JPH0692934A - ピペラジン誘導体の製造に有用な化合物およびその塩 - Google Patents

ピペラジン誘導体の製造に有用な化合物およびその塩

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 血圧降下作用を有するピペラジン誘導体を製
造するに有用な化合物およびその塩を提供する。 【構成】 右記の一般式で表わされる化合物およびその
塩。 〔式中、ｎは１又は２であり；Ｘ，Ｒ１およびＲ２は、 Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈの場合、Ｘは４−（又は７）ベンゾイ
ミダゾリル基、２−アルキル−又は２−フェニル−４−
（又は７）ベンゾイミダゾリル基、４−（又は７）イン
ドリル基、４−（又は７）ベンゾトリアゾリル基又は８
−キノリニル基を示し； Ｒ１，Ｒ２がＣ１〜３アルキル基である場合、Ｘは
１，４−ベンゾジオキサン−５−イル基、１，４−ベン
ゾオキサジン−５−イル基等を示す〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、新規なピペラジン誘
導体を製造するのに有用な化合物に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】この発明の目的は、新
規な血圧降下作用を有するピペラジン誘導体を製造する
のに有用な新しい化合物および類似化合物を提供するこ
とにある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】一般式
【化１９】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は、互いに独立に水素原子又は
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、ｎは１
又は２であり、Ｘは、式
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】 および
【化３６】 よりなる群の中から選ばれた一つの基であり、かつ、
〔化２０〕、〔化２２〕、〔化２３〕、〔化２４〕、
〔化２７〕、〔化２８〕および〔化２９〕の基は５又は
８位置で、〔化２５〕、〔化２６〕、〔化３０〕、〔化
３１〕、〔化３２〕および〔化３３〕〜〔化３６〕の基
は４又は７位置でピペラジン基の窒素原子に結合するこ
とができるものとし、また前記基において、Ｒ3 は水素
原子または１〜３個の炭素原子を有する直鎖または枝分
れアルキルであり、Ｒ4 は、水素原子、１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基、メチレン基、エチリデン基ま
たはビニル基、１〜３個の炭素原子を有する直鎖もしく
は枝分れしたヒドロキシアルキル基またはそれをエーテ
ル化もしくはエステル化した基、または直鎖もしくは枝
分れアルキル基に１〜３個の炭素原子を有するアルキル
カルボニル基、オキソ基、または置換もしくは非置換フ
ェニル基であり、Ｒ7 は水素原子であり、Ａは−ＣＨ2
−ＣＨ2 −基または−ＣＨ（ＣＨ3 ）−ＣＨ2 −基であ
り、Ｂは、非置換もしくは１個以上の置換基で置換され
たアリール基もしくはヘテロアリール基、直鎖もしくは
枝分かれアルキル基、または４〜１０個の炭素原子を有
する飽和もしくは一部不飽和のシクロアルキル基であ
る）で表わされる化合物およびこれと製薬上許容しうる
酸との塩よりなる群の中から選ばれた化合物が、良好な
血圧降下特性を有することを確かめた。Ｂ基は、フェニ
ル基又は式
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】 で表される基であることが好ましく、ここでｐは１また
は２である。Ｂ基の適当な置換基の例は、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、ニトリル基、ニトロ基、１
〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、水酸基、エス
テル化水酸基、および１または２個の炭素原子を有する
アルキル基である。Ｂ基中、シクロアルキル基は、ポリ
シクロアルキル基、例えばアダマンチル基でもよい。
【０００４】Ｒ4 がエステル化水酸基である場合、エス
テル基は式 −Ｏ−ＣＯ−Ｒ5 または −Ｏ−ＣＳ−Ｒ5 （式中、Ｒ5 はアルキル基、アラルキル基、アリール
基、ヘテロアラルキル基、ヘテロアリール基であり、こ
こでアルキル基は直鎖もしくは枝分かれしてもよく、
（ヘテロ）アリール部は置換でも非置換でもよく、更に
Ｒ5 はアルコキシ基、ヘテロアラルコキシ基またはジア
ルキルアミノ基であり、該ジアルキルアミノ基では、二
つのアルキル基が窒素原子と複素環式環を形成しう
る。）を有するものが好ましい。特性に基づき、〔化１
９〕の化合物は、ｎ＝１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ；ＡおよびＢ
が前記意味を有し、Ｘが〔化２０〕の基であり、かつＲ
3 およびＲ7 が水素原子であり、Ｒ4 がベンゾジオキサ
ン環の２位置の水素原子、ヒドロキシメチル基またはエ
ステル化ヒドロキシメチル基である場合が好ましい。
【０００５】特に好ましい化合物は、 1. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−〔５−（２−ヒド
ロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）〕−１−
ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミドのラセミ化合物お
よび（＋）−鏡像異性体； 2. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−〔５−〔２−
（２，２−ジメチル−１−オキソプロピルオキシメチ
ル）−１，４−ベンゾジオキサニル〕〕−１−ピペラジ
ニル｝エチル〕ベンズアミド； 3. Ｎ−〔２−メチル−２−｛４−〔５−（１，４−ベ
ンゾジオキサニル）〕−１−ピペラジニル｝エチル〕シ
クロヘキサンカルボンアミド およびこれらの化合物の塩である。
【０００６】また、〔化１９〕の化合物のいわゆる「プ
ロドラッグ」(prodrug) および酸付加塩をも含む。「プ
ロドラッグ」とは、投与後、〔化１９〕の活性化合物を
放出する誘導体を意味する。
【０００７】この化合物とともに製薬上許容しうる塩を
形成しうる適当な酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、
硝酸およびクエン酸、フマル酸、酒石酸、酢酸、マレイ
ン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸などのような有機酸である。
【０００８】この化合物が１個またはそれより多い光学
活性炭素原子を有する場合、ラセミ化合物および個々の
鏡像異性体の両方とも、これに属する。
【０００９】この化合物は循環病の薬剤として有用であ
る。これらは血圧降下剤として使用しうる。極めて驚く
べきことには、血圧降下作用が中枢作用機序により制御
されることが明らかとなった。更に、これらの化合物は
長い作用期間を有する。これらの新規化合物の重要な利
点は、例えは、クロニジンのような既知の中枢活性血圧
降下化合物とは対照的に、これらがいわゆる反発現象ま
たは禁断症を引き起こさず、唾液分泌の阻害作用を起こ
さず、鎮静作用成分を含有しないかほとんど含有せず、
また心臓の鼓動にはほとんど影響しないことである。
【００１０】この化合物の血圧降下作用は次の二つのテ
ストモデルの少なくとも一つで測定した。 Ａ．正圧性の、麻酔をかけられた猫の血圧降下 このモデルにおいては、ペントバルビタールの３５mg/k
g (i.p.)で麻酔をかけた正圧性の猫で低血圧症を測定し
た。この動物には、動脈のカニューレ(canule)を取付け
て、血圧を直接、かつ連続的に記録しうるようにする。
生理食塩水または他の適当な担体に溶解した、試験すべ
き化合物を静脈内に、薬量を増加して投与した。平均血
圧、血圧脈拍から得た心臓の鼓動およびこれら効果の継
続期間の最大効果を測定した。試験化合物の有用性はＥ
Ｄ80、すなわち、外挿により求めた、平均血圧の２０％
減少の起る薬量とし表される。 Ｂ．自発高血圧性のラット（ＳＨＲ）における血圧測定 このモデルにおいては、自発高血圧性ラットを用いた。
この動物に、軽いエーテル麻酔下にある間に、動脈のカ
ニューレを取付ける。少なくとも２日後に、この動物を
血圧テストに用いる。平均動脈血圧を連続的に測定す
る。試験すべき化合物をトラガカント中に懸濁し、胃管
を経て投与する。血圧の最大減少および効果の期間を測
定する。ＥＤ80を種々の薬量に対する測定値から計算す
る。モデルＡでは、この化合物は、１０-4〜１０-1 mg/
kgの範囲内のＥＤ80を有し、および／またはモデルＢで
は、約１〜２５ mg/kgの範囲内のＥＤ80を有する。化合
物は、血圧降下剤として、人に適用するのに適当な施薬
の形にすることができ、すなわち、この目的に適当な組
成物を作成することができ、また経口投与が好ましい。
【００１１】この新規化合物は、類似化合物の合成に対
する、既知の方法により得られる。この化合物は、例え
ば、式
【化４３】 の化合物と、式 Ｌ−Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｂ （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ、Ｘ、ＡおよびＢは前記意味を
