CN105709705A - 清除血液胆红素的分子印迹吸附剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种清除血液胆红素的分子印迹吸附剂及其制备方法，印迹位点分布于多孔吸附载体表面或非常接近表面。所述多孔吸附载体表面接枝对胆红素具有吸附能力的支链。本发明以胆红素蛋白结合物为印迹模板分子，选择具有合适孔径、高比表面积、生物相容性良好的多孔吸附载体，通过接枝具有碱性基团的侧链、印迹、交联和洗脱模板分子制备成一种清除血液胆红素的分子印迹吸附剂，这种吸附剂可类似于抗体抗原结合一样可识别胆红素类物质并对其特异性吸附，吸附性能优良且具有良好的生物相容性。本发明所述方法制备的吸附剂可用于血液灌流或血浆吸附治疗高胆红素血症。

Description

清除血液胆红素的分子印迹吸附剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及血液净化系统技术领域，特别是一种清除血液胆红素的分子印迹吸附剂及其制备方法。
背景技术
胆红素是血红素代谢降解的产物，是一种内源性毒素，在正常的生理条件下，血清蛋白与胆红素结合，帮助胆红素转移至肝脏后得以排泄。当肝功能失常时，胆红素代谢出现障碍，致使其在血液中积累，血液中过高浓度的胆红素会，导致梗阻性黄疸，甚至发生急性肾功能衰竭。正常血清总胆红素浓度为当血清胆红素浓度为1.7～17.1μmol/L(0.1～1mg/dL)，高水平胆红素具有干扰细胞代谢，刺激皮肤神经，抑制心脏传导系统，在肾小管中形成栓塞而引起肾功能障碍等毒性作用，严重者可导致多器官衰竭。体内胆红素水平的高低一般与肝细胞的病变程度呈正相关关系。因此，清除病患者血液中过高浓度的胆红素是临床急待解决的难题之一。
对于重型肝炎或肝衰竭患者来说，其自身已基本失去了代谢胆红素的能力，仅用一般的内科临床处理难以清除体内胆红素，故常采用血液净化的方式除去致病物质，从而达到临床治疗目的。血液灌流和血浆吸附可以有效地治疗黄疸等高胆红素血症，有效地清除病患者体中高浓度的胆红素，然而制备血液相容性好、吸附性能强、高特异性的吸附材料则是发展血液灌流技术的关键所在。
分子印迹聚合物在血液净化领域的应用很少，国内的南开大学采用过传统的包埋法制备了具有对血液胆红素吸附的分子印迹吸附剂(CN104174385)，中北大学高保娇教授课题组的研究《表面印迹法制备胆红素分子印迹材料及其识别性能》、《以交联聚乙烯醇微球为基质的胆酸表面分子印迹材料的制备及分子识别性能的研究》。但是，传统包埋法分子印迹聚合法制备的印迹聚合物颗粒较大，且不够均匀，对模板分子包埋过深或过紧，洗脱困难；而且由于孔道深，模板分子扩散阻力大，传质速度慢，不易与识别位点结合。因此，传统的包埋法分子印迹聚合法制备的吸附剂吸附率比较低，难以满足临床应用所需的性能。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种制备清除血液胆红素的分子印迹吸附剂方法。
一种清除血液胆红素的分子印迹吸附剂的制备方法，包括步骤：
a.载体接枝改性：对多孔吸附载体加入引发剂后氮气保护下引发15min，再滴加接枝单体试剂，在45℃～70℃温度下搅拌回流反应2h～6h，待反应完毕后，取出反应物抽滤，用丙酮和蒸馏水洗去未反应的单体和引发剂；
b.模板分子印迹：将步骤a的改性后的多孔吸附载体置于生理盐水中，浸泡30min左右，吸干表面水分，然后加入富含胆红素的人血浆，在37℃下避光恒温震荡2～5h，取出抽滤后以0.1mol/L的PBS溶液清洗表面的血浆至平衡，接着将多孔吸附载体转移至装有乙醇溶液的反应容器中，加入交联剂并调节pH至7～8，在30℃～60℃温度下搅拌4h～12h；
c.模板分子洗脱：交联反应结束后，用NaOH和乙醇的混合溶液冲洗除去模板分子，抽滤后得到胆红素表面分子印迹吸附剂。
