CN105732887B - 一种快速响应葡萄糖敏感水凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种在生理环境下可对葡萄糖刺激快速响应的葡萄糖敏感水凝胶的制备方法，具体将丙烯酰胺基苯硼酸、丙烯酸氨基酯或N‑烷基丙烯酰胺、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺、N,N'‑亚甲基双丙烯酰胺，加到碱性高分子水溶液中，搅拌至完全溶解得到混合溶液；向混合溶液中加入催化反应促进剂四甲基乙二胺，混合均匀；向上述溶液中加入引发剂，引发剂的用量为所述单体质量的0.03‑3%，室温反应得到含有结构式（I）所示的高分子共聚物的水凝胶。本发明制备方法中所述的碱性高分子为含氨基或部分含内酰胺基的高分子组份，其加入可以增强水凝胶生理条件下的葡萄糖敏感性和响应性，并提高水凝胶的使用稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有葡萄糖敏感性水凝胶及其制备方法，属于生物医用高分子材料领域。
技术背景
糖尿病是由于体内血糖水平紊乱导致的一种慢性疾病，治疗或控制糖尿病的有效方法是及时调节体内血糖含量。具备连续、无创检测体内血糖浓度的葡萄糖敏感系统，在糖尿病的控制和治疗方面有着广泛的应用前景。作为分子识别元件的葡萄糖敏感水凝胶研究成为检测系统的核心问题之一。葡萄糖敏感水凝胶可以采用葡萄糖氧化酶(GOD)、苯硼酸基团(PBA)作为识别元素。GOD、ConA在体内会引起免疫反应，并在传感器使用和放置中产生不良作用。而全合成的PBA受体识别元素可以克服上述不足，PBA及其衍生物可以与具有邻位顺式二醇结构的糖类可逆结合形成PBA盐，从而引起凝胶溶胀。其溶胀程度与外界葡萄糖浓度成一定关系，可以给出易检测的响应。
PBA的pKa值是9，在此条件下，PBA在凝胶中多以解离状态存在，在较低pH的生理环境下多以非解离状态存在，而葡萄糖只有与解离的PBA才能形成稳定的复合物，因此，含PBA基团水凝胶在生理环境中的糖敏感性问题大大限制了其应用。有研究者在含PBA结构的高分子链段中，引入氨基，可有效地降低PBA的pKa值，在低pH值下，能与糖类物质很好的结合。但并非所有的氨基均达到这种效果，还存在对外界刺激响应时间长，强度弱等问题，而且作为生物材料，仍需考虑一些其他因素如毒性，溶解性等。
发明内容
本发明的目的是提供一种在生理环境下可对葡萄糖刺激快速响应的葡萄糖敏感水凝胶的制备方法。
一种高分子共聚物水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
上述结构式中，R1~ R4独立地选自H、CH3或CH2CH3；X为O或N；
K为10~100；l为10~100；m为100~1000；n为1~10；
（1）将丙烯酰胺基苯硼酸(AAPBA)、丙烯酸氨基酯或N-烷基丙烯酰胺(B)、丙烯酰胺（AM）或甲基丙烯酰胺（MAC）、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺（MBA），加到质量分数为0.5%-5%的碱性高分子水溶液中，搅拌至完全溶解得到混合溶液，其中，丙烯酰胺基苯硼酸、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺、丙烯酸氨基酯或N-烷基丙烯酰胺、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺的摩尔比为：（5-20）：（0-30）：（49-95）：（0.1-1）；所述碱性高分子选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亚胺、聚丙烯胺、聚乙烯胺、壳聚糖；
（2）向混合溶液中加入催化反应促进剂四甲基乙二胺（TEMED），用量为所述单体质量的0.03-3%，混合均匀；
