JPH0673093A - タキキニンアンタゴニスト - Google Patents
タキキニンアンタゴニストInfo
- Publication number
- JPH0673093A JPH0673093A JP4250528A JP25052892A JPH0673093A JP H0673093 A JPH0673093 A JP H0673093A JP 4250528 A JP4250528 A JP 4250528A JP 25052892 A JP25052892 A JP 25052892A JP H0673093 A JPH0673093 A JP H0673093A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- amino acid
- residue
- tachykinin
- phe
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】従来の鎮痛作用とは異なる新しいタイプの鎮痛
作用を有する新規ペプチドを提供する。 【構成】Tyr-XD-Phe-HisD-Leu-Met-NH2 なるアミノ酸配
列（XDは疎水性の側鎖を持つＤ体アミノ酸残基、HisDは
Ｄ体ヒスチジン残基）からなるペプチド。
作用を有する新規ペプチドを提供する。 【構成】Tyr-XD-Phe-HisD-Leu-Met-NH2 なるアミノ酸配
列（XDは疎水性の側鎖を持つＤ体アミノ酸残基、HisDは
Ｄ体ヒスチジン残基）からなるペプチド。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、神経伝達物質として知
られているタキキニンと呼ばれるペプチド群に属するペ
プチドのアンタゴニストペプチドに関する。
られているタキキニンと呼ばれるペプチド群に属するペ
プチドのアンタゴニストペプチドに関する。
【０００２】
【従来の技術】従来鎮痛剤としては、モルヒネ、エンケ
ファリンなどのオピオイドリセプターに結合してその作
用を示すものがよく知られている。これらは、鎮痛作用
は極めて優れている反面、依存性、耐性などの致命的な
欠点があり、薬剤としての使用は、極めて慎重に行う必
要がある。一方、オピオイドリセプターには数種類のサ
ブタイプが知られており、その中の特定のリセプターに
対し特異的に結合を示すオピオイドは、依存性、耐性が
少なくなるとの期待があるが、いまだ満足すべき結果は
得られていない。
ファリンなどのオピオイドリセプターに結合してその作
用を示すものがよく知られている。これらは、鎮痛作用
は極めて優れている反面、依存性、耐性などの致命的な
欠点があり、薬剤としての使用は、極めて慎重に行う必
要がある。一方、オピオイドリセプターには数種類のサ
ブタイプが知られており、その中の特定のリセプターに
対し特異的に結合を示すオピオイドは、依存性、耐性が
少なくなるとの期待があるが、いまだ満足すべき結果は
得られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
のオピオイド系鎮痛剤が有していた依存性、耐性などの
欠点を解決しようとするものである。従来の考え方と観
点を代えて、オピオイドリセプターに結合して鎮痛作用
を示すものではなくて、痛覚刺激の化学伝達物質として
知られているサブスタンスＰを代表とするタキキニンと
呼ばれるペプチドの作用を阻害するアンタゴニストに着
目した。したがって、オピオイドが持っている欠点を克
服できると期待できる。本発明は、従来知られていなか
った鎮痛作用を持つタキキニンアンタゴニストを新規に
提供することを目的にするものである。
のオピオイド系鎮痛剤が有していた依存性、耐性などの
欠点を解決しようとするものである。従来の考え方と観
点を代えて、オピオイドリセプターに結合して鎮痛作用
を示すものではなくて、痛覚刺激の化学伝達物質として
知られているサブスタンスＰを代表とするタキキニンと
呼ばれるペプチドの作用を阻害するアンタゴニストに着
目した。したがって、オピオイドが持っている欠点を克
服できると期待できる。本発明は、従来知られていなか
った鎮痛作用を持つタキキニンアンタゴニストを新規に
提供することを目的にするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、前述に示した
ごとく、依存性、耐性の少ない鎮痛剤の開発を目的とし
てなされたものであり、オピオイドとは異なる作用を示
す、タキキニンアンタゴニスト活性を持ちＮ端にチロシ
ン残基を有するペプチドを提供するものである。このペ
プチドは、タキキニンの作用を阻害するばかりでなく、
オピオイド様活性も持つことから、鎮痛薬として用いる
ことができる。
ごとく、依存性、耐性の少ない鎮痛剤の開発を目的とし
てなされたものであり、オピオイドとは異なる作用を示
す、タキキニンアンタゴニスト活性を持ちＮ端にチロシ
ン残基を有するペプチドを提供するものである。このペ
プチドは、タキキニンの作用を阻害するばかりでなく、
オピオイド様活性も持つことから、鎮痛薬として用いる
ことができる。
【０００５】本発明の代表的なペプチドは下記アミノ酸
配列からなるものである。 Tyr-X-Phe-His-Leu-Met-NH2 ただし、Ｘは疎水性の側鎖を持つアミノ酸残基を表し、
各アミノ酸残基はＤ体であってもよい。特に、Ｘはフェ
ニルアラニン残基あるいはトリプトファン残基であるこ
とが好ましい。また、ＸおよびHis はＤ体であり、他の
アミノ酸残基はＬ体であることが好ましい。最も好まし
いペプチドは下記アミノ酸配列（Ｉ）あるいは（II）か
らなるペプチドである。
配列からなるものである。 Tyr-X-Phe-His-Leu-Met-NH2 ただし、Ｘは疎水性の側鎖を持つアミノ酸残基を表し、
各アミノ酸残基はＤ体であってもよい。特に、Ｘはフェ
ニルアラニン残基あるいはトリプトファン残基であるこ
とが好ましい。また、ＸおよびHis はＤ体であり、他の
アミノ酸残基はＬ体であることが好ましい。最も好まし
いペプチドは下記アミノ酸配列（Ｉ）あるいは（II）か
らなるペプチドである。
【０００６】 Tyr-TrpD-Phe-HisD-Leu-Met-NH2 ・・・（Ｉ） Tyr-PheD-Phe-HisD-Leu-Met-NH2 ・・・（II）
【０００７】ただし、TrpDはD-トリプトファン残基、Hi
sDはD-ヒスチジン残基、およびPheDはD-フェニルアラニ
ン残基を表し、他のアミノ酸残基はＬ体を表す。
sDはD-ヒスチジン残基、およびPheDはD-フェニルアラニ
ン残基を表し、他のアミノ酸残基はＬ体を表す。
【０００８】本発明において、タキキニンアンタゴニス
トは、痛覚刺激伝達物質のサブスタンスＰを主たるアゴ
ニストとするＮＫ−１受容体に低濃度（pmol/ マウス）
で特異的に結合し、サブスタンスＰの結合を阻害し、痛
覚刺激の伝達を妨害して疼痛関連行動抑制効果を示すと
考えられる。このことは、マウスの脊髄くも膜下腔内に
サブスタンスＰを注入して引き起こされる疼痛関連行動
の抑制を見る実験において確かめられた。さらに、この
疼痛関連行動の抑制は、オピオイドアンタゴニストであ
るナロキソンによって阻害されないことから、モルヒネ
やエンケフェリンのようなオピオイドによる鎮痛効果と
は異なる作用であると考えられる。
トは、痛覚刺激伝達物質のサブスタンスＰを主たるアゴ
ニストとするＮＫ−１受容体に低濃度（pmol/ マウス）
で特異的に結合し、サブスタンスＰの結合を阻害し、痛
覚刺激の伝達を妨害して疼痛関連行動抑制効果を示すと
考えられる。このことは、マウスの脊髄くも膜下腔内に
サブスタンスＰを注入して引き起こされる疼痛関連行動
の抑制を見る実験において確かめられた。さらに、この
疼痛関連行動の抑制は、オピオイドアンタゴニストであ
るナロキソンによって阻害されないことから、モルヒネ
やエンケフェリンのようなオピオイドによる鎮痛効果と
は異なる作用であると考えられる。
【０００９】本ペプチドがＮＫ−１受容体に直接結合し
て作用することは、他のＮＫ−１受容体アゴニスト（セ
プタイド、フィザレミン）に対しても、サブスタンスＰ
に対するのと同様の結果を示すことで確かめられた。一
方、ＮＫ−２、ＮＫ−３受容体に関しては、本タキキニ
ンアンタゴニストを高濃度（nmol/ マウス）投与するこ
とでそれらに結合することが、前述と同様の実験により
確かめられた。しかしこれらの場合は、ＮＫ−１受容体
の場合と異なり、ナロキソンによってその鎮痛効果が阻
害されるので、オピオイドと同様の活性と考えられる。
て作用することは、他のＮＫ−１受容体アゴニスト（セ
プタイド、フィザレミン）に対しても、サブスタンスＰ
に対するのと同様の結果を示すことで確かめられた。一
方、ＮＫ−２、ＮＫ−３受容体に関しては、本タキキニ
ンアンタゴニストを高濃度（nmol/ マウス）投与するこ
とでそれらに結合することが、前述と同様の実験により
確かめられた。しかしこれらの場合は、ＮＫ−１受容体
の場合と異なり、ナロキソンによってその鎮痛効果が阻
害されるので、オピオイドと同様の活性と考えられる。
【００１０】以上の実験事実より、本発明のペプチド