其中步骤a所述多孔吸附载体材料是纤维素、聚苯乙烯二乙烯苯、聚甲基丙烯酸酯类、聚乙烯醇、壳聚糖、琼脂糖、聚丙烯酰胺类或硅胶。所述多孔吸附载体为球型，比表面积为500～1300m2/g，微球大小为100～1000μm，孔径大小为3～60nm。所述接枝单体试剂是含有碱性基团的烯烃单体，优选为丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯或N-(3-甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺。所述引发剂是硝酸铈铵、过硫酸盐类引发剂、偶氮类引发剂、氧化还原类引发剂或有机过氧化物引发剂。
步骤b所述交联剂是含有疏水链段的二缩水甘油醚类，优选为双酚A二缩水甘油醚或1,6-己二醇二缩水甘油醚。
步骤c所述混合溶液是0.1mol/L的NaOH溶液与乙醇按体积比1:4～4:1混合而成。
还提供了以上述制备方法所得的产物：一种清除血液胆红素的分子印迹吸附剂，其印迹位点分布于多孔吸附载体表面或非常接近表面。所述多孔吸附载体表面还接枝有对胆红素具有吸附能力的支链。
上述清除血液胆红素的分子印迹吸附剂可应用于血浆吸附或血液灌流。
本发明以胆红素蛋白结合物为印迹模板分子，选择具有合适孔径、高比表面积、生物相容性良好的多孔吸附载体，通过接枝侧链、印迹交联和洗脱模板分子制备成一种清除血液胆红素的分子印迹吸附剂，选用含有碱性基团的烯烃类接枝单体和含有疏水链段的缩水甘油醚类交联剂可增加吸附剂对胆红素蛋白结合物分子的作用位点，由此制备而成的吸附剂具有对胆红素蛋白结合物的静电和疏水作用，识别胆红素类物质并对其特异性吸附，这与抗体抗原结合的作用类似，吸附性能优良且具有良好的生物相容性。本发明所述方法制备的吸附剂可用于血液灌流或血浆吸附治疗高胆红素血症。
具体实施方式
实施例1：将1ml已沉实的多孔聚乙烯醇微球置于50ml三口烧瓶中，加入30ml50％乙醇溶液和0.05g硝酸铈铵后氮气保护下引发15min，再滴加0.20g单体丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯，在60℃温度下搅拌回流反应3h。待反应完毕后，取出反应物抽滤，用丙酮和蒸馏水清洗未反应的单体和引发剂。
将改性后的多孔聚乙烯醇微球置于50ml锥形瓶中，用生理盐水浸泡30min左右，吸干表面水分，加入10ml富含胆红素的人血浆，在37℃温度下，避光恒温震荡3h，取出抽滤后，用0.1mol/L的PBS溶液清洗表面的血浆至平衡，接着将微球转移至装有10ml、浓度50％的乙醇溶液的锥形瓶中，加入0.10g1,6-己二醇二缩水甘油醚，用4％的NaOH调节pH至8，在35℃温度下搅拌4h～12h，反应结束后用0.1mol/L的NaOH溶液与乙醇按体积比1:4混合成冲洗液，以除去胆红素蛋白结合物，抽滤后得到清除血液胆红素的分子印迹吸附剂(吸附剂1)。
实施例2：将2ml已沉实的多孔壳聚糖微球置于50ml三口烧瓶中，加入30ml50％乙醇溶液和0.02g过氧化苯甲酰后氮气保护下引发15min，再滴加0.40g单体丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯，在50℃温度下搅拌回流反应4h。待反应完毕后，取出反应物抽滤，用丙酮和蒸馏水清洗未反应的单体和引发剂。
将改性后的多孔壳聚糖微球置于50ml锥形瓶中，用生理盐水浸泡30min左右，吸干表面水分，加入20ml富含胆红素的人血浆，在37℃温度下，避光恒温震荡2h，取出抽滤后，用0.1mol/L的PBS溶液清洗表面的血浆至平衡，接着将微球转移至装有20ml、浓度50％的乙醇溶液的锥形瓶中，加入0.20g双酚A二缩水甘油醚，用4％的NaOH调节pH至7.5，在40℃温度下搅拌5h，反应结束后用0.1mol/L的NaOH溶液与乙醇按体积比2:3混合成冲洗液，以除去胆红素蛋白结合物，抽滤后得到清除血液胆红素的分子印迹吸附剂(吸附剂2)。
实施例3：将5ml已沉实的多孔聚苯乙烯二乙烯苯苯微球置于100ml三口烧瓶中，加入60ml50％乙醇溶液和0.05g过硫酸钾后氮气保护下引发10min，再滴加1.0g单体N-(3-甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺，在60℃温度下搅拌回流反应3h。待反应完毕后，取出反应物抽滤，用丙酮和蒸馏水清洗未反应的单体和引发剂。