（3）向上述溶液中加入引发剂，引发剂的用量为所述单体质量的0.03-3%，室温反应得到含有结构式（I）所示的高分子共聚物的水凝胶。
上述制备得到的水凝胶为碱性高分子/P(AAPBA-DMAEMA-AM)半互穿网络结构。
上述引发剂选自过氧化苯甲酰、过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠。
上述制备得到的水凝胶可应用于检测葡萄糖，具体步骤如下：将制备得到的高分子共聚物水凝胶切成块，放在恒温蒸馏水中浸泡，除去未反应的单体；然后将水凝胶浸入0.1mol/L pH=7.38的磷酸缓冲溶液置换；将水凝胶浸入pH=7.38，20mM的葡萄糖磷酸缓冲液中，每60min称量一次水凝胶重量，重复此过程至水凝胶恒重，测定水凝胶的溶胀度。
本发明的优点与积极效果：本发明制备方法中所述的碱性高分子为含氨基或部分含内酰胺基的高分子组份，其加入可以增强水凝胶生理条件下的葡萄糖敏感性和响应性，并提高水凝胶的使用稳定性。
说明书附图
图1 PBA对葡萄糖的响应机理（pH=7.4）；
图2 P(AAPBA-DMAEMA-AM)的FTIR谱图；
图3 P(AAPBA-DMAA-AM)的FTIR谱图；
图4 CS/P(AAPBA-DMAEMA-AM)的FTIR谱图；
图5 PVP/P(AAPBA-DMAEMA-AM)的FTIR谱图；
图6含1%CS的CS/P(AAPBA-DMAEMA-AM)水凝胶在葡萄糖溶液中溶胀前后的SEM图。
具体实施方式
本研究采用半互穿网络技术，将含氨基或部分含内酰胺基的碱性高分子引入P(AAPBA-DMAEMA-AM) 网络结构中，在生理条件下（pH=7.4）PBA与含氨基或部分含内酰胺基的高分子中的氨基形成四面体苯硼酸结构，生成带电荷的苯硼酸盐。提高苯硼酸在生理环境下对葡萄糖的响应能力，如图1所示。
（1）将单体丙烯酰胺基苯硼酸(AAPBA)、丙烯酰胺（AM）和丙烯酸氨基酯或N-烷基丙烯酰胺，交联剂N,N'-亚甲基双丙烯酰胺（MBA），加入含氨基或部分含内酰胺基的高分子水溶液中（质量分数约为0.5%-5%），搅拌至完全溶解。向混合液中量取加速剂四甲基乙二胺（TEMED），混合均匀。然后，向上述溶液中加入引发剂，混合后把反应液加入反应器中，室温反应，反应时间为6-24h。最后得到含氨基或部分含内酰胺基的高分子/P(AAPBA-DMAEMA-AM)半互穿网络水凝胶。AAPBA、AM、丙烯酸氨基酯或N-烷基丙烯酰胺的摩尔比为：（5-20）：（49-95）：（0-30）：（0.1-1），所述引发剂的用量为所述单体质量的0.03-3%，TEMED的用量为所述单体质量的0.03-3%。
（2）将制备好的水凝胶切成方块，放在恒温蒸馏水中，定期更换一次蒸馏水，持续1-3天，然后将水凝胶膜放入缓冲溶液中1-3天，定期更换溶液，将纯化好的水凝胶干燥备用。
（3）将制备好的水凝胶膜片，浸入pH=7.38，20mM的葡萄糖溶液中，每60min称量一次水凝胶重量，重复此过程至水凝胶恒重，确定水凝胶的溶胀度。
水凝胶溶胀度SD的计算公式如下：
SD=(W1一W0)/W0
式中，W0表示真空干燥后干凝胶的重量，W1表示在t时刻将凝胶从所浸入溶液中取出，吸干表面水分后称量的重量。
对比实例1
分别称取0.0960gAAPBA、0.1560gAM及0.0156gMBA，加入到1ml 水中溶解。移取DMAEMA1.2ml、TEMED 10μl，混合均匀。然后加入过硫酸铵溶液APS（40mg/ml）0.5ml至溶液中，混合后迅速移取1ml溶液加到反应器中，反应大约1h，整个过程通N2保护， 最后得到薄膜状凝胶。将制备好的凝胶膜，恒温放在蒸馏水中48h，每隔6个小时更换一次蒸馏水，然后将凝胶膜放入缓冲溶液中48h，每隔6h更换一次溶液，将纯化好的凝胶干燥备用。
