JPH0699323B2 - 自己放出調節型インシュリン製剤 - Google Patents
自己放出調節型インシュリン製剤Info
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- JPH0699323B2 JPH0699323B2 JP3198258A JP19825891A JPH0699323B2 JP H0699323 B2 JPH0699323 B2 JP H0699323B2 JP 3198258 A JP3198258 A JP 3198258A JP 19825891 A JP19825891 A JP 19825891A JP H0699323 B2 JPH0699323 B2 JP H0699323B2
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- Japan
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- insulin
- preparation according
- boronic acid
- polymer
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、体内のグルコース濃度
に比例してインシュリンが放出される、新たな自己放出
調節型インシュリン製剤に関する。
に比例してインシュリンが放出される、新たな自己放出
調節型インシュリン製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】インシュリンは、膵臓のランゲルハンス
島のベータ細胞から分泌される５１個のアミノ酸で構成
されたポリペプチドであり、種々の病的、外部的要因に
より体内インシュリンが欠乏もしくは分泌が少ない場
合、糖尿病及びその他合併症のような深刻な代謝異常を
招くようになる。このようなインシュリン依存性代謝異
常、特に糖尿病を治療するためにはインシュリンの持続
的投与が必須である。
島のベータ細胞から分泌される５１個のアミノ酸で構成
されたポリペプチドであり、種々の病的、外部的要因に
より体内インシュリンが欠乏もしくは分泌が少ない場
合、糖尿病及びその他合併症のような深刻な代謝異常を
招くようになる。このようなインシュリン依存性代謝異
常、特に糖尿病を治療するためにはインシュリンの持続
的投与が必須である。
【０００３】今まで開発されたインシュリン放出調節製
剤は、グルコース依存性システムとグルコース非依存性
システムとに大別することができる。
剤は、グルコース依存性システムとグルコース非依存性
システムとに大別することができる。
【０００４】グルコース非依存性システムとしては、イ
ンシュリン注射剤、口腔粘膜投与製剤［参照：R. Ander
s, H, D. Merkle, W. Schurr及びR. Ziegler, J.Pharm.
Sci. 72(1983),p481 〜p483］、経鼻投与製剤［参照：
A.C.Moses, G.S.Gordon,M.C.Carey及びJ.S.Flier,Diabe
tes 32(1983),p1040 〜p1047 ］等がある。
ンシュリン注射剤、口腔粘膜投与製剤［参照：R. Ander
s, H, D. Merkle, W. Schurr及びR. Ziegler, J.Pharm.
Sci. 72(1983),p481 〜p483］、経鼻投与製剤［参照：
A.C.Moses, G.S.Gordon,M.C.Carey及びJ.S.Flier,Diabe
tes 32(1983),p1040 〜p1047 ］等がある。
【０００５】グルコース依存性システムとしては、膵臓
細胞のマイクロカプセル化［参照：M.F.A. Goosen, CRC
Crit, Rev. Biocompatibility 3(1987),p1 〜p24 ］、
コンピュータ制御インシュリン注射ポンプ［参照：C.N.
Peterson 及びL.H. Chanoch, American J. of Medicin
e 81(1986), p69 〜p72 ］、生化学的方法等がある。
細胞のマイクロカプセル化［参照：M.F.A. Goosen, CRC
Crit, Rev. Biocompatibility 3(1987),p1 〜p24 ］、
コンピュータ制御インシュリン注射ポンプ［参照：C.N.
