JP3375665B2 - タキキニンアンタゴニスト - Google Patents
タキキニンアンタゴニストInfo
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- JP3375665B2 JP3375665B2 JP25052892A JP25052892A JP3375665B2 JP 3375665 B2 JP3375665 B2 JP 3375665B2 JP 25052892 A JP25052892 A JP 25052892A JP 25052892 A JP25052892 A JP 25052892A JP 3375665 B2 JP3375665 B2 JP 3375665B2
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- Japan
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- peptide
- phe
- amino acid
- tachykinin
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、神経伝達物質として知
られているタキキニンと呼ばれるペプチド群に属するペ
プチド、のアンタゴニストペプチドに関する。
られているタキキニンと呼ばれるペプチド群に属するペ
プチド、のアンタゴニストペプチドに関する。
【０００２】
【従来の技術】従来鎮痛剤としては、モルヒネ、エンケ
ファリンなどのオピオイドリセプターに結合してその作
用を示すものがよく知られている。これらは、鎮痛作用
は極めて優れている反面、依存性、耐性などの致命的な
欠点があり、薬剤としての使用は、極めて慎重に行う必
要がある。一方、オピオイドリセプターには数種類のサ
ブタイプが知られており、その中の特定のリセプターに
対し特異的に結合を示すオピオイドは、依存性、耐性が
少なくなるとの期待があるが、いまだ満足すべき結果は
得られていない。
ファリンなどのオピオイドリセプターに結合してその作
用を示すものがよく知られている。これらは、鎮痛作用
は極めて優れている反面、依存性、耐性などの致命的な
欠点があり、薬剤としての使用は、極めて慎重に行う必
要がある。一方、オピオイドリセプターには数種類のサ
ブタイプが知られており、その中の特定のリセプターに
対し特異的に結合を示すオピオイドは、依存性、耐性が
少なくなるとの期待があるが、いまだ満足すべき結果は
得られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
のオピオイド系鎮痛剤が有する依存性、耐性などの欠点
を解決することにある。すなわち、従来の考え方とは観
点を変えて、オピオイドリセプターに結合して鎮痛作用
を示すものではなく、痛覚刺激の化学伝達物質として知
られるサブスタンスＰを代表とするタキキニンと呼ばれ
るペプチド、の作用を阻害するアンタゴニストに着目し
た。したがって本発明のアンタゴニストは、オピオイド
系鎮痛剤が持つ欠点を克服できると期待できる。本発明
は、従来知られていなかった鎮痛作用を持つタキキニン
アンタゴニストを新規に提供することを目的にする。
のオピオイド系鎮痛剤が有する依存性、耐性などの欠点
を解決することにある。すなわち、従来の考え方とは観
点を変えて、オピオイドリセプターに結合して鎮痛作用
を示すものではなく、痛覚刺激の化学伝達物質として知
られるサブスタンスＰを代表とするタキキニンと呼ばれ
るペプチド、の作用を阻害するアンタゴニストに着目し
た。したがって本発明のアンタゴニストは、オピオイド
系鎮痛剤が持つ欠点を克服できると期待できる。本発明
は、従来知られていなかった鎮痛作用を持つタキキニン
アンタゴニストを新規に提供することを目的にする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、前述のとお
り、依存性、耐性の少ない鎮痛剤の開発を目的としてな
されたものであり、オピオイドとは異なる作用を示すペ
プチドを提供する。すなわち本発明は、下記アミノ酸配
列（Ｉ）または下記アミノ酸配列（II）からなるペプチ
ドを提供する。このペプチドは、タキキニンの作用を阻
害するばかりでなく、オピオイド様活性も持つことか
ら、鎮痛薬として使用できる。
り、依存性、耐性の少ない鎮痛剤の開発を目的としてな
されたものであり、オピオイドとは異なる作用を示すペ
プチドを提供する。すなわち本発明は、下記アミノ酸配
列（Ｉ）または下記アミノ酸配列（II）からなるペプチ
ドを提供する。このペプチドは、タキキニンの作用を阻
害するばかりでなく、オピオイド様活性も持つことか
ら、鎮痛薬として使用できる。
【０００５】
【０００６】
Tyr-TrpD-Phe-HisD-Leu-Met-NH2 ・・・（Ｉ）
Tyr-PheD-Phe-HisD-Leu-Met-NH2 ・・・（II）
【０００７】ただし、TrpDはＤ−トリプトファン残基、
HisDはＤ−ヒスチジン残基、およびPheDはＤ−フェニル
アラニン残基を表し、他のアミノ酸残基はＬ体を表す。
HisDはＤ−ヒスチジン残基、およびPheDはＤ−フェニル
アラニン残基を表し、他のアミノ酸残基はＬ体を表す。
【０００８】本発明において、タキキニンアンタゴニス