有し、Ｌはいわゆる「出る」基で、塩素、臭素またはｐ
−トルエンスルホナートが好ましい。）との反応により
得ることができる。
【００１２】この反応は、不活性有機溶媒とともにで
も、なしにでも行うことができる。適当な有機溶媒は、
例えば、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、石油エーテル、アルコールおよび
アセトニトリルである。放出酸と結合させるため、酸結
合剤、例えば、NaHCO3またはK2CO3 を使用しうる。反応
温度は室温と、使用溶媒の沸点の間が普通である。
【００１３】この方法を修正して、Ａがエチレン基であ
る、この発明の化合物の製造を〔化４３〕の化合物と式
【化４４】 の化合物との反応により行うのに用いることができる。
これらの式において、Ｒ 1 、Ｒ2 、ｎ、ＸおよびＢは前
記意味を有する。反応成分は１００℃に１〜６時間、好
ましくは溶媒なしで加熱される。しかし、反応を不活性
溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはト
ルエン中で、室温と使用溶媒の沸点との間の温度で行う
ことも可能である。
【００１４】Ｒ1 、Ｒ2 、ｎおよびＸが前記意味を有
し、これらの製造方法に用いられる、〔化４３〕の出発
物質は、Ｒ1 およびＲ2 が水素原子であり、ｎが１また
は２であり、Ｘが２位置をアルキル基またはフェニル基
で任意に置換された４−（又は７）ベンゾイミダゾリル
基であるか、Ｘが４−（又は７）インドリル基又は４−
（又は７）ベンゾトリアゾリル基または８−キノリニル
基である以外、新しい化合物である。これらの化合物
は、オランダ国特許出願第８２０１７０８号明細書およ
びベリヒテ(Ber.)第74Ｂ巻、（1941) 、ｐ1661〜1663で
それぞれ知られる。これらの、新しい化合物は、ピペラ
ジン環の窒素原子にある水素原子が官能基により置換さ
れた化合物の製造用出発物質として、特に適当であるの
で、この発明は、〔化４３〕の新しい化合物および類似
化合物の既知合成方法に従うその製造に関する。
【００１５】〔化４３〕の中間生成物の製造に好適な方
法は、例えば、オランダ国特許出願第８００５１３３号
および第８２０１７０８号明細書に記載される： ａ）化合物Ｘ−ＮＨ2 と式
【化４５】 の化合物との反応。式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 およびｎは前
記意味を有し、Ｌは「出る」基で、例えばハロゲン原
子、好ましくは塩素原子である。 ｂ）化合物Ｌ−（ＣＨ2)n −ＣＨ2 −Ｌと式
【化４６】 の化合物との反応。式中、Ｘ、Ｒ1 、ｎおよびＬは前記
意味を有する。 方法ａ）およびｂ）は、この発明の最終生成物の製造に
対しても適する。反応を、〔化４５〕または〔化４６〕
で第二級および第一級窒素原子がそれぞれ−Ａ−ＮＨＣ
Ｏ−Ｂ基で置換された化合物、すなわち、それぞれ次式
【化４７】 および
【化４８】 の化合物と行うことにより、〔化１９〕の化合物が直接
得られる。
【００１６】なかんずく、オランダ国特許出願第８００
５１３３号明細書から知られる、この発明の化合物の製
造に用いうる、他の若干の方法は次のとおりである： ａ）式
【化４９】 の化合物と次に示す化合物との反応 １）式 ＨＯＯＣ−Ｂの酸のエステル、または ２）式 Ｃｌ−ＣＯ−Ｂの酸塩化物、または ３）式 Ｒ6 −Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｂの混合無水物、
または ４）式
【化５０】 のいわゆるムカヤマエステル。
【００１７】これらの式において、Ｘ、Ａ、ｎ、Ｒ1 、
Ｒ2 およびＢは前記意味を有し、Ｒ6 は好ましくは１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基である。 ｂ）式
【化５１】 の化合物と式ＮＨ2 −Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｂの化合物との
反応。（式中、記号は前記と同じ意味を有する。）
【００１８】更に、Ｘが〔化３２〕または〔化３４〕の
基であり、残りの記号が前記意味を有する、〔化１９〕
の化合物は、式
【化５２】 の化合物を次の化合物と反応することにより得られる： ａ．式
【化５３】 のイミノ酸のエステル、または ｂ．式Ｒ4 −ＣＯＯＨのカルボン酸、または ｃ．反応性カルボニル化合物、好ましくはＮ，Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾール、または ｄ．水性媒質中、亜硝酸アルカリ金属塩、好ましくは亜
硝酸ナトリウム、塩酸存在下。
【００１９】更に、Ｒ4 がヒドロキシアルキル基である
化合物は、Ｒ4 がエステル化ヒドロキシアルキル基であ
る、相応する化合物の加水分解により得ることができ
る。
【００２０】また、逆にＲ4 がヒドロキシアルキル基で
ある化合物を、Ｒ4 がエステル化ヒドロキシアルキル基
である最終生成物に、それ自体知られる方法でエステル
化することにより転化することができる。
【００２１】最後に、記号が前記意味を有する、〔化１
９〕の所望の最終生成物は、最後の反応段階として、官
能基の保護のために用いられた、１個またはそれより多
い保護基を、この目的に対して通常用いられる方法によ
り、除去または転化して得られる。
【００２２】〔化１９〕の化合物の個々の鏡像異性体
は、それ自体知られる方法、例えば、光学活性中間体生
成物から出発することにより、またはラセミ最終生成物
を鏡像異性体に、この目的に対して普通用いられる方法
により、分割することにより得ることができる。
【００２３】以下、次の例によって、この発明を更に詳
細に説明する。 実施例１ １−〔５−（１，４−ベンゾジオキサニル）〕ピペラジ
ンＨＣｌ １２８ミリモル（２３．９ｇ）の５−アミノ−１，４−
ベンゾジオキサンＨＣｌと１４０ミリモル（２５．０
ｇ）のビス（２−クロロエチル）アミンＨＣｌを２５０
ｍｌのクロロベンゼンにけん濁した。混合物を６６時
間、１３０℃にかきまぜながら加熱した。反応混合物を
９０℃に冷却し、２００ｍｌの酢酸エチルで希釈した。
固体物質をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。粗化合物を
６００ｍｌの無水エタノール中でかきまぜ、次いで沈澱
を６００ｍｌの温無水エタノールと７５ｍｌの９６％エ
タノールに溶解した。約１５０ｍｌの液体を留去した
後、溶液をかきまぜながら冷却し、次いで２３．１ｇ
の、融点２５６〜２５８℃を有する題名の化合物を得
た。
【００２４】参考例１ ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−エトキシ
メチル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラ
ジニル〕エチル〕ベンズアミドＨＣｌ。 ９．８２ミリモル（２．７３ｇ）の１−｛５−（２−エ
トキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝ピペラ
ジンを３０ｍｌのアセトンに溶解した。９．８２ミリモ
ル（１．６２ｇ）の１−（４−フルオロベンゾイル）−
アジリジンを１０ｍｌのアセトンに溶解した溶液を、一
度に加え、混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧
下に蒸発乾固し、次いで残留物を減圧下（１５ｍｍＨ
ｇ）、８５℃で、３時間加熱した。次いで、反応混合物
をエタノール１０ｍｌに溶解し、エタノールに溶かした
１当量の塩酸を加えた。５ｍｌのエーテルで希釈後、融
点１９７〜１９８℃を有する題名の化合物が得られた。
次の化合物が、類似の方法で前記出発化合物から製造さ
れた： ２．４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−ベン
ゾイルオキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝
−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドＨＣｌ；融
点２１２〜２１４℃（エタノール−エーテル９：１）、
１−｛５−（２−ベンゾイルオキシメチル−１，４−ベ
ンゾジオキサニル）｝ピペラジンと１−（４−フルオロ
ベンゾイル）アジリジンから； ３． ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（３−ベ
ンゾイルオキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニ
ル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドＨＣ
ｌ；融点１５９〜１６０．５℃（エタノール−エーテル
３：１）、１−｛５−（３−ベンゾイルオキシメチル−
１，４−ベンゾジオキサニル）｝ピペラジンと１−（４
−フルオロベンゾイル）アジリジンから； ４． ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−ベ
ンゾイルオキシエチル−１，４−ベンゾジオキサニ
ル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドＨＣ
ｌ；融点１７２〜１７３℃（エタノール−エーテル４：
１）、１−｛５−（２−ベンゾイルオキシエチル−１，
４−ベンゾジオキサニル）｝ピペラジンと１−（４−フ