は、生理活性として、ナロキソン非拮抗性疼痛関連行動
抑制作用およびナロキソン拮抗性疼痛関連行動抑制作用
を合せ持つ新規なペプチドであると考えられる。
は、生理活性として、ナロキソン非拮抗性疼痛関連行動
抑制作用およびナロキソン拮抗性疼痛関連行動抑制作用
を合せ持つ新規なペプチドであると考えられる。
【００１１】以下本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
るが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
【００１２】
【実施例】公知のペプチド固相合成手段（ミリジェン社
製「９０５０ ペプチドシンセサイザー」使用）によ
り、前記アミノ酸配列（Ｉ）および（II）からなる２種
のペプチドを合成した。このペプチドを用いて下記の実
験を行った。
製「９０５０ ペプチドシンセサイザー」使用）によ
り、前記アミノ酸配列（Ｉ）および（II）からなる２種
のペプチドを合成した。このペプチドを用いて下記の実
験を行った。
【００１３】マウス脊髄くも膜下腔内へタキキニン受容
体アゴニストであるサブスタンスＰ、ニューロキニン
Ａ、およびニューロキニンＢを投与すると後肢で横腹を
引っかく（スクラッチング）行動、前後の足蹠を嘗める
（リッキング）行動、およびかじる（バイティング）行
動を示す。これら一連の疼痛関連行動は脊髄後角部位に
おける知覚神経への刺激効果により誘発されるものであ
る。
体アゴニストであるサブスタンスＰ、ニューロキニン
Ａ、およびニューロキニンＢを投与すると後肢で横腹を
引っかく（スクラッチング）行動、前後の足蹠を嘗める
（リッキング）行動、およびかじる（バイティング）行
動を示す。これら一連の疼痛関連行動は脊髄後角部位に
おける知覚神経への刺激効果により誘発されるものであ
る。
【００１４】実験はまずマウスを一匹ずつ各ケージに入
れ一時間環境に順応させた後、HyldenとWilcoxの方法
（Eur. J. Pharmacol. 67, 313-316, 1980）に準じ、タ
キキニン受容体アゴニストをマウスの腰髄の５番と６番
の間にシリンジを挿入し、５μl ／マウスの割合で投与
した。投与直後より、５分間隔で１５分間上記の行動時
間（秒）を測定した。また、タキキニンアンタゴニスト
は各タキキニンアゴニストとともに同様に脊髄くも膜下
腔内へ投与し、上記と同様に行動時間（秒）を測定し
た。
れ一時間環境に順応させた後、HyldenとWilcoxの方法
（Eur. J. Pharmacol. 67, 313-316, 1980）に準じ、タ
キキニン受容体アゴニストをマウスの腰髄の５番と６番
の間にシリンジを挿入し、５μl ／マウスの割合で投与
した。投与直後より、５分間隔で１５分間上記の行動時
間（秒）を測定した。また、タキキニンアンタゴニスト
は各タキキニンアゴニストとともに同様に脊髄くも膜下
腔内へ投与し、上記と同様に行動時間（秒）を測定し
た。
【００１５】この実験によって、タキキニンアゴニスト
による行動時間が５０％抑制されるタキキニンアンタゴ
ニスト濃度（nmol／マウス、またはpmol／マウス）を測
定した。測定結果を表１に示す。
による行動時間が５０％抑制されるタキキニンアンタゴ
ニスト濃度（nmol／マウス、またはpmol／マウス）を測
定した。測定結果を表１に示す。
【００１６】なお、表１において、（Ｉ）および（II）
は前記アミノ酸配列の本発明ペプチドを表し、ＳＰはサ
ブスタンスＰ、ＮＫＡはニューロキニンＡ、ＮＫＢはニ
ューロキニンＢを表す。（）内の各量はマウス一匹あた
りの投与量を表す。
は前記アミノ酸配列の本発明ペプチドを表し、ＳＰはサ
ブスタンスＰ、ＮＫＡはニューロキニンＡ、ＮＫＢはニ
ューロキニンＢを表す。（）内の各量はマウス一匹あた
りの投与量を表す。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【発明の効果】本発明のペプチドは、低濃度でサブスタ
ンスＰなどのタキキニンのＮＫ−１受容体への結合を阻
害し、オピオイドとは異なる鎮痛活性を有し、さらに高
濃度にすることで、オピオイドと同様の操作でＮＫ−
２、ＮＫ−３受容体への結合を阻害する活性を持つ、従
来の鎮痛剤とは異なる新しいタイプの鎮痛剤ということ
ができる。また、鎮痛剤以外にも、タキキニンが関与す
る様々な生理活性の阻害財としての応用が可能である。
ンスＰなどのタキキニンのＮＫ−１受容体への結合を阻
害し、オピオイドとは異なる鎮痛活性を有し、さらに高
濃度にすることで、オピオイドと同様の操作でＮＫ−
２、ＮＫ−３受容体への結合を阻害する活性を持つ、従
来の鎮痛剤とは異なる新しいタイプの鎮痛剤ということ
ができる。また、鎮痛剤以外にも、タキキニンが関与す
る様々な生理活性の阻害財としての応用が可能である。
Claims (5)
- 【請求項１】タキキニンアンタゴニストとして作用する
Ｎ末端にチロシン残基を有するペプチド。 - 【請求項２】下記アミノ酸配列からなる、請求項１のペ
プチド。 Tyr-X-Phe-His-Leu-Met-NH2 ただし、Ｘは疎水性の側鎖を持つアミノ酸残基を表し、
各アミノ酸残基はＤ体であってもよい。 - 【請求項３】Ｘがフェニルアラニン残基あるいはトリプ
トファン残基である、請求項２のペプチド。 - 【請求項４】下記アミノ酸配列（Ｉ）あるいは（II）か
らなるペプチド。 Tyr-TrpD-Phe-HisD-Leu-Met-NH2 ・・・（Ｉ） Tyr-PheD-Phe-HisD-Leu-Met-NH2 ・・・（II） ただし、TrpDはD-トリプトファン残基、HisDはD-ヒスチ
ジン残基、およびPheDはD-フェニルアラニン残基を表
し、他のアミノ酸残基はＬ体を表す。 - 【請求項５】請求項１のペプチドを有効成分とする鎮痛
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25052892A JP3375665B2 (ja) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | タキキニンアンタゴニスト |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25052892A JP3375665B2 (ja) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | タキキニンアンタゴニスト |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0673093A true JPH0673093A (ja) | 1994-03-15 |
| JP3375665B2 JP3375665B2 (ja) | 2003-02-10 |
Family
ID=17209238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25052892A Expired - Fee Related JP3375665B2 (ja) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | タキキニンアンタゴニスト |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3375665B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09110658A (ja) * | 1995-09-19 | 1997-04-28 | L'oreal Sa | サブスタンスｐアンタゴニストを含有するケラチン繊維染色用組成物 |
| WO2012124641A1 (ja) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | 学校法人東京理科大学 | 抗癌剤の活性増強剤 |
-
1992
- 1992-08-26 JP JP25052892A patent/JP3375665B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09110658A (ja) * | 1995-09-19 | 1997-04-28 | L'oreal Sa | サブスタンスｐアンタゴニストを含有するケラチン繊維染色用組成物 |
| WO2012124641A1 (ja) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | 学校法人東京理科大学 | 抗癌剤の活性増強剤 |
| US9327013B2 (en) | 2011-03-11 | 2016-05-03 | Tokyo University Of Science Foundation | Activity enhancer for anticancer agent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3375665B2 (ja) | 2003-02-10 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |