティーブン・イー・ホール アメリカ合衆国ノースカロライナ州チャペ ル・ヒル、ナッタル・プレイス102番 (72)発明者 ウェン−チン・ハン アメリカ合衆国ペンシルベニア州ニュータ ウン、イースト・ウェリントン・ロード 2062番
Claims (16)
- 【請求項１】 式： 【化１】 (そのすべての立体異性体を含む)[式中、ｎは０、１ま
たは２；ｐは０、１または２；Ｑは単結合または 【化２】 Ａはアリールまたはシクロアルキル、もしくは式： 【化３】 (ここで、ｑは０、１、２、３または４；ＸはＣＨ2、
Ｏ、ＳまたはＮＨ(ただし、ＸがＣＨ2の場合、ｑは０、
１、２、３または４であり、ＸがＯ、ＳまたはＮＨの場
合、ｑは２、３または４)；およびＹ1およびＹ2は独立
してＨ、アルキル、ハロまたはケト)で示される、環上
の炭素数３〜７のアザシクロアルキル環または環上の炭
素数４〜６のアザヘテロアルキル環；Ｒ5はグアニジ
ン、アミジンまたはアミノメチル；Ｒ1およびＲ2は独立
して水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、
ヒドロキシ、アルコキシ、ケト、チオケタール、チオア
ルキル、チオアリール、アミノまたはアルキルアミノ；
もしくはＲ1およびＲ2はそれらが結合する炭素原子と一
緒になってシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ
ール環を形成；Ｒ4は水素、ヒドロキシアルキル、アミ
ノアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ア
リールアルキル、アルケニル、アルキニル、アミドアル
キル、アリールアルコキシアルキルまたは保護されてい
てもよいアミノ酸残基；およびＲ3は水素、 【化４】 または−ＣＯ2Ｒ6(ここで、Ｒ6は低級アルキル、アリー
ル、アリールアルキルまたはシクロヘテロアルキル)；
ただしＡがアリールまたはシクロアルキルの場合、Ｒ5
はグアニジン、アミジンまたはアミノメチルであり、Ａ
がアザシクロアルキルまたはアザヘテロアルキルの場
合、Ｒ5はアミジンであり、Ｘがヘテロ原子(すなわちＡ
がアザヘテロアルキル)の場合、ＸとＡ環内またはＡ環
外のいずれかのＮの間に少なくとも２個の炭素からなる
炭素鎖が存在しなければならない]で示される化合物お
よびその薬理学的に許容し得る塩類。 - 【請求項２】 Ｑが単結合である請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ａがアリールまたはシクロアルキルであ
る請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ａがアザシクロアルキルまたはアザヘテ
ロアルキルである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】 ｑが１または２である請求項４に記載の
化合物。 - 【請求項６】 ｎが０または１である請求項１に記載の
化合物。 - 【請求項７】 Ｒ4がアラルキルまたはヒドロキシアル
キルである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ3がＨである請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項９】 Ｒ3がＨ、Ｒ4がアラルキル、Ｒ1および
Ｒ2がそれぞれＨおよびｎが０または１である請求項１
に記載の化合物。 - 【請求項１０】 ｐが１または２、Ｑが単結合、Ａがア
ザシクロアルキルおよびＲ5がアミジンである請求項９
に記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｒ3がＨ、Ｒ4がベンジル、Ｒ1および
Ｒ2がそれぞれＨ、ｎが０、ｐが１、Ｑが単結合および
ＡＲ5が 【化５】 である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１２】 式： 【化６】 で示される請求項１に記載の化合物。
- 【請求項１３】 Ｒ4がベンジルおよびＡＲ5が 【化７】 である請求項１２に記載の化合物。
- 【請求項１４】 Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４
−ピペリジニル]メチル]−１−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリンアミドである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１５】 Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−３
−ピペリジニル]メチル]−１−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリンアミドである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物およびその薬
理学的に許容し得る担体からなる医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11215593A | 1993-08-26 | 1993-08-26 | |
| US112155 | 1993-08-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07109298A true JPH07109298A (ja) | 1995-04-25 |
Family
ID=22342372
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6201858A Pending JPH07109298A (ja) | 1993-08-26 | 1994-08-26 | 複素環トロンビンインヒビター |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0648780A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07109298A (ja) |
| AU (1) | AU7145294A (ja) |
| CA (1) | CA2130793A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006249098A (ja) * | 1994-01-27 | 2006-09-21 | Mitsubishi Chemicals Corp | プロリンアミド誘導体 |
| JP2008024720A (ja) * | 1995-07-26 | 2008-02-07 | Mitsubishi Chemicals Corp | ペニシラミンアミド誘導体 |
| JP2014500280A (ja) * | 2010-12-21 | 2014-01-09 | ザ メディスンズ カンパニー （ライプチヒ） ゲーエムベーハー | トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤、その調製、ならびに凝固因子ＩＩａおよびＸａの選択的阻害剤としての使用 |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5672582A (en) * | 1993-04-30 | 1997-09-30 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US6984627B1 (en) | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5602101A (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-11 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| CA2143533A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Kenneth D. Kurz | Antithrombotic agents |
| DE4421052A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5510369A (en) * | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5629324A (en) * | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| CA2176414A1 (en) * | 1995-05-18 | 1996-11-19 | S. David Kimball | Acyl guanidine and amidine prodrugs |
| US5919765A (en) * | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
| US5827860A (en) * | 1995-06-07 | 1998-10-27 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders |
| US6022861A (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
| US6069130A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
| US6211154B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-04-03 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
| US6046169A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
| US5721214A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-24 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| GB9522495D0 (en) * | 1995-11-02 | 1996-01-03 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| AR005245A1 (es) | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
| US5811402A (en) * | 1996-03-22 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic diamides |
| US6245743B1 (en) | 1996-06-05 | 2001-06-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| US6200967B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-03-13 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| AU3496297A (en) * | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| DE19632773A1 (de) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren |
| US5798377A (en) * | 1996-10-21 | 1998-08-25 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| DE69719775T2 (de) * | 1996-10-24 | 2004-02-05 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitoren |
| US5869487A (en) * | 1996-10-24 | 1999-02-09 | Merck & Co., Inc. | Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| US6087373A (en) * | 1997-09-23 | 2000-07-11 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
| DE60037183T2 (de) | 1999-01-13 | 2008-10-09 | Astrazeneca Ab | Neue amidinbenzylamin-derivate und ihre verwendung als thrombin-inhibitoren |
| AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| US6239132B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-05-29 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| EP1189618A4 (en) | 1999-06-04 | 2002-06-19 | Merck & Co Inc | thrombin |
| US6855715B1 (en) | 1999-06-14 | 2005-02-15 | Eli Lilly And Company | Serine protease inhibitors |
| SE0001803D0 (sv) | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
| US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
| AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| US6528503B2 (en) | 2000-12-18 | 2003-03-04 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| CA2431588A1 (en) | 2000-12-18 | 2002-06-27 | Merck & Co., Inc. | Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors |
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| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| JPH06340619A (ja) * | 1993-05-03 | 1994-12-13 | Bristol Myers Squibb Co | グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤 |
-
1994
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- 1994-08-24 CA CA002130793A patent/CA2130793A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-25 AU AU71452/94A patent/AU7145294A/en not_active Abandoned
- 1994-08-26 JP JP6201858A patent/JPH07109298A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006249098A (ja) * | 1994-01-27 | 2006-09-21 | Mitsubishi Chemicals Corp | プロリンアミド誘導体 |
| JP2008024720A (ja) * | 1995-07-26 | 2008-02-07 | Mitsubishi Chemicals Corp | ペニシラミンアミド誘導体 |
| JP2014500280A (ja) * | 2010-12-21 | 2014-01-09 | ザ メディスンズ カンパニー （ライプチヒ） ゲーエムベーハー | トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤、その調製、ならびに凝固因子ＩＩａおよびＸａの選択的阻害剤としての使用 |
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