ルオロベンゾイル）アジリジンから； ５．Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾオキサジニル）｝−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕シクロヘキサンカルボンアミドＨＣｌ（油状）、１
−｛５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジ
ニル）｝ピペラジンと１−（シクロヘキサンカルボニ
ル）アジリジンから； ６． ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（８−キノリニ
ル）１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミドＨＣｌ；
融点２４３〜２４５℃（分解）（酢酸エチル−エタノー
ル９：１）、１−（８−キノリニル）−ピペラジンと１
−（４−フルオロベンゾイル）アジリジンから； ７． ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−
（２，２−ジメチル−１−オキソプロピルオキシメチ
ル）−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジ
ニル〕エチル〕ベンズアミドＨＣｌ；融点１９９．５〜
２０１℃（酢酸エチル−エタノール１：２）、１−〔５
−｛２−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピルオキ
シメチル）−１，４−ベンゾジキオサニル｝〕ピペラジ
ンと１−（４−フルオロベンゾイル）アジリジンから； ８． （＋）４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−
（２−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピルオキシ
メチル）−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕ベンズアミドＨＣｌ；融点２００〜
２０１℃（エタノール）、（＋）−１−〔５−｛２−
（２，２−ジメチル−１−オキソプロピルオキシメチ
ル）−１，４−ベンゾジオキサニル｝〕ピペラジンと１
−（４−フルオロベンゾイル）アジリジンから。対応す
る方法で、次の化合物を遊離塩基として単離し、結晶化
した。 ９． ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（１，４
−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕ベンズアミド；融点１７０〜１７１℃（酢酸エチ
ル）、１−｛５−（１，４−ベンゾジオキサニル）｝ピ
ペラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）アジリジン
から； 10. Ｎ−〔２−〔４−｛５−（１，４−ベンゾジオキ
サニル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキサ
ンカルボンアミド；融点１５４．５〜１５６℃（メチル
エチルケトン）、１−｛５−（１，４−ベンゾジオキサ
ニル）｝ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）
アジリジンから； 11. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−メ
チル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジ
ニル〕エチル〕ベンズアミド；融点２０２〜２０６℃
（トルエン−石油エーテル３：１）、１−｛５−（２−
メチル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝ピペラジンと
１−（４−フルオロベンゾイル）アジリジンから； 12. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（３−メ
チル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジ
ニル〕エチル）ベンズアミド；融点１６９〜１６９．５
℃（酢酸エチル）、１−｛５−（３−メチル−１，４−
ベンゾジオキサニル）｝ピペラジンと１−（４−フルオ
ロベンゾイル）アジリジンから； 13. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛８−（２，３
−ジヒドロベンゾピラニル）｝−１−ピペラジニル〕エ
チル〕ベンズアミド；融点１５７〜１５８℃（酢酸エチ
ル−エーテル４：１）、１−｛８−（２，３−ジヒドロ
−ベンゾピラニル）｝ピペラジンと１−（４−フルオロ
ベンゾイル）アジリジンから； 14. ４−クロロ−Ｎ−〔２−〔４−｛８−（２，３−
ジヒドロベンゾピラニル）｝−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕ベンズアミド；融点１７２〜１７３．５℃（酢酸エ
チル）、１−｛８−（２，３−ジヒドロベンゾピラニ
ル）｝−ピペラジンと１−（４−クロロベンゾイル）ア
ジリジンから； 15. Ｎ−〔２−〔４−｛８−（２，３−ジヒドロベン
ゾピラニル）｝−１−ピペラジニル〕−エチル〕シクロ
ヘキサンカルボンアミド；融点１６４〜１６６℃（酢酸
エチル）、１−｛８−（２，３−ジヒドロベンゾピラニ
ル）｝ピペラジンと１−（シクロヘキサンカルボニル）
アジリジンから； 16. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛８−（２Ｈ−
１−ベンゾピラニル）｝−１−ピペラジニル〕−エチ
ル〕ベンズアミド；融点１３１．５〜１３３．５℃（酢
酸エチル−石油エーテル９：１）、１−｛８−（２Ｈ−
１−ベンゾピラニル）｝ピペラジンと１−（４−フルオ
ロベンゾイル）アジリジンから； 17. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛８−（２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン）｝−
１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド；融点１７
５．５〜１７７．５℃（酢酸エチル−石油エーテル９：
１）、１−｛８−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン）｝ピペラジンと１−（４−フルオ
ロベンゾイル）アジリジンから； 18. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（７−ベンゾフ
ラニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド；
融点１５０．５〜１５２℃（酢酸エチル）、１−（７−
ベンゾフラニル）ピペラジンと１−（４−フルオロベン
ゾイル）アジリジンから； 19. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（１，３−ベン
ゾジオキソリル）−１−ピペラジニル｝−エチル〕ベン
ズアミド；融点１７９．５〜１８２℃（エタノール−水
９：１）、１−｛４−（１，３−ベンゾオキソリル）｝
ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）アジリジ
ンから； 20. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛６−（３，４
−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピニ
ル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド；融
点１７６〜１７７℃（酢酸エチル）、１−｛６−（３，
４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピニ
ル）｝ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイル）ア
ジリジンから； 21. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（５−キノキサ
リル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−ベンズアミド；
融点１７０．５〜１７２℃（酢酸エチル）、１−（５−
キノキサリル）ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾ
イル）アジリジンから； 22. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛８−（２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル）｝−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕ベンズアミド；融点１４８〜１５
０．５℃（エタノール）、１−｛８−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾオキサジニル）｝ピペラジンと１−
（４−フルオロベンゾイル）アリジジンから； 23. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛７−（２−フ
ェニルベンゾオキサゾリル）｝−１−ピペラジニル〕エ
チル〕ベンズアミド；融点２１４〜２１６℃（メチルエ
チルケトン）、１−｛７−（２−フェニルベンゾオキサ
ゾリル）｝ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイ
ル）アジリジンから； 24. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛４−（３−メ
チル−１，２−ベンゾイソオキサゾリル）｝−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕ベンズアミド；融点１７２．５〜１
７４．５℃（トルエン）、１−｛４−（３−メチル−
１，２−ベンゾイルオキサゾリル）｝ピペラジンと１−
（４−フルオロベンゾイル）アジリジンから； 25. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（７−インドリ
ル）−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド；融点
１３８〜１４０℃（メチレンクロリド／石油エーテ
ル）、１−（７−インドリル）ピペラジンと１−（４−
フルオロベンゾイル）アジリジンから； 26. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（４−インドリ
ル）−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド；融点
１２３〜１２５℃（メチレンクロリド／石油エーテ
ル）、１−（４−インドリル）ピペラジンと１−（４−
フルオロベンゾイル）アジリジンから； 27. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（７−ベンゾチ
エニル−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド；融
点１５０〜１５１℃（石油エーテル）、１−（７−ベン
ゾチニル）−ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾイ
ル）アジリジンから； 28. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（４−ベンゾチ
エニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド；
融点２８２〜２８６℃（エタノール）、１−（４−ベン
ゾチエニル）−ピペラジンと１−（４−フルオロベンゾ
イル）アジリジンから。
【００２５】参考例２ Ｎ−［２−［４−｛７−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ニル）｝−１−ピペラジニル］−エチル］ベンズアミド
ＨＣｌ １１．１８ミリモル（２．２８ｇ）の１−［７−（２，
３−ジヒドロベンゾフラニル）］ピペラジンと、１１．
１８ミリモル（２．０５ｇ）のＮ−（２−クロロエチ
ル）ベンズアミドを５ｍｌのアセトニトリルに溶解し、
混合物を６０℃に、３１時間加熱した。反応混合物を減
圧下、蒸発乾固し、残留物を２０ｍｌの２Ｎ塩酸に取
り、３×２０ｍｌの塩化メチレンで抽出した。有機層を
４０ｍｌの水で洗い、次いで減圧下、蒸発乾固した。残
留物をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、次いでエタノ
ールに溶解した１当量の塩酸を加えた。４ｍｌのエーテ
ルで希釈後、融点２３５〜２３５．５℃を有する、題名
の化合物が得られた。
【００２６】参考例３ ４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−｛７−（２，３−ジヒ
ドロベンゾフラニル）｝−１−ピペラジニル］エチル］
ベンズアミドＨＣｌ ４．４９ミリモル（１．１１ｇ）の２−［４−｛７−
（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−１−ピペラジニ
ル］エチルアミンを２０ｍｌの塩化メチレンに溶解し
た。４．５ミリモル（０．７１ｇ）の４−フルオロベン
ゾイルクロリドを１０ｍｌの塩化メチレンに溶解した溶
液をかきまぜながら、１滴ずつ加えた。室温で、１６時
間放置後、反応混合物を減圧下、蒸発乾固し、残留物を
４０ｍｌのエタノールと１０ｍｌのエーテルの混合物か
ら結晶させて、融点２２３．５〜２２４．５℃の題名の
化合物を得た。
【００２７】次の化合物が前記出発物質から、類似の方
法によって製造された。 ２． ４−シアノ−Ｎ−［２−［４−｛７−（２，３−
ジヒドロベンゾフラニル）｝−１−ピペラジニル］エチ
ル］ベンズアミドＨＣｌ、融点２５２〜２５３．５℃
（エタノール）、２−［４−｛７−（２，３−ジヒドロ
ベンゾフラニル）｝−１−ピペラジニル］エチルアミン
と４−シアノベンゾイルクロリドから； ３． ４−ニトロ−Ｎ−［２−［４−｛７−（２，３−
ジヒドロベンゾフラニル）｝−１−ピペラジニル］エチ
ル］ベンズアミドＨＣｌ、融点２４８〜２４９℃（エタ
ノール−水９：１）、２−［４−｛７−（２，３−ジヒ
ドロベンゾフラニル）｝−１−ピペラジニル］エチルア
ミンと４−ニトロベンゾイルクロリドから； ４． ２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−メチル−２−
［４−｛５−（１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−
ピペラジニル］エチル］ベンズアミドＨＣｌ、融点２０
３〜２０５℃（メチルエチルケトン）、２−メチル−２
−［４−｛５−（１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１
−ピペラジニル］エチルアミンと２，４−ジフルオロベ
ンゾイルクロリドから； ５． ４−フルオロ−Ｎ−［２−メチル−２−［４−
｛５−（１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラ
ジニル］エチル］ベンズアミドＨＣｌ、融点２２７〜２
２８．５℃（メチルエチルケトン）、２−メチル−２−
［４−｛５−（１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−
ピペラジニル］エチルアミンと４−フルオロベンゾイル
クロリドから； ６． Ｎ−［２−メチル−２−［４−｛５−（１，４−
ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル］エチル］
シクロヘキサンカルボンアミド、融点２００．５〜２０
２℃（メチルエチルケトン）、２−メチル−２−［４−
｛５−（１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラ
ジニル］エチルアミンとシクロヘキサンカルボニルクロ
リドから。 ７． Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−ヒドロキシメチル
−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕−アセトアミドＨＣｌ、融点１６８〜１７
０℃； ８． Ｎ〔２−〔４−｛５−（２−ヒドロキシメチル−
１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕
エチル〕チオフェン−２カルボキシアミドＨＣｌ、融点
１７２〜１７４℃； ９． Ｎ〔２−〔４−｛５−（２−ヒドロキシメチル−
１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕
エチル〕−フラン−２−カルボキシアミドＨＣｌ、融点
２００〜２０１℃； １０． Ｎ〔２−〔４−｛５−（２−ヒドロキシメチル
−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕−ピリジン−４−カルボキシアミド２ＨＣ
ｌ、融点２８０〜２８１℃； １１． Ｎ〔２−〔４−｛５−（２−ヒドロキシメチル
−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕−ピロール−２−カルボキシアミド２ＨＣ
ｌ、融点１７８〜２０５℃； １２． Ｎ〔２−〔４−｛５−（２−ヒドロキシメチル
−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕−キノリン−４−カルボキシアミド３ＨＣ
ｌ、融点２０３〜２０５℃； １３． Ｎ−〔２−｛４−（７−ベンゾ〔ｂ〕フラニ
ル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−チオフェン−２−
カルボキシアミドＨＣｌ、融点２１５〜２１６℃； １４． Ｎ−〔２−｛４−（７−ベンゾ〔ｂ〕フラニ
ル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−アセトアミド、融
点２０８〜２１０℃； １５． Ｎ−〔２−｛４−（２−メチル−４−ベンゾ
〔ｂ〕フラニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−アダ
マンタン−１−カルボキシアミド、融点１１０〜１１３
℃；
【００２８】参考例４ ４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−｛５−（２−ベンゾイ
ルオキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１
−ピペラジニル］エチル］ベンズアミドＨＣｌ １．１２ミリモル（０．５５ｇ）の４−フルオロ−Ｎ−
［Ｎ′−［Ｎ″−｛５−（２−ベンゾイルオキシメチル
−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−２−アミノエチ
ル］−２−アミノエチル］ベンズアミドを３ｍｌのジオ
キサンに溶解し、０．２２ミリモル（０．０４２ｇ）の
１，２−ジブロモエタンを１ｍｌのジオキサンに溶解し
た溶液を加えた。混合物を１２０℃に、６８時間加熱し
た。反応混合物を減圧下、蒸発乾固し、残留物を１０ｍ
ｌの塩化メチレンに溶解し、これを５ｍｌの１Ｎ水酸化
ナトリウムで、次いで水で洗った。有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物に対
し、シリカゲル上、塩化メチレン−メタノール（９７／
３）を溶離剤としてクロマトグラフを行った。得られた
塩基をエタノールに溶解し、１当量の塩酸のエタノール
溶液を添加後、溶液をエーテルで希釈して、融点２１０
〜２１１℃を有する題名の化合物を単離した。
【００２９】参考例５ Ｎ−［２−［４−｛７−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ニル）｝−１−ピペラジニル］エチル］ベンズアミドＨ
Ｃｌ １０ミリモル（１．３５ｇ）の７−アミノ−（２，３−
ジヒドロ）ベンゾフラン、０．１ｇのヨウ化ナトリウム
および５ミリモル（０．６９ｇ）の炭酸カリウムを逐次
１０ミリモル（３．２５ｇ）のＮ−［２−｛Ｎ′，Ｎ′
‐ビス（２−クロロエチル）｝アミノエチル］ベンズア
ミドを６ｍｌのイソプロパノールに溶解した溶液に加え
た。この混合物を６０℃、１７時間加熱し、次いで減圧
下に蒸発乾固した。残留物を５０ｍｌの水に取り、この
溶液を３×１００ｍｌのエーテルで洗浄した。水層に５
ｍｌの２Ｎ水酸化カリウムを添加後、水層を２×７５ｍ
ｌの塩化メチレンで抽出した。抽出液を減圧下に蒸発乾
固した。残留物を１０ｍｌのエタノールに溶解後、１当
量の塩酸のエタノール溶液を加えた。２ｍｌのエーテル
で希釈後、融点２３４〜２３５℃を有する題名の化合物
が得られた。
【００３０】参考例６ ４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−｛５−（２−ヒドロキ
シメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペ
ラジニル］エチル］ベンズアミドＨＣｌ ６．３６ミリモル（３．３０ｇ）の４−フルオロ−Ｎ−
［２−［４−｛５−（２−ベンゾイルオキシメチル−
１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル］
エチル］ベンズアミドを９０ｍｌのエタノールに溶解し
た。６．３６ミリモル（０．３６ｇ）の水酸化カリウム
を１０ｍｌの水に溶かした溶液を直ちに加えた。室温で
１５時間かきまぜた後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固
体した（４０℃）。得られた残留物を塩化メチレン（５
０ｍｌ）に溶解し、逐次、水（５０ｍｌ）および５％炭
酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下に蒸発乾
固した。１当量のアルコール性塩酸を１５ｍｌの乾燥エ
タノールに溶解した残留物に加えた。４０ｍｌのエーテ
ルで希釈後、融点１８７〜１８８℃を有する題名の化合
物が得られた。
【００３１】次の化合物が前記出発化合物から類似の方
法で得られた： ２． ４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−｛５−（３−ヒ
ドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１
−ピペラジニル］エチル］ベンズアミドＨＣｌ、融点１
８６．５〜１８７．５℃（エタノール／エーテル １：
３）、４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−｛５−（３−ベ
ンゾイルオキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニ
ル）｝−１−ピペラジニル］エチル］ベンズアミドと水
酸化カリウムから； ３． （＋）−４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−｛５−
（２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニ
ル）｝−１−ピペラジニル］エチル］ベンズアミドＨＣ
ｌ、融点１８４．５〜１８５．５℃、（＋）−４−フル
オロ−Ｎ−［２−［４−｛５−（２−ベンゾイルオキシ
メチル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラ
ジニル］エチル］ベンズアミドと水酸化カリウムから； ４． ４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−｛５−（２−ヒ
ドロキシエチル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１
−ピペラジニル］エチル］ベンズアミドＨＣｌ、融点１
７１．５〜１７２℃、４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−
｛５−（２−ベンゾイルオキシエチル−１，４−ベンゾ
ジオキサニル）｝−１−ピペラジニル］エチル］−ベン
ズアミドと水酸化カリウムから； ５． ４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−｛５−（２−
（１−ヒドロキシエチル）−１，４−ベンゾジオキサニ
ル）｝−１−ピペラジニル］エチル］ベンズアミドＨＣ
ｌ、融点１９６〜１９７℃、４−フルオロ−Ｎ−［２−
［４−｛５−（２−（１−ベンゾイルオキシエチル）−
１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル］
エチル］ベンズアミドと水酸化カリウムから。
【００３２】参考例７ ４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−｛５−（２−ベンゾイ
ルオキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１
−ピペラジニル］エチル］ベンズアミドＨＣｌ ２．５ミルモル（１．４５ｇ）の４−フルオロ−Ｎ−
［２−［４−｛５−（２−ヒドロキシメチル−１，４−
ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル］エチル］
ベンズアミドと４．３ミリモル（０．４３ｇ）のトリエ
チルアミンを３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解
した。氷で冷却しながら、４．３ミリモル（０．６０
ｇ）の塩化ベンゾイルを２５ｍｌのテトラヒドロフラン
に溶解した溶液を１０分間に加えた。２４時間還流し、
室温に冷却後、５０ｍｌのエーテルを添加し、次いで溶
液を５０ｍｌの水、１０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶
液および５０ｍｌの水で洗浄した。硫酸マグネシウム上
で乾燥後、有機層を減圧下で蒸発乾固した残留物に対し
て、シリカゲル上で、酢酸エチルを溶離剤としてクロマ
トグラフを行った。このようにして得られた遊離塩基を
２５ｍｌのエタノールに溶解し、１当量の塩酸のエタノ
ール溶液を加えた。透明溶液を減圧下に１５ｍｌに濃縮
し、８ｍｌのエーテルの添加後、融点２１０〜２１１℃
を有する題名の化合物が得られた。
【００３３】次の化合物が類似の方法で、前記出発化合
物から製造された： ２． ４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−｛５−（２−
（２，２−ジメチル−１−オキソプロピルオキシメチ
ル）−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジ
ニル］エチル］ベンズアミドＨＣｌ、融点１９７〜２０
０℃、４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−｛５−（２−ヒ
ドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１
−ピペラジニル］エチル］ベンズアミドと２，２−ジメ
チルプロピオニルクロリドから。
【００３４】参考例８ ４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−｛８−（２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾオキサジニル）｝−１−ピペラジ
ニル］エチル］ベンズアミド ２ミリモル（０．８５ｇ）の４−フルオロ−Ｎ−［２−
［４−｛８−（４−アセチル−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾオキサジニル）｝−１−ピペラジニル］エチ
ル］ベンズアミドを２０ｍｌのメタノールに溶解し、次
いで２０ｍｌの２Ｎ塩酸を加えた。１時間還流後、混合
物を５℃に冷却し、次いで２５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリ
ウムを加えた。次いで、混合物を４×２５ｍｌの塩化メ
チレンで抽出した。得られた有機層をブライン溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発乾固
した。残留物を５ｍｌのエタノールから結晶化させて、
融点１４８〜１５０℃の題名の化合物が得られた。
【００３５】参考例９ ４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−｛５−（２−アセチル
−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニ
ル］エチル］ベンズアミドＨＣｌ ０．５７ミリモル（０．２７ｇ）の４−フルオロ−Ｎ−
［２−［４−｛５−（２−（１−（１，３−エチレンジ
オキシ）エチル）−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−
１−ピペラジニル］エチル］ベンズアミドを５ｍｌのジ
オキサンに溶解した。５ｍｌの２Ｎ塩酸を添加した後、
混合物を１００℃で、４１時間加熱した。反応混合物を
減圧下に約４ｍｌに濃縮した後、６ｍｌの２Ｎ水酸化ナ
トリウムを加え、次いで４×１０ｍｌの塩化メチレンで
抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下に蒸発乾固した。得られた残留物に対し、シリカゲ
ル上、塩化メチレンとメタノールの混合物（９／１）を
溶離剤としてクロマトグラフを行った。得られた遊離塩
基を２ｍｌのエタノールに溶解し、１当量の塩酸で塩酸
塩に転化した。
【００３６】参考例１０ ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛４−（２−エチリデ
ン−１，３−ベンゾジオキソリル）｝−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕ベンズアミド ４．３４ミリモル（２．４７ｇ）の４−フルオロ−Ｎ−
〔２−〔４−｛５−（２−（４−メチルフエニル）スル
ホニルオキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝
−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドを２５ｍｌ
のピリジンに溶解し、９０時間、窒素ふんい気下に還流
した。反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。残留物を３
０ｍｌの塩化メチレンに取り、溶液を２×１５ｍｌの２
Ｎ水酸化ナトリウムおよび２×２０ｍｌの水で洗浄し
た。有機層を減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物に対
し、シリカゲル上、塩化メチレン−メタノール（３％）
を溶離剤としてクロマトグラフを行った。このようにし
て得られた遊離塩基を２ｍｌの酢酸エチル＋０．５ｍｌ
の石油エーテルから結晶化して、融点１５２．５〜１５
３℃を有する題名の化合物が得られた。
【００３７】参考例１１ ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛４−（２−フエニル
ベンゾイミダゾリル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕
ベンズアミド，２ＨＣｌ ５．８８ミリモル（２．１ｇ）の４−フルオロ−Ｎ−
〔２−｛４−（２，３−ジアミノフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕ベンズアミドを５０ｍｌのエタノー
ルに溶解した。６．５ミリモル（１．２ｇ）のエチルイ
ミノベンゾアート塩酸塩を一度に加えた。混合物を３時
間、９０℃に加熱し、次いで溶液を減圧下に蒸発乾固し
た。残留物を１００ｍｌの塩化メチレンに取り、溶液を
２０ｍｌの水で２回洗浄した。有機層を減圧下に蒸発乾
固し、得られた残留物に対し、シリカゲル上、酢酸エチ
ルを溶離剤としてクロマトグラフを行った。得られた遊
離塩基をエタノールに溶解し、２当量の塩酸を溶液に加
えた。酢酸エチルで希釈後、融点２３０〜２３２℃を有
する題名の化合物が得られた。
【００３８】次の化合物が示された出発化合物から類似
の方法で得られた。 ２． ４−フルオロ−Ｎ−［２−［４−｛４−（２−メ
チルベンゾイミダゾリル）｝−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕ベンズアミド２ＨＣｌ；融点１００℃（分解）、エ
タノール／メチルエチルケトン１：１）、４−フルオロ
−Ｎ−［２−［４−｛２，３−ジアミノフエニル）−１
−ピペラジニル］ベンズアミドとエチルイミノアセター
トから； ３． ４−フルオロ−Ｎ−［２−｛４−（４−ベンゾイ
ミダゾリル）｝−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズア
ミドジマレアート；融点１５４．５〜１６２℃（分
解）、（エタノール）、４−フルオロ−Ｎ−［２−｛４
−（２，３−ジアミノフエニル）−１−ピペラジニル｝
エチル〕ベンズアミドとギ酸から；
【００３９】参考例１２ ４−フルオロ−Ｎ−［２−｛４−（２−ベンゾイミダゾ
リノン−４−イル）−１−ピペラジニル｝エチル〕ベン
ズアミド １０ミリモル（３．５７ｇ）の４−フルオロ−Ｎ−〔２
−｛４−（２，３）−ジアミノフエニル）−１−ピペラ
ジニル｝エチル〕ベンズアミドを３５ｍｌのテトラヒド
ロフラン（ＬｉＡｌＨ4 上蒸留した）に溶解し、溶液を
氷浴中、窒素ふんい気下に、０℃に冷却した。２１ミリ
モル（３．４ｇ）の１，１′−カルボニルジイミダゾー
ルを２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かして、一度に
前記溶液に、激しくかきまぜながら加えた。温度は１０
℃に上昇した。次いで、混合物を３時間、室温でかきま
ぜた。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残留物をクロ
ロホルムに取り、溶液を水で洗った。有機層を蒸発乾個
し、残留物のクロマトグラフをシリカゲル上、塩化メチ
レン、メタノールおよび２５％のアンモニアの混合物
（９２：７．５：０．５）を溶離剤として行った。得ら
れた塩基をエタノールから結晶化させて、融点２４０〜
２４３．５℃を有する題名の化合物が得られた。
【００４０】参考例１３ ４−フルオロ−Ｎ−［２−｛４−（４−ベンゾトリアゾ
リル）−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド ６．７ミリモル（２．９ｇ）の４−フルオロ−Ｎ−〔２
−｛４−（２，３−ジアミノフエニル）−１−ピペラジ
ニル｝エチル〕ベンズアミド二塩酸塩を６７ｍｌの０．
５ ＮＨＣｌに溶解した。７ミリモル（０．４８ｇ）の
亜硝酸ナトリウムを１０ｍｌの水に溶解して、前記溶液
に一度に加え、次いで混合物を２時間、室温でかきまぜ
た。次いで、溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を減圧下に蒸発乾固し、残
留物のクロマトグラフをシリカゲル上、塩化メチレン、
メタノールおよび２５％のアンモニアの混合物（９２：
７．５：２．５）を溶離剤として行った。得られた遊離
塩基をエタノール、エーテルおよび石油エーテル（１：
８：５）の混合物から結晶化させ、融点２２１〜２２５
℃の題名の化合物を得た。
【００４１】参考例１４ ４−フルオロ−Ｎ−［２−〔４−｛５−（２−メチレン
−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕ベンズアミド ３９．７４ミリモルのカリウムを１９０ｍｌのtert−ブ
タノールに、１００℃に加熱しながら、窒素ふんい気下
に溶解した。溶液を６０℃に冷却し、この温度で２６．
３６ミリモル（１５．０ｇ）の４−フルオロ−Ｎ−［２
−〔４−｛５−（２−（４−メチルフエニル）スルホニ
ルオキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１
−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドを加えた。次い
で、混合物を４時間、１００℃に加熱した。３００ｍｌ
の水を冷却した反応混合物に加え、これを半時間、室温
でかきまぜた。固体物質をろ別し、水で洗い、水酸化カ
リウム粒上で、５０℃で減圧下に（５ｍｍＨｇ）乾燥し
た。トルエンから結晶化して、融点１８１〜１８４℃の
題名の化合物を得た。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年８月１７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２４】参考例１ ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−エトキシ
メチル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラ
ジニル〕エチル〕ベンズアミドＨＣｌ。 ９．８２ミリモル（２．７３ｇ）の１−｛５−（２−エ
トキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝ピペラ
ジンを３０ｍｌのアセトンに溶解した。９．８２ミリモ
