JPH0684312B2 - 生体特異性ポリマー - Google Patents
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- JPH0684312B2 JPH0684312B2 JP63507409A JP50740988A JPH0684312B2 JP H0684312 B2 JPH0684312 B2 JP H0684312B2 JP 63507409 A JP63507409 A JP 63507409A JP 50740988 A JP50740988 A JP 50740988A JP H0684312 B2 JPH0684312 B2 JP H0684312B2
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Description
【発明の詳細な説明】 関連出願との相互関連 本出願は1982年８月12日付で出願された米国特許出願第
407,613号および同第407,614号の1983年７月20日付で出
願された一部継続出願である米国特許出願第515,949
号、米国特許第4,687,808号の一部継続出願である。
407,613号および同第407,614号の1983年７月20日付で出
願された一部継続出願である米国特許出願第515,949
号、米国特許第4,687,808号の一部継続出願である。
発明の背景 多くの症状の経過はしばしば特定の血液タンパク質およ
びその他の分子の濃度（level）の増加に反映される。
この現象は代表的には病状を定義し、臨床治療の経過を
追跡する診断上の手段として利用されている。多くのば
あい、これらの特定血液タンパク質は、疾病過程を一次
的または二次的に表わすために直接的または間接的に関
係がある。「自己免疫（autoimmune）」疾患とは身体が
正常な成長および維持を行なうために必要な内因性基質
（endogenous substrates）および組織タンパク質に抗
体を循環することを特徴とする疾患ということができ
る。「腫瘍（neoplastic）」疾患の代表的な特徴は免疫
抑制阻止因子（immunosupressive blocking factor
s）、表面の抗原をマスキングする成分および／または
成長調節構成要素を生成することによって身体の自然防
御機構を回避またはこれと妥協する未分化形質転換細胞
系列の成長が制御されないことである。これらの病理学
的作動体（pathological effectors）、たとえばコウジ
ティブエージェント（causitive agent）を生体適合性
（biocompatible）の基質上に特定の区分化を行なうこ
とはこれらの疾患過程の病理学的作動体を除去すること
による「正常な」身体機能の回復と密接に関連する。
びその他の分子の濃度（level）の増加に反映される。
この現象は代表的には病状を定義し、臨床治療の経過を
追跡する診断上の手段として利用されている。多くのば
あい、これらの特定血液タンパク質は、疾病過程を一次
的または二次的に表わすために直接的または間接的に関
係がある。「自己免疫（autoimmune）」疾患とは身体が
正常な成長および維持を行なうために必要な内因性基質
（endogenous substrates）および組織タンパク質に抗
体を循環することを特徴とする疾患ということができ
る。「腫瘍（neoplastic）」疾患の代表的な特徴は免疫
抑制阻止因子（immunosupressive blocking factor
s）、表面の抗原をマスキングする成分および／または
成長調節構成要素を生成することによって身体の自然防
御機構を回避またはこれと妥協する未分化形質転換細胞
系列の成長が制御されないことである。これらの病理学
的作動体（pathological effectors）、たとえばコウジ
ティブエージェント（causitive agent）を生体適合性
（biocompatible）の基質上に特定の区分化を行なうこ
とはこれらの疾患過程の病理学的作動体を除去すること
による「正常な」身体機能の回復と密接に関連する。
免疫系を含んでいる器官、細胞および分子の基本的な機
能は異物を認識し体内からこれを消滅させることであ
る。これらの異物は異物と、これに対応して形成された
抗体との間の反応によって排出される。一般的にはこの
機能は効果的に患者に危険は及ぼすことなく発揮され
る。しかしあるばあいには混乱が起ることがあり、たと
えば制御されない応答性（アレルギー性障害）または異
常応答性（自己免疫疾患）のような病因性障害を起す結
果となることがある。これらの両障害による疾患の発生
は周囲の抗原（アレルゲン）または自己抗原に対して交
差反応性をもつ抗体の産生に直接的または間接的に関連
している。
能は異物を認識し体内からこれを消滅させることであ
る。これらの異物は異物と、これに対応して形成された
抗体との間の反応によって排出される。一般的にはこの
機能は効果的に患者に危険は及ぼすことなく発揮され
る。しかしあるばあいには混乱が起ることがあり、たと
えば制御されない応答性（アレルギー性障害）または異
常応答性（自己免疫疾患）のような病因性障害を起す結
果となることがある。これらの両障害による疾患の発生
は周囲の抗原（アレルゲン）または自己抗原に対して交
差反応性をもつ抗体の産生に直接的または間接的に関連
している。
自己免疫疾患は患者が自己抗原に対して反応性がある抗
体を生成して免疫的応答を起す病理的状態である。自己
免疫は身体のほとんどすべての部分の各々に作用するこ
とがあり、一般的には自己抗原と免疫グロブリン（IgM
またはIgG）との間の反応をも含んでいる。代表的な自
己免疫疾患は甲状腺、腎臓、膵臓、ニューロン、胃粘
膜、副腎、皮膚、赤血球および滑液膜ならびに甲状腺グ
ロブリン、インシュリン、デオキシリボ核酸類および免
疫グロブリンの疾患である。
体を生成して免疫的応答を起す病理的状態である。自己
免疫は身体のほとんどすべての部分の各々に作用するこ
とがあり、一般的には自己抗原と免疫グロブリン（IgM
またはIgG）との間の反応をも含んでいる。代表的な自
己免疫疾患は甲状腺、腎臓、膵臓、ニューロン、胃粘
膜、副腎、皮膚、赤血球および滑液膜ならびに甲状腺グ
ロブリン、インシュリン、デオキシリボ核酸類および免
疫グロブリンの疾患である。
若干のタイプの自己免疫疾患および腫瘍疾患に対しては
全身Ｘ線照射や細胞毒性薬剤の投与などの非特異的免疫
抑制治療法が行なわれてきたがその効果は限定的であっ
た。このような治療法の欠点は使用する薬剤に毒性があ
ること、およびこのような治療法に伴なって種々の癌、
とくにリンパ腫および細網細胞の肉腫の発生率が増大す
ることであった。さらに、慢性的に細胞を抑制する非特
異的薬剤を使用すると患者が、通常の状態ならば問題が
起らないような周囲の菌類、細菌およびウイルスによっ
て重篤な感染を著しく起しやすくなることである。本発
明は特定の疾患の徴候に関連しその原因となりうる病理
学的作動体またはそれらの群のみを除去する点で特異性
をもつものである。
全身Ｘ線照射や細胞毒性薬剤の投与などの非特異的免疫
抑制治療法が行なわれてきたがその効果は限定的であっ
た。このような治療法の欠点は使用する薬剤に毒性があ
ること、およびこのような治療法に伴なって種々の癌、
とくにリンパ腫および細網細胞の肉腫の発生率が増大す
ることであった。さらに、慢性的に細胞を抑制する非特
異的薬剤を使用すると患者が、通常の状態ならば問題が
起らないような周囲の菌類、細菌およびウイルスによっ
て重篤な感染を著しく起しやすくなることである。本発
明は特定の疾患の徴候に関連しその原因となりうる病理
学的作動体またはそれらの群のみを除去する点で特異性
をもつものである。
先行技術を調べると、極めて近年まで一般的に自己免疫
および／または腫瘍疾患の治療に２つの方法が研究され
てきた。その１つは、特定のタイプの免疫学的耐性を起
すような物質を患者の体内に導入する方法である。この
方法によって抗体の反応性を抑制して、疾患を起す抗原
に対する耐性を生ずる効果をうるであろう。このタイプ
の研究の代表例は1981年９月16日にカット（katz）に与
えられた米国特許第4,222,907号である。この開示によ
ると、患者にＤ−グルタミン酸とＤ−リジンとのコポリ
マーに結合した抗原の抱含体を導入することからなる治
療を行なっている。
および／または腫瘍疾患の治療に２つの方法が研究され
てきた。その１つは、特定のタイプの免疫学的耐性を起
すような物質を患者の体内に導入する方法である。この
方法によって抗体の反応性を抑制して、疾患を起す抗原
に対する耐性を生ずる効果をうるであろう。このタイプ
の研究の代表例は1981年９月16日にカット（katz）に与
えられた米国特許第4,222,907号である。この開示によ
ると、患者にＤ−グルタミン酸とＤ−リジンとのコポリ
マーに結合した抗原の抱含体を導入することからなる治
療を行なっている。
第２の研究は体外ルートを経るものであった。この方法
は一般的に、全血液を排除し、細胞性と可溶性の血液物
質を分離し、血漿を置換または処置し、処置を施した全
血液で再度合わせて、注入する方法である。この研究の
第１番目の例は「テラピューティク・プラズマ・エクス
チェンジ（Therapeutic Plasma Exchange）」、Lab.Me
d.12（12）、745頁（1981年）、マックロー（McCulloug
h）らが記載している血漿を塩、糖および／またはタン
パク質溶液と置換または交換する方法であろう。血漿の
交換はかなり粗い技術であって、大容量の置換用溶液が
必要である。この研究の第２番目の例は全血液中の血漿
部分の物理的および／または生化学的修飾法である。こ
の治療法の技術の代表的な状況はたとえばターマン（Te
rman）らの論文「エクストラコーポリール・イムノアド
ソープション：イニシャル・エクスペリエンス・イン・
ヒューマン・システミック・ルプス・エリテマトーサス
（Extracorporeal Immunoadsorption:Initial Experien
ce in Human Systemic Lupus Erythematosus）」、The
Lancet、1979年10月20日、824〜826頁に記載されてい
る。この論文にはDNAコロジオン−チャコールフィルタ
ーを２個の機械的フィルターの間にはさんでいるものを
使用している血液透析装置が記載されている。しかし、
この技術の代表的な状況は、チャコール基質が処理した
血漿から、生命の維持に必要な多くの生体低分子量成分
を非特異的に吸着するために吸着剤のカラムが免疫成分
に対して半特異的に機能するに過ぎない状況であった。
この研究の第２番目の応用結果が、ターマン（Terman）
らの論文「スペシフィック・リムーバル・オブ・サーキ
ュレーテッド・アンチゲン・バイ・ミーンズ・オブ・イ
ムノアドソープション（Specific Removal of Circulat
ed Antigen by Means of Immunoadsorption）」、FEBS
Letters、Vol.61、No.1、1976年１月、59〜62頁に記載
されている。この文献は抗体で処理したセルロース膜
（cellulosic membranes）による放射性物質で標識され
た抗原の特異的除去を開示している。しかし、この著者
はコントロールとして使用した膜がタンパク質を非特異
的に吸着する能力が著しく大きいことを報告している。
は一般的に、全血液を排除し、細胞性と可溶性の血液物
質を分離し、血漿を置換または処置し、処置を施した全
血液で再度合わせて、注入する方法である。この研究の
第１番目の例は「テラピューティク・プラズマ・エクス
チェンジ（Therapeutic Plasma Exchange）」、Lab.Me
d.12（12）、745頁（1981年）、マックロー（McCulloug
h）らが記載している血漿を塩、糖および／またはタン
パク質溶液と置換または交換する方法であろう。血漿の
交換はかなり粗い技術であって、大容量の置換用溶液が
必要である。この研究の第２番目の例は全血液中の血漿
部分の物理的および／または生化学的修飾法である。こ
の治療法の技術の代表的な状況はたとえばターマン（Te
rman）らの論文「エクストラコーポリール・イムノアド
ソープション：イニシャル・エクスペリエンス・イン・
ヒューマン・システミック・ルプス・エリテマトーサス
（Extracorporeal Immunoadsorption:Initial Experien
ce in Human Systemic Lupus Erythematosus）」、The
Lancet、1979年10月20日、824〜826頁に記載されてい
る。この論文にはDNAコロジオン−チャコールフィルタ
ーを２個の機械的フィルターの間にはさんでいるものを
使用している血液透析装置が記載されている。しかし、
この技術の代表的な状況は、チャコール基質が処理した
血漿から、生命の維持に必要な多くの生体低分子量成分
を非特異的に吸着するために吸着剤のカラムが免疫成分
に対して半特異的に機能するに過ぎない状況であった。
この研究の第２番目の応用結果が、ターマン（Terman）
らの論文「スペシフィック・リムーバル・オブ・サーキ
ュレーテッド・アンチゲン・バイ・ミーンズ・オブ・イ
ムノアドソープション（Specific Removal of Circulat
ed Antigen by Means of Immunoadsorption）」、FEBS
Letters、Vol.61、No.1、1976年１月、59〜62頁に記載
されている。この文献は抗体で処理したセルロース膜
（cellulosic membranes）による放射性物質で標識され
た抗原の特異的除去を開示している。しかし、この著者
はコントロールとして使用した膜がタンパク質を非特異
的に吸着する能力が著しく大きいことを報告している。
この研究の第３番目の応用はバンサル（Bansal）らの論
文「エクス・ビボ・リムーバル・オブ・セーラム・IgG
・イン・ア・ペーシャント・ウィズ・コロン・カルシノ
ーマ（Ex vivo Removal of Serum IgG in a Patient Wi
th Colon Carcinoma）」、Cancer、42（１）、１〜18頁
（1978年）に記載されている。この報告は、血漿を生体
外においてホルマリンと加熱して殺菌し、スタフィロコ
ッカス・アウレアス（Staphylococcus aureas）で処理
することによる免疫グロブリンの半特異的吸着を開示し
ている。エス・アウレアス（S.aureas）のある種の菌株
の生物学的活性はタンパク質Ａと呼ばれている分子が細
胞壁上に存在するためとされており、このタンパク質Ａ
は相互に作用し、哺乳動物のIgGのFc部分に結合する。
このFe部分との相互作用のためにこの処置法では正常な
IgG成分と病的なIgG成分とを識別することができず、ま
た実験の結果、重大な副作用の可能性が判明している。
文「エクス・ビボ・リムーバル・オブ・セーラム・IgG
・イン・ア・ペーシャント・ウィズ・コロン・カルシノ
ーマ（Ex vivo Removal of Serum IgG in a Patient Wi
th Colon Carcinoma）」、Cancer、42（１）、１〜18頁
（1978年）に記載されている。この報告は、血漿を生体
外においてホルマリンと加熱して殺菌し、スタフィロコ
ッカス・アウレアス（Staphylococcus aureas）で処理
することによる免疫グロブリンの半特異的吸着を開示し
ている。エス・アウレアス（S.aureas）のある種の菌株
の生物学的活性はタンパク質Ａと呼ばれている分子が細
胞壁上に存在するためとされており、このタンパク質Ａ
は相互に作用し、哺乳動物のIgGのFc部分に結合する。
このFe部分との相互作用のためにこの処置法では正常な
IgG成分と病的なIgG成分とを識別することができず、ま
た実験の結果、重大な副作用の可能性が判明している。
本研究の第４の応用はマルケスキー（Malchesky）らの
論文「オン−ライン・セパレーション・オブ・マクロモ
レキュールズ・バイ・メンブラン・フィルトレーション
・ウィズ・クライオゲレーション（On−line Separatio
n ofMacromolecules by Membrane Filtration With Cry
ogelation）」、Artif.Organs、4:205、1980年に記載さ
れている。この論文は、過および低温処理室（chambe
rs）の併用による血漿からのクライオグロブリン物質の
半特異的除去を開示している。クライオグロブリン沈殿
物質の発生率およびその組成は必ずしも多くの自己免疫
または腫瘍疾患と一致せずまたはこれを示すものではな
い。
論文「オン−ライン・セパレーション・オブ・マクロモ
レキュールズ・バイ・メンブラン・フィルトレーション
・ウィズ・クライオゲレーション（On−line Separatio
n ofMacromolecules by Membrane Filtration With Cry
ogelation）」、Artif.Organs、4:205、1980年に記載さ
れている。この論文は、過および低温処理室（chambe
rs）の併用による血漿からのクライオグロブリン物質の
半特異的除去を開示している。クライオグロブリン沈殿
物質の発生率およびその組成は必ずしも多くの自己免疫
または腫瘍疾患と一致せずまたはこれを示すものではな
い。
本技術の現状に関連するもう１つの問題は、機械的フィ
ルターを使わなければ、所望の除去すべき特定の病理学
的作動体が患者の疾患を治療すべき効果がある程度に充
分大量に除去されないことであって、これはカラムが除
去すべき特定の病理学的作動体のみを充分特異的に吸着
しないからである。
ルターを使わなければ、所望の除去すべき特定の病理学
的作動体が患者の疾患を治療すべき効果がある程度に充
分大量に除去されないことであって、これはカラムが除
去すべき特定の病理学的作動体のみを充分特異的に吸着
しないからである。
本発明によれば血液および／または血漿を処理すること
によって、病理学的作動体を高度の特異性をもって経済
的に除去することができることが見出された。
によって、病理学的作動体を高度の特異性をもって経済
的に除去することができることが見出された。
発明の概要 本発明は概略的に述べると、固定化された反応性の生物
学的製剤を有する生体特異性（biospecific）ポリマー
に関するものであって、該生物学的製剤は病理学的作動
体である補体と結合する高特異的活性を有するものであ
る。該生体特異性ポリマーは、それに付着する表面から
強制的に拡げる物理的大きさをもっているスペーサーを
有するか、または有しない生体適合性ポリマー支持体、
生体適合性ポリマー支持体または任意にスペーサー上に
科学結合で固体化された生物学的製剤または複数の生物
学的製剤からなるものであって、該生物学的製剤または
複数の生物学的製剤が、それらの特定の病理学的作動体
または特定の病理学的作動体の群を結合するための反応
性を保持していることを特徴とするものである。
学的製剤を有する生体特異性（biospecific）ポリマー
に関するものであって、該生物学的製剤は病理学的作動
体である補体と結合する高特異的活性を有するものであ
る。該生体特異性ポリマーは、それに付着する表面から
強制的に拡げる物理的大きさをもっているスペーサーを
有するか、または有しない生体適合性ポリマー支持体、
生体適合性ポリマー支持体または任意にスペーサー上に
科学結合で固体化された生物学的製剤または複数の生物
学的製剤からなるものであって、該生物学的製剤または
複数の生物学的製剤が、それらの特定の病理学的作動体
または特定の病理学的作動体の群を結合するための反応
性を保持していることを特徴とするものである。
また本発明と関連して、機械的支持体上に生体特異性ポ
リマーを製造しすぐれた機械的完全性をうる方法もあ
る。
リマーを製造しすぐれた機械的完全性をうる方法もあ
る。
本発明のこれらの目的およびその他の目的は後記詳細な
説明および請求の範囲に開示記載されている。
説明および請求の範囲に開示記載されている。
図面の簡単な説明 第1a図はMAGME/HEMA/MMA（30/20/50）ターポリマー支持
体の表面のプロフィルメータースキャン（スキャン長:
1,000ミクロン）を示す。
体の表面のプロフィルメータースキャン（スキャン長:
1,000ミクロン）を示す。
第1b図はGMA/NVP/HEMA（50/46/4）ターポリマー支持体
の表面のプロフィルメータースキャン（スキャン長:1,0
00ミクロン）を示す。
の表面のプロフィルメータースキャン（スキャン長:1,0
00ミクロン）を示す。
第1c図はポリカーボネート基質の表面のプロフィルメー
タースキャン（スキャン長:1,000ミクロン）を表す。
タースキャン（スキャン長:1,000ミクロン）を表す。
第２図はMEA/HEMA/MMAおよびGMA/NVP/HEMAターポリマー
支持体の相対的細胞付着特性を比較するヒストグラムを
示す。
支持体の相対的細胞付着特性を比較するヒストグラムを
示す。
詳細な説明 I.生体適合性ポリマー支持体 本発明中に使用される生体適合性ポリマー支持体は、た
とえば血漿または全血液などの体液と接触したとき有害
な作用を起さず、同時に反応性のしかも固定化された生
物学的製剤が該ポリマー支持体の表面から伸張して配列
される状態を保持する性質をもつ物質である。適当な物
質はフィルム状またはその他の物理的な形態に成形する
ことができ、一方同時に該生物学的製剤を当該物質自身
および結合した生物学的製剤の双方に損傷を与えること
なく化学的に容易に結合することができる性質をもつ物
質である。適当であると考えられる物質のタイプはメチ
ルアクリルアミドグリコーレートメチルエーテル／ヒド
ロキシエチルメタクリレート／メチルメタクリレート
（MEA/HEMA/MMA）である。メチルアクリルアミドグリコ
レートメチルエーテルはアメリカン・シアナミド（Amer
ican Cyanamid）社より商標名MAGME として販売されて
いる。前記ターポリマーが、ヒトを含む動物に対して無
害でなければならないという警戒すべき問題が残ってい
る。
とえば血漿または全血液などの体液と接触したとき有害
な作用を起さず、同時に反応性のしかも固定化された生
物学的製剤が該ポリマー支持体の表面から伸張して配列
される状態を保持する性質をもつ物質である。適当な物
質はフィルム状またはその他の物理的な形態に成形する
ことができ、一方同時に該生物学的製剤を当該物質自身
および結合した生物学的製剤の双方に損傷を与えること
なく化学的に容易に結合することができる性質をもつ物
質である。適当であると考えられる物質のタイプはメチ
ルアクリルアミドグリコーレートメチルエーテル／ヒド
ロキシエチルメタクリレート／メチルメタクリレート
（MEA/HEMA/MMA）である。メチルアクリルアミドグリコ
レートメチルエーテルはアメリカン・シアナミド（Amer
ican Cyanamid）社より商標名MAGME として販売されて
いる。前記ターポリマーが、ヒトを含む動物に対して無
害でなければならないという警戒すべき問題が残ってい
る。
これらの物質を本発明に使用されるに適した形態に形成
するために用いられる方法は、臨界的な問題ではない。
現在好んで使われている方法の１つは、ディップコーテ
ィング（dip coating）法である。
するために用いられる方法は、臨界的な問題ではない。
現在好んで使われている方法の１つは、ディップコーテ
ィング（dip coating）法である。
II.生物学的製剤 本発明の文中、生物学的製剤および／または複数の生物
学的製剤は生体適合性ポリマー支持体またはスペーサー
（以下に定義する）に共有結合する能力をもち、一方同
時に所望の成分と結合する活性を保持する、化学的化合
物と定義することができる。さらに、使用される生物学
的製剤または複数の生物学的製剤はポリマー支持体の表
面に共有結合し、ポリマー支持体の多孔性マトリックス
を通り抜けうるほど小さくはなく、したがって支持体材
料の内側または内部に化学的に結合するような大きさで
あるべきである。この観点において、スペーサーは、所
望の病理学的成分と結合することができる保持している
生物学的製剤の反応性部位が実際上この成分の方に確実
に指向させ、すなわち支持体から外方に向うように保持
され支持体上を流れる体液と接触するようにして使用さ
れる。もちろん前記の事実から、所望の病理学的成分と
結合する反応性が実際に生物学的製剤または複数の生物
学的製剤を生体適合性ポリマー支持体上に固定したのち
も保持されていることは明らかである。生物学的製剤と
して使用される物質の例としては、たとえばアセチルコ
リン受容体タンパク質、組織適合性抗原（（histocompa
tibility antigen）、リボ核酸類、基底膜タンパク質、
免疫グロブリンクラス類およびサブクラス類、骨髄腫タ
ンパク質受容体、補体成分、ミエリンタンパク質および
種々のホルモン類、ビタミン類およびそれらの受容体成
分ならびに遺伝子工学的につくられたタンパク質（gene
tically engineered proteins）があげられる。特定の
例としては自己免疫疾患の抗インシュリン性に関連して
いる抗インシュリン抗体を除去するべき生体適合性ポリ
マー支持体にインシュリンを結合したもの、たとえばリ
ュウマチ様関節炎および癌などの結合組織および増殖性
疾患に関連している免疫複合体を除去するための生体適
合性ポリマー支持体に付着（attaching）している抗Clq
および／またはClqならびに遺伝子工学的につくられた
生合成タンパク質などである。
学的製剤は生体適合性ポリマー支持体またはスペーサー
（以下に定義する）に共有結合する能力をもち、一方同
時に所望の成分と結合する活性を保持する、化学的化合
物と定義することができる。さらに、使用される生物学
的製剤または複数の生物学的製剤はポリマー支持体の表
面に共有結合し、ポリマー支持体の多孔性マトリックス
を通り抜けうるほど小さくはなく、したがって支持体材
料の内側または内部に化学的に結合するような大きさで
あるべきである。この観点において、スペーサーは、所
望の病理学的成分と結合することができる保持している
生物学的製剤の反応性部位が実際上この成分の方に確実
に指向させ、すなわち支持体から外方に向うように保持
され支持体上を流れる体液と接触するようにして使用さ
れる。もちろん前記の事実から、所望の病理学的成分と
結合する反応性が実際に生物学的製剤または複数の生物
学的製剤を生体適合性ポリマー支持体上に固定したのち
も保持されていることは明らかである。生物学的製剤と
して使用される物質の例としては、たとえばアセチルコ
リン受容体タンパク質、組織適合性抗原（（histocompa
tibility antigen）、リボ核酸類、基底膜タンパク質、
免疫グロブリンクラス類およびサブクラス類、骨髄腫タ
ンパク質受容体、補体成分、ミエリンタンパク質および
種々のホルモン類、ビタミン類およびそれらの受容体成
分ならびに遺伝子工学的につくられたタンパク質（gene
tically engineered proteins）があげられる。特定の
例としては自己免疫疾患の抗インシュリン性に関連して
いる抗インシュリン抗体を除去するべき生体適合性ポリ
マー支持体にインシュリンを結合したもの、たとえばリ
ュウマチ様関節炎および癌などの結合組織および増殖性
疾患に関連している免疫複合体を除去するための生体適
合性ポリマー支持体に付着（attaching）している抗Clq
および／またはClqならびに遺伝子工学的につくられた
生合成タンパク質などである。
遺伝子工学的につくられたタンパク質に関しては、遺伝
子工学的な処理を介してタンパク質性（proteinaciou
s）生物学的製剤に望ましい親和力および特異性を設計
しうる。タンパク質性生物学的製剤の基本的な構造（た
とえばアミノ酸配列および／または含量）を変化させる
ことにより、本質的な免疫成分に対してその非特異的な
親和力を減じるために、１以上のその活性結合部位を装
飾しうる。この技術では、免疫複合体にはかなり結合す
るが、本質的にフリーな免疫グロブリンにはほとんど、
または全く結合しない生合成タンパク質を生産すること
ができる。たとえばEPO第107,509号、PCT WO84/00774号
および米国特許第4,614,513号を参照されたい。先の２
つの公報には、エス・アウレウス（S.aureus）からタン
パク質Ａ、およびその種々の類似体の生成に関する遺伝
子工学技術が開示されている。米国特許は、血液から免
疫反応物質を除去するための、タンパク質Ａのリガンド
の利用を開示している。
子工学的な処理を介してタンパク質性（proteinaciou
s）生物学的製剤に望ましい親和力および特異性を設計
しうる。タンパク質性生物学的製剤の基本的な構造（た
とえばアミノ酸配列および／または含量）を変化させる
ことにより、本質的な免疫成分に対してその非特異的な
親和力を減じるために、１以上のその活性結合部位を装
飾しうる。この技術では、免疫複合体にはかなり結合す
るが、本質的にフリーな免疫グロブリンにはほとんど、
または全く結合しない生合成タンパク質を生産すること
ができる。たとえばEPO第107,509号、PCT WO84/00774号
および米国特許第4,614,513号を参照されたい。先の２
つの公報には、エス・アウレウス（S.aureus）からタン
パク質Ａ、およびその種々の類似体の生成に関する遺伝
子工学技術が開示されている。米国特許は、血液から免
疫反応物質を除去するための、タンパク質Ａのリガンド
の利用を開示している。
免疫複合体に対する排他的特異性を達成するために免疫
グロブリンモノマーに対する減じられた親和力を有する
遺伝子工学的につくられた生物学的製剤が、免疫複合体
の妨害されない結合を促進するために、本発明にしたが
って固定される。実際、固定された遺伝子工学的につく
られた生物学的製剤を有する生体特異性ポリマーを、複
合化されていない本質的な免疫成分の正常のレベルとの
干渉を最小限度に保ちながら体液から免疫複合体を吸着
するために利用されうる。
グロブリンモノマーに対する減じられた親和力を有する
遺伝子工学的につくられた生物学的製剤が、免疫複合体
の妨害されない結合を促進するために、本発明にしたが
って固定される。実際、固定された遺伝子工学的につく
られた生物学的製剤を有する生体特異性ポリマーを、複
合化されていない本質的な免疫成分の正常のレベルとの
干渉を最小限度に保ちながら体液から免疫複合体を吸着
するために利用されうる。
遺伝子工学的につくられた生物学的製剤の別の利点は、
単一の特定の付着部位を、生体適合性支持体上の固定に
使用する際にタンパク質中に設計しうることである。こ
の付着部位は、タンパク質上の付着の影響を最小限に
し、それによって生物的活性を保護し、かつその意図さ
れている目的のために生物学的製剤を適当に配向するよ
うに、分子内に含むことができる。
単一の特定の付着部位を、生体適合性支持体上の固定に
使用する際にタンパク質中に設計しうることである。こ
の付着部位は、タンパク質上の付着の影響を最小限に
し、それによって生物的活性を保護し、かつその意図さ
れている目的のために生物学的製剤を適当に配向するよ
うに、分子内に含むことができる。
遺伝子工学的につくられた生物学的製剤を利用するさら
に別の利点は、その非反応アミノ酸セグメントを排除
し、それによって免疫毒性の可能性を減じることにより
生物学的製剤の分子量を減らすことができることであ
る。高分子量の分子（＞10,000M.W.）が体液内の不利な
抗原の反応を引出す可能性があることが一般に知られて
いる。
に別の利点は、その非反応アミノ酸セグメントを排除
し、それによって免疫毒性の可能性を減じることにより
生物学的製剤の分子量を減らすことができることであ
る。高分子量の分子（＞10,000M.W.）が体液内の不利な
抗原の反応を引出す可能性があることが一般に知られて
いる。
生物学的製剤を生体適合性ポリマー支持体に付着するに
は一般的に知られている化学的付着法がいずれも充分利
用できるが、この生物学的製剤は特定の自己免疫疾患に
関連している成分のための少なくとも１つの活性部位を
なお保持していなければならない。使用される化学的付
着法は一般に３種の付着方法工程に分けられる。これら
３種のルートは１）自然付着、２）末端官能基の化学的
活性化、および３）カップリング試薬による付着であ
る。生物学的製剤のポリマー支持体表面への自然共有付
着は、ポリマーバックボーン（backbone）から伸張して
いる化学的反応性基を経て進行する。便宜上、本明細書
では該付着および結合（couplings）はすべて固定化と
定義することにする。これらの反応のより広範囲にわた
る説明は、たとえば「ケミカル・プロセダーズ・フォア
ー・エンザイム・イモビライゼーション・オブ・ポーラ
ス・セルロース・ビーズ（Chemical Procedures for En
zyme Immobilization of Porous Cellulose Bead
s）」、チェン、エル・エフ（Chen,L.F.）ら、バイオテ
クノロジー・アンド・バイオエンジニアリング（Biotec
hnology and Bioengineering）、Vol.XIX、1463〜1473
頁（1977年）および「エポキシ・アクチベーテッド・セ
ファロース（Epoxy Activated Sepharose）」、6B、フ
ァルマシア・ファイン・ケミカルズ、アフィニティ・ク
ロマトグラフィ（Pharmacia Fine Chemicals,Affinity
Chromatography）27〜32頁（1979年）に記載されてい
る。
は一般的に知られている化学的付着法がいずれも充分利
用できるが、この生物学的製剤は特定の自己免疫疾患に
関連している成分のための少なくとも１つの活性部位を
なお保持していなければならない。使用される化学的付
着法は一般に３種の付着方法工程に分けられる。これら
３種のルートは１）自然付着、２）末端官能基の化学的
活性化、および３）カップリング試薬による付着であ
る。生物学的製剤のポリマー支持体表面への自然共有付
着は、ポリマーバックボーン（backbone）から伸張して
いる化学的反応性基を経て進行する。便宜上、本明細書
では該付着および結合（couplings）はすべて固定化と
定義することにする。これらの反応のより広範囲にわた
る説明は、たとえば「ケミカル・プロセダーズ・フォア
ー・エンザイム・イモビライゼーション・オブ・ポーラ
ス・セルロース・ビーズ（Chemical Procedures for En
zyme Immobilization of Porous Cellulose Bead
s）」、チェン、エル・エフ（Chen,L.F.）ら、バイオテ
クノロジー・アンド・バイオエンジニアリング（Biotec
hnology and Bioengineering）、Vol.XIX、1463〜1473
頁（1977年）および「エポキシ・アクチベーテッド・セ
ファロース（Epoxy Activated Sepharose）」、6B、フ
ァルマシア・ファイン・ケミカルズ、アフィニティ・ク
ロマトグラフィ（Pharmacia Fine Chemicals,Affinity
Chromatography）27〜32頁（1979年）に記載されてい
る。
末端官能基の化学的活性化はポリマー表面の官能基をそ
れらの末端成分を化学的に修飾することにより達成して
もよい。この方法はさらに、「イモビライゼーション・
オブ・アミログルコシドース・オン・ポリ［（グリシジ
ルメタクリレート）コ（エチレンジメタクリレート）］
・キャリヤ・アンド・イッツ・デリバティブズ（Immobi
lization of Amyloglucosidose on Poly［（Glycidyl M
ethacrylate）Co（Ethylene Dimethacrylate）］Carri
er and Its Derivatives）」、スベック、エフ（Svec,
F.）ら、バイオテクノロジー・アンド・バイオエンジニ
アリング（Biotechnology and Bioengineering）、Xol.
XX、1319〜1328頁（1978年）に記載されている。生物学
的製剤の固定化は、前記のように進行する。たとえば
「ニュー・アプローチズ・ツー・ノン−トロンボゲニッ
ク・マテリアルズ（New Approaches to Non−Thromboge
nic Materials）」、ホフマン（Hoffman）ら、コアギュ
レーション−カレント・リサーチ・アンド・クリニカル
・アプリケーションズ（Coagulation-Current Research
and Clinical Applications）、アカデミック・プレ
ス、ニューヨーク（Academic Press,N.Y.）（1973年）
に記載されているように、縮合反応はカルボキシル基の
カルボジイミド活性化を経てフリーのカルボキシル基お
よびアミン基の間で行なわれてもよい。簡単に述べると
生物学的製剤の固定化はポリマーまたは生物学的製剤の
カルボキシル基のいずれかによるカルボジイミド活性化
と、フリーのアミンによる縮合によって安定なペプチド
結合を形成することによって行なわれる。一般に生物学
的製剤の最終的配位によってアミン含有ポリマーを使用
するか、カルボキシル含有ポリマーを使用するかが定ま
る。
れらの末端成分を化学的に修飾することにより達成して
もよい。この方法はさらに、「イモビライゼーション・
オブ・アミログルコシドース・オン・ポリ［（グリシジ
ルメタクリレート）コ（エチレンジメタクリレート）］
・キャリヤ・アンド・イッツ・デリバティブズ（Immobi
lization of Amyloglucosidose on Poly［（Glycidyl M
ethacrylate）Co（Ethylene Dimethacrylate）］Carri
er and Its Derivatives）」、スベック、エフ（Svec,
F.）ら、バイオテクノロジー・アンド・バイオエンジニ
アリング（Biotechnology and Bioengineering）、Xol.
XX、1319〜1328頁（1978年）に記載されている。生物学
的製剤の固定化は、前記のように進行する。たとえば
「ニュー・アプローチズ・ツー・ノン−トロンボゲニッ
ク・マテリアルズ（New Approaches to Non−Thromboge
nic Materials）」、ホフマン（Hoffman）ら、コアギュ
レーション−カレント・リサーチ・アンド・クリニカル
・アプリケーションズ（Coagulation-Current Research
and Clinical Applications）、アカデミック・プレ
ス、ニューヨーク（Academic Press,N.Y.）（1973年）
に記載されているように、縮合反応はカルボキシル基の
カルボジイミド活性化を経てフリーのカルボキシル基お
よびアミン基の間で行なわれてもよい。簡単に述べると
生物学的製剤の固定化はポリマーまたは生物学的製剤の
カルボキシル基のいずれかによるカルボジイミド活性化
と、フリーのアミンによる縮合によって安定なペプチド
結合を形成することによって行なわれる。一般に生物学
的製剤の最終的配位によってアミン含有ポリマーを使用
するか、カルボキシル含有ポリマーを使用するかが定ま
る。
カップリング試薬による付着はポリマーと生物学的製剤
との間の共有結合架橋を形成する種々のカップリング試
薬を使用して行なわれうる。このばあいフリーの水酸基
および／またはアミンを含有するポリマーと生物学的製
剤とは、たとえば臭化シアン、ジイソシアネート類、ジ
アルデヒド類およびトリクロロ−ｓ−トリアジンのよう
な試薬を用いて共有結合的に連結させる。本技術に関す
るさらに詳細な議論はたとえば前記のチェン（Chen）ら
の論文に記載されている。
との間の共有結合架橋を形成する種々のカップリング試
薬を使用して行なわれうる。このばあいフリーの水酸基
および／またはアミンを含有するポリマーと生物学的製
剤とは、たとえば臭化シアン、ジイソシアネート類、ジ
アルデヒド類およびトリクロロ−ｓ−トリアジンのよう
な試薬を用いて共有結合的に連結させる。本技術に関す
るさらに詳細な議論はたとえば前記のチェン（Chen）ら
の論文に記載されている。
所定のばあいに、生体適合性ポリマー基質上に反応性の
生物学的製剤を固定化させる好ましい方法は一般的に共
有結合で結合しうるポリマー基質および生物学的製剤の
反応性の結合部分および該生物学的製剤上の官能基の分
子配置によって定められる。たとえば、末端に水酸官能
基（functions）またはアミン官能基としてもつポリマ
ー基質のばあいには臭化シアンのアルカリ性溶液（10〜
20％W/V）で処理することによって活性化する方法が現
在好まれている。代表的な方法では反応混合物を約30分
間室温（20〜25℃）に保持する。溶液のpHはアルカリ性
物質、たとえばKOHまたはNaOHを添加して約10ないし12
の範囲内に保持される。ポリマーは生理食塩水（0.9g
％）で充分洗浄され、微アルカリ性緩衝溶液中で２℃な
いし８℃において12ないし16時間溶解した、精製された
生物学的製剤の溶液とともにインキュベーションする。
ポリマーは生理食塩水で充分にすすぎ、結合していない
または非特異的に結合した生物学的製剤成分が除去され
る。
生物学的製剤を固定化させる好ましい方法は一般的に共
有結合で結合しうるポリマー基質および生物学的製剤の
反応性の結合部分および該生物学的製剤上の官能基の分
子配置によって定められる。たとえば、末端に水酸官能
基（functions）またはアミン官能基としてもつポリマ
ー基質のばあいには臭化シアンのアルカリ性溶液（10〜
20％W/V）で処理することによって活性化する方法が現
在好まれている。代表的な方法では反応混合物を約30分
間室温（20〜25℃）に保持する。溶液のpHはアルカリ性
物質、たとえばKOHまたはNaOHを添加して約10ないし12
の範囲内に保持される。ポリマーは生理食塩水（0.9g
％）で充分洗浄され、微アルカリ性緩衝溶液中で２℃な
いし８℃において12ないし16時間溶解した、精製された
生物学的製剤の溶液とともにインキュベーションする。
ポリマーは生理食塩水で充分にすすぎ、結合していない
または非特異的に結合した生物学的製剤成分が除去され
る。
生物学的製剤はエーテル、チオエーテルまたはアルキル
アミン結合を介してグリシジル基を含有しているポリマ
ーに固定化される。微アルカリ性（pH8.0より大きい）
ホウ酸塩、炭酸塩または燐酸塩の緩衝溶液に溶解した精
製された生物学的製剤は４℃ないし30℃において12ない
し20時間グリシジルポリマー基質とインキュベーション
される。過剰なおよび非特異的に結合した生物学的製剤
はポリマーを生理食塩水、酢酸（0.2ないし1.0モル）お
よび燐酸塩（pH＝7.2±0.2）で緩衝した食塩水ですす
ぎ、除去する。アミンおよびカルボキシル基を含有する
ポリマーマトリックスの活性化は水溶性カルボジイミド
を溶解している微酸性（pH＝4.5ないし6.5）緩衝溶液中
に溶解した、精製された生物学的製剤で処理して行なわ
れうる。生物学的製剤はポリマー、生物学的製剤および
反応剤であるカルボジイミドを２℃ないし８℃において
12ないし16時間インキュベーションしポリマー基質に共
有結合させる。ポリマーと生物学的製剤包合物は、洗浄
液が生物学的製剤およびカルボジイミド反応剤を含まな
くなるまでまず酸性すすぎ液、つぎにアルカリ性すすぎ
液で交互にすすがれる。
アミン結合を介してグリシジル基を含有しているポリマ
ーに固定化される。微アルカリ性（pH8.0より大きい）
ホウ酸塩、炭酸塩または燐酸塩の緩衝溶液に溶解した精
製された生物学的製剤は４℃ないし30℃において12ない
し20時間グリシジルポリマー基質とインキュベーション
される。過剰なおよび非特異的に結合した生物学的製剤
はポリマーを生理食塩水、酢酸（0.2ないし1.0モル）お
よび燐酸塩（pH＝7.2±0.2）で緩衝した食塩水ですす
ぎ、除去する。アミンおよびカルボキシル基を含有する
ポリマーマトリックスの活性化は水溶性カルボジイミド
を溶解している微酸性（pH＝4.5ないし6.5）緩衝溶液中
に溶解した、精製された生物学的製剤で処理して行なわ
れうる。生物学的製剤はポリマー、生物学的製剤および
反応剤であるカルボジイミドを２℃ないし８℃において
12ないし16時間インキュベーションしポリマー基質に共
有結合させる。ポリマーと生物学的製剤包合物は、洗浄
液が生物学的製剤およびカルボジイミド反応剤を含まな
くなるまでまず酸性すすぎ液、つぎにアルカリ性すすぎ
液で交互にすすがれる。
ポリマーに固定化された生物学的製剤の特異的結合特性
を決定するために、相補的な生体分子（complementary
biomolecules）の生理学的血清溶液を活性化された生体
特異性ポリマーで処理した。生体分子の量を分光光度的
に（spectrophotometrically）に測定した。特定の生体
分子の有意な減少が、生物学的に修飾されたポリマー基
質に短時間暴露したのちに起こった。
を決定するために、相補的な生体分子（complementary
biomolecules）の生理学的血清溶液を活性化された生体
特異性ポリマーで処理した。生体分子の量を分光光度的
に（spectrophotometrically）に測定した。特定の生体
分子の有意な減少が、生物学的に修飾されたポリマー基
質に短時間暴露したのちに起こった。
III.スペーサー 本発明においては、スペーサーとは生体特異性ポリマー
支持体の表面に付着することができ、該支持体の表面か
ら伸張するに充分な大きさをもち生物学的製剤および／
または複数の生物学的製剤を固定化することができる分
子または化合物であると定義される。スペーサーは生物
学的製剤の活性部位が支持体から外方に向って保持され
体液と一層効果的に接触することができるようにする。
もちろん、前記の記載から、所望の疾患複合体と結合す
る反応性が事実上、生物学的製剤または複数の生物学的
製剤をスペーサー上に固定化したのちも保持されてお
り、したがって生体適合性ポリマー支持体上にも保持さ
れることは明白である。
支持体の表面に付着することができ、該支持体の表面か
ら伸張するに充分な大きさをもち生物学的製剤および／
または複数の生物学的製剤を固定化することができる分
子または化合物であると定義される。スペーサーは生物
学的製剤の活性部位が支持体から外方に向って保持され
体液と一層効果的に接触することができるようにする。
もちろん、前記の記載から、所望の疾患複合体と結合す
る反応性が事実上、生物学的製剤または複数の生物学的
製剤をスペーサー上に固定化したのちも保持されてお
り、したがって生体適合性ポリマー支持体上にも保持さ
れることは明白である。
スペーサーは通常分子の両端に位置する少なくとも２つ
の反応性官能基を有する有機分子からつくられる。この
ような基はスペーサーをポリマー支持体および生物学的
製剤と結合することができる付着用媒体の役割を果す。
スペーサー上の反応性官能基は同一のものでも異種のも
のでも良いが、これらは共有結合を形成するポリマー支
持体の表面中の官能基および生物学的製剤から伸張して
いる官能基と反応するものでなければならない。このよ
うなカップリング反応を行なうには任意の公知の反応で
充分である。たとえば、生物学的製剤をポリマー支持体
上に直接付着させるための前記に概説した結合経路が使
用されてもよい。
の反応性官能基を有する有機分子からつくられる。この
ような基はスペーサーをポリマー支持体および生物学的
製剤と結合することができる付着用媒体の役割を果す。
スペーサー上の反応性官能基は同一のものでも異種のも
のでも良いが、これらは共有結合を形成するポリマー支
持体の表面中の官能基および生物学的製剤から伸張して
いる官能基と反応するものでなければならない。このよ
うなカップリング反応を行なうには任意の公知の反応で
充分である。たとえば、生物学的製剤をポリマー支持体
上に直接付着させるための前記に概説した結合経路が使
用されてもよい。
スペーサー上の官能基が、生物学的製剤上のまたはポリ
マー支持体上の官能基と反応しないばあい、生物学的製
剤またはポリマー支持体に共有付着を達成するために適
した反応性官能基を有するヘテロ２官能性の架橋剤（he
terobifunctional crosslinking agent）を用いてもよ
いこともまた、理解されるべきである。本発明において
有用なヘテロ２官能性の薬剤の例としては以下の、ｍ−
マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
エステル、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメ
チル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート、スクシ
ンイミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレー
ト、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステル、スルホスクシンイミジル４−（Ｎ−
マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレ
ート、スルホスクシンイミジル−４−（ｐ−マレイミド
フェニル）ブチレートである。２つの官能基を連結する
化合物部分が非反応性であるばあいに、一方の末端上に
マレイミド部位と、もう一方の末端上にＮ−ヒドロキシ
スクシイミドエステルを有する化合物もまた用いてもよ
い。マレイミド代替物（alternatives）、たとえば、Ｎ
−スクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベン
ゾエート、スルホスクシンイミジル（４−ヨードアセチ
ル）アミノベンゾエートおよびＮ−スクシンイミジル３
−（２−ビリジルチオ）プロプリオネートなどの活性ハ
ロゲン類およびピリジルジスルフィドもまた利用しても
よい。さらにまた、一方の末端上にＮ−ヒドロキシスク
シンイミドエステル部位およびもう一方の末端上に活性
ハロゲンまたはピリジルジスルフィドのいずれかをもつ
化合物が、２つの官能基を連結する化合物の部分が非反
応性でさえあれば利用してもよい。ここで定義したよう
に、スペーサーは、ヘテロ２官能性架橋剤を含んでも、
含まなくてもよい。スペーサーがないばあいに、ポリマ
ー支持体と生物学的製剤との直接共有結合（linkage）
を達成するためにヘテロ２官能性架橋剤が利用されても
よいこともまた、理解されるべきである。
マー支持体上の官能基と反応しないばあい、生物学的製
剤またはポリマー支持体に共有付着を達成するために適
した反応性官能基を有するヘテロ２官能性の架橋剤（he
terobifunctional crosslinking agent）を用いてもよ
いこともまた、理解されるべきである。本発明において
有用なヘテロ２官能性の薬剤の例としては以下の、ｍ−
マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
エステル、スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメ
チル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート、スクシ
ンイミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）ブチレー
ト、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステル、スルホスクシンイミジル４−（Ｎ−
マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレ
ート、スルホスクシンイミジル−４−（ｐ−マレイミド
フェニル）ブチレートである。２つの官能基を連結する
化合物部分が非反応性であるばあいに、一方の末端上に
マレイミド部位と、もう一方の末端上にＮ−ヒドロキシ
スクシイミドエステルを有する化合物もまた用いてもよ
い。マレイミド代替物（alternatives）、たとえば、Ｎ
−スクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベン
ゾエート、スルホスクシンイミジル（４−ヨードアセチ
ル）アミノベンゾエートおよびＮ−スクシンイミジル３
−（２−ビリジルチオ）プロプリオネートなどの活性ハ
ロゲン類およびピリジルジスルフィドもまた利用しても
よい。さらにまた、一方の末端上にＮ−ヒドロキシスク
シンイミドエステル部位およびもう一方の末端上に活性
ハロゲンまたはピリジルジスルフィドのいずれかをもつ
化合物が、２つの官能基を連結する化合物の部分が非反
応性でさえあれば利用してもよい。ここで定義したよう
に、スペーサーは、ヘテロ２官能性架橋剤を含んでも、
含まなくてもよい。スペーサーがないばあいに、ポリマ
ー支持体と生物学的製剤との直接共有結合（linkage）
を達成するためにヘテロ２官能性架橋剤が利用されても
よいこともまた、理解されるべきである。
本発明に使用してもよいスペーサーの好適な例として
は、反応性官能基が同一のものであるばあいにはたとえ
ば、炭素数２〜12のジアミン類（たとえば、1,6−ジア
ミノヘキサン）、ジビニルスルホン、グルタルアルデヒ
ド、1,4−シクロヘキサン−ジカルボン酸、エチレンジ
アミン四酢酸、トリエチレングリコール、1,4−ブタン
ジオールジグリシジルエーテルおよびメチレン−ｐ−フ
ェニルジイソシアネートがあげられる。反応性官能基が
同一でないスペーサーの例としては、たとえば、６−ア
ミノカプロン酸、ｐ−ニトロベンゾイルクロリド、1,2
−エポキシ−３−（ｐ−ニトロフェノキシ）プロパン、
アミノプロピルトリエトキシ−シランおよびホモシステ
インチオラクトンがあげられる。
は、反応性官能基が同一のものであるばあいにはたとえ
ば、炭素数２〜12のジアミン類（たとえば、1,6−ジア
ミノヘキサン）、ジビニルスルホン、グルタルアルデヒ
ド、1,4−シクロヘキサン−ジカルボン酸、エチレンジ
アミン四酢酸、トリエチレングリコール、1,4−ブタン
ジオールジグリシジルエーテルおよびメチレン−ｐ−フ
ェニルジイソシアネートがあげられる。反応性官能基が
同一でないスペーサーの例としては、たとえば、６−ア
ミノカプロン酸、ｐ−ニトロベンゾイルクロリド、1,2
−エポキシ−３−（ｐ−ニトロフェノキシ）プロパン、
アミノプロピルトリエトキシ−シランおよびホモシステ
インチオラクトンがあげられる。
ポリペプチド類およびタンパク質類もまた本発明のスペ
ーサーとして使用されてもよい。たとえば低親和性タン
パク質であるアルブミンはスペーサーとして使用され好
結果をえている。さらにアルブミンおよびその他の天然
タンパク質はポリマー支持体の生体適合性をさらに強化
する効果がある。
ーサーとして使用されてもよい。たとえば低親和性タン
パク質であるアルブミンはスペーサーとして使用され好
結果をえている。さらにアルブミンおよびその他の天然
タンパク質はポリマー支持体の生体適合性をさらに強化
する効果がある。
最後に、ある種の物質はスペーサーと生体適合性支持体
とを結合するのに用いられる反応において同時にスペー
サーおよび反応の活性化剤の作用をすると考えられてい
る。このような化合物の例としては、たとえば、グルタ
ルアルデヒドおよび1,4−ブタンジオールグリシジルエ
ーテルがあげられる。
