CN110527023B - 一种基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明一种基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶及其制备方法，所述方法包括步骤1，向微凝胶乳液中加入3‑氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体、第三单体、加速剂和引发剂，得到混合体系A；其中丙烯酰胺类单体为含有丙烯酰胺的有机物，第三单体为N,N‑二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸二甲基乙酯或N‑异丙基丙烯酰胺；步骤2，将混合体系A在10～40℃反应4～48h得到基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶；微凝胶的快速响应，带动周围连接微凝胶的链长较大的链桥构象变化，从而使宏观的水凝胶对葡萄糖产生快速响应。

Description

一种基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶及其制 备方法
技术领域
本发明医用高分子材料领域，具体为一种基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶及其制备方法。
背景技术
糖尿病已经成为日益严重的疾病，葡萄糖敏感水凝胶可以随环境葡萄糖浓度的变化而产生响应，成为糖尿病治疗的控制释药载体，以及体内血糖浓度监测的传感器敏感基材。
葡萄糖敏感水凝胶以苯硼酸基团(苯硼酸简写为PBA)作为识别元素，具有稳定性好、毒性低和没有免疫排斥等优点。PBA及其衍生物在水中存在未电离的硼酸基和电离的亲水硼负离子，硼负离子很容易和葡萄糖等含有邻二醇的物质通过可逆共价键结合，形成更加亲水的硼酸盐，使凝胶内部离子强度增大，体系内外产生渗透压差引起凝胶溶胀，水凝胶的溶胀特性随着葡萄糖浓度的变化而给出易检测的响应。
现有的方法构建的葡萄糖敏感水凝胶因高分子链段松弛、三维网络结构限制和收缩过程在水凝胶的表面形成的皮肤层的制约，响应速度迟缓，响应时间通常是几个小时甚至几天，因此需要对目前葡萄糖敏感水凝胶的构建方法提出改进。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶及其制备方法，反应条件温和、合成路线简便，提高了含PBA水凝胶在生理环境对葡萄糖的响应速率和响应强度。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶的制备方法，包括如下步骤，
步骤1，向微凝胶乳液中加入3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体、第三单体、加速剂和引发剂，得到混合体系A；
其中丙烯酰胺类单体为含有丙烯酰胺的有机物，第三单体为N,N-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸二甲基乙酯或N-异丙基丙烯酰胺；
3-氨基丙烯酰胺苯硼酸占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的1％～15％，丙烯酰胺类单体和第三单体的质量之比为1:(2～12)；
步骤2，将混合体系A在10～40℃反应4～48h得到基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶。
优选的，步骤1中，先向微凝胶乳液中加入3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体得到混合体系a，之后向混合体系a中加入壳聚糖，最后向所得的混合体系中加入交联剂A、加速剂和引发剂，得到混合体系A；
其中，壳聚糖的质量与3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的比值不超过6％。
进一步，步骤1中所述的交联剂A为三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、β-甘油磷酸钠、环氧氯丙烷或质量分数为25％的戊二醛溶液；
其中交联剂A与壳聚糖的质量比为(1～3)：1。
再进一步，向混合体系a中加入壳聚糖搅拌均匀后，再向所得的混合体系中加入交联剂A、加速剂和引发剂。
优选的，步骤1中所述的微凝胶乳液按如下步骤制得，
步骤1a，将3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体、第三单体、交联剂B和乳化剂溶解在蒸馏水中，得到混合体系M；
其中丙烯酰胺类单体为含有丙烯酰胺的有机物，第三单体为N,N-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸二甲基乙酯或N-异丙基丙烯酰胺，3-氨基丙烯酰胺苯硼酸占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的1％～15％，单体丙烯酰胺类与第三单体的质量比为1:(2～12)；
交联剂B为N’N-亚甲基双丙烯酰胺，N’N-亚甲基双丙烯酰胺占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的0.5％～2％；
乳化剂为十二烷基硫酸钠或十二烷基磺酸钠，乳化剂占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的5％～10％；