P(AAPBA-DMAEMA-AM)的红外光谱图如图2所示。聚合物在3421.56cm-1的吸收峰是-NH和-OH伸缩震动峰的重叠峰，1740.01cm-1处的弱吸收峰和1637.49cm-1处的吸收峰分别是酯和酰胺C=O的特征吸收峰；在1400.26cm-1处的特征吸收峰是苯环的骨架振动形成的；1136.02cm-1处的吸收峰C-N的特征吸收峰；619.12cm-1处的吸收峰是NH2的特征吸收峰；由此表明聚合物中含有酰胺基，酰胺基苯硼酸，酯基和伯酰胺。聚合物在1640-1680cm-1没有出现双键特征吸收峰，表明AM中的双键断裂，DMAEMA中的双键断裂，AAPBA中的双键断裂，三种单体发生了聚合，生成了P(AAPBA-DMAEMA-AM)水凝胶。
对比实例2
分别称取0.0960gAAPBA、0.1560gAM及0.0156gMBA，加入1ml蒸馏水溶解。移取DMAA0.6ml、TEMED10μl，混合均匀。然后加入新鲜配制的过硫酸铵溶液APS（40mg/ml）0.5ml至溶液中，混合后迅速移取1ml溶液加到反应器中，反应大约1h，整个过程通N2保护， 最后得到薄膜状凝胶。将制备好的凝胶膜，恒温放在蒸馏水中48h，每隔6个小时更换一次蒸馏水，然后将凝胶膜放入缓冲溶液中48h，每隔6h更换一次溶液，将纯化好的凝胶干燥备用。
P(AAPBA-DMAA-AM)的红外光谱图如图3所示。聚合物在3415.77cm-1的吸收峰是-NH和-OH伸缩震动峰的重叠峰，1740.01cm-1处的弱吸收峰和1620.13cm-1处的吸收峰分别是酯和酰胺C=O的特征吸收峰；在1398.33cm-1处的特征吸收峰是苯环的骨架振动形成的；1137.95cm-1处的吸收峰C-N的特征吸收峰；621.05cm-1处的吸收峰是NH2的特征吸收峰；由此表明聚合物中含有酰胺基，酰胺基苯硼酸，酯基和伯酰胺。聚合物在1640-1680cm-1没有出现双键特征吸收峰，表明AM中的双键断裂，DMAA中的双键断裂，AAPBA中的双键断裂，三种单体发生了聚合，生成了P(AAPBA-DMAA-AM)水凝胶。
对比实例3
使用称重法考察了P(AAPBA-DMAEMA-AM)水凝胶的溶胀度，凝胶溶胀度变化如表1。从表中可知，在pH=7.38、pH=8.00、pH=8.50时，水凝胶的质量发生了一定的变化，说明其对葡萄糖有一定的响应性，达到最大溶胀度的响应时间在120min左右。水凝胶的重量变化与溶液pH值呈正相关。这是由于PBA的pKa值为8.7，在pH为7.38时，仅有7%的苯硼酸带有负电荷。随着溶液pH值的增大，水凝胶网络中带负电荷的四面体结构苯硼酸基团越来越多，易与葡萄糖结合，使反应平衡移动，与此同时，水凝胶网络结构中的的静电作用力增大，水凝胶处于溶胀态，从而导致水凝胶溶胀度呈增大趋势。
表1 不同pH溶液中水凝胶的溶胀度
| pH值 | 7.38 | 8.00 | 8.50 |
| 溶胀度 | 2.1615 | 2.4312 | 2.7312 |
对比实例4
使用称重法考察了P(AAPBA-DMAA-AM)水凝胶的溶胀度，凝胶溶胀度变化如表2。从表中可知，在pH=7.38、pH=8.00、pH=8.50时，水凝胶的质量发生了一定的变化，说明其对葡萄糖有一定的响应性，达到最大溶胀度的响应时间在150min左右。水凝胶的重量变化与溶液pH值呈正相关。
表2 不同pH溶液中P(AAPBA-DMAA-AM)水凝胶的溶胀度
| pH值 | 7.38 | 8.00 | 8.50 |
| 溶胀度 | 1.08 | 1.15 | 1.19 |
实施例1
分别称取0.0960gAAPBA、0.1560gAM及0.0156gMBA，加入到1ml 1%的壳聚糖（CS）溶液中溶解。移取DMAEMA1.2ml、TEMED 10μl，混合均匀。然后加入过硫酸铵溶液APS（40mg/ml）0.5ml至溶液中，混合后迅速移取1ml溶液加到反应器中，反应大约1h，整个过程通N2保护，最后得到薄膜状凝胶。将制备好的凝胶膜，恒温放在蒸馏水中48h，每隔6个小时更换一次蒸馏水，然后将凝胶膜放入缓冲溶液中48h，每隔6h更换一次溶液，将纯化好的凝胶干燥备用。
图4是合成的CS/P(AAPBA-DMAEMA-AM)水凝胶的红外谱图。
聚合物在3436.98cm-1的吸收峰是-NH和-OH伸缩震动峰的重叠峰，1740.01cm-1和1637.48cm-1处的吸收峰分别是酯和酰胺C=O的特征吸收峰；在1386.75cm-1处是苯环的骨架振动形成的；1445.05cm-1处的吸收峰是为酰胺-NH吸收峰，1134.09cm-1处的吸收峰C-N的特征吸收峰；1000cm-1附近处的弱峰是CS糖环上-OH的吸收峰；617.19cm-1处的吸收峰是-NH2的特征吸收峰；由此表明聚合物中含有酰胺基，酰胺基苯硼酸，酯基和伯酰胺。聚合物在1640-1680cm-1没有出现双键特征吸收峰，表明AM中的双键断裂，DMAEMA中的双键断裂，AAPBA中的双键断裂，三种单体发生了聚合，生成了CS/P(AAPBA-DMAEMA-AM)水凝胶。
实施例2
分别称取0.0960gAAPBA、0.310gAM及0.0156gMBA，加入到1ml 2%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）溶液中溶解。移取DMAA0.6ml、TEMED 10μl，混合均匀。然后加入过硫酸铵溶液APS（40mg/ml）0.5ml至溶液中，混合后迅速移取1ml溶液加到反应器中，反应大约1h，整个过程通N2保护， 最后得到薄膜状凝胶将制备好的凝胶膜，恒温放在蒸馏水中48h，每隔6个小时更换一次蒸馏水，然后将凝胶膜放入缓冲溶液中48h，每隔6h更换一次溶液，将纯化好的凝胶干燥备用。
PVP/P(AAPBA-DMAA-AM)的红外光谱图如图5。在3444cm-1和1643cm-1处的吸收峰分别是NH和C=O的伸缩振动吸收峰，表明聚合物含有酰胺基和酰胺基苯硼酸。而聚合物在2925cm-1和1400cm-1处有强的C-H的吸收峰，表明存在较长的碳链。
实施例3
分别称取0.1920gAAPBA、0.638gAM及0.0156gMBA，加入到1ml 2%的PVP溶液中溶解。移取TEMED 10μl，混合均匀。然后加入过硫酸铵溶液APS（40mg/ml）0.5ml至溶液中，混合后迅速移取1ml溶液加到反应器中，反应大约1h，整个过程通N2保护， 最后得到薄膜状凝胶。将制备好的凝胶膜，恒温放在蒸馏水中48h，每隔6个小时更换一次蒸馏水，然后将凝胶膜放入缓冲溶液中48h，每隔6h更换一次溶液，将纯化好的凝胶干燥备用。
实施例4
分别称取0.1128gAAPBA、0.0156gMBA，加入到1ml 1%的CS溶液中溶解。移取DMAA0.56ml、TEMED 10μl，混合均匀。然后加入过硫酸铵溶液APS（40mg/ml）0.5ml至溶液中，混合后迅速移取1ml溶液加到反应器中，反应大约1h，整个过程通N2保护， 最后得到薄膜状凝胶。将制备好的凝胶膜，恒温放在蒸馏水中48h，每隔6个小时更换一次蒸馏水，然后将凝胶膜放入缓冲溶液中48h，每隔6h更换一次溶液，将纯化好的凝胶干燥备用。
实施例5
分别称取0.0960gAAPBA、0.1560gAM 及0.0156gMBA，加入到1ml 0.8%的CS溶液中溶解。移取DMAEMAA 1.2ml、TEMED 10μl，混合均匀。然后加入过硫酸铵溶液APS（40mg/ml）0.5ml至溶液中，混合后迅速移取1ml溶液加到反应器中，反应大约1h，整个过程通N2保护，最后得到薄膜状凝胶。将制备好的凝胶膜，恒温放在蒸馏水中48h，每隔6个小时更换一次蒸馏水，然后将凝胶膜放入缓冲溶液中48h，每隔6h更换一次溶液，将纯化好的凝胶干燥备用。
实施例6
将实施例4中得到的水凝胶片，分别浸入浓度20mM，pH=7.38、8.0、8.5的葡萄糖溶液中，每60min称量一次水凝胶重量并记录，重复此过程至水凝胶恒重，根据溶胀度公式计算水凝胶的溶胀度。
使用称重法考察了水凝胶的溶胀度，凝胶溶胀度变化如表3。从表中可知，在pH=7.38、pH=8.00、pH=8.50时，与对比实例3相比，在同pH下，水凝胶的溶胀度明显增加，达到最大溶胀度的响应时间在90min左右，说明加入CS后水凝胶对葡萄糖的响应速度和强度大大提高，因为凝胶网络中CS的氨基与苯硼酸基团结合形成苯硼酸盐，带负电荷的苯硼酸盐基团易与葡萄糖成键，增加了水凝胶的葡萄糖敏感性。
图6中A1是水凝胶在pH=7.38磷酸缓冲溶液中溶胀后利用SEM观察到的内部网络结构图，B1是水凝胶在20mM葡萄糖溶液中溶胀后的内部网络结构SEM图。通过A1与B1对比可知，水凝胶在葡萄糖溶液中的网孔尺寸明显大于在PBS溶液中的网络孔径，表明在葡萄糖溶液中，水凝胶内部孔径增大，溶胀度变大，对葡萄糖表现出明显的敏感性。
表3 不同pH溶液中水凝胶的溶胀度
| pH值 | 7.38 | 8.00 | 8.50 |
| 溶胀度 | 4.0005 | 7.7551 | 9.1854 |
实施例7
将实施例2中得到的水凝胶片，分别浸入浓度20mM，pH=7.38、8.0、8.5的葡萄糖溶液中，每60min称量一次水凝胶重量并记录，重复此过程至水凝胶恒重，根据溶胀度公式计算水凝胶的溶胀度。
使用称重法考察了水凝胶的溶胀度，凝胶溶胀度变化如表4。从表中可知，在pH=7.38、pH=8.00、pH=8.50时，与对比实例3相比，在同pH下，水凝胶的溶胀度明显增加，达到最大溶胀度的的响应时间在100min左右，说明加入PVP后水凝胶对葡萄糖的响应速度和强度大大提高，因为凝胶网络中的PVP的内酰胺基与苯硼酸基团结合形成苯硼酸盐，带负电荷的苯硼酸盐基团易与葡萄糖成键，增加了水凝胶葡萄糖敏感性。
表4 不同pH溶液中水凝胶的溶胀度
| pH值 | 7.38 | 8.00 | 8.50 |
| 溶胀度 | 5.5734 | 5.9001 | 6.6773 |
Claims (5)
1.一种高分子共聚物水凝胶的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
上述结构式中，R1~ R4独立地选自H、CH3或CH2CH3；X为O或N；
K为10~100；l为10~100；m为100~1000；n为1~10；
（1）将丙烯酰胺基苯硼酸、丙烯酸氨基酯或N-烷基丙烯酰胺、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺，加到质量分数为0.5%-5%的碱性高分子水溶液中，搅拌至完全溶解得到混合溶液，其中，丙烯酰胺基苯硼酸、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺、丙烯酸氨基酯或N-烷基丙烯酰胺、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺的摩尔比为：（5-20）：（0-30）：（49-95）：（0.1-1）；所述碱性高分子选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亚胺、聚丙烯胺、聚乙烯胺、壳聚糖；
（2）向混合溶液中加入催化反应促进剂四甲基乙二胺，用量为单体质量的0.03-3%，混合均匀；
（3）向上述溶液中加入引发剂，引发剂的用量为单体质量的0.03-3%，室温反应得到含有结构式（I）所示的高分子共聚物的水凝胶。
2.根据权利要求1所述的水凝胶的制备方法，其特征在于：制备得到的水凝胶为碱性高分子/P(AAPBA-DMAEMA-AM)半互穿网络结构。
3.根据权利要求1所述的水凝胶的制备方法，其特征在于：引发剂选自过氧化苯甲酰、过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠。
4.权利要求1制备得到的水凝胶在检测葡萄糖中的应用。
5.根据权利要求4所述应用，其特征在于：将制备得到的高分子共聚物水凝胶切成块，放在恒温蒸馏水中浸泡，除去未反应的单体；然后将水凝胶浸入0.1mol/L pH=7.38的磷酸缓冲溶液置换；将水凝胶浸入pH=7.38，20mM的葡萄糖磷酸缓冲液中，每60min称量一次水凝胶重量，重复此过程至水凝胶恒重，测定水凝胶的溶胀度。
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