JPH10182697A - Ｎｋ−１受容体アンタゴニスト - Google Patents
Ｎｋ−１受容体アンタゴニストInfo
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- JPH10182697A JPH10182697A JP8341967A JP34196796A JPH10182697A JP H10182697 A JPH10182697 A JP H10182697A JP 8341967 A JP8341967 A JP 8341967A JP 34196796 A JP34196796 A JP 34196796A JP H10182697 A JPH10182697 A JP H10182697A
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- trifluoromethyl
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Abstract
(57)【要約】
【課題】ＮＫ−１受容体アンタゴニストとしての作用効
果を有する新規なペプチドを提供する。 【解決手段】３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル基がＮ末端のアミノ基に結合しているペプチド、
特にＡ−Ｐｈｅ−Ｂ−ＮＨ2 （Ａは３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル基、ＢはＢはアミノ酸残基
またはアミノ酸残基数４以下のペプチド）で表されるも
の。本ペプチドは鎮痛剤として有用である。
果を有する新規なペプチドを提供する。 【解決手段】３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル基がＮ末端のアミノ基に結合しているペプチド、
特にＡ−Ｐｈｅ−Ｂ−ＮＨ2 （Ａは３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル基、ＢはＢはアミノ酸残基
またはアミノ酸残基数４以下のペプチド）で表されるも
の。本ペプチドは鎮痛剤として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、神経伝達物質受容
体として知られているＮＫ−１受容体に対してアンタゴ
ニスト活性を示すペプチドに関する。
体として知られているＮＫ−１受容体に対してアンタゴ
ニスト活性を示すペプチドに関する。
【０００２】
【従来の技術】従来の強力な鎮痛剤としては、モルヒネ
やエンケファリンなどのオピオイドの受容体に結合して
その作用を示すものがよく知られている。これらは、鎮
痛作用はきわめて優れている反面、依存性、耐性などの
致命的な欠点があり、薬剤としての使用はきわめて慎重
に行う必要がある。一方、オピオイド受容体には数種類
のサブタイプが知られており、そのなかの特定の受容体
に対し特異的に結合を示すある種のオピオイドは、依存
性、耐性が少なくなるとの期待があるが、いまだ満足す
べき結果は得られていない。
やエンケファリンなどのオピオイドの受容体に結合して
その作用を示すものがよく知られている。これらは、鎮
痛作用はきわめて優れている反面、依存性、耐性などの
致命的な欠点があり、薬剤としての使用はきわめて慎重
に行う必要がある。一方、オピオイド受容体には数種類
のサブタイプが知られており、そのなかの特定の受容体
に対し特異的に結合を示すある種のオピオイドは、依存
性、耐性が少なくなるとの期待があるが、いまだ満足す
べき結果は得られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
のオピオイド系鎮痛剤が有していた依存性、耐性などの
欠点を解決しようとするものである。従来の考え方と観
点を代えて、オピオイド受容体に結合して鎮痛作用を示
すものではなく、求心性一次知覚神経の化学伝達物質と
して知られているサブスタンスＰを代表とするタキキニ
ンと呼ばれるペプチドの作用を阻害するアンタゴニスト
に着目した。このようなアンタゴニストを見出せば、オ
ピオイドが持っている欠点を克服できる可能性がある。
本発明は、疼痛伝達に関与しているサブスタンスＰの受
容体であるＮＫ−１受容体に対しアンタゴニスト活性を
示すペプチド性アンタゴニストを新規に提供することを
目的とする。
のオピオイド系鎮痛剤が有していた依存性、耐性などの
欠点を解決しようとするものである。従来の考え方と観
点を代えて、オピオイド受容体に結合して鎮痛作用を示
すものではなく、求心性一次知覚神経の化学伝達物質と
して知られているサブスタンスＰを代表とするタキキニ
ンと呼ばれるペプチドの作用を阻害するアンタゴニスト
に着目した。このようなアンタゴニストを見出せば、オ
ピオイドが持っている欠点を克服できる可能性がある。
本発明は、疼痛伝達に関与しているサブスタンスＰの受
容体であるＮＫ−１受容体に対しアンタゴニスト活性を
示すペプチド性アンタゴニストを新規に提供することを
目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、前述のごと
く、依存性、耐性の少ない鎮痛剤の開発を目的としてな
されたものであり、強力なＮＫ−１受容体アンタゴニス
ト活性を持つペプチドおよびその用途に関する下記発明
である。
く、依存性、耐性の少ない鎮痛剤の開発を目的としてな
されたものであり、強力なＮＫ−１受容体アンタゴニス
ト活性を持つペプチドおよびその用途に関する下記発明
である。
【０００５】ＮＫ−１受容体アンタゴニストとしての作
用効果を有し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル基がＮ末端のアミノ基に結合しているペプチ
ド。
用効果を有し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル基がＮ末端のアミノ基に結合しているペプチ
ド。
【０００６】下記式（１）で表される構造を有するペプ
チド。 Ａ−Ｐｈｅ−Ｂ−ＮＨ2 ・・・（１） ただし、Ａはフェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）のアミノ
基に結合した３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル基を表し、Ｂはアミノ酸残基またはアミノ酸残基
数４以下のペプチドを表し、ＮＨ2 はＢのＣ末端カルボ
キシル基がアミド化されていることを表す。
チド。 Ａ−Ｐｈｅ−Ｂ−ＮＨ2 ・・・（１） ただし、Ａはフェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）のアミノ
基に結合した３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル基を表し、Ｂはアミノ酸残基またはアミノ酸残基
数４以下のペプチドを表し、ＮＨ2 はＢのＣ末端カルボ
キシル基がアミド化されていることを表す。
【０００７】上記ペプチドを有効成分とする鎮痛剤。本
発明のペプチドは、明らかにオピオイドとは異なる作用
を示し、サブスタンスＰにより誘発された疼痛関連行動
誘発作用を阻害する。また、鎮痛剤以外にも、タキキニ
ンが関与する様々な生理活性の阻害剤としての応用が可
能である。
発明のペプチドは、明らかにオピオイドとは異なる作用
を示し、サブスタンスＰにより誘発された疼痛関連行動
誘発作用を阻害する。また、鎮痛剤以外にも、タキキニ
ンが関与する様々な生理活性の阻害剤としての応用が可
能である。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明のペプチドは、構造的には
Ｎ末端のアミノ基に３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル基が結合していることを特徴とし、作用
効果的にはＮＫ−１受容体アンタゴニストとしての作用
効果を有し、鎮痛剤として有用なペプチドであることが
特徴である。
Ｎ末端のアミノ基に３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル基が結合していることを特徴とし、作用
効果的にはＮＫ−１受容体アンタゴニストとしての作用
効果を有し、鎮痛剤として有用なペプチドであることが
特徴である。
【０００９】本発明のペプチドは、Ｎ末端の３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル基を除きタキキニ
ンの共通配列であるＣ末端側の部分配列（特にアミノ酸
残基数５以下の部分配列）に同一〜類似のアミノ酸配列
を有するペプチド、またはアミノ酸残基であることが好
ましい。特に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル基が結合するアミノ酸残基はフェニルアラニン
残基（Ｐｈｅ）であり、Ｃ末端カルボキシル基はアミド
化されていることが好ましい。また、本発明のペプチド
における各アミノ酸残基の一部はＤ体であってもよい。
より好ましい本発明のペプチドは、前記式（１）で表さ
れる構造を有するペプチドである。
ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル基を除きタキキニ
ンの共通配列であるＣ末端側の部分配列（特にアミノ酸
残基数５以下の部分配列）に同一〜類似のアミノ酸配列
を有するペプチド、またはアミノ酸残基であることが好
ましい。特に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル基が結合するアミノ酸残基はフェニルアラニン
残基（Ｐｈｅ）であり、Ｃ末端カルボキシル基はアミド