步骤1b，将混合体系M与引发剂在无氧气的条件下25～80℃反应3～7h得到所述的微凝胶乳液。
进一步，步骤1a中，将3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体、第三单体、交联剂B、乳化剂和壳聚糖溶解在蒸馏水中，得到混合体系M，其中壳聚糖的质量与3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体的质量和的比值不超过6％；
步骤1中，先向微凝胶乳液中加入3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体得到混合体系a，之后向混合体系a中加入交联剂A、加速剂和引发剂，得到混合体系A。
再进一步，步骤2中，引发剂占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的3％～12％。
优选的，步骤1中所述的加速剂为四甲基乙二胺，引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠、过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁腈。
优选的，步骤1中所述的加速剂与3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的比值不超过16％，引发剂占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的3％～12％。
一种由上述任意一种基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶的制备方法得到的基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明的葡萄糖敏感水凝胶的制备方法，向微凝胶乳液中加入3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体、第三单体和加速剂、引发剂，以3-氨基丙烯酰胺苯硼酸为功能单体，丙烯酰胺类单体和第三单体为骨架单体，将它们与微凝胶，在加速剂和引发剂的作用下进行交联，制备了一种对葡萄糖敏感的互穿网络聚合物水凝胶；微凝胶的快速响应，带动周围连接微凝胶的链长较大的链桥构象变化，从而使宏观的水凝胶对葡萄糖产生快速响应。
进一步的，PBA的解离常数pKa为8.6，比人体生理pH值高，当pH＝7.4时大部分的PBA处于未电离状态，与葡萄糖的结合力很弱，响应性很低；而CS的氨基提供了弱碱环境，与该共聚物分子链上的硼酸配位，形成硼负离子，从而提高含PBA的微凝胶在生理环境下对葡萄糖的响应程度，在生理pH下对葡萄糖有很好的响应强度和响应速率，并且调控CS的含量可以调控IPN水凝胶对葡萄糖的响应程度；以CS互穿微凝胶为基质的互穿网络水凝胶对葡萄糖的响应最大为23％，溶胀时间为25min，相比于基于PBA微凝胶为基质的互穿网络水凝胶，响应程度提高2倍。
进一步的，将CS添加至微凝胶中制得互穿聚合物网络微凝胶，即IPN微凝胶，将IPN微凝胶引入到宏观基质中，CS的氨基同时给IPN微凝胶和互穿聚合物网络水凝胶提供弱碱环境，同时提高了二者在生理环境对葡萄糖的响应速率和响应程度。
本发明的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶，能用于人体葡萄糖检测、血糖监测以及负载药物、药物控制释放，可用于治疗糖尿病和葡萄糖响应压力传感器的制备。
附图说明
图1为基于AAPBA的聚合物反应原理图，图中R1-R4可以是H，CH3，CH2CH3；X可以是O或N。
图2为本发明实施例2制备的P(AAPBA-DMAA-co-AAm)CS(microgel)/P(AAPBA-DMAA-co-AAm)互穿网络水凝胶的合成原理图。
图3为本发明实施例2制备的P(AAPBA-DMAA-co-AAm)CS(microgel)/P(AAPBA-DMAA-co-AAm)互穿网络水凝胶的红外谱图。
图4为本发明实施例1制备的P(AAPBA-DMAA-co-AAm)(microgel)/P(AAPBA-DMAA-co-AAm)-CS互穿网络水凝胶置于pH为7.3的PBS缓冲溶液达到平衡时冷冻干燥的样品的扫描电镜图。
图5为本发明实施例1制备的P(AAPBA-DMAA-co-AAm)(microgel)/P(AAPBA-DMAA-co-AAm)-CS互穿网络水凝胶置于葡萄糖浓度为20mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液达到平衡时冷冻干燥的样品的扫描电镜图。
图6为本发明实施例2制备的P(AAPBA-DMAA-co-AAm)CS(microgel)/P(AAPBA-DMAA-co-AAm)互穿网络水凝胶置于pH为7.3的PBS缓冲溶液达到平衡时冷冻干燥的样品的扫描电镜图。
图7为本发明实施例2制备的P(AAPBA-DMAA-co-AAm)CS(microgel)/P(AAPBA-DMAA-co-AAm)互穿网络水凝胶置于葡萄糖浓度为20mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液达到平衡时冷冻干燥的样品的扫描电镜图。
图8为本发明实施例1制备的IPN水凝胶对pH＝7.3的不同浓度葡萄糖的响应曲线图。
图9本发明实施例2制备的IPN水凝胶对pH＝7.3的不同浓度葡萄糖的响应曲线图。