とを結合するのに用いられる反応において同時にスペー
サーおよび反応の活性化剤の作用をすると考えられてい
る。このような化合物の例としては、たとえば、グルタ
ルアルデヒドおよび1,4−ブタンジオールグリシジルエ
ーテルがあげられる。
IV.支持体部材（SUPPORT MEMBER） 好適とされている生体適合性ポリマー支持体の大部分
は、全部ではないが、機械的安定性が極めて小さい。実
際これらの物質の大部分はたとえばポリプロピレンシー
トのような高機械的安定性を有する物質とは異ってゲル
またはゲル様である。したがって本発明を利用する大部
分の実施態様においては機械的に安定な支持体部材が必
要である。この支持体部材によって大きい表面積で、免
疫疾患に関連する成分の除去を迅速に、医学的にかつ商
業的に許容される程度に行なうために使用できるように
なる。支持体部材は機械的に安定であるばかりでなく、
廉価でなければならないし、また、患者の血液を本発明
により処理する装置系内での使用に適するように滅菌し
うるものでなければならない。本発明に支持体部材とし
て好適な材料の例としては、たとえば紙、ポリエステ
ルファイバー、ポリカーボネート類、網状にしたポリウ
レタン類、ノリル （NORYL ）、ザ・ゼネラル・エレ
クトリック・カンパニー（the General Electric Compa
ny）製のポリフェニレンオキシドポリマー、セネラーゼ
・コーポレーション（Celanese Corporation）により商
品名セルガード（CELGARD ）として販売される微孔を
有するポリプロピレンのような微孔を有するポリマー類
および綿布である。
は、全部ではないが、機械的安定性が極めて小さい。実
際これらの物質の大部分はたとえばポリプロピレンシー
トのような高機械的安定性を有する物質とは異ってゲル
またはゲル様である。したがって本発明を利用する大部
分の実施態様においては機械的に安定な支持体部材が必
要である。この支持体部材によって大きい表面積で、免
疫疾患に関連する成分の除去を迅速に、医学的にかつ商
業的に許容される程度に行なうために使用できるように
なる。支持体部材は機械的に安定であるばかりでなく、
廉価でなければならないし、また、患者の血液を本発明
により処理する装置系内での使用に適するように滅菌し
うるものでなければならない。本発明に支持体部材とし
て好適な材料の例としては、たとえば紙、ポリエステ
ルファイバー、ポリカーボネート類、網状にしたポリウ
レタン類、ノリル （NORYL ）、ザ・ゼネラル・エレ
クトリック・カンパニー（the General Electric Compa
ny）製のポリフェニレンオキシドポリマー、セネラーゼ
・コーポレーション（Celanese Corporation）により商
品名セルガード（CELGARD ）として販売される微孔を
有するポリプロピレンのような微孔を有するポリマー類
および綿布である。
化学的に付着させた生物学的製剤を有する生体適合性ポ
リマー支持体を付着させる方法には多くの方法が用いら
れるであろう。すなわち、たとえば回転塗布法、水平成
形法、真空含浸法、ディップコーティング法、ディップ
コーティング法を行ないあとで架橋する方法、カーテン
コーティング法および溶液重合法などの方法を用いれば
よい。これらの方法の具体例は後記の実施例中に記載す
る。
リマー支持体を付着させる方法には多くの方法が用いら
れるであろう。すなわち、たとえば回転塗布法、水平成
形法、真空含浸法、ディップコーティング法、ディップ
コーティング法を行ないあとで架橋する方法、カーテン
コーティング法および溶液重合法などの方法を用いれば
よい。これらの方法の具体例は後記の実施例中に記載す
る。
V.治療上の管理（THERAPEUTIC REGIMEN） 概略的に言うと、本発明の生体特異性ポリマーを用いる
治療方法は患者の血液または血漿を固定化された反応性
生物学的製剤を有する生体特異性ポリマーに暴露し、こ
れによって患者の血液または血漿から特定の病理学的作
動体を除去し、ついで該血液を患者に戻すことからなる
自己免疫その他の疾患を治療する方法である。この治療
処理には血液分離技術を使用してもよいし使用しなくて
もよい。すなわちこの処置法は透析処理法と同様の方法
で実施するように考えられており、全血液を分離する必
要がなく、正常な血液成分がもし物理的損傷を与えられ
たとしてもきわめて小さいものである点がその長所であ
る。
治療方法は患者の血液または血漿を固定化された反応性
生物学的製剤を有する生体特異性ポリマーに暴露し、こ
れによって患者の血液または血漿から特定の病理学的作
動体を除去し、ついで該血液を患者に戻すことからなる
自己免疫その他の疾患を治療する方法である。この治療
処理には血液分離技術を使用してもよいし使用しなくて
もよい。すなわちこの処置法は透析処理法と同様の方法
で実施するように考えられており、全血液を分離する必
要がなく、正常な血液成分がもし物理的損傷を与えられ
たとしてもきわめて小さいものである点がその長所であ
る。
本発明および本発明の生体特異性ポリマーを用いる方法
を血漿の処理に使用することももちろん可能である。血
漿は全血液から現在公知のかつ実際的に使用されている
いかなる方法によってえられてもよい。すなわち、たと
えば血漿は公知の方法で患者の血液から分離せられ、本
発明により処理され、次に他の血液成分と再合併して、
現在知られている方法によって患者に戻される。さらに
公知の医学的治療法に使用されている血漿は該血漿が、
血液銀行などからの患者が必要とする血漿を患者に投与
する前に処理するために本発明を利用してもよい。血液
銀行から供給される全血液は本発明の生体特異性ポリマ
ーを用いる方法によって処理され、本発明の恩恵を受け
ることになるであろう。
を血漿の処理に使用することももちろん可能である。血
漿は全血液から現在公知のかつ実際的に使用されている
いかなる方法によってえられてもよい。すなわち、たと
えば血漿は公知の方法で患者の血液から分離せられ、本
発明により処理され、次に他の血液成分と再合併して、
現在知られている方法によって患者に戻される。さらに
公知の医学的治療法に使用されている血漿は該血漿が、
血液銀行などからの患者が必要とする血漿を患者に投与
する前に処理するために本発明を利用してもよい。血液
銀行から供給される全血液は本発明の生体特異性ポリマ
ーを用いる方法によって処理され、本発明の恩恵を受け
ることになるであろう。
本発明は病理学的作動体の除去を行なうべき他の「体
液」に対しても使用することができるものと考えられ
る。
液」に対しても使用することができるものと考えられ
る。
前記の本発明の利点ならびに当業者には明らかに認識さ
れるその他の利点のために多くの種類の疾患の治療に本
発明を使用することが考えられる。概括的に言って６つ
の群の疾患が有利に治療されるであろう。これらの６つ
の疾患の範疇は免疫成分の異常、過剰の薬剤、毒素との
接触、身体の「物質（“substances"）」の不均衡、感
染、および腫瘍状態である。多くの疾患が現在血漿搬出
法や細胞搬出法で治療されており、その求めているとこ
ろは特定の物質の除去にある。
れるその他の利点のために多くの種類の疾患の治療に本
発明を使用することが考えられる。概括的に言って６つ
の群の疾患が有利に治療されるであろう。これらの６つ
の疾患の範疇は免疫成分の異常、過剰の薬剤、毒素との
接触、身体の「物質（“substances"）」の不均衡、感
染、および腫瘍状態である。多くの疾患が現在血漿搬出
法や細胞搬出法で治療されており、その求めているとこ
ろは特定の物質の除去にある。
本発明および本発明の生体特異性ポリマーを用いる方法
は現在血漿搬出法および細胞搬出法によって治療されて
いるこれらの疾患に適用されるであろう。
は現在血漿搬出法および細胞搬出法によって治療されて
いるこれらの疾患に適用されるであろう。
治療されうる免疫複合疾患は、たとえば抗体、抗原、抗
体−抗原、抗原−抗原および抗体−抗体間の相互作用、
細胞表面の複合体、細胞形質複合体などにかかわるいず
れかの病状である。
体−抗原、抗原−抗原および抗体−抗体間の相互作用、
細胞表面の複合体、細胞形質複合体などにかかわるいず
れかの病状である。
治療しうる過剰薬による障害は、たとえば、鉄、ジゴキ
シン、アスピリン、ティレノール （TYLENOL ）、ア
セトアミノフェン、メトトレキセートおよびその他の３
環式化合物の過剰投与である。
シン、アスピリン、ティレノール （TYLENOL ）、ア
セトアミノフェン、メトトレキセートおよびその他の３
環式化合物の過剰投与である。
本発明に適している毒物および毒素は、たとえば鉛、ア
ルミニウム、キノコ類（アナトキシン）および有機ホス
フェート類である。
ルミニウム、キノコ類（アナトキシン）および有機ホス
フェート類である。
身体の「物質」はこれが過剰に存在するばあいには疾患
を起すことがある。本発明を用いて排出しうるこれらの
疾患物質の例としては、たとえばコレステロール、尿
酸、免疫グロブリン類、鎌状赤血球、尿の毒素物質、ビ
リルビン、ポルフィリン、コルチゾールおよびプロスタ
グランディン類である。
を起すことがある。本発明を用いて排出しうるこれらの
疾患物質の例としては、たとえばコレステロール、尿
酸、免疫グロブリン類、鎌状赤血球、尿の毒素物質、ビ
リルビン、ポルフィリン、コルチゾールおよびプロスタ
グランディン類である。
治療しうる感染の原因となるものは、たとえばサイトメ
ガロウイルスのようなウイルス性疾患；マラリヤ、トリ
プトゾーマ病およびレーシュマニアのような原生動物に
よる疾患；連鎖状球菌などの細菌感染；白癬のような菌
類による感染；胸膜−肺炎−様疾患の生物のようなマイ
コプラズマ類；チフスおよび斑点熱などのリケッチアに
よる疾患；梅毒などのスピロヘータ類およびオウム病リ
ンパ−肉芽腫−トラコーマ症群におけるクラミジア−薬
剤（chlamydia-agents）である。
ガロウイルスのようなウイルス性疾患；マラリヤ、トリ
プトゾーマ病およびレーシュマニアのような原生動物に
よる疾患；連鎖状球菌などの細菌感染；白癬のような菌
類による感染；胸膜−肺炎−様疾患の生物のようなマイ
コプラズマ類；チフスおよび斑点熱などのリケッチアに
よる疾患；梅毒などのスピロヘータ類およびオウム病リ
ンパ−肉芽腫−トラコーマ症群におけるクラミジア−薬
剤（chlamydia-agents）である。
本発明で治療しうる腫瘍疾患は、たとえば、リンパ腫、
肉腫、癌および白血病である。これらは細胞系列、阻害
剤、疾患の開始剤およびそれらの組合せの特定の除去に
より除去してもよい。
肉腫、癌および白血病である。これらは細胞系列、阻害
剤、疾患の開始剤およびそれらの組合せの特定の除去に
より除去してもよい。
さらに本発明を用いて治療することができると考えられ
る疾患の例は次の通りである。
る疾患の例は次の通りである。
感染病、たとえば；後連鎖球菌性糸球体腎炎、亜急性細
菌性心内膜炎、二次梅毒、肺炎球菌性敗血症、癩、脳室
短絡感染症、感染性の単核細胞症、チフス性の熱、亜急
性硬化性脳炎、ランドリ−ギラン−バレ症候群、Ｂ型肺
炎感染症、四日熱マラリヤ、住血吸虫症、およびトリパ
ノゾーマ病など。
菌性心内膜炎、二次梅毒、肺炎球菌性敗血症、癩、脳室
短絡感染症、感染性の単核細胞症、チフス性の熱、亜急
性硬化性脳炎、ランドリ−ギラン−バレ症候群、Ｂ型肺
炎感染症、四日熱マラリヤ、住血吸虫症、およびトリパ
ノゾーマ病など。
腫瘍、たとえば；ヘパトーム、リンパ腫、ホジキンス
病、急性白血球、副腎腫、結腸癌、気管支癌、およびバ
ーケットリンパ腫など。
病、急性白血球、副腎腫、結腸癌、気管支癌、およびバ
ーケットリンパ腫など。
結合組織の疾患、たとえば：結節状動脈周囲炎、慢性糸
球体腎炎、急性または亜急性甲状腺炎、塩化ビニル中
毒、慢性肝臓疾患、混合寒性グロブリン血症、ベルゲル
病またはIgA腎臓病、急進行性糸球体腎炎、および鎌状
赤血球貧血など。
球体腎炎、急性または亜急性甲状腺炎、塩化ビニル中
毒、慢性肝臓疾患、混合寒性グロブリン血症、ベルゲル
病またはIgA腎臓病、急進行性糸球体腎炎、および鎌状
赤血球貧血など。
血液学的疾患、たとえば；トロンビン血小板減少症性紫
斑病、自己免疫溶血性貧血、自然発生的血小板減少症紫
斑病、自然発生的好中球減少症、低温赤血球凝集素疾
患、発作性寒性ヘモグロビン尿症、循環性抗凝血因子
（Circulating anticoagulants）、後天性血友病、白血
病、リンパ腫、胎児赤芽球症、悪性貧血、およびRh疾患
など。
斑病、自己免疫溶血性貧血、自然発生的血小板減少症紫
斑病、自然発生的好中球減少症、低温赤血球凝集素疾
患、発作性寒性ヘモグロビン尿症、循環性抗凝血因子
（Circulating anticoagulants）、後天性血友病、白血
病、リンパ腫、胎児赤芽球症、悪性貧血、およびRh疾患
など。
神経疾患、たとえば；急性脱髄脳炎、多発性硬化症、ラ
ンドリー麻痺、ギラン−バレ症候群、神経周囲炎、およ
び重症筋無力症など。
ンドリー麻痺、ギラン−バレ症候群、神経周囲炎、およ
び重症筋無力症など。
コラーゲン疾患、たとえば；レーノー（Raynaud′ｓ）
病、紅斑性狼瘡、結節性多発動脈炎、鞏皮症、皮膚筋
炎、ショーグレン症候群、変形関節炎、リューマチ熱、
および結節性紅斑など。
病、紅斑性狼瘡、結節性多発動脈炎、鞏皮症、皮膚筋
炎、ショーグレン症候群、変形関節炎、リューマチ熱、
および結節性紅斑など。
内分泌疾患、たとえば；クッシング症候群およびクッシ
ング病、甲状腺炎、甲状腺中毒症、アジソン病、および
精液形成欠如症。
ング病、甲状腺炎、甲状腺中毒症、アジソン病、および
精液形成欠如症。
胃腸疾患、たとえば；門脈硬変、急性肝炎、慢性活性肝
炎、類狼瘡肝炎、胆汁黄色症、潰瘍性大腸炎、局所性回
瘍炎、および膵炎など。
炎、類狼瘡肝炎、胆汁黄色症、潰瘍性大腸炎、局所性回
瘍炎、および膵炎など。
種々の疾患、たとえば；高コレステロール血症、糸球体
腎炎、基症膜疾患、精神状態−麻酔、後大動脈弁補綴−
溶血性貧血、剥脱性皮膚炎、イド反応、乾癬、ベーチェ
ット症候群、癌、亜急性細菌性心内膜症、高血圧、喘
息、遺伝性血管神経性浮腫、髄膜炎菌血症、クローン
病、肝臓性脳疾患およびレーノー病など。
腎炎、基症膜疾患、精神状態−麻酔、後大動脈弁補綴−
溶血性貧血、剥脱性皮膚炎、イド反応、乾癬、ベーチェ
ット症候群、癌、亜急性細菌性心内膜症、高血圧、喘
息、遺伝性血管神経性浮腫、髄膜炎菌血症、クローン
病、肝臓性脳疾患およびレーノー病など。
さらに細胞核抗原、細胞質抗原、細胞表面抗原、および
そのサブクラスに対する抗体を特徴とする疾患を本発明
によって治療してもよい。その好適な例としては天然の
DNA（二本鎖）または一本鎖および二本鎖DNAに対する抗
体、SS DNAに対する抗体、デオキシリボ核酸タンパク質
に対する抗体、ヒストンに対する抗体、Smに対する抗
体、RNPに対する抗体、Se 1-1−鞏皮症に対する抗体、S
S-A−シェーグレン症候群に対する抗体、Sicca複合体、
RAP−慢性関節リューマチに対する抗体、シェーグレン
症候群、PM-1−多筋炎−皮膚筋炎に対する抗体、細胞核
性全身系硬化症に対する抗体、およびシェーグレン症候
群があげられる。
そのサブクラスに対する抗体を特徴とする疾患を本発明
によって治療してもよい。その好適な例としては天然の
DNA（二本鎖）または一本鎖および二本鎖DNAに対する抗
体、SS DNAに対する抗体、デオキシリボ核酸タンパク質
に対する抗体、ヒストンに対する抗体、Smに対する抗
体、RNPに対する抗体、Se 1-1−鞏皮症に対する抗体、S
S-A−シェーグレン症候群に対する抗体、Sicca複合体、
RAP−慢性関節リューマチに対する抗体、シェーグレン
症候群、PM-1−多筋炎−皮膚筋炎に対する抗体、細胞核
性全身系硬化症に対する抗体、およびシェーグレン症候
群があげられる。
また、特異的自己免疫疾患に関係する抗体、たとえば平
滑筋−慢性肝炎に対する抗体、アセチルコリン受容体−
重症筋無力症に対する抗体、皮膚−表皮接合部位におけ
る基底膜−類天疱瘡に対する抗体、ムコ多糖類タンパク
質複合体または細胞内接合物質−天疱瘡に対する抗体、
免疫グロブリン−慢性関節リューマチに対する抗体、糸
球体基底膜−糸球体腎炎に対する抗体、グッドパスチャ
ー症候群、特発性原発性ヘモシデリン沈着症、赤血球−
自己免疫性溶血性貧血に対する抗体、甲状腺−橋本病に
対する抗体、内因子−悪性貧血に対する抗体、血小板−
特発性血小板減少症紫斑症に対する抗体、異常免疫、ミ
トコンドリア−原発性胆汁性肝硬変に対する抗体、唾液
管細胞−シェーグレン症候群に対する抗体、副腎−特発
性副腎萎縮に対する抗体、甲状腺小体−グレーブス病に
対する抗体、チログロブリン−アジソン病に対する抗
体、および島細胞−糖尿病に対する抗体など。
滑筋−慢性肝炎に対する抗体、アセチルコリン受容体−
重症筋無力症に対する抗体、皮膚−表皮接合部位におけ
る基底膜−類天疱瘡に対する抗体、ムコ多糖類タンパク
質複合体または細胞内接合物質−天疱瘡に対する抗体、
免疫グロブリン−慢性関節リューマチに対する抗体、糸
球体基底膜−糸球体腎炎に対する抗体、グッドパスチャ
ー症候群、特発性原発性ヘモシデリン沈着症、赤血球−
自己免疫性溶血性貧血に対する抗体、甲状腺−橋本病に
対する抗体、内因子−悪性貧血に対する抗体、血小板−
特発性血小板減少症紫斑症に対する抗体、異常免疫、ミ
トコンドリア−原発性胆汁性肝硬変に対する抗体、唾液
管細胞−シェーグレン症候群に対する抗体、副腎−特発
性副腎萎縮に対する抗体、甲状腺小体−グレーブス病に
対する抗体、チログロブリン−アジソン病に対する抗
体、および島細胞−糖尿病に対する抗体など。
パラプロテイン血症、たとえば多発性骨髄腫、マクログ
ロブリン血症、寒性グロブリン血症、およびＬ鎖疾患
（Light chain disease）、 高脂値血症、たとえば原発性胆汁性肝硬変、および家族
性高コレステロール血症、 内分泌障害、たとえば；グレーブス病および糖尿病な
ど。
ロブリン血症、寒性グロブリン血症、およびＬ鎖疾患
（Light chain disease）、 高脂値血症、たとえば原発性胆汁性肝硬変、および家族
性高コレステロール血症、 内分泌障害、たとえば；グレーブス病および糖尿病な
ど。
異常免疫、たとえば；新生児溶血性疾患および腎臓の同
種移植拒絶反応など。
種移植拒絶反応など。
また、本発明を用いて治療することが適当なもの、たと
えば、輸血後の紫斑ならびにグッドパスチャー病症候
群、重症性筋無力症、尋常性天疱瘡、血液学的疾患、特
発性（自己免疫性）血小板減少症紫斑症、自己免疫性溶
血性貧血、第III因子に対するインヒビターおよび多発
性神経根病／ギラン−バレ症候群のような自己抗体疾
患。
えば、輸血後の紫斑ならびにグッドパスチャー病症候
群、重症性筋無力症、尋常性天疱瘡、血液学的疾患、特
発性（自己免疫性）血小板減少症紫斑症、自己免疫性溶
血性貧血、第III因子に対するインヒビターおよび多発
性神経根病／ギラン−バレ症候群のような自己抗体疾
患。
全身系狼瘡紅斑、結節性多発動脈炎、皮膚脈管炎、リュ
ーマチ様関節炎、糸球体腎炎、および皮膚筋炎などの免
疫複合体疾患も本発明の方法で治療されてもよい。
ーマチ様関節炎、糸球体腎炎、および皮膚筋炎などの免
疫複合体疾患も本発明の方法で治療されてもよい。
どれか１つの特定の説に賛成するわけではないが、信頼
性がある自己免疫病理学の研究の進歩の結果によれば、
病理学的な段階はフリーの抗原のチャレンジによって開
始され抗体の生成、および複合化が続いて起り最後に生
成した複合体の過剰の抗体および補体の固定が起るとさ
れている。したがって生体特異性ポリマーの処方を適当
に選択し適当な効能をうるためには、自己免疫作動体の
支配的な形態を決定するために予備的な診断手順が必要
である。リューマチ様疾患の治療に際して本方法の詳細
実施例が下記に示されている。簡単に述べるとリューマ
チ様疾患の特徴は、ａ）フリーのRF抗原（非典型的1g）
（リューマチ状態）、ｂ）フリーのRF−抗体生成および
RF複合化、および最後のｃ）過剰の抗体および補体で活
性化したRF複合体の固定が起ることである。このように
リューマチ様疾患の治療はモノクローナルリューマチ様
因子（monoclonal rheumatoid factor）（m-RF）抗体に
よって異形の免疫グロブリンをその発現の初期の段階に
おいて検出することによって決定される。この段階にお
ける治療はm-RF活性化生体特異性ポリマーによって攻撃
性抗原を除去しこれによって内因性（endogenous）RF
（e-RF）抗体の生成を防止することによって最も良好な
結果がえられるであろう。e-RFの診断学的証明結果から
m-RFおよび凝集したガンマーグロブリン型活性生物学的
製剤（RF−抗原）の両者を有する生体特異性ポリマーが
有効に使用されることが示されるであろう。また、それ
ぞれ活性生物学的製剤の１つの型を有する生体特異性ポ
リマーの２種を順次に使用することもできる。このm-RF
および凝集ガンマーグロブリンの組合せを用いるといず
れのばあいにおいても攻撃性抗原も抗体分子も共に吸着
されて疾患の進行を抑制することができるであろう。RF
抗原−抗体複合物が有意な濃度で検出されるばあいには
Clqおよび／またはコラーゲン作動体分子を含有する生
体特異性ポリマーが存在することが示されている。最後
に、疾患の過程が生成した免疫複合体の補体の固定され
る段階まで進行したばあいには、効果がある生体特異性
ポリマーは、たとえば、抗Clq、抗C3、または抗C4など
の１種またはそれ以上の抗補体抗体を含有するであろ
う。また、１種以上の生物学的製剤が望まれるばあいに
は、これらの生物学的製剤は単一の生体適合性支持体上
に固定化してもよいし、またはそれぞれを別々の支持体
上に存在させ血液または血漿の流れに対して直列的に連
結してもよい。
性がある自己免疫病理学の研究の進歩の結果によれば、
病理学的な段階はフリーの抗原のチャレンジによって開
始され抗体の生成、および複合化が続いて起り最後に生
成した複合体の過剰の抗体および補体の固定が起るとさ
れている。したがって生体特異性ポリマーの処方を適当
に選択し適当な効能をうるためには、自己免疫作動体の
支配的な形態を決定するために予備的な診断手順が必要
である。リューマチ様疾患の治療に際して本方法の詳細
実施例が下記に示されている。簡単に述べるとリューマ
チ様疾患の特徴は、ａ）フリーのRF抗原（非典型的1g）
（リューマチ状態）、ｂ）フリーのRF−抗体生成および
RF複合化、および最後のｃ）過剰の抗体および補体で活
性化したRF複合体の固定が起ることである。このように
リューマチ様疾患の治療はモノクローナルリューマチ様
因子（monoclonal rheumatoid factor）（m-RF）抗体に
よって異形の免疫グロブリンをその発現の初期の段階に
おいて検出することによって決定される。この段階にお
ける治療はm-RF活性化生体特異性ポリマーによって攻撃
性抗原を除去しこれによって内因性（endogenous）RF
（e-RF）抗体の生成を防止することによって最も良好な
結果がえられるであろう。e-RFの診断学的証明結果から
m-RFおよび凝集したガンマーグロブリン型活性生物学的
製剤（RF−抗原）の両者を有する生体特異性ポリマーが
有効に使用されることが示されるであろう。また、それ
ぞれ活性生物学的製剤の１つの型を有する生体特異性ポ
リマーの２種を順次に使用することもできる。このm-RF
および凝集ガンマーグロブリンの組合せを用いるといず
れのばあいにおいても攻撃性抗原も抗体分子も共に吸着
されて疾患の進行を抑制することができるであろう。RF
抗原−抗体複合物が有意な濃度で検出されるばあいには
Clqおよび／またはコラーゲン作動体分子を含有する生
体特異性ポリマーが存在することが示されている。最後
に、疾患の過程が生成した免疫複合体の補体の固定され
る段階まで進行したばあいには、効果がある生体特異性
ポリマーは、たとえば、抗Clq、抗C3、または抗C4など
の１種またはそれ以上の抗補体抗体を含有するであろ
う。また、１種以上の生物学的製剤が望まれるばあいに
は、これらの生物学的製剤は単一の生体適合性支持体上
に固定化してもよいし、またはそれぞれを別々の支持体
上に存在させ血液または血漿の流れに対して直列的に連
結してもよい。
前記のごとく、効果的な疾患の治療には免疫応答の動力
学および段階を完全に定めることによって本発明の有効
な利用を行なうことができる。
学および段階を完全に定めることによって本発明の有効
な利用を行なうことができる。
現在、血漿搬出法（plasmapheresis）および細胞管搬出
法（cytopheresis）は血液から有毒物質または細胞を除
去することによる疾患の治療法となっている。特定の物
質の除去によって好ましい結果がえられるばあいには血
漿搬出法および／または細胞質搬出法によって治療され
る疾患はすべて本発明による製品および方法によって有
利に治療することができると考えられる。
法（cytopheresis）は血液から有毒物質または細胞を除
去することによる疾患の治療法となっている。特定の物
質の除去によって好ましい結果がえられるばあいには血
漿搬出法および／または細胞質搬出法によって治療され
る疾患はすべて本発明による製品および方法によって有
利に治療することができると考えられる。
さらに具体的に述べると、全血液の治療方法として現在
考えられている方法は次の通りである。
考えられている方法は次の通りである。
ａ）血管アクセスを装着し、これによって ｂ）約30ml/分ないし約200ml/分の血液を流し、 ｃ）血液に抗凝固剤を加え、 ｄ）ポンプ手段を装着し、 ｅ）血液を本発明の物質と接触させつつ流過させ、 ｆ）使用した抗凝血剤の種類のいかんによって、該処理
された血液に対する抗凝血作用を中和することを必要と
するか、またはこれを望むばあいには追加的薬剤添加を
行ない、 ｇ）処理した血液を患者に戻す。
された血液に対する抗凝血作用を中和することを必要と
するか、またはこれを望むばあいには追加的薬剤添加を
行ない、 ｇ）処理した血液を患者に戻す。
前記の方法の実施のために考えられている所要時間は現
在約２時間ないし約４時間である。もちろん状況のいか
んによってこの時間は短縮または延長することがありう
る。
在約２時間ないし約４時間である。もちろん状況のいか
んによってこの時間は短縮または延長することがありう
る。
血漿の処理法として現在考えられている治療法は下記の
通りである。
通りである。
ａ）血管アクセスを装着し、これによって ｂ）約30ml/分ないし約200ml/分の割合で血液を流し、 ｃ）血液に抗凝固剤を添加し、 ｄ）ポンプ手段を設け、 ｅ）血漿を形成した血液成分から分離する手段を設け、 ｆ）血漿を本発明の物質と接触させつつ流過させ、 ｇ）塞栓、細菌および／または菌類をすべて除去するた
めに0.2ミクロンの過器を通し、 ｈ）処理した血漿と形成した血液成分とを再び合併し、 ｉ）使用した抗凝血剤の種類のいかんによって、該処理
血液に対する抗凝血作用を中和することが必要または望
まれるばあいには追加的薬剤の添加を行ない、 ｊ）処理した血液を患者に戻す。
めに0.2ミクロンの過器を通し、 ｈ）処理した血漿と形成した血液成分とを再び合併し、 ｉ）使用した抗凝血剤の種類のいかんによって、該処理
血液に対する抗凝血作用を中和することが必要または望
まれるばあいには追加的薬剤の添加を行ない、 ｊ）処理した血液を患者に戻す。
血管アクセスは医学技術上公知の技術および手段で行な
われればよい。すなわち、たとえば静脈または動脈に大
口径のカニューラを内在させる。適当な静脈および動脈
は前腕前部静脈、鎖骨下静脈、および上腕または撓骨動
脈である。動脈の静脈側路または瘻孔（AV Shunt）（房
室側路）もまた使用される。このばあいには心臓がポン
プ手段である。もしAV Shunt（房室側路）または瘻孔を
使用しないばあいには、血管アクセス中の好ましいポン
プ手段は約30ml/分ないし約200ml/分の流量を出すこと
ができるローラー式蠕動ポンプである。
われればよい。すなわち、たとえば静脈または動脈に大
口径のカニューラを内在させる。適当な静脈および動脈
は前腕前部静脈、鎖骨下静脈、および上腕または撓骨動
脈である。動脈の静脈側路または瘻孔（AV Shunt）（房
室側路）もまた使用される。このばあいには心臓がポン
プ手段である。もしAV Shunt（房室側路）または瘻孔を
使用しないばあいには、血管アクセス中の好ましいポン
プ手段は約30ml/分ないし約200ml/分の流量を出すこと
ができるローラー式蠕動ポンプである。
本発明の方法に好適に使用される抗凝血剤は、たとえば
酸性クエン酸デキストロース（全血液毎8mlに対し約1m
l）、ヘパリン、ヘパリン／酸性クエン酸デキストロー
ス混合物（たとえば１、中酸性クエン酸デキストロー
ス125mlあたりヘパリン1250IU）、およびプロスタグラ
ンジンである。ヘパリンおよびプロスタグランジンのよ
うな抗凝血剤を使用するばあいには該血液または血漿を
患者に戻す前に処理した血液または血漿に中和作用を有
する薬品の添加を行なっておくべきであると一般的に理
解されている。
酸性クエン酸デキストロース（全血液毎8mlに対し約1m
l）、ヘパリン、ヘパリン／酸性クエン酸デキストロー
ス混合物（たとえば１、中酸性クエン酸デキストロー
ス125mlあたりヘパリン1250IU）、およびプロスタグラ
ンジンである。ヘパリンおよびプロスタグランジンのよ
うな抗凝血剤を使用するばあいには該血液または血漿を
患者に戻す前に処理した血液または血漿に中和作用を有
する薬品の添加を行なっておくべきであると一般的に理
解されている。
さらに、血漿の処理については、形成された血液成分を
除くための公知の方法のすべてを使用することができる
と考えられている。血漿を、形成された血液成分から分
離する方法の好適な例は血漿運搬法、細胞の遠心分離法
および血漿袋中への細胞の沈降法である。連続的分離お
よび間欠的分離（バッチ法）がいずれも可能であるばあ
いには前記の分離法は本発明およびその使用とは関係が
ない。
除くための公知の方法のすべてを使用することができる
と考えられている。血漿を、形成された血液成分から分
離する方法の好適な例は血漿運搬法、細胞の遠心分離法
および血漿袋中への細胞の沈降法である。連続的分離お
よび間欠的分離（バッチ法）がいずれも可能であるばあ
いには前記の分離法は本発明およびその使用とは関係が
ない。
最後に述べたことは、本発明の形式が一般的に言って限
定的なものでないということである。すなわち本発明は
シート、ホローファイバー、円筒形ファイバー、網状構
造、円筒形もしくは網状の溝、珠数玉状のものまたはそ
れらの組合せの形態の生物学的製剤を含有している生体
適合性支持体を利用するものである。流動床を利用する
こともまたいくつかのばあいにおいて有利なことであ
る。
定的なものでないということである。すなわち本発明は
シート、ホローファイバー、円筒形ファイバー、網状構
造、円筒形もしくは網状の溝、珠数玉状のものまたはそ
れらの組合せの形態の生物学的製剤を含有している生体
適合性支持体を利用するものである。流動床を利用する
こともまたいくつかのばあいにおいて有利なことであ
る。
実施例１ A.ポリマーの製造 重合開始剤（MEK 20gに溶解した2,2′‐アゾビス−（2,
4-ジメチルバレロニトリル1.7g）の存在下でMEK/MeOH溶
媒系においてメチルアクリルアミドグリコレートメチル
エーテルモノマー129.2g、２−ヒドロキシエチルメタク
リレートモノマー86.4gおよびメチルメタクリレートモ
ノマー216.0gを混合することによって30/20/50（重量
％）のMEA/HEMA/MMAターポリマーを製造した。成分を60
℃、24時間反応させ30％固形分含量のターポリマー溶液
をえた。
4-ジメチルバレロニトリル1.7g）の存在下でMEK/MeOH溶
媒系においてメチルアクリルアミドグリコレートメチル
エーテルモノマー129.2g、２−ヒドロキシエチルメタク
リレートモノマー86.4gおよびメチルメタクリレートモ
ノマー216.0gを混合することによって30/20/50（重量
％）のMEA/HEMA/MMAターポリマーを製造した。成分を60
℃、24時間反応させ30％固形分含量のターポリマー溶液
をえた。
溶媒（MEK/MeOH）および水を加えて10％固形分含量にな
るまで、ターポリマー溶液を希釈した。MEK対MeOHの比
は、最初の重合反応に用いられたものに一致させた。各
々のポリカーボネートテストチューブ（フィッシャー・
ブランド（Fisher Brand）11×75mm）にターポリマー溶
液を充填し、そののちチューブから溶液をデカントして
チューブの内壁にターポリマー溶液をコーティングし
た。ターポリマーをコーティングしたチューブを反転し
（開放端部を下にして）、一夜空気乾燥させるためにラ
ック内に置き、薄い硬化した粘着フィルムをえた。
るまで、ターポリマー溶液を希釈した。MEK対MeOHの比
は、最初の重合反応に用いられたものに一致させた。各
々のポリカーボネートテストチューブ（フィッシャー・
ブランド（Fisher Brand）11×75mm）にターポリマー溶
液を充填し、そののちチューブから溶液をデカントして
チューブの内壁にターポリマー溶液をコーティングし
た。ターポリマーをコーティングしたチューブを反転し
（開放端部を下にして）、一夜空気乾燥させるためにラ
ック内に置き、薄い硬化した粘着フィルムをえた。
B.生物学的製剤の固定化 50/50のMES/ホウ酸塩緩衝液（pH9）中に、化学的に凝集
されたヒト免疫グロブリン（AgIg）の0.1グラム％溶液
を調製した。この溶液の1mlを各々のポリマーをコーテ
ィングしたチューブに加え、室温で４時間、ポリマーと
反応させた。AgIg溶液を、チューブからデカントした。
各々のチューブを脱イオン水で３回すすぎ、そののち２
回連続して15分間、洗浄水溶液（detergent wash solut
ion）（0.05％ツイーン−20（TWEEN-20）／生理食塩
水）につけ、結合されていないAgIgを除去するために脱
イオン水で３回以上すすいだ。固定化された生物学的製
剤を保持するチューブを、バイオアッセイするまで、防
腐剤としてアジ化ナトリウムを含有するPBS内に貯蔵し
た。
されたヒト免疫グロブリン（AgIg）の0.1グラム％溶液
を調製した。この溶液の1mlを各々のポリマーをコーテ
ィングしたチューブに加え、室温で４時間、ポリマーと
反応させた。AgIg溶液を、チューブからデカントした。
各々のチューブを脱イオン水で３回すすぎ、そののち２
回連続して15分間、洗浄水溶液（detergent wash solut
ion）（0.05％ツイーン−20（TWEEN-20）／生理食塩
水）につけ、結合されていないAgIgを除去するために脱
イオン水で３回以上すすいだ。固定化された生物学的製
剤を保持するチューブを、バイオアッセイするまで、防
腐剤としてアジ化ナトリウムを含有するPBS内に貯蔵し
た。
ポリマーの表面上に固定化されたAgIgの量を決定するた
めに放射性標識されたヒト凝集化免疫グロブリン125IAg
Igを生物学的製剤として用いることを除いては前記と同
様に、２組のポリマー（a duplicate set of polymer）
をコーティングしたチューブを用意した。固定化された
125IAgIgを有するポリマーをコーティングしたチューブ
をインノトラン・ハイドラガンマー・ラジエーション・
カウンター（Innotran Hydragamma radiation counte
r）（サイエンティフィック・プロダクツ（Scientific
Products））でカウントした。検出された１分あたりの
カウント（CPM）を、検出器の効率で割ってDPMに変換し
た。多数（replicate）のチューブからの平均DPMをラジ
オトレーサー特異活性で割って、固定化されたAgIgの量
を計算した。結果を、第１表に示す。
めに放射性標識されたヒト凝集化免疫グロブリン125IAg
Igを生物学的製剤として用いることを除いては前記と同
様に、２組のポリマー（a duplicate set of polymer）
をコーティングしたチューブを用意した。固定化された
125IAgIgを有するポリマーをコーティングしたチューブ
をインノトラン・ハイドラガンマー・ラジエーション・
カウンター（Innotran Hydragamma radiation counte
r）（サイエンティフィック・プロダクツ（Scientific
Products））でカウントした。検出された１分あたりの
カウント（CPM）を、検出器の効率で割ってDPMに変換し
た。多数（replicate）のチューブからの平均DPMをラジ
オトレーサー特異活性で割って、固定化されたAgIgの量
を計算した。結果を、第１表に示す。
C.生体特異性ポリマーへの吸着の評価 ラジオイムノアッセイ：生体特異性ポリマーの活性を決
定するために、ラジオイムノアッセイを行なった。固定
化されたAgIgを有するポリマーをコーティングした各々
のチューブに、１グラム％BSAブロッキング剤（blockin
g agent）を3ml加えた。チューブをおおい、４℃で一夜
貯蔵した。ブロッキング剤をチューブからデカントし、
各々のチューブに１％BSAを含量するPBSに溶解したマウ
スモノクロナール抗ヒト凝集化免疫グロブリンＧ（抗Ag
Ig）を加えた。チューブをおおい、37℃で２時間インキ
ュベーションを行なった。抗AgIg溶液を、チューブから
デカントした。各チューブのポリマーを、0.05％ツイー
ン−20/生理食塩水洗浄液で３回（10分間、つけて）洗
浄した。チューブから直接デカントしたツイーン−20溶
液で、各チューブのポリマーをもう１回洗浄した。PBS
中の１グラム％BSPに溶解し、かつ125Ｉで標識された
（tagged with125I）ヤギ抗マウス免疫グロブリン（抗
マウスIg）を各チューブに加え、37℃で３時間インキュ
ベーションを行なった。放射標識された抗マウスIg溶液
を各チューブから吸引した。
定するために、ラジオイムノアッセイを行なった。固定
化されたAgIgを有するポリマーをコーティングした各々
のチューブに、１グラム％BSAブロッキング剤（blockin
g agent）を3ml加えた。チューブをおおい、４℃で一夜
貯蔵した。ブロッキング剤をチューブからデカントし、
各々のチューブに１％BSAを含量するPBSに溶解したマウ
スモノクロナール抗ヒト凝集化免疫グロブリンＧ（抗Ag
Ig）を加えた。チューブをおおい、37℃で２時間インキ
ュベーションを行なった。抗AgIg溶液を、チューブから
デカントした。各チューブのポリマーを、0.05％ツイー
ン−20/生理食塩水洗浄液で３回（10分間、つけて）洗
浄した。チューブから直接デカントしたツイーン−20溶
液で、各チューブのポリマーをもう１回洗浄した。PBS
中の１グラム％BSPに溶解し、かつ125Ｉで標識された
（tagged with125I）ヤギ抗マウス免疫グロブリン（抗
マウスIg）を各チューブに加え、37℃で３時間インキュ
ベーションを行なった。放射標識された抗マウスIg溶液
を各チューブから吸引した。
そののちポリマーを、前記のように、ツイーン−20/生
理食塩水洗浄液で洗浄した。ポリマーをコーティングし
た各チューブを、前記のようにラジエーションカウンタ
ーでカウントした。CPMをDPMに変換し、かつ多数のチュ
ーブからの平均DPMをトレーサ溶液の特異活性で割っ
て、吸着された抗マウスIgの量を計算した。結果を、第
１表に示す。
理食塩水洗浄液で洗浄した。ポリマーをコーティングし
た各チューブを、前記のようにラジエーションカウンタ
ーでカウントした。CPMをDPMに変換し、かつ多数のチュ
ーブからの平均DPMをトレーサ溶液の特異活性で割っ
て、吸着された抗マウスIgの量を計算した。結果を、第
１表に示す。
カラーメトリックアッセイ（Colormetric assay）：生
体特異性ポリマーの活性を決定するために、代わりの方
法として、ELISAカラーメトリックアッセイを行なっ
た。固定化されたAgIgを有するポリマーをコーティング
した各チューブおよび固定化された生物学的製剤をもた
ないコントロールのチューブに、PBS中の１グラム％BSA
ブロッキング剤を3.5ml加えた。チューブを室温で１時
間インキュベーションし、かつBSA溶液をチューブから
デカントした。１％BSAを含有するPBS中のHRP−標識マ
ウスモノクロナール抗ヒトAgIg（HRP-モノクロナール抗
体）を各チューブに注意深く加え、室温で２時間インキ
ュベーションを行なった。HRP-モノクロナール抗体溶液
を、各チューブから吸引した。0.05％ツイーン−20/生
理食塩水洗浄液で、各チューブを３回（10分間つけて）
洗浄した。各洗浄ののち、洗浄液を各チューブから吸引
した。３回目の洗浄に続いて、ツイーン−20/生理食塩
水洗浄液を各チューブに再度充填した。溶液を直ちにチ
ューブからデカントし、チューブを脱イオン水ですすい
だ。時間がゼロのとき、3.0mlのABTS/ハイドロゲン・パ
ーオキシド呈色試薬（ABTS/hydrogen peroxide color r
eagent）（カークガード・アンド・ペリー・ラボラトリ
ーズ、インク（Kirkegaard＆Perry Laboratories,In
c.）、ゲイサースバーク、エムディ（Gaithersburg,M
D））を15秒間隔で各チューブに加えた。呈色試薬を加
えたのち30分間ボルテックス−ゲニー （VORTEX−GENI
E ）ミキサーで各チューブを振とうした。そののち、
各チューブの内容物を分光光度分析のためのキュベット
にあけた。UV-VIS分光光度計（ヒューレット・パッカー
ド・モデル（Hewlett Packard Model）8450）で414nmで
試料を分析した。結果を第１表に示す。
体特異性ポリマーの活性を決定するために、代わりの方
法として、ELISAカラーメトリックアッセイを行なっ
た。固定化されたAgIgを有するポリマーをコーティング
した各チューブおよび固定化された生物学的製剤をもた
ないコントロールのチューブに、PBS中の１グラム％BSA
ブロッキング剤を3.5ml加えた。チューブを室温で１時
間インキュベーションし、かつBSA溶液をチューブから
デカントした。１％BSAを含有するPBS中のHRP−標識マ
ウスモノクロナール抗ヒトAgIg（HRP-モノクロナール抗
体）を各チューブに注意深く加え、室温で２時間インキ
ュベーションを行なった。HRP-モノクロナール抗体溶液
を、各チューブから吸引した。0.05％ツイーン−20/生
理食塩水洗浄液で、各チューブを３回（10分間つけて）
洗浄した。各洗浄ののち、洗浄液を各チューブから吸引
した。３回目の洗浄に続いて、ツイーン−20/生理食塩
水洗浄液を各チューブに再度充填した。溶液を直ちにチ
ューブからデカントし、チューブを脱イオン水ですすい
だ。時間がゼロのとき、3.0mlのABTS/ハイドロゲン・パ
ーオキシド呈色試薬（ABTS/hydrogen peroxide color r
eagent）（カークガード・アンド・ペリー・ラボラトリ
ーズ、インク（Kirkegaard＆Perry Laboratories,In
c.）、ゲイサースバーク、エムディ（Gaithersburg,M
D））を15秒間隔で各チューブに加えた。呈色試薬を加
えたのち30分間ボルテックス−ゲニー （VORTEX−GENI
E ）ミキサーで各チューブを振とうした。そののち、
各チューブの内容物を分光光度分析のためのキュベット
にあけた。UV-VIS分光光度計（ヒューレット・パッカー
ド・モデル（Hewlett Packard Model）8450）で414nmで
試料を分析した。結果を第１表に示す。
D.比較試験 比較のために、10％の固形分含量を有する50/46/4重量
パーセントのGMA/NVP/HEMA（標準）ポリマー溶液を調製
し、前記のようにポリカルボネートテストチューブの内
壁にコーティングした。空気乾燥したのち、ポリマーを
コーティングした各チューブに3mlの0.25M 6-アミノカ
プロン酸を入れ（placing）、室温で３時間反応させる
ことにより、ポリマーをACA（アミノカプロン酸）で誘
導（derivatize）した。各チューブからACA溶液をデカ
ントし、ポリマーを脱イオン水で３回すすいだ。ACAで
誘導されたポリマー上の未反応のエポキシ基を加水分解
するために、チューブにIN HClを充填した。１時間後、
酸をデカントして出し（decant off）、ポリマーを脱イ
オン水で３回すすいだ。そののち、アジ化ナトリウムを
含有するPBSをチューブに充填し、室温で一夜貯蔵し
た。PBS溶液をチューブからデカントし、ペンダントACA
スペーサーアームをもつポリマーを脱イオン水で３回す
すいだ。0.05M MES緩衝液（pH5.5）中の0.1M EDCを3ml
各チューブに加えることによりACAペンダントスペーサ
ーアームを30分間、活性化した。EDC溶液をデカントし
て出し、ポリマーを脱イオン水で３回すすいだ。50/50
のMES/ホウ酸塩緩衝液（pH9）中の１グラム％AgIgを3ml
各チューブに加え、室温で４時間反応させた。生体特異
性ポリマーを洗浄し、洗浄液で前記と同様にすすいだ。
放射標識した（125I）AgIgを用いることを除いて同様に
２組のポリマーをコーティングしたチューブを調製し
た。MEA/HEMA/MMAおよびGMA/NVP/HEMAターポリマーの両
方に用いた試薬容量は、タンパク質固定化および放射活
性アッセイのために1ml/チューブおよびELISAカラーメ
トリックアッセイのために3ml/チューブを用いた。
パーセントのGMA/NVP/HEMA（標準）ポリマー溶液を調製
し、前記のようにポリカルボネートテストチューブの内
壁にコーティングした。空気乾燥したのち、ポリマーを
コーティングした各チューブに3mlの0.25M 6-アミノカ
プロン酸を入れ（placing）、室温で３時間反応させる
ことにより、ポリマーをACA（アミノカプロン酸）で誘
導（derivatize）した。各チューブからACA溶液をデカ
ントし、ポリマーを脱イオン水で３回すすいだ。ACAで
誘導されたポリマー上の未反応のエポキシ基を加水分解
するために、チューブにIN HClを充填した。１時間後、
酸をデカントして出し（decant off）、ポリマーを脱イ
オン水で３回すすいだ。そののち、アジ化ナトリウムを
含有するPBSをチューブに充填し、室温で一夜貯蔵し
た。PBS溶液をチューブからデカントし、ペンダントACA
スペーサーアームをもつポリマーを脱イオン水で３回す
すいだ。0.05M MES緩衝液（pH5.5）中の0.1M EDCを3ml
各チューブに加えることによりACAペンダントスペーサ
ーアームを30分間、活性化した。EDC溶液をデカントし
て出し、ポリマーを脱イオン水で３回すすいだ。50/50
のMES/ホウ酸塩緩衝液（pH9）中の１グラム％AgIgを3ml
各チューブに加え、室温で４時間反応させた。生体特異
性ポリマーを洗浄し、洗浄液で前記と同様にすすいだ。
放射標識した（125I）AgIgを用いることを除いて同様に
２組のポリマーをコーティングしたチューブを調製し
た。MEA/HEMA/MMAおよびGMA/NVP/HEMAターポリマーの両
方に用いた試薬容量は、タンパク質固定化および放射活
性アッセイのために1ml/チューブおよびELISAカラーメ
トリックアッセイのために3ml/チューブを用いた。
前記Ｂ項およびＣ項で述べたように、タンパク質固定化
およびポリマー吸着のために、GMA/NVP/HEMAポリマーを
評価した。
およびポリマー吸着のために、GMA/NVP/HEMAポリマーを
評価した。
実施例２ 硬化したのちのポリマーの表面特性における30/20/50の
MEA/HEMA/MMAポリマー製剤中の水および固形分含量を変
化させる効果を決定するために、ポリマーの試料をスキ
ャニング・エレクトロン・マイクロスコピー（scanning
electron microscopy）（SEM）で試験した。75/25（重
量）MEK対メタノールの溶媒化を用いることを除いて
は、実施例１で述べたようにポリマー製剤を調製した。
水および固形含有物を以下に示すように変化させた。２
×３インチポリカーボネートストリップを各ポリマー製
剤でディップコーティングし（dip coated）、一夜エア
ーキュアリングした（air cured）。そののち、硬化さ
れた試料を、表面多孔度に対して6000倍でSEMにより試
験した。
MEA/HEMA/MMAポリマー製剤中の水および固形分含量を変
化させる効果を決定するために、ポリマーの試料をスキ
ャニング・エレクトロン・マイクロスコピー（scanning
electron microscopy）（SEM）で試験した。75/25（重
量）MEK対メタノールの溶媒化を用いることを除いて
は、実施例１で述べたようにポリマー製剤を調製した。
水および固形含有物を以下に示すように変化させた。２
×３インチポリカーボネートストリップを各ポリマー製
剤でディップコーティングし（dip coated）、一夜エア
ーキュアリングした（air cured）。そののち、硬化さ
れた試料を、表面多孔度に対して6000倍でSEMにより試
験した。
実施例３ ヒトIgG、凝集体を結合するための固定化された遺伝工
学的生物学的につくられた製剤を有する生体特異性ポリ
マーの製造法および有効性を示す（凝集されたIgGは、
免疫複合体疾患を研究する際に用いる標準モデルであ
る）。
学的生物学的につくられた製剤を有する生体特異性ポリ
マーの製造法および有効性を示す（凝集されたIgGは、
免疫複合体疾患を研究する際に用いる標準モデルであ
る）。
A.ポリマー製造 10パーセントの固形分含量および２パーセントの含水量
を有する30/20/50のMEA/HEMA/MMAポリマー溶液を実施例
１のように製造した。300μｌのターポリマー溶液をマ
イクロタイターウェルにピペッティングした（375μｌ
容量、ダイナテック・ラブズ（Dynatech Lbs.））。ウ
ェルの内壁上にターポリマー溶液を分散するために、ウ
ェルを振り動かした。過剰のターポリマーをウェルから
デカントした。ターポリマーウェルを反転し（開放端部
を下にし）、16時間、室温で空気乾燥し、硬化した粘着
フィルムをえた。ウェルを脱イオン水中に２時間沈め
て、各ウェル内のターポリマーを水和させた（そのの
ち、水を変えて、さらに２時間、ウェルを沈めた）。
を有する30/20/50のMEA/HEMA/MMAポリマー溶液を実施例
１のように製造した。300μｌのターポリマー溶液をマ
イクロタイターウェルにピペッティングした（375μｌ
容量、ダイナテック・ラブズ（Dynatech Lbs.））。ウ
ェルの内壁上にターポリマー溶液を分散するために、ウ
ェルを振り動かした。過剰のターポリマーをウェルから
デカントした。ターポリマーウェルを反転し（開放端部
を下にし）、16時間、室温で空気乾燥し、硬化した粘着
フィルムをえた。ウェルを脱イオン水中に２時間沈め
て、各ウェル内のターポリマーを水和させた（そのの
ち、水を変えて、さらに２時間、ウェルを沈めた）。
B.ポリマーのジアミン誘導 0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液（pH12.0）中の25mMプレト
ッシンジヒドロクロライド200μｌを、ポリマーをコー
ティングした各ウェルに加え、室温で２時間インキュベ
ーションした。プトレッシン溶液をデカントし、各ウェ
ルに脱イオン水を充填し、ウェルを乾燥するように吸引
（suctioning the well dty）することによってポリマ
ーを４回洗浄した。
ッシンジヒドロクロライド200μｌを、ポリマーをコー
ティングした各ウェルに加え、室温で２時間インキュベ
ーションした。プトレッシン溶液をデカントし、各ウェ
ルに脱イオン水を充填し、ウェルを乾燥するように吸引
（suctioning the well dty）することによってポリマ
ーを４回洗浄した。
C.S-MBSヘテロ２官能性クロスリンカー（heterobifunct
ional crosslinker）の付着 PBS（pH7.2）中の5mMマレイミドベンゾイルスルホスク
シンイミドエステル（S-MBS）100μｌを各ウェルに入
れ、プトレッシン由来のターポリマーで、１時間室温で
反応させた。そののち、S-MBS溶液を吸引して出し、S-M
BS活性化プトレッシンターポリマーを脱イオン水で前記
と同様に３回すすいだ。
ional crosslinker）の付着 PBS（pH7.2）中の5mMマレイミドベンゾイルスルホスク
シンイミドエステル（S-MBS）100μｌを各ウェルに入
れ、プトレッシン由来のターポリマーで、１時間室温で
反応させた。そののち、S-MBS溶液を吸引して出し、S-M
BS活性化プトレッシンターポリマーを脱イオン水で前記
と同様に３回すすいだ。
D.生物学的製剤の付着 ３つの異なる遺伝子工学的につくられたタンパク質Ａ結
合フラグメント（クリエイティブ・バイオモリキュール
ズ、インク（Creative Biomolecules,Inc.）、ホプキン
トン、エムエー（Hopkinton,MA））から入手したFB-3
2、36および37）を下記のように３組のポリマーをコー
ティングしたウェル上に固定化した。PBS（200μg/ml）
中に溶解された遺伝子工学的につくられたタンパク質Ａ
結合フラグメント100μｌをポリマーをコーティングし
た各ウェル内に入れ、室温で２時間インキュベーション
した。そののち、結合フラグメント溶液を各ウェルから
吸引し、0.02％ツイーン−20/生理食塩水洗浄液で４回
洗浄し、それぞれの洗浄の間に洗浄液で５分間のインキ
ュベーション期間をもうけた。
合フラグメント（クリエイティブ・バイオモリキュール
ズ、インク（Creative Biomolecules,Inc.）、ホプキン
トン、エムエー（Hopkinton,MA））から入手したFB-3
2、36および37）を下記のように３組のポリマーをコー
ティングしたウェル上に固定化した。PBS（200μg/ml）
中に溶解された遺伝子工学的につくられたタンパク質Ａ
結合フラグメント100μｌをポリマーをコーティングし
た各ウェル内に入れ、室温で２時間インキュベーション
した。そののち、結合フラグメント溶液を各ウェルから
吸引し、0.02％ツイーン−20/生理食塩水洗浄液で４回
洗浄し、それぞれの洗浄の間に洗浄液で５分間のインキ
ュベーション期間をもうけた。
E.免疫複合体の生体特異性ポリマーへの吸着の評価 モノマーIgG（monomeric IgG）および凝集化されたIgG
を有する３組のポリマーをコーティングしたウェルの各
々に関して、競合結合アッセイ（competitive binding
assays）を行ない、免疫複合体に対する生体特異性ポリ
マーの特異性を決定した。凝集化されたIgGは免疫複合
体疾患を研究するための標準的なモデルである。
を有する３組のポリマーをコーティングしたウェルの各
々に関して、競合結合アッセイ（competitive binding
assays）を行ない、免疫複合体に対する生体特異性ポリ
マーの特異性を決定した。凝集化されたIgGは免疫複合
体疾患を研究するための標準的なモデルである。
非特異的結合を除去するためにブロッキング溶液（PBS
中の１パーセントBSA）中で、ウェル内の生体特異性ポ
リマーを１時間インキュベーションした。ブロッキング
溶液をウェルからデカントし、ブロッキング溶液中の標
識されていないおよび125Iで標識されたモノマーIgG（I
g）ならびに熱凝集化されたIgG（AgIg）の濃度を変化さ
せ（第２表参照）、それらの100μｌを単独および組合
わせてポリマーをコーティングした各ウェルに加え、お
だやかにかく拌しながら室温で２時間インキュベーショ
ンした。そののち、ポリマーを0.02％ツイーン−20/生
理食塩水PBS中で６回洗浄し、洗浄の間に５分間のイン
キュベーションを行なった。ウェルを別個に分け、13×
100mmテストチューブに入れ、ガンマーカウンターでカ
ウントした。CPMを検出器の効率で割って、DPMに変換し
た。多数のチューブからの平均DPMをラジオトレーサー
特異活性で割って、モノマーまたは結合された凝集体の
量を計算した。
中の１パーセントBSA）中で、ウェル内の生体特異性ポ
リマーを１時間インキュベーションした。ブロッキング
溶液をウェルからデカントし、ブロッキング溶液中の標
識されていないおよび125Iで標識されたモノマーIgG（I
g）ならびに熱凝集化されたIgG（AgIg）の濃度を変化さ
せ（第２表参照）、それらの100μｌを単独および組合
わせてポリマーをコーティングした各ウェルに加え、お
だやかにかく拌しながら室温で２時間インキュベーショ
ンした。そののち、ポリマーを0.02％ツイーン−20/生
理食塩水PBS中で６回洗浄し、洗浄の間に５分間のイン
キュベーションを行なった。ウェルを別個に分け、13×
100mmテストチューブに入れ、ガンマーカウンターでカ
ウントした。CPMを検出器の効率で割って、DPMに変換し
た。多数のチューブからの平均DPMをラジオトレーサー
特異活性で割って、モノマーまたは結合された凝集体の
量を計算した。
実施例４ 実施例３で述べたように、ポリマーをコーティングした
ウェルを製造し、誘導化（derivatized）した。遺伝子
工学的につくられたタンパク質Ａ結合フラグメント（FB
-32および47クリエイティブ・バイオモレキュールズ・
インク（Creative Biomolecules,Inc.））を、異なる２
組のポリマーをコーティングしたウェル上で各々固定化
した。各組の生体特異性ポリマー上で競合結合アッセイ
を行ない、免疫複合体に対するその特異性を決定した。
AgIgのアッセイ手順および濃度は、モノマーIgの濃度を
10倍13,000μg/mlまで増加させたことを除いては実施例
３で述べたものと同様である。アッセイ結果を以下に示
す。
ウェルを製造し、誘導化（derivatized）した。遺伝子
工学的につくられたタンパク質Ａ結合フラグメント（FB
-32および47クリエイティブ・バイオモレキュールズ・
インク（Creative Biomolecules,Inc.））を、異なる２
組のポリマーをコーティングしたウェル上で各々固定化
した。各組の生体特異性ポリマー上で競合結合アッセイ
を行ない、免疫複合体に対するその特異性を決定した。
AgIgのアッセイ手順および濃度は、モノマーIgの濃度を