化されていることが好ましい。また、本発明のペプチド
における各アミノ酸残基の一部はＤ体であってもよい。
より好ましい本発明のペプチドは、前記式（１）で表さ
れる構造を有するペプチドである。
【００１０】前記式（１）で表される構造を有するペプ
チドにおいて、Ｂは−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−、−Ｈ
ｉｓ−Ｌｅｕ−または−Ｈｉｓ−であることが好まし
い。これらペプチドまたはアミノ酸残基における各アミ
ノ酸残基は通常Ｌ体であるが、その一部または全部のア
ミノ酸残基はＤ体であってもよい。特にヒスチジン（Ｈ
ｉｓ）残基はＤ体であり、他のアミノ酸残基はＬ体であ
ることが好ましい。
チドにおいて、Ｂは−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−、−Ｈ
ｉｓ−Ｌｅｕ−または−Ｈｉｓ−であることが好まし
い。これらペプチドまたはアミノ酸残基における各アミ
ノ酸残基は通常Ｌ体であるが、その一部または全部のア
ミノ酸残基はＤ体であってもよい。特にヒスチジン（Ｈ
ｉｓ）残基はＤ体であり、他のアミノ酸残基はＬ体であ
ることが好ましい。
【００１１】さらに好ましい本発明のペプチドは、下記
アミノ酸配列（ａ）、（ｂ）または（ｃ）からなるペプ
チドである。なお、以下下記アミノ酸配列（ａ）〜
（ｃ）で表されるペプチドをそれぞれペプチド（ａ）、
ペプチド（ｂ）、ペプチド（ｃ）という。
アミノ酸配列（ａ）、（ｂ）または（ｃ）からなるペプ
チドである。なお、以下下記アミノ酸配列（ａ）〜
（ｃ）で表されるペプチドをそれぞれペプチド（ａ）、
ペプチド（ｂ）、ペプチド（ｃ）という。
【００１２】 Ａ-Phe-(D-His)-Leu-Met-NH2 ・・・（ａ） Ａ-Phe-(D-His)-Leu-NH2 ・・・（ｂ） Ａ-Phe-(D-His)-NH2 ・・・（ｃ）
【００１３】ただし、Ａはフェニルアラニン残基（Ｐｈ
ｅ）のアミノ基に結合した３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル基を表し、（Ｄ−Ｈｉｓ）はＤ−ヒ
スチジン残基を表し、他のアミノ酸残基はＬ体を表す。
ｅ）のアミノ基に結合した３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゾイル基を表し、（Ｄ−Ｈｉｓ）はＤ−ヒ
スチジン残基を表し、他のアミノ酸残基はＬ体を表す。
【００１４】本発明ペプチドのようなタキキニンアンタ
ゴニストは、知覚神経伝達物質のサブスタンスＰを主た
るアゴニストとするＮＫ−１受容体に対し低濃度（ｐｍ
ｏｌ／マウス程度）で特異的にサブスタンスＰ拮抗作用
を呈し、疼痛の伝達を阻害して疼痛関連行動抑制効果を
示すと考えられる。このことは、マウスの脊髄クモ膜下
腔内にサブスタンスＰを注入して引き起こされる疼痛関
連行動の抑制を見る実験において確かめられた。さら
に、この疼痛関連行動の抑制は、オピオイドアンタゴニ
ストであるナロキソンによって阻害されないことから、
モルヒネやエンケフェリンのようなオピオイドによる鎮
痛効果とは異なる作用であると考えられる。
ゴニストは、知覚神経伝達物質のサブスタンスＰを主た
るアゴニストとするＮＫ−１受容体に対し低濃度（ｐｍ
ｏｌ／マウス程度）で特異的にサブスタンスＰ拮抗作用
を呈し、疼痛の伝達を阻害して疼痛関連行動抑制効果を
示すと考えられる。このことは、マウスの脊髄クモ膜下
腔内にサブスタンスＰを注入して引き起こされる疼痛関
連行動の抑制を見る実験において確かめられた。さら
に、この疼痛関連行動の抑制は、オピオイドアンタゴニ
ストであるナロキソンによって阻害されないことから、
モルヒネやエンケフェリンのようなオピオイドによる鎮
痛効果とは異なる作用であると考えられる。
【００１５】本発明ペプチドの疼痛関連行動抑制活性
は、オピオイドアンタゴニストであるナロキソンによっ
ても阻害されず、オピオイドとは異なった鎮痛効果を有
することが示唆された。さらに、従来のペプチド性アン
タゴニストのほとんどはクモ膜下腔内に投与しなけれ
ば、そのアンタゴニスト活性を示さなかったが、本発明
のペプチドは腹腔内投与によってもサブスタンスＰのク
モ膜下腔内投与による疼痛関連行動を抑制した。
は、オピオイドアンタゴニストであるナロキソンによっ
ても阻害されず、オピオイドとは異なった鎮痛効果を有
することが示唆された。さらに、従来のペプチド性アン
タゴニストのほとんどはクモ膜下腔内に投与しなけれ
ば、そのアンタゴニスト活性を示さなかったが、本発明
のペプチドは腹腔内投与によってもサブスタンスＰのク
モ膜下腔内投与による疼痛関連行動を抑制した。
【００１６】以上の実験事実より、本発明のペプチド
は、生理活性として、ナロキソン非拮抗性疼痛関連行動
抑制作用持つ新規なペプチドであると考えられる。以下
本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこ
の実施例に限定されない。
は、生理活性として、ナロキソン非拮抗性疼痛関連行動
抑制作用持つ新規なペプチドであると考えられる。以下
本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこ
の実施例に限定されない。
【００１７】
【実施例】 （例１：ペプチドの合成）公知のペプチド固相合成手段
（ミリジェン社製「９０５０ペプチドシンセサイザー」
使用）により、ペプチド（ａ）、ペプチド（ｂ）、ペプ
チド（ｃ）を合成した。
（ミリジェン社製「９０５０ペプチドシンセサイザー」
使用）により、ペプチド（ａ）、ペプチド（ｂ）、ペプ
チド（ｃ）を合成した。
【００１８】ペプチド固相合成用担体として４−
（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノ
メチル）−フェノキシアセトアミド−ノルロイシル−Ｍ
ＢＨＡ−ポリスチレン樹脂を用いて、ペプチドを樹脂か
ら切り出す際にカルボキシル基をアミド化した。アミノ
酸残基の原料としては、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−
Ｄ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−ＬｅｕおよびＦｍｏ
ｃ−Ｍｅｔを樹脂当量の２倍当量用いた。３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル基の導入には、３，
５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸を樹脂当量の
２倍当量用いた。それぞれの残基導入には、ベンゾトリ
アゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノ−ホス
ホニウム ヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミンを同じく樹脂当量の２倍当量用いた。
（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノ
メチル）−フェノキシアセトアミド−ノルロイシル−Ｍ
ＢＨＡ−ポリスチレン樹脂を用いて、ペプチドを樹脂か
ら切り出す際にカルボキシル基をアミド化した。アミノ
酸残基の原料としては、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−
Ｄ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−ＬｅｕおよびＦｍｏ
ｃ−Ｍｅｔを樹脂当量の２倍当量用いた。３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル基の導入には、３，
５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸を樹脂当量の
２倍当量用いた。それぞれの残基導入には、ベンゾトリ
アゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノ−ホス
ホニウム ヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミンを同じく樹脂当量の２倍当量用いた。
【００１９】各反応段階におけるＦｍｏｃ基の除去に
は、２０ｗｔ％ピペリジン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドを用いた。ペプチドの樹脂からの切り出しとカルボ
キシル末端のアミド化、およびＤ−ＨｉｓのＴｒｔ除去
にはトリフルオロ酢酸を用いて同時に行った。
は、２０ｗｔ％ピペリジン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドを用いた。ペプチドの樹脂からの切り出しとカルボ
キシル末端のアミド化、およびＤ−ＨｉｓのＴｒｔ除去
にはトリフルオロ酢酸を用いて同時に行った。
【００２０】得られたペプチド（ａ）のＮＭＲ測定図を
図１に示し、ＩＲ測定図を図２に示す。同様に得られた
ペプチド（ｂ）のＮＭＲ測定図を図３に示し、ＩＲ測定
図を図４に示し、得られたペプチド（ｃ）のＮＭＲ測定
図を図５に示し、ＩＲ測定図を図６に示す。
図１に示し、ＩＲ測定図を図２に示す。同様に得られた
ペプチド（ｂ）のＮＭＲ測定図を図３に示し、ＩＲ測定
図を図４に示し、得られたペプチド（ｃ）のＮＭＲ測定
図を図５に示し、ＩＲ測定図を図６に示す。
【００２１】（例２：生理活性の測定）上記ペプチド
（ａ）、ペプチド（ｂ）およびペプチド（ｃ）を用いて
下記の実験を行った。
（ａ）、ペプチド（ｂ）およびペプチド（ｃ）を用いて
下記の実験を行った。
【００２２】マウス脊髄クモ膜下腔内ヘタキキニン受容
体アゴニストであるサブスタンスＰ、ニューロキニン
Ａ、またはニューロキニンＢを投与すると、投与直後よ
り５分間をピークとし、後肢で横腹を引っかく（スクラ
ッチング）行動、前後の足蹠を嘗める（リッキング）行
動、およびかじる（バイティング）行動を示す。これら
一連の疼痛関連行動は脊髄後角部位における知覚神経へ
の刺激効果により誘発されるものである。
体アゴニストであるサブスタンスＰ、ニューロキニン
Ａ、またはニューロキニンＢを投与すると、投与直後よ
り５分間をピークとし、後肢で横腹を引っかく（スクラ
ッチング）行動、前後の足蹠を嘗める（リッキング）行
動、およびかじる（バイティング）行動を示す。これら
一連の疼痛関連行動は脊髄後角部位における知覚神経へ
の刺激効果により誘発されるものである。
【００２３】実験はまずマウスを一匹ずつ各ケージに入
れ一時間環境に順応させた後、ＨｙｌｄｅｎとＷｉｌｃ
ｏｘの方法（Eur.J.Pharmaco1.,67,313-3l6,1980）に準
じ、ＮＫ−１受容体アゴニスト（サブスタンスＰなど）
をマウスの腰椎の５番と６番の間の脊髄クモ膜下腔内に
シリンジを挿入し、５μ1 ／マウスの割合で投与した。
投与直後より５分間、上記の行動時間（秒）を測定し
た。また、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト（本発明ペプ
チド）は各アゴニストと同時に脊髄クモ膜下腔内へ投
与、またはアゴニスト投与１５分前に腹腔内に投与し、
上記と同様に行動時間（秒）を測定した。また、ナロキ
ソン処理群については、アンタゴニストおよびアゴニス
トの投与の１０分前にナロキソンを脊髄クモ膜下腔内投
与した。
れ一時間環境に順応させた後、ＨｙｌｄｅｎとＷｉｌｃ
ｏｘの方法（Eur.J.Pharmaco1.,67,313-3l6,1980）に準
じ、ＮＫ−１受容体アゴニスト（サブスタンスＰなど）
をマウスの腰椎の５番と６番の間の脊髄クモ膜下腔内に
シリンジを挿入し、５μ1 ／マウスの割合で投与した。
投与直後より５分間、上記の行動時間（秒）を測定し
た。また、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト（本発明ペプ
チド）は各アゴニストと同時に脊髄クモ膜下腔内へ投
与、またはアゴニスト投与１５分前に腹腔内に投与し、
上記と同様に行動時間（秒）を測定した。また、ナロキ
ソン処理群については、アンタゴニストおよびアゴニス
トの投与の１０分前にナロキソンを脊髄クモ膜下腔内投
与した。
【００２４】この実験によって、アゴニストによる行動
時間が５０％抑制されるアンタゴニストの用量（Ｉ
Ｄ50）を算出した。表１に脊髄クモ膜下腔内に投与した
アゴニスト投与量とアンタゴニストのＩＤ50とを、表２
に脊髄クモ膜下腔内に投与したアゴニスト投与量と腹腔
内に投与したアンタゴニストのＩＤ50とを示す。図７は
サブスタンスＰ ０．１ｎｍｏｌとペプチド（ａ）、お
よびさらにナロキソン（Naloxon ）を脊髄クモ膜下腔内
へ投与した場合のペプチド（ａ）およびナロキソンの投
与量と行動時間（秒）を示すグラフであり、図８は脊髄
クモ膜下腔内に投与したサブスタンスＰ ０．１ｎｍｏ
ｌと腹腔内に投与したペプチド（ａ）、およびさらにナ
ロキソン（Naloxon ）を脊髄クモ膜下腔内へ投与した場
合のペプチド（ａ）およびナロキソンの投与量と行動時
間（秒）を示すグラフである。
時間が５０％抑制されるアンタゴニストの用量（Ｉ
Ｄ50）を算出した。表１に脊髄クモ膜下腔内に投与した
アゴニスト投与量とアンタゴニストのＩＤ50とを、表２
に脊髄クモ膜下腔内に投与したアゴニスト投与量と腹腔
内に投与したアンタゴニストのＩＤ50とを示す。図７は
サブスタンスＰ ０．１ｎｍｏｌとペプチド（ａ）、お
よびさらにナロキソン（Naloxon ）を脊髄クモ膜下腔内
へ投与した場合のペプチド（ａ）およびナロキソンの投
与量と行動時間（秒）を示すグラフであり、図８は脊髄
クモ膜下腔内に投与したサブスタンスＰ ０．１ｎｍｏ
ｌと腹腔内に投与したペプチド（ａ）、およびさらにナ
ロキソン（Naloxon ）を脊髄クモ膜下腔内へ投与した場
合のペプチド（ａ）およびナロキソンの投与量と行動時
間（秒）を示すグラフである。
【００２５】なお、表１および表２において、アゴニス
トの（ａ）、（ｂ）および（ｃ）はペプチド（ａ）、ペ
プチド（ｂ）およびペプチド（ｃ）を表し、ＳＰはサブ
スタンスＰ、Ｍ−ＳＰは変性ＳＰである[Sar9,Met(O2)
11]-SP （すなわち、９位がサルコシンに、１１位がス
ルホニル化メチオニンに置換されたＳＰ）、ＮＫＡはニ
ューロキニンＡ、ＮＫＢはニューロキニンＢを表す。
（ ）内の各量はマウス一匹あたりの投与量を表す。
トの（ａ）、（ｂ）および（ｃ）はペプチド（ａ）、ペ
プチド（ｂ）およびペプチド（ｃ）を表し、ＳＰはサブ
スタンスＰ、Ｍ−ＳＰは変性ＳＰである[Sar9,Met(O2)
11]-SP （すなわち、９位がサルコシンに、１１位がス
ルホニル化メチオニンに置換されたＳＰ）、ＮＫＡはニ
ューロキニンＡ、ＮＫＢはニューロキニンＢを表す。
（ ）内の各量はマウス一匹あたりの投与量を表す。
【００２６】
【表１】
【００２７】
【表２】
【００２８】
【発明の効果】本発明のペプチドは、低濃度でサブスタ
ンスＰなどのタキキニンのＮＫ−１受容体への結合を阻
害し、オピオイドとは異なる鎮痛活性を有する。したが
って、本発明のペプチドは、従来の鎮痛剤とは異なる新
しいタイプの鎮痛剤として有用と考えられる。
ンスＰなどのタキキニンのＮＫ−１受容体への結合を阻
害し、オピオイドとは異なる鎮痛活性を有する。したが
って、本発明のペプチドは、従来の鎮痛剤とは異なる新
しいタイプの鎮痛剤として有用と考えられる。
【図１】ペプチド（ａ）のＮＭＲ測定図
【図２】ペプチド（ａ）のＩＲ測定図
【図３】ペプチド（ｂ）のＮＭＲ測定図
【図４】ペプチド（ｂ）のＩＲ測定図
【図５】ペプチド（ｃ）のＮＭＲ測定図
【図６】ペプチド（ｃ）のＩＲ測定図
【図７】例２の脊髄クモ膜下腔内ペプチド投与の試験結
果を示すグラフ
果を示すグラフ
【図８】例２の腹腔内ペプチド投与の試験結果を示すグ
ラフ
ラフ
Claims (5)
- 【請求項１】ＮＫ−１受容体アンタゴニストとしての作
用効果を有し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゾイル基がＮ末端のアミノ基に結合しているペプチ
ド。 - 【請求項２】下記式（１）で表される構造を有するペプ
チド。 Ａ−Ｐｈｅ−Ｂ−ＮＨ2 ・・・（１） ただし、Ａはフェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）のアミノ
基に結合した３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル基を表し、Ｂはアミノ酸残基またはアミノ酸残基
数４以下のペプチドを表し、ＮＨ2 はＢのＣ末端カルボ
キシル基がアミド化されていることを表す。 - 【請求項３】Ｂが、−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−、−Ｈ
ｉｓ−Ｌｅｕ−または−Ｈｉｓ−（ただし、これらアミ
ノ酸残基またはペプチドにおけるアミノ酸残基はＤ体で
あってもよい）である、請求項２のペプチド。 - 【請求項４】下記アミノ酸配列（ａ）、（ｂ）または
（ｃ）からなるペプチド。 Ａ-Phe-(D-His)-Leu-Met-NH2 ・・・（ａ） Ａ-Phe-(D-His)-Leu-NH2 ・・・（ｂ） Ａ-Phe-(D-His)-NH2 ・・・（ｃ） ただし、Ａはフェニルアラニン残基（Ｐｈｅ）のアミノ
基に結合した３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル基を表し、（Ｄ−Ｈｉｓ）はＤ−ヒスチジン残基
を表し、他のアミノ酸残基はＬ体を表し、ＮＨ2 はＣ末
端カルボキシル基がアミド化されていることを表す。 - 【請求項５】請求項１、２、３または４のペプチドを有
効成分とする鎮痛剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8341967A JPH10182697A (ja) | 1996-10-31 | 1996-12-20 | Ｎｋ−１受容体アンタゴニスト |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29062296 | 1996-10-31 | ||
| JP8-290622 | 1996-10-31 | ||
| JP8341967A JPH10182697A (ja) | 1996-10-31 | 1996-12-20 | Ｎｋ−１受容体アンタゴニスト |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10182697A true JPH10182697A (ja) | 1998-07-07 |
Family
ID=26558155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8341967A Pending JPH10182697A (ja) | 1996-10-31 | 1996-12-20 | Ｎｋ−１受容体アンタゴニスト |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10182697A (ja) |
-
1996
- 1996-12-20 JP JP8341967A patent/JPH10182697A/ja active Pending
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