图10为本发明实施例4制备的P(AAPBA-NIPAM-co-AAm)CS(microgel)/P(AAPBA-NIPAM-co-AAm)温度敏感及葡萄糖IPN水凝胶的红外光谱图。
图11为本发明实施例4制备的温度敏感及葡萄糖IPN水凝胶在PBS缓冲溶液及葡萄糖浓度为40mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中ESR随温度的变化曲线。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明涉及一种生理条件下对葡萄糖敏感的IPN水凝胶，一般微凝胶粒径小，对环境的响应快，本发明将微凝胶制备成了葡萄糖快速响应的复合水凝胶，微凝胶的快速响应，带动周围连接微凝胶的链长较大的链桥构象变化，从而使宏观的水凝胶产生快速响应。
壳聚糖(简写为CS)是自然界唯一的碱性多糖，分子链上含有大量的氨基，与硼原子结合形成配合物。本发明采用聚合物互穿网络(IPN)技术，将含PBA的共聚物与CS在分子水平上混合，进一步制成了互穿聚合物网络水凝胶，CS的氨基提供了弱碱环境，与该共聚物分子链上的硼酸配位，形成硼负离子，从而提高含PBA水凝胶在生理环境下对葡萄糖的响应性。
图1为单体AAPBA、丙烯酰胺类单体和第三单体的反应原理图，该反应还需在溶液中加入乳化剂，三种单体在第一交联剂、乳化剂和引发剂的作用下发生聚合，形成含AAPBA的微凝胶共聚物。
本发明一种基于微凝胶的葡萄糖敏感IPN水凝胶的制备方法，包括如下步骤，
步骤1，准确称取一定量的AAPBA、丙烯酰胺类单体、第三单体、第一交联剂和乳化剂置于烧杯中，加蒸馏水溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
其中，AAPBA占三种单体总质量的1％～15％，单体丙烯酰胺类与第三单体的质量比为1:(2～12)，第一交联剂为三种单体质量和的0.5％～2％，乳化剂为三种单体质量和的5％～10％；
单体酰胺类可以是丙烯酰胺(简写为AAm)或甲基丙烯酰胺；第三单体可以是N,N-二甲基丙烯酰胺(简写为DMAA)、甲基丙烯酸二甲基乙酯(简写为DMAEMA)或N-异丙基丙烯酰胺(简写为NIPAM)，第一交联剂为N’N-亚甲基双丙烯酰胺(简写为MBA)，乳化剂为十二烷基硫酸钠(简写为SLS)或十二烷基磺酸钠(简写为SDS)；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三颈圆底烧瓶中，打开磁力搅拌，搅拌速率为650～1080r/min，通N2 0.5～1h以排除氧气便于发生聚合反应，打开加热器加热至25～70℃保温0.5～2h之后，将提前配好的5ml引发剂溶液倒入反应液中，在25～80℃下持续反应3～7h，得到微凝胶乳液；
其中，引发剂占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的3％～12％，引发剂可以为过硫酸铵(简写为APS)、过硫酸钾(简写为KPS)、过硫酸钠、过氧化二苯甲酰(简写为BPO)或偶氮二异丁腈(简写为AIBN)；
步骤3，取一定量微凝胶乳液置于烧杯中，加入磁子搅拌，加入一定量的AAPBA、丙烯酰胺类单体和第三单体，加入加速剂和引发剂搅拌均匀，常温下交联反应，即在10～40℃反应4～48h，得到IPN水凝胶；
其中AAPBA占三种单体总质量的1％～15％，丙烯酰胺类单体和第三单体的质量之比为1:(2～12)，第二交联剂与CS的质量比为(1～3)：1，加速剂的质量与3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的比值不超过16％，引发剂占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的3％～12％；
单体酰胺类可以是丙烯酰胺(简写为AAm)或甲基丙烯酰胺；第三单体可以是N,N-二甲基丙烯酰胺(简写为DMAA)、甲基丙烯酸二甲基乙酯(简写为DMAEMA)或N-异丙基丙烯酰胺(简写为NIPAM)，第二交联剂可以为25wt％的戊二醛溶液(简写为GA)、三聚磷酸钠(简写为STPP)、六偏磷酸钠(简写为SHMP)、β-甘油磷酸钠(简写为GP)或环氧氯丙烷(简写为ECH)，引发剂可以为过硫酸铵(简写为APS)、过硫酸钾(简写为KPS)、过硫酸钠、过氧化二苯甲酰(简写为BPO)或偶氮二异丁腈(简写为AIBN)，加速剂为四甲基乙二胺(简写为TEMED)；
CS的分子量为10～40万，CS占三种单体总质量的质量分数≤6％。
作为本方案的一种改进，步骤3中，加入一定量的AAPBA、丙烯酰胺类单体和第三单体后，再加入CS搅拌均匀后，最后加入加速剂、第二交联剂和引发剂搅拌均匀，常温下交联反应。
作为本方案的另一种改进，步骤2中，在搅拌的过程中同时加入分子量为10～40万的CS(占三种单体总质量的质量分数不超过6％)，再通N2，进行后续的加热；并且步骤3中，加入一定量的AAPBA、丙烯酰胺类单体和第三单体后，再加入加速剂、第二交联剂和引发剂搅拌均匀，常温下交联反应。
对上述制备得到的水凝胶进行性能的检测，步骤如下所示，
步骤1，将制备得到的水凝胶切成块，置于恒温蒸馏水中浸泡，去除未反应的单体，每隔6h换一次蒸馏水，48h后将样品冷冻干燥用于后续性能的测试；
步骤2，将小块干样置于pH＝7.3的磷酸缓冲溶液，即PBS缓冲溶液中吸附膨胀达到平衡，然后置于葡萄糖浓度为20mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，每5min称量一次水凝胶重量，重复此过程至水凝胶恒重，测定水凝胶的溶胀度。
水凝胶溶胀度SD的计算公式如下，
SD＝(Wt-Wd)/Wd
式中，Wd表示水凝胶在PBS中吸附膨胀平衡时水凝胶的重量，Wt表示在t时刻将水凝胶从葡萄糖磷酸缓冲溶液中取出，吸干表面水分后称量的重量。
实施例1
P(AAPBA-DMAA-co-AAm)(microgel)/P(AAPBA-DMAA-co-AAm)-CS IPN水凝胶制备
步骤1，准确称取一定量的AAPBA 36.71mg(占三种单体总质量的6％)，AAm 80mg，MBA 5.96mg(占三种单体总质量的1％)，SLS 45mg(占三种单体总质量的7.5％)置于烧杯中，用移液管移取DMAA 0.5ml(DMAA:AAm＝6:1)，加水24ml溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三颈圆底烧瓶中，通N2 0.5h，打开磁力搅拌，加热至70℃且保温1h之后，加入新鲜的KPS溶液5ml，浓度为10.7mg/ml，占三种单体总质量的9％，在70℃下持续反应5h，将反应制得的P(AAPBA-DMAA-co-AAm)微凝胶乳液放冰箱4℃储存备用；
步骤3，取P(AAPBA-DMAA-co-AAm)微凝胶乳液2ml，置于小烧杯中，加入AAPBA3.06mg(占三种单体总质量的5.7％)，AAm 6.66mg(占三种单体总质量的12.3％)，41.6μlDMAA(DMAA:AAm＝6:1)，分子量为30万的CS 2.5mg(占三种单体总质量的5％)，搅拌均匀后，同时加入2.6μl的25wt％的GA溶液(与CS的质量比为1:1)，0.5ml浓度为9.6mg/ml的APS溶液(占三种单体总质量的9％)，10μlTEMED(占三种单体总质量的15.5％)，引发反应，在20℃反应10h，进行交联，得到IPN水凝胶。
对上述制备得到的水凝胶进行性能的检测，步骤如下所示，
步骤1，将水凝胶分成小块，置于恒温蒸馏水中，每隔6h换一次水，
48h后，冷冻干燥；
步骤2，将一小块干样置于pH＝7.3的PBS缓冲溶液中吸附膨胀达到平衡，然后置于葡萄糖浓度为20mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，通过称重法测得对葡萄糖的响应达到平衡的溶胀时间为25min，最大溶胀度为7.5％。
实施例2
P(AAPBA-DMAA-co-AAm)CS(microgel)/P(AAPBA-DMAA-co-AAm)IPN水凝胶制备
步骤1，准确称取一定量的AAPBA 36.71mg(占三种单体总质量的6％)，AAm 80mg，MBA 5.96mg(占三种单体总质量的1％)，96mg SLS(占三种单体总质量的7.5％)置于烧杯中，用移液管移取DMAA 0.5ml(DMAA:AAm＝6:1)，加水24ml溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三颈圆底烧瓶中，加入分子量为30万的CS 30mg(占三种单体总质量的5％)，通N2 1h，打开磁力搅拌，加热至70℃且保温1h之后，加入新鲜的KPS溶液5ml，浓度为10.7mg/ml，占三种单体总质量的9％，在70℃下持续反应5h，将反应制得的微凝胶乳液放冰箱4℃储存备用；
步骤3，取上述乳液2ml置于烧杯中，加入磁子进行搅拌，向溶液中加AAPBA3.06mg(占三种单体总质量的5.7％)，AAm6.66mg(占三种单体总质量的12.3％，41.6μlDMAA(DMAA:AAm＝6:1)搅拌均匀，同时加入2.6μl的25wt％的GA溶液(与体系微凝胶中CS的质量比为1:1)，0.5ml浓度为9.6mg/ml的APS溶液(占三种单体总质量的9％)，10μlTEMED(占三种单体总质量的15.5％)，引发反应，在20℃反应10h，进行交联，得到IPN水凝胶。
对上述制备得到的水凝胶进行性能的检测，步骤如下所示，
步骤1，将水凝胶分成小块，置于蒸馏水中，每隔6h换一次水，48h后，冷冻干燥；
步骤2，将一小块干样置于pH＝7.3的PBS缓冲溶液中吸附膨胀达到平衡，然后置于葡萄糖浓度为20mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，通过称重法测得对葡萄糖的响应达到平衡的溶胀时间为25min，最大溶胀度为23％。
图2为P(AAPBA-DMAA-co-AAm)CS(microgel)/P(AAPBA-DMAA-co-AAm)互穿网络水凝胶的合成原理图，最初方框内的五个黑色小球示意为步骤2得到的微凝胶，之后每个方框以第二步得到的每个中等大小的黑色球表示，其中连接每个中等大小的黑色球即是步骤3加入的三种单体，其中光滑的分段曲线代表CS交联在其中。通过第二行的两个小图可以看到该水凝胶在水溶液体系中与葡萄糖结合后发生溶胀，在没有葡萄糖的情况下恢复到之前的形态。
图3为基于CS互穿网络微凝胶的IPN网络水凝胶P(AAPBA-DMAA-co-AAm)CS(microgel)/P(AAPBA-DMAA-co-AAm)的红外谱图，可以看到3312cm-1处是N-H和O-H的伸缩振动产生的吸收峰，在1025cm-1处为C-N的伸缩振动吸收峰以及C-O骨架伸缩振动峰的叠加，是CS的主要峰形，说明CS交联成功。在1426cm-1处为-B(OH)2在此处的特征吸收峰；分析表明，聚合物在1640-1675cm-1处没有特征吸收峰，证明各单体中双键断裂发生了聚合反应，生成了IPN水凝胶。
实施例3
P(AAPBA-NIPAM-co-AAm)(microgel)/P(AAPBA-NIPAM-co-AAm)-CS IPN水凝胶制备
