CN104387596B - 一种温度敏感性水凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种温度敏感性水凝胶的制备方法。是将聚(N‑异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)和γ‑聚谷氨酸(γ‑PGA)溶于蒸馏水中，室温搅拌溶解1‑3h，置于4℃过夜去除气泡，得到均一水溶液，37℃水浴，1‑8min体系由无色透明溶液变为乳白色凝胶，无脱水现象；其中PNIPAM/γ‑PGA投料摩尔比范围为9∶2‑7∶6，溶液总浓度为20％(w/v)。由该技术方法制备的水凝胶既具有温度敏感性又具有良好的吸水性和保水性，而且制备方法简单，省时；不仅成胶速度快，而且可以通过调控PNIPAM/γ‑PGA的投料比例而得到不同吸水倍率和凝胶化温度(LCST)的温敏水凝胶，实用范围广。通过本发明方法制得的温敏水凝胶因其良好的生物相容性以及载药性能，可应用于药物载体、创伤敷料等方面。
Description
所属技术领域：
本发明涉及一种温度敏感性水凝胶(简称温敏水凝胶)的制备方法，具体说是通过聚(N-异丙基丙烯酰胺)和γ-聚谷氨酸在水溶液中经加热复合的方法制备聚(N-异丙基丙烯酰胺)/γ-聚谷氨酸温敏水凝胶。
背景技术：
聚(N-异丙基丙烯酰胺)简称PNIPAM，因其对温度具有敏感性而被广泛关注，特别是在生物医学领域。PNIPAM由于其侧链同时具有亲水基团和疏水基团，而使得线性PNIPAM水溶液呈现出温度敏感性。在常温下，线性PNIPAM在水中形成均匀溶液，当温度升高至32℃时，体系由可流动的溶胶变为不可流动的凝胶。因此，可以利用PNIPAM温敏体系负载药物用于生物医学领域。使用方法为，采用注射的方法将其溶液注射到生理环境(37℃)中，体系快速变为凝胶。尽管PNIPAM的最低共溶温度，也叫凝胶化温度(LCST)为32℃，接近人体生理温度，作为生物医用材料较为合适，但其在高于32℃成胶时，体系发生相分离，脱水现象较严重，体系含水量以及药物负载量受限。
因此，研究者通过对PNIPAM进行改性来解决其凝胶脱水问题。目前研究主要集中在合成各种PNIPAM共聚物，通过调节亲水基团和疏水基团比例来避免凝胶体系脱水现象发生。
PNIPAM/PEG(聚乙二醇)体系，其中一种方法是采用Ce4+/OH氧化还原自由基聚合方法合成各种嵌段以及星形共聚物(Macromolecules 2001，34，3710-3715)。该反应体系首先制备不同比例PNIPAM/PEG溶液，加入Ce4+之后需将混合溶液进行除氧，30℃反应24h，并且不能在玻璃反应器中发生，避免Ce4+与玻璃表面OH引发反应。此方法制备的共聚物37℃成胶后，无脱水现象发生，但反应条件较苛刻，并且时间长，操作麻烦。另一种方法是利用光致聚合作用合成PNIPAM/PEG共聚物(Biomaterials 2006，27，986-995)，此方法首先要制备带有二乙基二硫代氨基甲酸自由基的PEG(DC-PEG)，在紫外光照射下，用其引发单体NIPAM聚合反应。反应时间较长，整个过程需要氮气或者真空保护，此外，辐射源的使用及保管都存在潜在的安全隐患。
另外，PNIPAM接枝甲基纤维素(MC)，采用过硫酸铵为引发剂，四甲基乙二胺为催化剂，氮气保护，室温反应8h，制备得到温敏性PNIPAM-g-MC共聚物(Journal of biomedicalmaterials research A 2011，98A，596-603)。之后先将干燥的聚合物置于冰醋酸中除去未反应的MC，再置于四氢呋喃中除去PNIPAM均聚物，之后去离子水纯化5天，冷冻干燥。此种方法，虽然MC生物相容性好，体系成胶无脱水现象，但是反应条件苛刻，后处理较繁琐。
PNIPAM因其独特的温敏特性，其合成、改性和应用研究得到广泛关注。但以上各种制备方法，均是基于PNIPAM温敏特性，通过化学改性制备出新的温敏聚合物，反应大多在有机溶剂中进行，整个过程反应时间长，并且后处理繁琐。因此，缩短PNIPAM温敏体系制备时间，优化制备条件，同时改善其亲水保水性能，将更加有利于其广泛应用。