トは、痛覚刺激伝達物質のサブスタンスＰを主たるアゴ
ニストとするＮＫ−１受容体に低濃度（ｐｍｏｌ／マウ
ス）で特異的に結合し、サブスタンスＰの結合を阻害
し、痛覚刺激の伝達を妨害して疼痛関連行動抑制効果を
示すと考えられる。このことは、マウスの脊髄くも膜下
腔内にサブスタンスＰを注入して引き起こされる疼痛関
連行動の抑制を見る実験において確かめられた。さら
に、この疼痛関連行動の抑制は、オピオイドアンタゴニ
ストであるナロキソンによって阻害されないことから、
モルヒネやエンケフェリンのようなオピオイドによる鎮
痛効果とは異なる作用であると考えられる。
トは、痛覚刺激伝達物質のサブスタンスＰを主たるアゴ
ニストとするＮＫ−１受容体に低濃度（ｐｍｏｌ／マウ
ス）で特異的に結合し、サブスタンスＰの結合を阻害
し、痛覚刺激の伝達を妨害して疼痛関連行動抑制効果を
示すと考えられる。このことは、マウスの脊髄くも膜下
腔内にサブスタンスＰを注入して引き起こされる疼痛関
連行動の抑制を見る実験において確かめられた。さら
に、この疼痛関連行動の抑制は、オピオイドアンタゴニ
ストであるナロキソンによって阻害されないことから、
モルヒネやエンケフェリンのようなオピオイドによる鎮
痛効果とは異なる作用であると考えられる。
【０００９】本ペプチドがＮＫ−１受容体に直接結合し
て作用することは、他のＮＫ−１受容体アゴニスト（セ
プタイド、フィザレミン）に対しても、サブスタンスＰ
に対する疼痛関連行動抑制効果と同様の結果を示すこと
で確かめられた。一方、ＮＫ−２、ＮＫ−３受容体に関
しては、本タキキニンアンタゴニストを高濃度（ｎｍｏ
ｌ／マウス）投与することでそれらに結合することが、
前述と同様の実験により確かめられた。しかしこれらの
場合は、ＮＫ−１受容体の場合と異なり、ナロキソンに
よってその鎮痛効果が阻害されるので、オピオイドと同
様の活性と考えられる。
て作用することは、他のＮＫ−１受容体アゴニスト（セ
プタイド、フィザレミン）に対しても、サブスタンスＰ
に対する疼痛関連行動抑制効果と同様の結果を示すこと
で確かめられた。一方、ＮＫ−２、ＮＫ−３受容体に関
しては、本タキキニンアンタゴニストを高濃度（ｎｍｏ
ｌ／マウス）投与することでそれらに結合することが、
前述と同様の実験により確かめられた。しかしこれらの
場合は、ＮＫ−１受容体の場合と異なり、ナロキソンに
よってその鎮痛効果が阻害されるので、オピオイドと同
様の活性と考えられる。
【００１０】以上の実験事実より、本発明のペプチド
は、生理活性として、ナロキソン非拮抗性疼痛関連行動
抑制作用およびナロキソン拮抗性疼痛関連行動抑制作用
を合せ持つ新規なペプチドであると考えられる。
は、生理活性として、ナロキソン非拮抗性疼痛関連行動
抑制作用およびナロキソン拮抗性疼痛関連行動抑制作用
を合せ持つ新規なペプチドであると考えられる。
【００１１】以下本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこの実施例に限定されない。
るが、本発明はこの実施例に限定されない。
【００１２】
【実施例】公知のペプチド固相合成手段（ミリジェン社
製「９０５０ ペプチドシンセサイザー」使用）によ
り、前記アミノ酸配列（Ｉ）および（II）からなる２種
のペプチドを合成した。このペプチドを用いて下記の実
験を行った。
製「９０５０ ペプチドシンセサイザー」使用）によ
り、前記アミノ酸配列（Ｉ）および（II）からなる２種
のペプチドを合成した。このペプチドを用いて下記の実
験を行った。
【００１３】マウス脊髄くも膜下腔内へタキキニン受容
体アゴニストであるサブスタンスＰ、ニューロキニン
Ａ、およびニューロキニンＢを投与すると後肢で横腹を
引っかく（スクラッチング）行動、前後の足蹠を嘗める
（リッキング）行動、およびかじる（バイティング）行
動を示す。これら一連の疼痛関連行動は脊髄後角部位に
おける知覚神経への刺激効果により誘発されるものであ
る。
体アゴニストであるサブスタンスＰ、ニューロキニン
Ａ、およびニューロキニンＢを投与すると後肢で横腹を
引っかく（スクラッチング）行動、前後の足蹠を嘗める
（リッキング）行動、およびかじる（バイティング）行
動を示す。これら一連の疼痛関連行動は脊髄後角部位に
おける知覚神経への刺激効果により誘発されるものであ
る。
【００１４】実験はまずマウスを一匹ずつ各ケージに入
れ一時間環境に順応させた後、HyldenとWilcoxの方法
（Eur.J.Pharmacol.,67,313-316,1980）に準じ、タキキ
ニン受容体アゴニストをマウスの腰髄の５番と６番の間
にシリンジを挿入し、５μｌ／マウスの割合で投与し
た。投与直後より、５分間隔で１５分間上記の行動時間
（秒）を測定した。また、タキキニンアンタゴニストは
各タキキニンアゴニストとともに同様に脊髄くも膜下腔
内へ投与し、上記と同様に行動時間（秒）を測定した。
れ一時間環境に順応させた後、HyldenとWilcoxの方法
（Eur.J.Pharmacol.,67,313-316,1980）に準じ、タキキ
ニン受容体アゴニストをマウスの腰髄の５番と６番の間
にシリンジを挿入し、５μｌ／マウスの割合で投与し
た。投与直後より、５分間隔で１５分間上記の行動時間
（秒）を測定した。また、タキキニンアンタゴニストは
各タキキニンアゴニストとともに同様に脊髄くも膜下腔