10倍13,000μg/mlまで増加させたことを除いては実施例
３で述べたものと同様である。アッセイ結果を以下に示
す。
実施例５ MEA/HEMA/MMAおよびGMA/NVP/HEMAターポリマー支持体の
相対的表面粗さを比較するために、各ポリマー表面につ
いて表面のプロフィルメータースキャン（デクタクII
（DEKTAK II）表面プロフィルメーター、スローンテク
ノロジー、コーポレーション（Sloan Technology,Corpo
ration）、サンタバーバラ、カリフォルニア）をとっ
た。実施例１で述べたように、ポリマー製剤を調製し
た。ポリマー製剤の固形分含量は10％とした。MEA/HEMA
/MMAおよびGMA/NVP/HEMAの含水量をそれぞれ２％および
15％とした。ポリカーボネートストリップを各々のポリ
マー製剤でディップコーティングし、一夜エアーキュア
リングした。スキャンの結果を第１図に示す。その結果
は、MEA/HEMA/MMAターポリマー表面がGMA/NVP/HEMA標準
より不規則ではないことを示す。
相対的表面粗さを比較するために、各ポリマー表面につ
いて表面のプロフィルメータースキャン（デクタクII
（DEKTAK II）表面プロフィルメーター、スローンテク
ノロジー、コーポレーション（Sloan Technology,Corpo
ration）、サンタバーバラ、カリフォルニア）をとっ
た。実施例１で述べたように、ポリマー製剤を調製し
た。ポリマー製剤の固形分含量は10％とした。MEA/HEMA
/MMAおよびGMA/NVP/HEMAの含水量をそれぞれ２％および
15％とした。ポリカーボネートストリップを各々のポリ
マー製剤でディップコーティングし、一夜エアーキュア
リングした。スキャンの結果を第１図に示す。その結果
は、MEA/HEMA/MMAターポリマー表面がGMA/NVP/HEMA標準
より不規則ではないことを示す。
実施例６ 本実施例は、非特異性細胞接着のためのMEA/HEMA/MMAお
よびGMA/NVP/HEMAターポリマー支持体の相対的な細胞接
着特性を示す。
よびGMA/NVP/HEMAターポリマー支持体の相対的な細胞接
着特性を示す。
２つのポリマー製剤、標準50-46-4のGMA-NVP-HEMAおよ
び30-20-50のMAGME-HEMA-MMAを実施例１のように製造し
た。硬化されたポリマー支持体（生物学的製剤をもたな
い）の細胞性吸着を、同一構造をもつ、混合された癌細
胞系列（HL60−白血病およびHTB67−黒色腫）を用いて
比較した。細胞懸濁液を加水分解されたターポリマー支
持体を通過させて再循環し、定期的にサンプリングし、
コールター （COULTER ）セルカウンター（コールタ
ー・エレクトロニクス・エルティディ（Coulter Electr
onics Ltd.））で定量した。循環前の最初の細胞の総数
から差し引いた再循環媒体に残存する細胞の総数は、タ
ーポリマー支持体上に非特異的に吸着された細胞数を示
す。第２図に示された結果は個々の細胞系列を試験した
ばあい、MEA/HEMA/MMAポリマーが、優れた非特異性吸着
特性を有することを示す。
び30-20-50のMAGME-HEMA-MMAを実施例１のように製造し
た。硬化されたポリマー支持体（生物学的製剤をもたな
い）の細胞性吸着を、同一構造をもつ、混合された癌細
胞系列（HL60−白血病およびHTB67−黒色腫）を用いて
比較した。細胞懸濁液を加水分解されたターポリマー支
持体を通過させて再循環し、定期的にサンプリングし、
コールター （COULTER ）セルカウンター（コールタ
ー・エレクトロニクス・エルティディ（Coulter Electr
onics Ltd.））で定量した。循環前の最初の細胞の総数
から差し引いた再循環媒体に残存する細胞の総数は、タ
ーポリマー支持体上に非特異的に吸着された細胞数を示
す。第２図に示された結果は個々の細胞系列を試験した
ばあい、MEA/HEMA/MMAポリマーが、優れた非特異性吸着
特性を有することを示す。
前記の実施例は本発明の説明に役立つものであるが、本
発明に何らの制限も与えるものではない。当業者にとっ
ては本発明の精神および範囲から逸脱しないで種々の改
変や修飾が行なわれうることは明らかであろう。
発明に何らの制限も与えるものではない。当業者にとっ
ては本発明の精神および範囲から逸脱しないで種々の改
変や修飾が行なわれうることは明らかであろう。
Claims (9)
- 【請求項１】ａ）メチルアクリルアミドグリコレートメ
チルエーテル、ヒドロキシエチルメタクリレートおよび
メチルメタクリレートからなる生体適合性ターポリマー
支持体、および ｂ）化学結合を介して該ターポリマー支持体上に固定化
されていて特定の病理学的作動体または特定の病理学的
作動体の群を吸着するそれらの反応性を保持している生
物学的製剤または複数の生物学的製剤 からなる生体特異性ポリマー。 - 【請求項２】ａ）メチルアクリルアミドグリコレートメ
チルエーテル、ヒドロキシエチルメタクリレートおよび
メチルメタクリレートからなる生体適合性ターポリマー
支持体、 ｂ）該生体適合性ターポリマー支持体に結合されている
スペーサー、および ｃ）化学結合を介して該スペーサー上に固定化されてい
て特定の病理学的作動体または特定の病理学的作動体の
群を吸着するそれらの反応性を保持している生物学的製
剤または複数の生物学的製剤 からなる生体特異性ポリマー。 - 【請求項３】さらに該ターポリマー支持体が機械的に安
定な支持体部材に固定されていることを特徴とする請求
項１または２記載の生体特異性ポリマー。 - 【請求項４】該機械的に安定な支持体部材がポリエステ
ルファイバー、微孔性のポリオレフィン類、綿布、ポリ
スチレン、ポリカルボネート、ポリフェニレンオキシ
ド、ガラスビーズ、網状ポリウレタン類およびそれらの
組合せからなる群より選ばれたものである請求項３記載
の生体特異性ポリマー。 - 【請求項５】該生物学的製剤がアセチルコリン受容体タ
ンパク質、組織適合性抗原、リボ核酸類、基底膜タンパ
ク質、遺伝子工学的につくられたタンパク質、免疫グロ
ブリンクラス類およびサブクラス類、骨髄タンパク質受
容体、インシュリン補体成分、ミエリンタンパク質類、
ホルモン類およびそれらの受容体成分、ビタミン類およ
びそれらの受容体成分またはそれらの組合せからなる群
より選ばれたものである請求項１または２記載の生体特
異性ポリマー。 - 【請求項６】ａ）メチルアクリルアミドグリコレートメ
チルエーテル、ヒドロキシエチルメタクリレートおよび
メチルメタクリレートからなる生体適合性ターポリマー
支持体、および ｂ）化学結合を介して該ターポリマー支持体上に固定化
されていて特定の体液成分を吸着するそれらの反応性を
保持している生物学的製剤または複数の生物学的製剤 からなる生体特異性ポリマー。 - 【請求項７】ａ）メチルアクリルアミドグリコレートメ
チルエーテル、ヒドロキシエチルメタクリレートおよび
メチルメタクリレートからなる生体適合性ターポリマー
支持体、 ｂ）該生体適合性ターポリマー支持体に結合されている
スペーサー、および ｃ）化学結合を介して該スペーサー上に固定化されてい
て特定の体液成分を吸着するそれらの反応性を保持して
いる生物学的製剤または複数の生物学的製剤 からなる生体特異性ポリマー。 - 【請求項８】該生物学的製剤が免疫複合体疾患に関連し
ている免疫成分の除去に用いられる遺伝子工学的につく
られた生合成タンパク質である請求項１または２記載の
生体特異性ポリマー。 - 【請求項９】該スペーサーが炭素数２〜12のジアミン
類、グルタルアルデヒド、1,4−シクロヘキサンジカル
ボン酸、エチレンジアミン四酢酸、トリエチレングリコ
ール、1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテル、メ
チレン−ｐ−フェニルジイソシアネート、６−アミノカ
プロン酸、ｐ−ニトロベンゾイルクロリド、1,2−エポ
キシ−３−（ｐ−ニトロフェノキシ）プロパン、アミノ
プロピルトリエトキシ−シラン、無水コハク酸、ホモア
プテインチオラクトンおよびアルブミンならびにそれら
の組合せからなる群より選ばれたものである請求項２記
載の生体特異性ポリマー。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/086,307 US4737544A (en) | 1982-08-12 | 1987-08-14 | Biospecific polymers |
| US86,307 | 1987-08-14 | ||
| PCT/US1988/002689 WO1989001335A1 (en) | 1987-08-14 | 1988-08-11 | Biospecific polymers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02504635A JPH02504635A (ja) | 1990-12-27 |
| JPH0684312B2 true JPH0684312B2 (ja) | 1994-10-26 |
Family
ID=22197703
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63507409A Expired - Fee Related JPH0684312B2 (ja) | 1987-08-14 | 1988-08-11 | 生体特異性ポリマー |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4737544A (ja) |
| EP (1) | EP0374182B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0684312B2 (ja) |
| AU (1) | AU616618B2 (ja) |
| DE (1) | DE3885461T2 (ja) |
| IL (1) | IL87237A0 (ja) |
| PL (1) | PL274213A1 (ja) |
| WO (1) | WO1989001335A1 (ja) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE3778446D1 (de) * | 1986-08-18 | 1992-05-27 | Mueller Lierheim Wolfgang G K | Kontaktlinse. |
| JPH03505287A (ja) * | 1988-06-20 | 1991-11-21 | イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | 生理学的流体を処理するための生物適合性、物質特異的試薬 |
| US5252459A (en) * | 1988-09-23 | 1993-10-12 | Abbott Laboratories | Indicator reagents, diagnostic assays and test kits employing organic polymer latex particles |
| US5078673A (en) * | 1988-11-14 | 1992-01-07 | Neorx Corporation | Selective removal of radiolabeled antibodies |
| US5510418A (en) * | 1988-11-21 | 1996-04-23 | Collagen Corporation | Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates |
| US5565519A (en) * | 1988-11-21 | 1996-10-15 | Collagen Corporation | Clear, chemically modified collagen-synthetic polymer conjugates for ophthalmic applications |
| US5306500A (en) * | 1988-11-21 | 1994-04-26 | Collagen Corporation | Method of augmenting tissue with collagen-polymer conjugates |
| US5162430A (en) * | 1988-11-21 | 1992-11-10 | Collagen Corporation | Collagen-polymer conjugates |
| EP0426857A4 (en) * | 1989-02-08 | 1991-10-16 | Kuraray Co. Ltd. | Peptide and adsorbent comprising same immobilized on carrier |
| US5807747A (en) * | 1989-06-13 | 1998-09-15 | Clinical Innovations Limited | Method and apparatus for determination of glycosylated protein |
| DE3923342A1 (de) * | 1989-07-14 | 1991-01-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung mit einer immunologisch aktiven substanz beschichteten festphasenmatrix |
| US5071909A (en) * | 1989-07-26 | 1991-12-10 | Millipore Corporation | Immobilization of proteins and peptides on insoluble supports |
| AT397723B (de) * | 1989-08-21 | 1994-06-27 | Epipharm Allergie Service | Verfahren zur herstellung radiokonjugierter polymerer und verwendung derselben |
| US5369204A (en) * | 1991-11-01 | 1994-11-29 | Cytec Technology Corp. | Low molecular weight acrylamidoglycolate crosslinker and process |
| WO1994026381A1 (en) * | 1993-05-17 | 1994-11-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Artificial receptors, antibodies, and enzymes |
| FR2707010B1 (ja) * | 1993-06-25 | 1995-09-29 | Bio Merieux | |
| US5753227A (en) * | 1993-07-23 | 1998-05-19 | Strahilevitz; Meir | Extracorporeal affinity adsorption methods for the treatment of atherosclerosis, cancer, degenerative and autoimmune diseases |
| US6033784A (en) * | 1995-04-07 | 2000-03-07 | Jacobsen; Mogens Havsteen | Method of photochemical immobilization of ligands using quinones |
| US5554365A (en) * | 1995-05-05 | 1996-09-10 | Medlogic Global Corporation | Use of cyanoacrylate adhesive compositions to inhibit acute radiation-induced skin damage |
| US5804318A (en) * | 1995-10-26 | 1998-09-08 | Corvita Corporation | Lubricious hydrogel surface modification |
| DE69636289T2 (de) * | 1995-12-18 | 2007-05-10 | Angiodevice International Gmbh | Vernetzten polymerisatmassen und verfahren für ihre verwendung |
| US6833408B2 (en) * | 1995-12-18 | 2004-12-21 | Cohesion Technologies, Inc. | Methods for tissue repair using adhesive materials |
| US7883693B2 (en) * | 1995-12-18 | 2011-02-08 | Angiodevice International Gmbh | Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and methods of preparation of use |
| US6458889B1 (en) | 1995-12-18 | 2002-10-01 | Cohesion Technologies, Inc. | Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use |
| US6146771A (en) * | 1997-07-01 | 2000-11-14 | Terumo Cardiovascular Systems Corporation | Process for modifying surfaces using the reaction product of a water-insoluble polymer and a polyalkylene imine |
| US6197289B1 (en) | 1997-07-01 | 2001-03-06 | Terumo Cardiovascular Systems Corporation | Removal of biologically active agents |
| JP2001526935A (ja) * | 1997-12-31 | 2001-12-25 | デピュイ・オーソピーディックス・インコーポレイテッド | 組織反応性接着剤組成物 |
| US6531591B1 (en) | 1999-07-07 | 2003-03-11 | Exiqon A/S | Synthesis of stable quinone and photoreactive ketone phosphoramidite reagents for solid phase synthesis of photoreactive-oligomer conjugates |
| US6444254B1 (en) * | 2000-03-03 | 2002-09-03 | Duke University | Microstamping activated polymer surfaces |
| US7163712B2 (en) * | 2000-03-03 | 2007-01-16 | Duke University | Microstamping activated polymer surfaces |
| DE10116042A1 (de) * | 2001-03-30 | 2002-10-24 | Fresenius Hemocare Gmbh | Exotoxin-Ligand |
| US7569025B2 (en) * | 2002-04-02 | 2009-08-04 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Methods and devices for treating severe peripheral bacterial infections |
| JP2006519766A (ja) * | 2002-12-30 | 2006-08-31 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 組織反応性化合物および組成物、ならびにそれらの使用法 |
| WO2004060346A2 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| US7276283B2 (en) * | 2004-03-24 | 2007-10-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Plasma-enhanced functionalization of carbon-containing substrates |
| KR101148445B1 (ko) | 2004-04-28 | 2012-07-05 | 안지오디바이스 인터내셔널 게엠베하 | 가교된 생합성물질을 형성하기 위한 조성물 및 시스템, 및 이와 관련된 제조 및 사용 방법 |
| WO2006034128A2 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Angiotech Biomaterials Corporation | Multifunctional compounds for forming crosslinked biomaterials and methods of preparation and use |
| US20080206276A1 (en) | 2005-07-08 | 2008-08-28 | Michael Otto | Targeting Poly-Gamma-Glutamic Acid to Treat Staphylococcus Epidermidis and Related Infections |
| US8029902B2 (en) * | 2006-12-11 | 2011-10-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Plasma-enhanced functionalization of substrate surfaces with quaternary ammonium and quaternary phosphonium groups |
| US8242224B2 (en) | 2007-08-15 | 2012-08-14 | Isp Investments Inc. | Polyvinylamide polymers containing polymerizable functionalities |
| AU2008286759B2 (en) | 2007-08-15 | 2014-05-08 | Isp Investments Inc. | Polyvinylamide polymers containing polymerizable functionalities |
| US9733242B2 (en) | 2012-10-07 | 2017-08-15 | Sevident, Inc. | Devices for capturing analyte |
| US9910040B2 (en) | 2012-07-09 | 2018-03-06 | Sevident, Inc. | Molecular nets comprising capture agents and linking agents |
| US20110295175A1 (en) * | 2010-03-16 | 2011-12-01 | Marv Enterprises Llc | Sequential Extracoporeal Treatment of Bodily Fluids |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56115727A (en) * | 1980-02-19 | 1981-09-11 | Kuraray Co Ltd | Carrier for immobilizing physiologically active substance |
| JPS5796261A (en) * | 1980-12-09 | 1982-06-15 | Toray Ind Inc | Preparation of immunoactive particle |
| JPS5796260A (en) * | 1980-12-09 | 1982-06-15 | Toray Ind Inc | Immunoactive particle |
| JPS57175128A (en) * | 1981-04-22 | 1982-10-28 | Toray Ind Inc | Fine particle joined to complement |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US31712A (en) * | 1861-03-19 | Improvement in plows | ||
| US4061141A (en) * | 1969-03-21 | 1977-12-06 | Viktor Holger Hyden | Apparatus and method for selectively separating amino acids and defined proteins in blood |
| US3787380A (en) * | 1971-10-05 | 1974-01-22 | Union Optics Corp | Polymers of n-vinyl or n-allyl hetero-cyclic compounds with monoethyl-enically unsaturated esters and gly-cidyl esters |
| CS167530B1 (en) * | 1972-03-29 | 1976-04-29 | Jiri Coupek | Method of insoluble biologically active compounds preparation |
| US3826678A (en) * | 1972-06-06 | 1974-07-30 | Atomic Energy Commission | Method for preparation of biocompatible and biofunctional materials and product thereof |
| US3896217A (en) * | 1973-03-19 | 1975-07-22 | Summa Corp | Method and apparatus for radioimmunoassay with regeneration of immunoadsorbent |
| US4192748A (en) * | 1973-07-05 | 1980-03-11 | Hyden Viktor H | Dialysis apparatus with selective chemical activity |
| US4070348A (en) * | 1973-07-25 | 1978-01-24 | Rohm Gmbh | Water-swellable, bead copolymer |
| US4182750A (en) * | 1977-04-21 | 1980-01-08 | Sullivan Thomas E | Bloodcompatible functional polymers |
| ES471585A1 (es) * | 1977-07-15 | 1979-01-16 | Behringwerke Ag | Procedimiento para la determinacion de reactivos fc |
| CA1104110A (en) * | 1978-04-27 | 1981-06-30 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Enzyme-immobilization carriers and preparation thereof |
| IT1156741B (it) * | 1978-05-15 | 1987-02-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Applicazione terapeutica della carnitina e di alcuni derivati acilati della carnitina nell'emodialisi |
| US4292296A (en) * | 1978-09-12 | 1981-09-29 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Diagnostic method |
| US4222907A (en) * | 1978-09-25 | 1980-09-16 | Scripps Clinic & Research Foundation | Induction of immunological tolerance |
| US4182250A (en) * | 1979-02-02 | 1980-01-08 | The Singer Company | Bobbin thread control means for a lock stitch sewing machine |
| US4656308A (en) * | 1979-05-29 | 1987-04-07 | American Cyanamid Company | Ethers of acrylamidoglycolic acid and esters |
| US4305926A (en) * | 1979-09-13 | 1981-12-15 | Johannes Everse | Immobilization of Streptokinase |
| JPS5670028A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-11 | Teijin Ltd | Polymer bonding with albumin |
| USRE31712E (en) | 1980-01-24 | 1984-10-23 | Biochemical avidin-biotin multiple-layer system | |
| US4357311A (en) * | 1980-10-03 | 1982-11-02 | Warner-Lambert Company | Substrate for immunoassay and means of preparing same |
| EP0054249B2 (en) * | 1980-12-09 | 1993-04-21 | Toray Industries, Inc. | Immunoparticles and process for preparing the same |
| JPS57103649A (en) * | 1980-12-18 | 1982-06-28 | Asahi Chemical Ind | Sterilized gamma-globulin fixing column |
| US4381004A (en) * | 1981-01-15 | 1983-04-26 | Biomedics, Inc. | Extracorporeal system for treatment of infectious and parasitic diseases |
| GB2092470B (en) * | 1981-02-10 | 1984-07-18 | Tanabe Seiyaku Co | Method for reducing the pyrogen content of or removing pyrogens from solutions contaminated therewith |
| DE3109123A1 (de) * | 1981-03-11 | 1982-09-23 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V., 8000 München | Verfahren zur kovalenten immobilisierung von biologischen detoxikationssystemen auf kuenstlichen oberflaechen |
| US4362155A (en) * | 1981-03-24 | 1982-12-07 | Skurkovich Simon V | Method and apparatus for the treatment of autoimmune and allergic diseases |
| US4430229A (en) * | 1981-05-22 | 1984-02-07 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Immune adsorbent and adsorbing device |
| JPS5899966A (ja) * | 1981-11-30 | 1983-06-14 | コ−ディス、コ−ポレイション | 治療的免疫除去装置および方法 |
| DE3381105D1 (de) * | 1982-08-12 | 1990-02-22 | Kanegafuchi Chemical Ind | Aktivierung biovertraeglicher terpolymere mit biologischen stoffen, deren anzubindende komplemente pathologische effektoren sind. |
| SE8204811L (sv) * | 1982-08-23 | 1984-02-24 | Sven Lofdahl | Dna-fragment innefattande en signalsekvens |
| US5151350A (en) * | 1982-10-27 | 1992-09-29 | Repligen Corporation | Cloned genes encoding recombinant protein a |
| US4614513A (en) * | 1984-08-13 | 1986-09-30 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Method and apparatus for treatment to remove immunoreactive substances from blood |
-
1987
- 1987-08-14 US US07/086,307 patent/US4737544A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-07-27 IL IL87237A patent/IL87237A0/xx unknown
- 1988-08-11 JP JP63507409A patent/JPH0684312B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-11 AU AU23866/88A patent/AU616618B2/en not_active Ceased
- 1988-08-11 EP EP88907973A patent/EP0374182B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-11 DE DE88907973T patent/DE3885461T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-11 WO PCT/US1988/002689 patent/WO1989001335A1/en active IP Right Grant
- 1988-08-12 PL PL27421388A patent/PL274213A1/xx unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56115727A (en) * | 1980-02-19 | 1981-09-11 | Kuraray Co Ltd | Carrier for immobilizing physiologically active substance |
| JPS5796261A (en) * | 1980-12-09 | 1982-06-15 | Toray Ind Inc | Preparation of immunoactive particle |
| JPS5796260A (en) * | 1980-12-09 | 1982-06-15 | Toray Ind Inc | Immunoactive particle |
| JPS57175128A (en) * | 1981-04-22 | 1982-10-28 | Toray Ind Inc | Fine particle joined to complement |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL274213A1 (en) | 1989-05-02 |
| JPH02504635A (ja) | 1990-12-27 |
| DE3885461D1 (de) | 1993-12-09 |
| EP0374182A1 (en) | 1990-06-27 |
| US4737544A (en) | 1988-04-12 |
| AU2386688A (en) | 1989-03-09 |
| EP0374182A4 (en) | 1991-07-17 |
| IL87237A0 (en) | 1988-12-30 |
| AU616618B2 (en) | 1991-10-31 |
| EP0374182B1 (en) | 1993-11-03 |
| DE3885461T2 (de) | 1994-02-24 |
| WO1989001335A1 (en) | 1989-02-23 |
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