Peterson 及びL.H. Chanoch, American J. of Medicin
e 81(1986), p69 〜p72 ］、生化学的方法等がある。
【０００６】生化学的方法としては、ジョン（Jeong)等
はコン−エイ（Con-A)とグリコシル化インシュリンの使
用［参照：S. Y. Jeong, S. W. Kim, M .J. D. Eenink
及びJ. Feijen, J.Contorolled Release 1(1984),p55〜
p66 ］、ゴドシアン（Ghodsian) 等は水素イオン濃度の
変化によりインシュリン誘導体の溶解度を変えたもの
［参照：F. Fischel-Ghodsian, L. Brown, E. Mathiowi
tz, D. Bradenburug及びR. Langer, Proc. Nat'1. Aci
d. Sci.U.S.A. 85(1988),p2403 〜p2406 ］、ラトナー
（Ratner) 等は水素イオン濃度に敏感なハイドロゲル膜
の利用［参照：B.D.Ratner, J. Kost, T.A. Horbett及
びM. Singh, J. Biomed. Res. 19(1985),p1117〜p1133
］を報告している。
はコン−エイ（Con-A)とグリコシル化インシュリンの使
用［参照：S. Y. Jeong, S. W. Kim, M .J. D. Eenink
及びJ. Feijen, J.Contorolled Release 1(1984),p55〜
p66 ］、ゴドシアン（Ghodsian) 等は水素イオン濃度の
変化によりインシュリン誘導体の溶解度を変えたもの
［参照：F. Fischel-Ghodsian, L. Brown, E. Mathiowi
tz, D. Bradenburug及びR. Langer, Proc. Nat'1. Aci
d. Sci.U.S.A. 85(1988),p2403 〜p2406 ］、ラトナー
（Ratner) 等は水素イオン濃度に敏感なハイドロゲル膜
の利用［参照：B.D.Ratner, J. Kost, T.A. Horbett及
びM. Singh, J. Biomed. Res. 19(1985),p1117〜p1133
］を報告している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】その他種々の製剤を開
発するための研究が続いているが、現在臨床学的に使用
されているインシュリン製剤は注射剤のみである。その
ため、放出調節型インシュリン製剤を開発することは非
常に望ましいことである。
発するための研究が続いているが、現在臨床学的に使用
されているインシュリン製剤は注射剤のみである。その
ため、放出調節型インシュリン製剤を開発することは非
常に望ましいことである。
【０００８】自己放出調節型製剤は、体内血糖量増加時
分泌されなければならないインシュリンの場合には、フ
ィードバック制御システム（feed-back contorol syste
m)が最も必要であり、最善の治療効果を得るためには、
必要な時期に必要な量の薬物が放出されなければならな
い。
分泌されなければならないインシュリンの場合には、フ
ィードバック制御システム（feed-back contorol syste
m)が最も必要であり、最善の治療効果を得るためには、
必要な時期に必要な量の薬物が放出されなければならな
い。
【０００９】糖尿病治療の場合、インシュリンの過多投
与に起因する低血糖症によるショックの危険を減らし、
体内グルコースの効率的な利用及び正常な代謝機能の維
持を保障するためには、人体が要求する量のインシュリ
ンを経時的に供給しなければならない。
与に起因する低血糖症によるショックの危険を減らし、
体内グルコースの効率的な利用及び正常な代謝機能の維
持を保障するためには、人体が要求する量のインシュリ
ンを経時的に供給しなければならない。
【００１０】本発明は、このような生理的要求に応じ
て、高分子物質である基質内に封入されたインシュリン
が、グルコースの濃度に比例して調節された量で放出さ
れるように工夫された製剤を提供する。
て、高分子物質である基質内に封入されたインシュリン
が、グルコースの濃度に比例して調節された量で放出さ
れるように工夫された製剤を提供する。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明の自己放出調節型
製剤は、ボロン酸含有高分子物質を基質として使用する
ことにより、高分子物質−グルコース間の相互作用によ
り高分子物質の基質形態を維持していた架橋剤が遊離さ
れ、これによりグルコース濃度に比例して高分子物質基
質の表面が溶解し、基質内部に封入されたインシュリン
が放出されるようにしたものである。
製剤は、ボロン酸含有高分子物質を基質として使用する
ことにより、高分子物質−グルコース間の相互作用によ
り高分子物質の基質形態を維持していた架橋剤が遊離さ
れ、これによりグルコース濃度に比例して高分子物質基
質の表面が溶解し、基質内部に封入されたインシュリン
が放出されるようにしたものである。
【００１２】本発明によるボロン酸含有高分子物質は、
水溶性天然又は合成高分子物質に存在するヒドロキシル
基、アミノ基、カルボキシル基のような官能基にボロン
酸をカップリングさせることにより直接製造できる。
水溶性天然又は合成高分子物質に存在するヒドロキシル
基、アミノ基、カルボキシル基のような官能基にボロン
酸をカップリングさせることにより直接製造できる。
【００１３】水溶性天然又は合成高分子物質にボロン酸
をカップリングさせる方法は公知であり、その例として
米国特許第４，２６９，６０５号明細書に記載された方
法が挙げれる。又、上記のカップリングは、TiCl4 活性
化反応、ジアゾ化反応又は過ヨード化物酸化反応により
行うか、シアノゲンブロム化物、グルタールアルデヒ
ド、カルボジイミド、ウッドワード試薬、酸塩化物、ア
ジド、イソチオシアネート、イソシアネート又はシアヌ
ル酸塩化物を使用して行うことができる。
をカップリングさせる方法は公知であり、その例として
米国特許第４，２６９，６０５号明細書に記載された方
法が挙げれる。又、上記のカップリングは、TiCl4 活性
化反応、ジアゾ化反応又は過ヨード化物酸化反応により
行うか、シアノゲンブロム化物、グルタールアルデヒ
ド、カルボジイミド、ウッドワード試薬、酸塩化物、ア
ジド、イソチオシアネート、イソシアネート又はシアヌ
ル酸塩化物を使用して行うことができる。
【００１４】本発明で使用できる水溶性天然高分子物質
の例としては、セルロース類、アミロース類、澱粉エー
テル、アルギン酸、キチン、グリコーゲン、アルブミ
ン、カゼイン、デキストリン、デキストラン、アラビア
ゴム、トラガカントゴム、ヘパリン類、ペクチン類、ヘ
モグロビン、γ−グロブリン又はフィブリノゲン等を挙
げることができる。
の例としては、セルロース類、アミロース類、澱粉エー
テル、アルギン酸、キチン、グリコーゲン、アルブミ
ン、カゼイン、デキストリン、デキストラン、アラビア
ゴム、トラガカントゴム、ヘパリン類、ペクチン類、ヘ
モグロビン、γ−グロブリン又はフィブリノゲン等を挙
げることができる。
【００１５】他の方法としては、先ずビニル基を有する
ボロン酸誘導体の単量体を合成して、これを重合開始剤
の存在下で単独重合させるか、又は共重合可能な他の単
量体と共重合させることにより、本発明のボロン酸含有
高分子物質を製造することができる。共重合可能な他の
単量体としては、アクリルアミド、メタクリルアミド、
アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸アルキルエステ
ル、メタクリル酸アルキルエステル、ビニルピロリドン
が挙げられる。重合開始剤としては、アゾ化合物、過酸
化物、過硫化物等が使用できる。
ボロン酸誘導体の単量体を合成して、これを重合開始剤
の存在下で単独重合させるか、又は共重合可能な他の単
量体と共重合させることにより、本発明のボロン酸含有
高分子物質を製造することができる。共重合可能な他の
単量体としては、アクリルアミド、メタクリルアミド、
アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸アルキルエステ
ル、メタクリル酸アルキルエステル、ビニルピロリドン
が挙げられる。重合開始剤としては、アゾ化合物、過酸
化物、過硫化物等が使用できる。
【００１６】本発明で使用できるボロン酸誘導体の例と
しては、（メタ）アクリロイルクロライドに、アミノフ
ェニルボロン酸、カルボキシフェニルボロン酸、ヒドロ
キシフェニルボロン酸、ニトロフェニルボロン酸、アミ
ノニトロフェニルボロン酸、ウレイドフェニルボロン
酸、エタンボロン酸、プロパンボロン酸、３−メチル−
１−ブタンボロン酸等を反応させて得られるものを挙げ
ることができる。
しては、（メタ）アクリロイルクロライドに、アミノフ
ェニルボロン酸、カルボキシフェニルボロン酸、ヒドロ
キシフェニルボロン酸、ニトロフェニルボロン酸、アミ
ノニトロフェニルボロン酸、ウレイドフェニルボロン
酸、エタンボロン酸、プロパンボロン酸、３−メチル−
１−ブタンボロン酸等を反応させて得られるものを挙げ
ることができる。
【００１７】上記のようなボロン酸含有高分子物質に、
架橋剤としてジオール化合物を添加すると、下記参照文
献に記載されたように、可逆的化学結合により錯体が生
成される［参照：H.L. Weith, J.L. Wiebers及びP.T. G
ilham, Biochemistry, 9(1970),p4396〜p4401 ］。この
とき、結合に関与するジオールが二つ以上の場合には、
分子内及び分子間の架橋結合によりゲル状態の高分子物
質（高分子ゲル）を得る。
架橋剤としてジオール化合物を添加すると、下記参照文
献に記載されたように、可逆的化学結合により錯体が生
成される［参照：H.L. Weith, J.L. Wiebers及びP.T. G
ilham, Biochemistry, 9(1970),p4396〜p4401 ］。この
とき、結合に関与するジオールが二つ以上の場合には、
分子内及び分子間の架橋結合によりゲル状態の高分子物
質（高分子ゲル）を得る。
【００１８】取得された高分子ゲルをマトリックスとし
て使用して、その内部にインシュリン、酵素、抗癌剤等
の薬物を封入させて目的とする放出型製剤を得ることが
できるが、高分子ゲルマトリックスは、グルコース濃度
に比例して溶解され、薬物が放出される。このとき、架
橋剤の種類により、高分子内のボロン酸と架橋剤間の結
合力が異なり、これによってマトリックス溶解のグルコ
ース濃度依存性も異なるようになる。架橋剤としては、
アルカン−ジサッカライド、アルカン−ビスジヒドロキ
シ化合物が使用できる。
て使用して、その内部にインシュリン、酵素、抗癌剤等
の薬物を封入させて目的とする放出型製剤を得ることが
できるが、高分子ゲルマトリックスは、グルコース濃度
に比例して溶解され、薬物が放出される。このとき、架
橋剤の種類により、高分子内のボロン酸と架橋剤間の結
合力が異なり、これによってマトリックス溶解のグルコ
ース濃度依存性も異なるようになる。架橋剤としては、
アルカン−ジサッカライド、アルカン−ビスジヒドロキ
シ化合物が使用できる。
【００１９】分子構造内にジオールを持つ薬物、例え
ば、カテコールアミン、ドパミン、ヌクレオチド、ヌク
レオシド等を高分子ゲル内に封入させる場合、高分子ゲ
ルと錯体を形成するために、単純拡散による薬物の放出
が殆どなくグルコース濃度のみに比例して薬物が放出さ
れる。
ば、カテコールアミン、ドパミン、ヌクレオチド、ヌク
レオシド等を高分子ゲル内に封入させる場合、高分子ゲ
ルと錯体を形成するために、単純拡散による薬物の放出
が殆どなくグルコース濃度のみに比例して薬物が放出さ
れる。
【００２０】以上、本発明のインシュリン放出製剤に関
して説明したが、本発明はインシュリン放出製剤にとど
まらず、他のホルモン、酵素、抗癌剤等の薬物がグルコ
ース濃度に比例して放出が要求される製剤にも適用でき
ることを熟知しなければならない。
して説明したが、本発明はインシュリン放出製剤にとど
まらず、他のホルモン、酵素、抗癌剤等の薬物がグルコ
ース濃度に比例して放出が要求される製剤にも適用でき
ることを熟知しなければならない。
【００２１】本発明の好ましい態様において、高分子物
質は、下記式（IV）で示されるアクリロイルクロライド
を下記式（Ｖ）で示されるアミノフェニルボロン酸と反
応させて、下記式（VI) で示されるＮ−アクリルアミド
フェニルボロン酸単量体を製造し、次いで、この単量体
を、アンモニウムパースルフェート重合開始剤の存在下
常温で、下記式（VII)で示されるアクリルアミドと共重
合させて製造する。
質は、下記式（IV）で示されるアクリロイルクロライド
を下記式（Ｖ）で示されるアミノフェニルボロン酸と反
応させて、下記式（VI) で示されるＮ−アクリルアミド
フェニルボロン酸単量体を製造し、次いで、この単量体
を、アンモニウムパースルフェート重合開始剤の存在下
常温で、下記式（VII)で示されるアクリルアミドと共重
合させて製造する。
【００２２】
【化１】
【００２３】
【化２】
【００２４】本発明において、架橋剤としては、例え
ば、下記式(VIII)で示されるヘキサンジアミンに、下記
式（IX) で示されるグルコースを反応させて、得られる
下記式（Ｘ）で示されるジグルコシルヘキサンジアミン
を使用することができる。
ば、下記式(VIII)で示されるヘキサンジアミンに、下記
式（IX) で示されるグルコースを反応させて、得られる
下記式（Ｘ）で示されるジグルコシルヘキサンジアミン
を使用することができる。
【００２５】
【化３】
【００２６】本発明の製剤は、組織腔内にマトリックス
を、ペレット、錠剤、顆粒、棒の形態で移植するか、微
粒球や懸濁液の形態で注射できるように製剤化する。
を、ペレット、錠剤、顆粒、棒の形態で移植するか、微
粒球や懸濁液の形態で注射できるように製剤化する。
【００２７】
【発明の効果】糖尿症等の患者に投与したとき、封入さ
れたインシュリンが、体内グルコースの濃度に比例して
調節された量で放出されるので、長期間持続的に必要な
時期に必要な量のインシュリンが供給される。
れたインシュリンが、体内グルコースの濃度に比例して
調節された量で放出されるので、長期間持続的に必要な
時期に必要な量のインシュリンが供給される。
【００２８】
【実施例】以下、本発明の実施例を説明する。
【００２９】実施例１ Ｎ−アクリルアミドフェニルボ
ロン酸単量体の製造 還流冷却装置を装着した５００ml容の円底フラスコに、
無水ジオキサン４００ml及びアミノフェニルボロン酸４
０mmolを入れて溶解した後、トリエチルアミン４０mmol
を加えて、アクリロイルクロライド４０mmolを常温で徐
々に滴下しながら撹拌した。
ロン酸単量体の製造 還流冷却装置を装着した５００ml容の円底フラスコに、
無水ジオキサン４００ml及びアミノフェニルボロン酸４
０mmolを入れて溶解した後、トリエチルアミン４０mmol
を加えて、アクリロイルクロライド４０mmolを常温で徐
々に滴下しながら撹拌した。
【００３０】３時間常温で撹拌した後、生成したトリエ
チルアンモニウムクロライドの沈殿を濾過して除去し、
濾液に過量のメチレンクロライドを加えて、生成したＮ
−アクルリアミドフェニルボロン酸を濾過し、洗浄、乾
燥した。生成物の確認は、薄層クロマトグラフィー（酢
酸：メタノール＝５：１）と、赤外吸光スペクトルで行
った。
チルアンモニウムクロライドの沈殿を濾過して除去し、
濾液に過量のメチレンクロライドを加えて、生成したＮ
−アクルリアミドフェニルボロン酸を濾過し、洗浄、乾
燥した。生成物の確認は、薄層クロマトグラフィー（酢
酸：メタノール＝５：１）と、赤外吸光スペクトルで行
った。
【００３１】実施例２ ジグルコシルヘキサンジアミン
架橋剤の製造 還流冷却装置を装着した５００ml容のフラスコに、メタ
ノール２００ml、ヘキサンジアミン１２５mmol及びグル
コース２５０mmolを入れた後、水浴上（７５℃〜８０
℃）で２０分間撹拌した。反応後、過量のジエチルエー
テル中で沈殿を形成させ、濾過、乾燥した。
架橋剤の製造 還流冷却装置を装着した５００ml容のフラスコに、メタ
ノール２００ml、ヘキサンジアミン１２５mmol及びグル
コース２５０mmolを入れた後、水浴上（７５℃〜８０
℃）で２０分間撹拌した。反応後、過量のジエチルエー
テル中で沈殿を形成させ、濾過、乾燥した。
【００３２】実施例３ 高分子ゲルマトリックスの製造 Ｎ−アクリルアミドフェニルボロン酸１０mmol及びアク
リルアミド９０mmolを、エタノール２０mlに溶かした溶
液に、インシュリン４００mgとジグルコシルヘキサンジ
アミン５mmolを溶解したリン酸緩衝等張液（ｐＨ７．
４）２０mlを加えて混合した。この溶液にアンモニウム
パースルフェート２２８mgを溶かしたリン酸緩衝等張液
（ｐＨ７．４）１０mlと、テトラメチルエチレンジアミ
ン１mlを加えて混合した後、ガラス板で製造した鋳型に
注ぎ、常温で重合させた。
リルアミド９０mmolを、エタノール２０mlに溶かした溶
液に、インシュリン４００mgとジグルコシルヘキサンジ
アミン５mmolを溶解したリン酸緩衝等張液（ｐＨ７．
４）２０mlを加えて混合した。この溶液にアンモニウム
パースルフェート２２８mgを溶かしたリン酸緩衝等張液
（ｐＨ７．４）１０mlと、テトラメチルエチレンジアミ
ン１mlを加えて混合した後、ガラス板で製造した鋳型に
注ぎ、常温で重合させた。
【００３３】実施例４ 高分子ゲルマトリックスからイ
ンシュリンの放出試験 インシュリンを２５０IU含むように製造した正方形高分
子ゲルマトリックスを、マグネチック撹拌棒と下記グル
コース濃度の溶出液２０mlが入っている試験管に、水面
より下１cmの位置に沈まるように位置して設置し、３７
℃の恒温水浴上でインシュリン放出試験を実施した。放
出試験を始めた後、０．５時間、１時間、１．５時間、
２時間、３時間、４時間ごとに１０μl を採取して、溶
出液で１００倍に希釈した後、インシュリンRIA キット
(Coat-A-CountR, DPC)を使用し、ガンマーカウンター
（Beckman DP5500) で定量した結果、溶出液内のグルコ
ース濃度が、各々０mol 濃度、０．５mol 濃度、１mol
濃度の場合、図１のようなインシュリン放出パターンを
示した。０．５mol 濃度と１mol 濃度の場合は、マトリ
ックスの溶解と共にインシュリンが放出されたが、０mo
l 濃度の場合は、マトリックスの外形的変化が全く無か
った。
ンシュリンの放出試験 インシュリンを２５０IU含むように製造した正方形高分
子ゲルマトリックスを、マグネチック撹拌棒と下記グル
コース濃度の溶出液２０mlが入っている試験管に、水面
より下１cmの位置に沈まるように位置して設置し、３７
℃の恒温水浴上でインシュリン放出試験を実施した。放
出試験を始めた後、０．５時間、１時間、１．５時間、
２時間、３時間、４時間ごとに１０μl を採取して、溶
出液で１００倍に希釈した後、インシュリンRIA キット
(Coat-A-CountR, DPC)を使用し、ガンマーカウンター
（Beckman DP5500) で定量した結果、溶出液内のグルコ
ース濃度が、各々０mol 濃度、０．５mol 濃度、１mol
濃度の場合、図１のようなインシュリン放出パターンを
示した。０．５mol 濃度と１mol 濃度の場合は、マトリ
ックスの溶解と共にインシュリンが放出されたが、０mo
l 濃度の場合は、マトリックスの外形的変化が全く無か
った。
【図１】異なるグルコース濃度の溶出液中において、本
発明の製剤が、時間の経過によって示すインシュリンの
放出パターンを示す。
発明の製剤が、時間の経過によって示すインシュリンの
放出パターンを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/22 Ｂ 9455−4Ｃ Ｅ 9455−4Ｃ 47/30 Ｃ 7433−4Ｃ
Claims (7)
- 【請求項１】 ボロン酸誘導体重合体に架橋剤としてア
ルカン−ジサッカライド又はアルカン−ビスジヒドロキ
シ化合物を反応させて得られるグルコース可溶性のボロ
ン酸含有高分子ゲルマトリックス内にインシュリンが封
入されていることを特徴とする自己放出調節型インシュ
リン製剤。 - 【請求項２】 該ボロン酸誘導体重合体が水溶性天然又
は合成高分子物質にボロン酸をカップリングさせて得ら
れるものである請求項１の製剤。 - 【請求項３】 該ボロン酸誘導体重合体が、ボロン酸誘
導体の単独重合体又はこれと共重合可能な単量体との共
重合体である請求項１の製剤。 - 【請求項４】 該ボロン酸誘導体が、（メタ）アクリロ
イルクロライドに、アミノフェニルボロン酸、カルボキ
シフェニルボロン酸、ヒドロキシフェニルボロン酸、ニ
トロフェニルボロン酸、アミノニトロフェニルボロン
酸、ウレイドフェニルボロン酸、エタンボロン酸、プロ
パンボロン酸又は３−メチル−１−ブタンボロン酸を反
応させて得られるものである請求項３の製剤。 - 【請求項５】 該共重合可能な単量体が、アクリルアミ
ド、メタクリルアミド、アクリル酸、メタクリル酸、ア
クリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アルキルエス
テル又はビニルピロリドンである請求項３の製剤。 - 【請求項６】 該ボロン酸誘導体重合体が、Ｎ−アクリ
ルアミドフェニルボロン酸とアクリルアミドとの共重合
体である請求項１の製剤。 - 【請求項７】 マトリックスが、ペレット、錠剤、棒、
顆粒、微粒球又は懸濁液である請求項１ないし６のいず
れか１項の製剤。
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| KR10878/1990 | 1990-07-18 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| JPH0699323B2 true JPH0699323B2 (ja) | 1994-12-07 |
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