量取2ml的改性后的多孔苯乙烯二乙烯苯微球置于50ml锥形瓶中，用生理盐水浸泡30min左右，吸干表面水分，加入20ml富含胆红素的人血浆，在37℃温度下，避光恒温震荡2h，取出抽滤后，用0.1M的PBS溶液清洗表面的血浆至平衡，接着将微球转移至装有20ml、浓度50％的乙醇溶液的锥形瓶中，加入0.20g1,6-己二醇二缩水甘油醚，用4％的NaOH调节pH至8，在45℃温度下搅拌4h，反应结束后用0.1mol/L的NaOH溶液与乙醇按体积比1:1混合成冲洗液，以除去胆红素蛋白结合物，抽滤后得到清除血液胆红素的分子印迹吸附剂(吸附剂3)。
实施例4：将1ml已沉实的多孔纤维素微球置于50ml三口烧瓶中，加入30ml50％乙醇溶液和0.04g过硫酸铵后氮气保护下引发15min，再滴加0.20g单体N-(3-甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺，在60℃温度下搅拌回流反应3h。待反应完毕后，取出反应物抽滤，用丙酮和蒸馏水清洗未反应的单体和引发剂。
将改性后的多孔纤维素微球于50ml锥形瓶中，用生理盐水浸泡30min左右，吸干表面水分，加入10ml富含胆红素的人血浆，在37℃温度下，避光恒温震荡3h，取出抽滤后，用0.1M的PBS溶液清洗表面的血浆至平衡，接着将微球转移至装有10ml、浓度50％的乙醇溶液的锥形瓶中，加入0.10g1,6-己二醇二缩水甘油醚，用4％的NaOH调节pH至8，在37℃温度下搅拌6h，反应结束后用0.1mol/L的NaOH溶液与乙醇按体积比3:2混合成冲洗液，以除去胆红素蛋白结合物，抽滤后得到清除血液胆红素的分子印迹吸附剂(吸附剂4)。
实施例5：将3ml已沉实的多孔聚甲基丙烯酸甲酯微球置于50ml三口烧瓶中，加入30ml50％乙醇溶液和0.05g偶氮二异丁氰后氮气保护下引发15min，再滴加1.0g单体丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯，在55℃温度下搅拌回流反应4h。待反应完毕后，取出反应物抽滤，用丙酮和蒸馏水清洗未反应的单体和引发剂。
量取1ml改性后的多孔聚甲基丙烯酸甲酯微球置于50ml锥形瓶中，用生理盐水浸泡30min左右，吸干表面水分，加入10ml富含胆红素的人血浆，在37℃温度下，避光恒温震荡2h，取出抽滤后，用0.1M的PBS溶液清洗表面的血浆至平衡，接着将微球转移至装有10ml的、浓度50％乙醇溶液的锥形瓶中，加入0.10g双酚A二缩水甘油醚，用4％的NaOH调节pH至7.0，在35℃温度下搅拌6h，反应结束后用0.1mol/L的NaOH溶液与乙醇按体积比1:4混合成冲洗液，以除去胆红素蛋白结合物，抽滤后得到清除血液胆红素的分子印迹吸附剂(吸附剂5)。
实施例6：将10ml已沉实的多孔聚苯乙烯二乙烯苯苯微球置于100ml三口烧瓶中，加入50ml50％乙醇溶液和0.06g过硫酸铵后氮气保护下引发15min，再滴加1.0g单体N-(3-甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺，在55℃温度下搅拌回流反应5h。待反应完毕后，取出反应物抽滤，用丙酮和蒸馏水清洗未反应的单体和引发剂。
量取1ml的改性后的多孔聚苯乙烯二乙烯苯苯微球置于50ml锥形瓶中，用生理盐水浸泡30min左右，吸干表面水分，加入10ml富含胆红素的人血浆，在37℃温度下，避光恒温震荡4h，取出抽滤后，用0.1M的PBS溶液清洗表面的血浆至平衡，接着将微球转移至装有10ml、浓度50％乙醇溶液的锥形瓶中，加入0.10g双酚A二缩水甘油醚，用4％的NaOH调节pH至8.0，在35℃温度下搅拌6h，反应结束后用0.1mol/L的NaOH溶液与乙醇按体积比1:4混合成冲洗液，以除去胆红素蛋白结合物，抽滤后得到清除血液胆红素的分子印迹吸附剂(吸附剂6)。
实施例7：表面分子印迹吸附剂静态吸附实验
准确量取1ml吸附剂1、4、5、6加入到10mL高胆红素患者血浆中，在恒温37℃下避光振荡吸附2h，吸取上层清液测定胆红素浓度，并由公式以下计算吸附率AP和吸附量Q(mg/mL)。
AP＝[(C0-C1)/C0]*100％
Q＝{[(C0-C1)/C0]*V1}/V2
式中C0为吸附前溶液中胆红素的浓度，C1为吸附后溶液中胆红素的浓度。V1为胆红素溶液的体积，V2为吸附剂的体积。实验结果见表1。
表1表面分子印迹吸附剂静态吸附实验
吸附剂对胆红素具有良好的吸附能力。
实施例8：表面分子印迹吸附剂血液相容性试验
分别取吸附剂1、2、3、5方法制备的吸附剂0.2ml，用生理盐水浸泡30min后吸干表面水分，加入2ml新鲜人血(EDTA-K2抗凝)，放入37℃水浴中恒温2h后于血液细胞分析仪测定血细胞变化情况。无吸附剂的空白血液作为空白对照。试验结果见表2。
表2表面分子印迹吸附剂血液相容性试验
实施例9：表面分子印迹吸附剂溶血试验
按GB/T14233.2规定的溶血试验方法考察吸附剂2、3、4、6方法制备的吸附剂的溶血率。试验结果见表3。
表3表面分子印迹吸附剂溶血试验
吸附剂的溶血率均低于5％符合标GB/T16886.4规定。
以上对本发明的较佳实施方式进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明精神的前提下还可作出种种的等同变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (9)

1.清除血液胆红素的分子印迹吸附剂的制备方法，其特征在于包括步骤：
a．载体接枝改性：对多孔吸附载体加入引发剂后引发15min，再滴加接枝单体试剂，在45℃～70℃温度下搅拌回流反应2h～6h，待反应完毕后，取出反应物进行抽滤，用丙酮和蒸馏水洗去未反应的单体和引发剂；
b．模板分子印迹：将步骤a的改性后的多孔吸附载体置于生理盐水中，浸泡30min左右，吸干表面水分，然后加入富含胆红素的人血浆，在37℃下避光恒温震荡2～5h，取出抽滤后以0.1mol/L的PBS溶液清洗表面的血浆至平衡，接着将多孔吸附载体转移至装有乙醇溶液的反应容器中，加入交联剂并调节pH至7～8，在30℃～60℃温度下搅拌4h～12h；
c．模板分子洗脱：交联反应结束后，用NaOH和乙醇的混合溶液冲洗除去模板分子，抽滤后得到胆红素表面分子印迹吸附剂。
2.根据如权利要求1所述的清除血液胆红素的分子印迹吸附剂的制备方法，其特征在于：步骤a所述多孔吸附载体材料是纤维素、聚苯乙烯二乙烯苯、聚甲基丙烯酸酯类、聚乙烯醇、壳聚糖、琼脂糖、聚丙烯酰胺类或硅胶。
3.根据如权利要求2所述的清除血液胆红素的分子印迹吸附剂的制备方法，其特征在于：步骤a所述多孔吸附载体为球型，比表面积为500～1300m2/g，微球大小为100～1000μm，孔径大小为3～60nm。
4.根据如权利要求1所述的清除血液胆红素的分子印迹吸附剂的制备方法，其特征在于：步骤a所述接枝单体试剂是含有碱性基团的烯烃单体，优选为丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯或N-（3-甲氨基丙基）甲基丙烯酰胺。
5.根据如权利要求1所述的清除血液胆红素的分子印迹吸附剂的制备方法，其特征在于：步骤a所述引发剂是硝酸铈铵、过硫酸盐类引发剂、偶氮类引发剂、氧化还原类引发剂或有机过氧化物引发剂。
6.根据如权利要求1所述的清除血液胆红素的分子印迹吸附剂的制备方法，其特征在于：步骤b所述交联剂是含有疏水链段的二缩水甘油醚类，优选为双酚A二缩水甘油醚或1,6-己二醇二缩水甘油醚。
7.根据如权利要求1所述的清除血液胆红素的分子印迹吸附剂的制备方法，其特征在于：步骤c所述混合溶液是0.1mol/L的NaOH溶液与乙醇按体积比1:4～4:1混合而成。
8.一种清除血液胆红素的分子印迹吸附剂，其特征在于：由权利要求1～7任一种制备方法所制得，其印迹位点分布于多孔吸附载体表面或非常接近表面。
9.根据权利要求8所述的清除血液胆红素的分子印迹吸附剂，其特征在于：所述多孔吸附载体表面还接枝有对胆红素具有吸附能力的支链。
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