步骤1，准确称取一定量NIPAM 493mg(占三种单体总质量的80.6％)，AAPBA36.71mg(占三种单体总质量的6％)，AAm 82mg(占三种单体总质量的13.4％)，MBA 6.0mg(占三种单体总质量的1％)，SLS 48mg(占三种单体总质量的7.8％)置于烧杯中，加水24ml溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三颈圆底烧瓶中，通N2 0.6h，打开磁力搅拌，加热至70℃且保温1h之后，加入新鲜的KPS溶液5ml，浓度为10.7mg/ml，占三种单体总质量的8.7％，在70℃下持续反应5h，将反应制得的微凝胶乳液放冰箱4℃储存备用；
步骤3，取上述乳液2ml置于烧杯中，加入磁子进行搅拌，向溶液中加入AAPBA3.06mg(占三种单体总质量的5.7％)，NIPAM 44mg(占三种单体总质量的82％，AAm6.62mg(占三种单体总质量的12.3％)，向溶液中加入分子量为30万的CS 2.68mg(占三种单体总质量的5％)，搅拌均匀后，同时加入5.6μl的25wt％的GA溶液(与CS的质量比为2:1)，1.5ml浓度为3.2mg/ml的APS溶液(占三种单体总质量的9％)，5μlTEMED(占三种单体总质量的7.3％)，引发反应，在20℃反应10h，进行交联，得到IPN水凝胶。
对上述制备得到的水凝胶进行性能的检测，步骤如下所示，
步骤1，将水凝胶分成小块，置于蒸馏水中，每隔6h换一次水，48h后，冷冻干燥。
步骤2，将一小块干样置于pH＝7.3的PBS缓冲溶液中吸附膨胀达到平衡，然后置于葡萄糖浓度为20mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，通过称重法测得对葡萄糖的响应达到平衡的溶胀时间为35min，最大溶胀度为8.5％。
实施例4
P(AAPBA-NIPAM-co-AAm)CS(microgel)/P(AAPBA-NIPAM-co-AAm)IPN水凝胶制备
步骤1，准确称取一定量NIPAM 493mg(占三种单体总质量的80.6％)，AAPBA36.71mg(占三种单体总质量的6％)，AAm 82mg(占三种单体总质量的13.4％)，MBA 6.0mg(占三种单体总质量的1％)，SLS 48mg(占三种单体总质量的7.8％)置于烧杯中，加水24ml溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三颈圆底烧瓶中，加入分子量为30万的CS30.6mg(占三种单体总质量的5％)，通N2 0.6h，打开磁力搅拌，加热至70℃且保温1h之后，加入新鲜的KPS溶液5ml，浓度为11mg/ml，占三种单体总质量的9％，在70℃下持续反应5h，将反应制得的微凝胶乳液放冰箱4℃储存备用；
步骤3，取上述乳液2ml置于烧杯中，加入磁子进行搅拌，向溶液中加入AAPBA3.06mg(占三种单体总质量的5.7％)，NIPAM 44mg(占三种单体总质量的82％，AAm6.62mg(占三种单体总质量的12.3％)，搅拌均匀后，同时加入4.3μl的25wt％的GA溶液(与体系微凝胶中CS的质量比为2:1)，1.5ml浓度为3.2mg/ml的APS溶液(占三种单体总质量的9％)，5μlTEMED(占三种单体总质量的7.3％)，引发反应，在20℃反应10h，进行交联，得到IPN水凝胶。
对上述制备得到的水凝胶进行性能的检测，步骤如下所示，
步骤1，将水凝胶分成小块，置于蒸馏水中，每隔6h换一次水，48h后，冷冻干燥；
步骤2，将一小块干样置于pH＝7.3的PBS缓冲溶液中吸附膨胀达到平衡，然后置于葡萄糖浓度为20mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，通过称重法测得对葡萄糖的响应达到平衡的溶胀时间为30min，最大溶胀度为15％。
图10为P(AAPBA-NIPAM-co-AAm)CS(microgel)/P(AAPBA-NIPAM-co-AAm)温度敏感及葡萄糖敏感互穿网络水凝胶的IR图，其中N-异丙基丙烯酰胺为温度敏感基团，3281cm-1处是酰胺基的N-H和O-H的伸缩振动产生的吸收峰；在2969cm-1和2903cm-1处有较强的C-H伸缩振动吸收峰；在1619cm-1处为酰胺基中C＝O的伸缩振动吸收峰；在1399cm-1和1369cm-1处的两个裂分峰，是因为异丙基中C-H的伸缩振动和弯曲振动相互作用而使1380cm-1处的甲基对称弯曲振动发生分裂，两个裂分峰的存在说明了有异丙基；在1247cm-1处是C-N键的伸缩振动产生的吸收峰；在1063cm-1处为C-OH的伸缩振动吸收峰；在709cm-1处为苯环中C-H的弯曲振动的吸收峰。
图11为实施例4制备的温度敏感及葡萄糖IPN水凝胶在PBS缓冲溶液及葡萄糖浓度为40mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中ESR随温度的变化曲线，即该IPN水凝胶的温度敏感测试，ESR表示平衡溶胀度。可以看出，实施例4制备的双重敏感IPN水凝胶的最低共溶温度LCST在35～37℃之间，外界环境温度接近于双重敏感IPN水凝胶的LCST，网络中的分子链开始剧烈运动，整个双重敏感IPN水凝胶的疏水性增强，失水速率加快；当周围环境温度升至40℃时，高于双重敏感IPN水凝胶的LCST，双重敏感IPN水凝胶基本不失水，处于疏水热缩状态，因此本实施例得到的IPN水凝胶具有环境(即温度)和化学物质(即葡萄糖)双重敏感性能。
实施例5
P(AAPBA-DMAEMA-co-AAm)(microgel)/P(AAPBA-DMAEMA-co-AAm)-
CS IPN水凝胶制备
步骤1，准确称取AAPBA 36.71mg(占三种单体总质量的6％)，AAm80mg，MBA 5.96mg(占三种单体总质量的1％)，SLS 45mg(占三种单体总质量的7.5％)置于烧杯中，用移液管移取DMAEMA 0.5ml(DMAEMA:AAm＝6:1)，加水24ml溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三颈圆底烧瓶中，通N2 0.5h，打开磁力搅拌，加热至70℃且保温1h之后，加入新鲜的KPS溶液5ml，浓度为10.7mg/ml，占三种单体总质量的9％，在70℃下持续反应5h，将反应制得的微凝胶乳液放冰箱4℃储存备用；
步骤3，取上述乳液2ml置于烧杯中，加入磁子进行搅拌，向溶液中加入AAPBA3.06mg(占三种单体总质量的5.7％)，AAm 6.66mg(占三种单体总质量的12.3％)，41.6μlDMAEMA(DMAEMA:AAm＝6:1)，分子量为30万的CS 2.5mg(占三种单体总质量的5％)，搅拌均匀后，5.2μl的25wt％的GA溶液(与CS的质量比为2:1)，0.5ml浓度为9.6mg/ml的APS溶液(占三种单体总质量的9％)，10μlTEMED(占三种单体总质量的15.5％)，引发反应，在20℃反应10h，进行交联，得到IPN水凝胶。
对上述制备得到的水凝胶进行性能的检测，步骤如下所示，
步骤1，将水凝胶分成小块，置于蒸馏水中，每隔6h换一次水，48h后，冷冻干燥；
步骤2，将一小块干样置于pH＝7.3的PBS缓冲溶液中吸附膨胀达到平衡，然后置于葡萄糖浓度为20mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，通过称重法测得对葡萄糖的响应达到平衡的溶胀时间为35min，最大溶胀度为7.5％。
实施例6
P(AAPBA-DMAEMA-co-AAm)CS(microgel)/P(AAPBA-DMAEMA-co-AAm)IPN水凝胶制备
步骤1，准确称取AAPBA 36.71mg(占三种单体总质量的6％)，AAm80mg，MBA 5.96mg(占三种单体总质量的1％)，SLS：45mg(占三种单体总质量的7.5％)置于烧杯中，用移液管移取DMAEMA 0.5ml(DMAA:AAm＝6:1)，加水24ml溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三颈圆底烧瓶中，加入分子量为30万的CS 30mg(占三种单体总质量的5％)，通N2 1h，打开磁力搅拌，加热至70℃且保温1h之后，加入新鲜的KPS溶液5ml，浓度为10.7mg/ml，占三种单体总质量的9％，在70℃下持续反应5h，将反应制得的微凝胶乳液放冰箱4℃储存备用；
步骤3，取上述乳液2ml置于烧杯中，加入磁子进行搅拌，向溶液中加入AAPBA3.06mg(占三种单体总质量的5.7％)，AAm6.66mg(占三种单体总质量的12.3％)，41.6μlDMAEMA(DMAEMA:AAm＝6:1)，搅拌均匀同时加入5.2μl的25wt％的GA溶液(与体系微凝胶中CS的质量比为2:1)，0.5ml浓度为9mg/ml的APS溶液(占三种单体总质量的9％)，10μlTEMED(占三种单体总质量的15.5％)，引发反应，在20℃反应10h，进行交联，得到IPN水凝胶。
对上述制备得到的水凝胶进行性能的检测，步骤如下所示，
步骤1，将水凝胶分成小块，置于蒸馏水中，每隔6h换一次水，48h后，冷冻干燥；
步骤2，将一小块干样置于pH＝7.3的PBS缓冲溶液中吸附膨胀达到平衡，然后置于葡萄糖浓度为20mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，通过称重法测得对葡萄糖的响应达到平衡的溶胀时间为25min，最大溶胀度为18％。
实施例7
P(AAPBA-DMAA-co-AAm)(microgel)/P(AAPBA-DMAA-co-AAm)水凝胶制备
步骤1，准确称取AAPBA 36.71mg(占三种单体总质量的6％)，AAm80mg，MBA 5.96mg(占三种单体总质量的1％)，SLS 45mg(占三种单体总质量的7.5％)置于烧杯中，用移液管移取DMAA 0.5ml(DMAA :AAm＝6:1)，加水24ml溶解，用玻璃棒搅拌均匀备用；
步骤2，将上述混合溶液置于100ml三颈圆底烧瓶中，通N2 1h，打开磁力搅拌，加热至70℃且保温1h之后，加入新鲜的KPS溶液5ml，浓度为10.7mg/ml，占三种单体总质量的9％，在70℃下持续反应5h，将反应制得的微凝胶乳液放冰箱4℃储存备用；
步骤3，取P(AAPBA-DMAA-co-AAm)微凝胶乳液2ml，置于小烧杯中，加入AAPBA3.06mg(占三种单体总质量的5.7％)，AAm 6.66mg(占三种单体总质量的12.3％)，41.6μlDMAA(DMAA:AAm＝6:1)，搅拌均匀后，0.5ml浓度为9mg/ml的APS溶液(占三种单体总质量的9％)，10μl TEMED(占三种单体总质量的15.5％)，引发反应，在20℃反应10h，进行交联，得到IPN水凝胶。
对上述制备得到的水凝胶进行性能的检测，步骤如下所示，
步骤1，将水凝胶分成小块，置于蒸馏水中，每隔6h换一次水，48h后，冷冻干燥；
步骤2，将一小块干样置于pH＝8.6的PBS缓冲溶液中达到平衡，然后置于葡萄糖浓度为20mmol/L的pH＝8.6的葡萄糖磷酸缓冲液中，达到平衡的溶胀时间为50min，最大溶胀度为6.2％，需用说明的是没有添加CS的空白互穿凝胶在7.3下基本不响应，所以考察了8.6。
对比例1
P(AAPBA-DMAA-AAm)/CS全互穿网络水凝胶的制备
步骤1，称取分子量为30万的CS 12.5mg(占三种单体总质量的5％)溶于10ml水中，配成CS溶液；
步骤2，移取2mlCS溶液，AAPBA3.06mg(占三种单体总质量的5.7％)，AAm 6.66mg(占三种单体总质量的12.3％)，41.6μlDMAA(DMAA:AAm＝6:1)，搅拌均匀后，同时加入2.6μl的25wt％的GA溶液(与CS的质量比为1:1)，0.5ml浓度为9mg/ml的APS溶液(占三种单体总质量的9％)，10μlTEMED(占三种单体总质量的15.5％)，引发反应，在20℃反应10h，进行交联，得到IPN水凝胶。
对上述制备得到的水凝胶进行性能的检测，步骤如下所示，
步骤1，将水凝胶分成小块，置于蒸馏水中，每隔6h换一次水，48h后，冷冻干燥；
步骤2，将一小块干样置于pH＝7.3的PBS缓冲溶液中吸附膨胀达到平衡，然后置于葡萄糖浓度为20mmol/L的pH＝7.3的葡萄糖磷酸缓冲液中，通过称重法测得对葡萄糖的响应达到平衡的溶胀时间为270min，最大溶胀度为5.3％。
对比例1未添加微凝胶所制备的P(AAPBA-DMAA-AAm)/CS全互穿网络水凝胶最大溶胀度的时间为270min，最大溶胀度为5.3％，相比于对比例1，实施例1、实施例7为基于PBA微凝胶制备的IPN水凝胶，实施例7所制备的P(AAPBA-DMAA-co-AAm)(microgel)/P(AAPBA-DMAA-co-AAm)水凝胶，当pH为8.6时，水凝胶对葡萄糖的最大响应达到6.2％，最大溶胀度的时间在50min左右。这是因为PBA的pKa值为8.6，在pH为7.3时，仅有7％的苯硼酸带有电荷，在生理pH下对葡萄糖响应程度很小。实施例1所制备的水凝胶相比于实施例7制备过程中添加了CS，测试得出，生理pH下对葡萄糖的响应达到7.5％，P(AAPBA-DMAA-co-AAm)(microgel)/P(AAPBA-DMAA-co-AAm)-CS最大溶胀度的时间在30min左右；而相比于对比例1、实施例7的溶胀时间大大缩短。
对比实施例1，实施例2则是制备了基于CS微凝胶互穿网络水凝胶，测试得出，以CS互穿微凝胶为基质的互穿网络水凝胶对葡萄糖的响应最大为23％，溶胀时间为25min。相比于实施例1的基于PBA微凝胶为基质的互穿网络水凝胶，响应程度提高2倍。
对比实施例1和实施例2，通过图4和图6可以看出，基于CS互穿网络微凝胶的IPN水凝胶的孔道更均匀。比较图4、图5、图6和图7可以看出，在含有葡萄糖的缓冲溶液中达到平衡时冷冻干燥的样品的孔变大，这是因为水凝胶中由于CS的添加，构造了一个弱的微碱环境，能够与水凝胶中的硼酸配位，形成硼负离子，促进凝胶与葡萄糖分子结合，增大了凝胶的亲水性，溶胀度增大。
由图8可以看出，IPN水凝胶基本在25min左右达到平衡，最大的响应达到7.5％。由图9得出，IPN水凝胶平衡溶胀时间在25min，最大的SD达到23％，平衡溶胀度大大提高，这充分说明CS互穿网络微凝胶制得的IPN水凝胶由于微凝胶更好的对葡萄糖的响应带动水凝胶的响应，微凝胶内部的CS和外部的CS分别给微凝胶和水凝胶网络结构中的AAPBA构造了微碱环境，使得更多的PBA电离成负离子，使之能够在生理pH下更好的与葡萄糖响应。
实施例8～11
实施例8～11的互穿网络水凝胶的制备仅在丙烯酰胺类、第三单体、乳化剂、引发剂和第二交联剂的选取及制备所涉及的参数上有所不同，因此为了简便起见，将这些变化列成表，具体见表1。经对这些互穿网络水凝胶进行性能的检测后发现，添加CS后得到的IPN水凝胶与对比例1相比，溶胀时间大大缩短，最大溶胀度有所提高。
表1实施例8～11中所涉及的物料及相关参数
Figure BDA0002184951240000191
Figure BDA0002184951240000201

Claims (7)

1.一种基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，
步骤1，先向微凝胶乳液中加入3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体、第三单体得到混合体系a，之后向混合体系a中加入壳聚糖，最后向所得的混合体系中加入交联剂A、加速剂和引发剂，得到混合体系A；其中丙烯酰胺类单体为含有丙烯酰胺的有机物，第三单体为N,N-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸二甲基乙酯或N-异丙基丙烯酰胺；交联剂A为三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、β-甘油磷酸钠、环氧氯丙烷或质量分数为25％的戊二醛溶液；3-氨基丙烯酰胺苯硼酸占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的1％～15％，丙烯酰胺类单体和第三单体的质量之比为1:(2～12)；壳聚糖的质量与3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的比值不超过6％，交联剂A与壳聚糖的质量比为(1～3)：1；
步骤2，将混合体系A在10～40℃反应4～48h得到基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶；
步骤1中所述的微凝胶乳液按如下步骤制得，
步骤1a，将3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体、第三单体、交联剂B、乳化剂溶解在蒸馏水中，得到混合体系M；其中丙烯酰胺类单体为含有丙烯酰胺的有机物，第三单体为N,N-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸二甲基乙酯或N-异丙基丙烯酰胺，3-氨基丙烯酰胺苯硼酸占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的1％～15％，单体丙烯酰胺类与第三单体的质量比为1:(2～12)；交联剂B为N’N-亚甲基双丙烯酰胺，N’N-亚甲基双丙烯酰胺占3- 氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的0.5％～2％；乳化剂为十二烷基硫酸钠或十二烷基磺酸钠，乳化剂占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的5％～10％；
步骤1b，将混合体系M与引发剂在无氧气的条件下25～80℃反应3～7h得到所述的微凝胶乳液。
2.根据权利要求1所述的一种基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶的制备方法，其特征在于，向混合体系a中加入壳聚糖搅拌均匀后，再向所得的混合体系中加入交联剂A、加速剂和引发剂。
3.根据权利要求1所述的一种基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的加速剂为四甲基乙二胺，引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠、过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁腈。
4.根据权利要求1所述的一种基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的加速剂与3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的比值不超过16％，引发剂占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的3％～12％。
5.一种基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，
步骤1，向微凝胶乳液中加入3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体、第三单体、交联剂A、加速剂和引发剂，得到混合体系A；其中丙烯酰胺类单体为含有丙烯酰胺的有机物，第三单体为N,N-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸二甲基乙酯或N-异丙基丙烯酰胺；交联剂A为三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、β-甘油磷酸钠、环氧氯丙烷或质量分数为25％的戊二醛溶液；3-氨基丙烯酰胺苯硼酸占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的1％～15％，丙烯酰胺类单体和第三单体的质量之比为1:(2～12)；
步骤2，将混合体系A在10～40℃反应4～48h得到基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶；
步骤1中所述的微凝胶乳液按如下步骤制得，
步骤1a，将3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体、第三单体、交联剂B、乳化剂和壳聚糖溶解在蒸馏水中，得到混合体系M；其中壳聚糖的质量与3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体的质量和的比值不超过6％；3-氨基丙烯酰胺苯硼酸占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的1％～15％，单体丙烯酰胺类与第三单体的质量比为1:(2～12)；交联剂B为N’N-亚甲基双丙烯酰胺，N’N-亚甲基双丙烯酰胺占3- 氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的0.5％～2％；乳化剂为十二烷基硫酸钠或十二烷基磺酸钠，乳化剂占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的5％～10％；
步骤1b，将混合体系M与引发剂在无氧气的条件下25～80℃反应3～7h得到所述的微凝胶乳液。
6.根据权利要求5所述的一种基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤1b中，引发剂占3-氨基丙烯酰胺苯硼酸、丙烯酰胺类单体和第三单体总质量的3％～12％。
7.一种由权利要求1～6所述的任意一种基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶的制备方法得到的基于微凝胶的葡萄糖敏感互穿网络聚合物水凝胶。
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