ル（１．６２ｇ）の１−（４−フルオロベンゾイル）−
アジリジンを１０ｍｌのアセトンに溶解した溶液を、一
度に加え、混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧
下に蒸発乾固し、次いで残留物を減圧下（１５ｍｍＨ
ｇ）、８５℃で、３時間加熱した。次いで、反応混合物
をエタノール１０ｍｌに溶解し、エタノールに溶かした
１当量の塩酸を加えた。５ｍｌのエーテルで希釈後、融
点１９７〜１９８℃を有する題名の化合物が得られた。
次の化合物が、類似の方法で前記出発化合物から製造さ
れた： ２．４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−ベン
ゾイルオキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝
−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドＨＣｌ；融
点２１２〜２１４℃（エタノール−エーテル９：１）、
１−｛５−（２−ベンゾイルオキシメチル−１，４−ベ
ンゾジオキサニル）｝ピペラジンＨＣｌ、融点１８６〜
１８９℃と１−（４−フルオロベンゾイル）アジリジン
から； ３． ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（３−ベ
ンゾイルオキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニ
ル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドＨＣ
ｌ；融点１５９〜１６０．５℃（エタノール−エーテル
３：１）、１−｛５−（３−ベンゾイルオキシメチル−
１，４−ベンゾジオキサニル）｝ピペラジンＨＣｌ、融
点２３０〜２３５℃と１−（４−フルオロベンゾイル）
アジリジンから； ４． ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−ベ
ンゾイルオキシエチル−１，４−ベンゾジオキサニ
ル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミドＨＣ
ｌ；融点１７２〜１７３℃（エタノール−エーテル４：
１）、１−｛５−（２−ベンゾイルオキシエチル−１，
４−ベンゾジオキサニル）｝ピペラジンＨＣｌ、融点１
９２〜１９３℃と１−（４−フルオロベンゾイル）アジ
リジンから； ５．Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾオキサジニル）｝−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕シクロヘキサンカルボンアミドＨＣｌ（油状）、１
−｛５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジ
ニル）｝ピペラジンと１−（シクロヘキサンカルボニ
ル）アジリジンから； ６． ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（８−キノリニ
ル）１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミドＨＣｌ；
融点２４３〜２４５℃（分解）（酢酸エチル−エタノー
ル９：１）、１−（８−キノリニル）−ピペラジン２Ｈ
Ｃｌ、融点１８５〜１８６℃と１−（４−フルオロベン
ゾイル）アジリジンから； ７． ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−
（２，２−ジメチル−１−オキソプロピルオキシメチ
ル）−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジ
ニル〕エチル〕ベンズアミドＨＣｌ；融点１９９．５〜
２０１℃（酢酸エチル−エタノール１：２）、１−〔５
−｛２−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピルオキ
シメチル）−１，４−ベンゾジキオサニル｝〕ピペラジ
ンと１−（４−フルオロベンゾイル）アジリジンから； ８． （＋）４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−
（２−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピルオキシ
メチル）−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕ベンズアミドＨＣｌ；融点２００〜
２０１℃（エタノール）、（＋）−１−〔５−｛２−
（２，２−ジメチル−１−オキソプロピルオキシメチ
ル）−１，４−ベンゾジオキサニル｝〕ピペラジンと１
−（４−フルオロベンゾイル）アジリジンから。対応す
る方法で、次の化合物を遊離塩基として単離し、結晶化
した。 ９． ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（１，４
−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕ベンズアミド；融点１７０〜１７１℃（酢酸エチ
ル）、１−｛５−（１，４−ベンゾジオキサニル）｝ピ
ペラジンＨＣｌ、融点２５６〜２５８℃と１−（４−フ
ルオロベンゾイル）アジリジンから； 10. Ｎ−〔２−〔４−｛５−（１，４−ベンゾジオキ
サニル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキサ
ンカルボンアミド；融点１５４．５〜１５６℃（メチル
エチルケトン）、１−｛５−（１，４−ベンゾジオキサ
ニル）｝ピペラジンＨＣｌ、融点２５６〜２５８℃と１
−（４−フルオロベンゾイル）アジリジンから； 11. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（２−メ
チル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジ
ニル〕エチル〕ベンズアミド；融点２０２〜２０６℃
（トルエン−石油エーテル３：１）、１−｛５−（２−
メチル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝ピペラジン２
ＨＣｌ、融点２４０〜２４５℃と１−（４−フルオロベ
ンゾイル）アジリジンから； 12. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛５−（３−メ
チル−１，４−ベンゾジオキサニル）｝−１−ピペラジ
ニル〕エチル）ベンズアミド；融点１６９〜１６９．５
℃（酢酸エチル）、１−｛５−（３−メチル−１，４−
ベンゾジオキサニル）｝ピペラジンと１−（４−フルオ
ロベンゾイル）アジリジンから； 13. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛８−（２，３
−ジヒドロベンゾピラニル）｝−１−ピペラジニル〕エ
チル〕ベンズアミド；融点１５７〜１５８℃（酢酸エチ
ル−エーテル４：１）、１−｛８−（２，３−ジヒドロ
−ベンゾピラニル）｝ピペラジンＨＣｌ、融点２６１〜
２６５℃と１−（４−フルオロベンゾイル）アジリジン
から； 14. ４−クロロ−Ｎ−〔２−〔４−｛８−（２，３−
ジヒドロベンゾピラニル）｝−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕ベンズアミド；融点１７２〜１７３．５℃（酢酸エ
チル）、１−｛８−（２，３−ジヒドロベンゾピラニ
ル）｝−ピペラジンＨＣｌ、融点２６１〜２６５℃と１
−（４−クロロベンゾイル）アジリジンから； 15. Ｎ−〔２−〔４−｛８−（２，３−ジヒドロベン
ゾピラニル）｝−１−ピペラジニル〕−エチル〕シクロ
ヘキサンカルボンアミド；融点１６４〜１６６℃（酢酸
エチル）、１−｛８−（２，３−ジヒドロベンゾピラニ
ル）｝ピペラジンＨＣｌ、融点２６１〜２６５℃と１−
（シクロヘキサンカルボニル）アジリジンから； 16. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛８−（２Ｈ−
１−ベンゾピラニル）｝−１−ピペラジニル〕−エチ
ル〕ベンズアミド；融点１３１．５〜１３３．５℃（酢
酸エチル−石油エーテル９：１）、１−｛８−（２Ｈ−
１−ベンゾピラニル）｝ピペラジン２ＨＣｌ、融点２１
９〜２２０℃と１−（４−フルオロベンゾイル）アジリ
ジンから； 17. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛８−（２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン）｝−
１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド；融点１７
５．５〜１７７．５℃（酢酸エチル−石油エーテル９：
１）、１−｛８−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン）｝ピペラジン２ＨＣｌ、融点２０
７〜２１２℃と１−（４−フルオロベンゾイル）アジリ
ジンから； 18. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（７−ベンゾフ
ラニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド；
融点１５０．５〜１５２℃（酢酸エチル）、１−（７−
ベンゾフラニル）ピペラジンＨＣｌ、融点１９０〜１９
２℃と１−（４−フルオロベンゾイル）アジリジンか
ら； 19. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（１，３−ベン
ゾジオキソリル）−１−ピペラジニル｝−エチル〕ベン
ズアミド；融点１７９．５〜１８２℃（エタノール−水
９：１）、１−｛４−（１，３−ベンゾオキソリル）｝
ピペラジンＨＣｌ、融点２２２〜２２４℃と１−（４−
フルオロベンゾイル）アジリジンから； 20. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛６−（３，４
−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピニ
ル）｝−１−ピペラジニル〕エチル〕ベンズアミド；融
点１７６〜１７７℃（酢酸エチル）、１−｛６−（３，
４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，５−ベンゾジオキセピニ
ル）｝ピペラジンＨＣｌ、融点２６６〜２６９℃と１−
（４−フルオロベンゾイル）アジリジンから； 21. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（５−キノキサ
リル）−１−ピペラジニル｝エチル〕−ベンズアミド；
融点１７０．５〜１７２℃（酢酸エチル）、１−（５−
キノキサリル）ピペラジンＨＣｌ、融点２７１〜２７２
℃と１−（４−フルオロベンゾイル）アジリジンから； 22. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛８−（２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル）｝−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕ベンズアミド；融点１４８〜１５
０．５℃（エタノール）、１−｛８−（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾオキサジニル）｝ピペラジンと１−
（４−フルオロベンゾイル）アリジジンから； 23. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛７−（２−フ
ェニルベンゾオキサゾリル）｝−１−ピペラジニル〕エ
チル〕ベンズアミド；融点２１４〜２１６℃（メチルエ
チルケトン）、１−｛７−（２−フェニルベンゾオキサ
ゾリル）｝ピペラジン０．５フマル酸塩、融点２２６〜
２２８℃と１−（４−フルオロベンゾイル）アジリジン
から； 24. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−〔４−｛４−（３−メ
チル−１，２−ベンゾイイソオキサゾリル）｝−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕ベンズアミド；融点１７２．５〜
１７４．５℃（トルエン）１−｛４−（３−メチル−
１，２−ベンゾイルオキサゾリル）｝ピペラジンフマル
酸塩、融点２１６〜２１９℃と１−（４−フルオロベン
ゾイル）アジリジンから； 25. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（７−インドリ
ル）−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド；融点
１３８〜１４０℃（メチレンクロリド／石油エーテ
ル）、１−（７−インドリル）ピペラジン遊離塩基、融
点１５８〜１６３℃と１−（４−フルオロベンゾイル）
アジリジンから； 26. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（４−インドリ
ル）−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド；融点
１２３〜１２５℃（メチレンクロリド／石油エーテ
ル）、１−（４−インドリル）ピペラジン遊離塩基、融
点１９０〜２１０℃と１−（４−フルオロベンゾイル）
アジリジンから； 27. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（７−ベンゾチ
エニル−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド；融
点１５０〜１５１℃（石油エーテル）、１−（７−ベン
ゾチニル）−ピペラジンＨＣｌ、融点２４０℃と１−
（４−フルオロベンゾイル）アジリジンから； 28. ４−フルオロ−Ｎ−〔２−｛４−（４−ベンゾチ
エニル）−１−ピペラジニル｝エチル〕ベンズアミド；
融点２８２〜２８６℃（エタノール）、１−（４−ベン
ゾチエニル）−ピペラジンＨＣｌ、融点２８０℃より高
いと１−（４−フルオロベンゾイル）アジリジンから。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】参考例２ Ｎ−［２−［４−｛７−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ニル）｝−１−ピペラジニル］−エチル］ベンズアミド
ＨＣｌ １１．１８ミリモル（２．２８ｇ）の１−［７−（２，
３−ジヒドロベンゾフラニル）］ピペラジン２ＨＣｌ、
融点２１５〜２１８℃と、１１．１８ミリモル（２．０
５ｇ）のＮ−（２−クロロエチル）ベンズアミドを５ｍ
ｌのアセトニトリルに溶解し、混合物を６０℃に、３１
時間加熱した。反応混合物を減圧下、蒸発乾固し、残留
物を２０ｍｌの２Ｎ塩酸に取り、３×２０ｍｌの塩化メ
チレンで抽出した。有機層を４０ｍｌの水で洗い、次い
で減圧下、蒸発乾固した。残留物をエタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解し、次いでエタノールに溶解した１当量の塩
酸を加えた。４ｍｌのエーテルで希釈後、融点２３５〜
２３５．５℃を有する、題名の化合物が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 249/18 261/20 263/36 263/54 401/04 ２４１ 8829−4Ｃ 403/04 8829−4Ｃ 405/04 ２４１ 8829−4Ｃ 409/04 ２４１ 8829−4Ｃ 413/04 ２４１ 8829−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/34 9360−4Ｃ 31/35 9360−4Ｃ 31/38 9360−4Ｃ 31/40 9360−4Ｃ 31/41 9360−4Ｃ 31/415 9360−4Ｃ 31/42 9360−4Ｃ 31/47 9360−4Ｃ 31/495 ＡＢＵ 9360−4Ｃ 31/535 9360−4Ｃ 31/55 9360−4Ｃ (72)発明者 ウォーテル ウォーテルス オランダ国 ウエースプ セー イェー ファン ホウテンラーン 36 (72)発明者 イネケ ファン ウィエインハールデン オランダ国 ウエースプ セー イェー ファン ホウテンラーン 36

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】 （式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 およびｎは、Ｒ1 およびＲ2 が
    水素原子を示す場合は、ｎは１又は２であり、Ｘは４−
    （又は７）ベンゾイミダゾリル基、２−アルキル−又は
    ２−フェニル−４−（又は７）ベンゾイミダゾリル基、
    ４−（又は７）インドリル基、４−（又は７）ベンゾト
    リアゾリル基又は８−キノリニル基を示し、Ｒ1 および
    Ｒ2 が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示す場
    合はｎは１又は２であり、Ｘは、 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 および 【化１８】 よりなる群の中から選ばれた一つの基であり、かつ、
    〔化２〕、〔化４〕、〔化５〕、〔化６〕、〔化９〕、
    〔化１０〕および〔化１１〕の基は５又は８位置で、
    〔化７〕、〔化８〕、〔化１２〕、〔化１３〕、〔化１
    ４〕および〔化１５〕〜〔化１８〕の基は４又は７位置
    でピペラジン基の窒素原子に結合することができるもの
    とし、また前記基において、 Ｒ3 は水素原子または１〜３個の炭素原子を有する直鎖
    または枝分れアルキル基であり、 Ｒ4 は、水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
    ル基、メチレン基、エチリデン基またはビニル基、１〜
    ３個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分れしたヒドロ
    キシアルキル基またはそれをエーテル化もしくはエステ
    ル化した基、または直鎖もしくは枝分れアルキル基に１
    〜３個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、オキ
    ソ基、または置換もしくは非置換フェニル基であり、 Ｒ7 は水素原子を示す)で表わされる化合物およびその
    塩。
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