γ-聚谷氨酸[γ-Poly(glutamic acid)，简称γ-PGA]是一种可由多种杆菌发酵合成的均聚氨基酸，是某些微生物荚膜的主要组成部分，相对分子质量在105～106之间。由D-型和L-型谷氨酸通过γ-酰胺键连接而成，该聚合物结构中含有-COOH反应活性基团，因此具有很强的亲水性。并且对身体和环境无毒，具有生物降解性，因而可广泛应用于化妆品、食品、农业、生物医学等领域。利用PNIPAM、PGA制备温敏共聚物已有相关研究，在DCC(二环己基碳二亚胺)和DMAP(4-二甲氨基吡啶)催化下，PGA侧链羧基与PNIPAM端氨基反应成酰胺键，在二甲基亚砜中反应72h，制备得到温敏共聚物，产物在二氯甲烷中沉淀(Journal ofColloid and Interface Science 2011，359，436-442)。此制备方法时间较长，所用PGA为化学合成所得，且为α-PGA，体系纯化过程较繁琐。本发明在PNIPAM中复合生物发酵制备的γ-PGA，以提高温敏水凝胶体系的生物相容性，并解决成胶后脱水现象，效果显著。
发明内容：
本发明温度敏感性水凝胶是将聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)和γ-聚谷氨酸(γ-PGA)溶于蒸馏水中，室温搅拌溶解1～3h，置于4℃过夜去除气泡，得到均一水溶液，37℃水浴，1-8min体系由无色透明溶液变为乳白色凝胶，无脱水现象；其中PNIPAM/γ-PGA摩尔比范围为9∶2～7∶6，溶液总浓度为20％(w/v)。
其成胶原理在于：均匀分散在水中的PNIPAM和γ-PGA分子链，当温度升高到凝胶化温度(LCST)以上时，PNIPAM由于疏水作用增加而发生聚集现象；而γ-PGA中的大量羧基与PNIPAM中的大量氨基作用，使两种高分子链间发生聚集缠绕，因而快速成胶，并且由于γ-PGA的高度吸水保水性而使温敏水凝胶无脱水现象发生。
本发明与现有技术相比具有显著的优点：选用生物来源γ-PGA，不仅明显提高了体系的亲水性，增加含水量，而且可以改善温敏水凝胶的生物相容性；混合溶液为水溶液体系，且无需任何添加剂，制备方法简单，省时，经济；利用已有原料PNIPAM、γ-PGA制备得到既具有温度敏感性又具有亲水性的材料，不仅成胶速度快，而且可以通过调控PNIPAM/γ-PGA的投料比例而得到不同吸水倍率和凝胶化温度(LCST)的温敏水凝胶，实用范围广。通过本发明方法制得的温敏水凝胶因其良好的生物相容性以及载药性能，可应用于药物载体、创伤敷料等方面。
具体实施方式：
实施例1：PNIPAM∶γ-PGA摩尔比为9∶2时，即PNIPAM 0.16g，γ-PGA 0.04g，溶于1mL蒸馏水中，搅拌溶解，4℃过夜去除气泡，得到无色透明均一混合溶液，37℃水浴，7min体系由无色透明溶液变为乳白色凝胶，无脱水现象。置于37℃水中溶胀，测得吸水率746.87％。经流变学检测分析，LCST为31℃。
实施例2：PNIPAM∶γ-PGA摩尔比为7∶2时，即PNIPAM 0.15g，γ-PGA 0.05g，溶于1mL蒸馏水中，搅拌溶解，4℃过夜去除气泡，得到无色透明均一混合溶液，37℃水浴，6min体系由无色透明溶液变为乳白色凝胶，无脱水现象。置于37℃水中溶胀，测得吸水率891.89％。经流变学检测分析，LCST为29℃。
实施例3：PNIPAM∶γ-PGA摩尔比为7∶4时，PNIPAM 0.12g，γ-PGA 0.08g，溶于1mL蒸馏水中，搅拌溶解，4℃过夜去除气泡，得到无色透明均一混合溶液，37℃水浴，3min体系由无色透明溶液变为乳白色凝胶，无脱水现象。置于37℃水中溶胀，测得吸水率1289.86％。经流变学检测分析，LCST为28℃。
实施例4：PNIPAM∶γ-PGA摩尔比为7∶6时，PNIPAM 0.1g，γ-PGA 0.1g，溶于1mL蒸馏水中，搅拌溶解，4℃过夜去除气泡，得到无色透明均一混合溶液，37℃水浴，2min体系由无色透明溶液变为乳白色凝胶，无脱水现象。置于37℃水中溶胀，测得吸水率1470.17％。经流变学检测分析，LCST为26℃。
Claims (1)
1.一种温度敏感性水凝胶的制备方法，采用聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)和γ-聚谷氨酸(γ-PGA)在水溶液中进行制备反应，其特征在于：将聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)和γ-聚谷氨酸(γ-PGA)溶于蒸馏水中，室温搅拌溶解1～3h，置于4℃过夜去除气泡，得到均一水溶液，37℃水浴，1-8min体系由无色透明溶液变为乳白色凝胶，无脱水现象；其中PNIPAM/γ-PGA摩尔比范围为9∶2～7∶6，溶液总浓度为20％(w/v)。
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