内へ投与し、上記と同様に行動時間（秒）を測定した。
【００１５】この実験によって、タキキニンアゴニスト
による行動時間が５０％抑制されるタキキニンアンタゴ
ニスト濃度（ｎｍｏｌ／マウス、またはｐｍｏｌ／マウ
ス）を測定した。測定結果を表１に示す。
による行動時間が５０％抑制されるタキキニンアンタゴ
ニスト濃度（ｎｍｏｌ／マウス、またはｐｍｏｌ／マウ
ス）を測定した。測定結果を表１に示す。
【００１６】なお、表１において、（Ｉ）および（II）
は前記アミノ酸配列の本発明ペプチドを表し、ＳＰはサ
ブスタンスＰ、ＮＫＡはニューロキニンＡ、ＮＫＢはニ
ューロキニンＢを表す。（ ）内の各量はマウス一匹あ
たりの投与量を表す。
は前記アミノ酸配列の本発明ペプチドを表し、ＳＰはサ
ブスタンスＰ、ＮＫＡはニューロキニンＡ、ＮＫＢはニ
ューロキニンＢを表す。（ ）内の各量はマウス一匹あ
たりの投与量を表す。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【発明の効果】本発明のペプチドは、低濃度でサブスタ
ンスＰなどのタキキニンのＮＫ−１受容体への結合を阻
害し、オピオイドとは異なる鎮痛活性を有し、さらに高
濃度にすることで、オピオイドと同様の操作でＮＫ−
２、ＮＫ−３受容体への結合を阻害する活性を持つ、従
来の鎮痛剤とは異なる新しいタイプの鎮痛剤である。ま
た、鎮痛剤以外にも、タキキニンが関与する様々な生理
活性の阻害剤としての応用が可能である。
ンスＰなどのタキキニンのＮＫ−１受容体への結合を阻
害し、オピオイドとは異なる鎮痛活性を有し、さらに高
濃度にすることで、オピオイドと同様の操作でＮＫ−
２、ＮＫ−３受容体への結合を阻害する活性を持つ、従
来の鎮痛剤とは異なる新しいタイプの鎮痛剤である。ま
た、鎮痛剤以外にも、タキキニンが関与する様々な生理
活性の阻害剤としての応用が可能である。
Claims (3)
- 【請求項１】下記アミノ酸配列（Ｉ）または下記アミノ
酸配列（II）からなるペプチド。 Tyr-TrpD-Phe-HisD-Leu-Met-NH2 ・・・（Ｉ） Tyr-PheD-Phe-HisD-Leu-Met-NH2 ・・・（II） ただし、TrpDはＤ−トリプトファン残基、HisDはＤ−ヒ
スチジン残基、およびPheDはＤ−フェニルアラニン残基
を表し、他のアミノ酸残基はＬ体を表す。 - 【請求項２】請求項１に記載のペプチドからなるタキキ
ニンアンタゴニスト。 - 【請求項３】請求項１に記載のペプチドを有効成分とす
る鎮痛剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25052892A JP3375665B2 (ja) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | タキキニンアンタゴニスト |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25052892A JP3375665B2 (ja) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | タキキニンアンタゴニスト |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0673093A JPH0673093A (ja) | 1994-03-15 |
| JP3375665B2 true JP3375665B2 (ja) | 2003-02-10 |
Family
ID=17209238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25052892A Expired - Fee Related JP3375665B2 (ja) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | タキキニンアンタゴニスト |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3375665B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2738741B1 (fr) * | 1995-09-19 | 1997-12-05 | Oreal | Composition pour la teinture des fibres keratiniques, contenant un antagoniste de substance p |
| EP2716297B1 (en) | 2011-03-11 | 2017-09-27 | Tokyo University of Science Foundation | D-glu-fniii14 polypeptide for use in treating cancer |
-
1992
- 1992-08-26 JP JP25052892A patent/JP3375665B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0673093A (ja) | 1994-03-15 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |