JPH0662683B2 - 分別アガロイド組成物、それらの製法及び用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規な分別アガロイド化合物（寒天及びアガ
ロースを含む）を含む組成物、組成物を製造する方法及
びそれらの用途に関する。

背景技術 寒天、アガロース、誘導体化アガロース及び解重合体化
アガロースを含むアガロイド化合物は、一般に当業者に
とり周知である。

本発明に最も近い周知の技術は、同一人により発明且つ
出願された１９８９年２月２２日に発行されたヨーロッ
パ特許出願ＥＰ第０３０４０２４号（本発明の出願がな
された後に許可された１９９１年２月２日の米国特許第
４９９０６１１号に相当する）であり、それは、そのグ
リコール溶液により寒天又はアガロースの精製を開示し
ている。さらに詳しくは、開示された方法では、(a)寒
天又はアガロースは、任意に少量の水の存在下エチレン
グリコール、ジエチルグリコール、プロピレングリコー
ル、トリメチレングリコール及び１、２−ブタンジオー
ルよりなる群から選ばれる低級アルキレングリコールに
溶解する、(b)溶液を５０−１３０℃の温度に加熱す
る、そして(c)溶液を７０℃より低い温度に冷却する、
(d)精製したアガロース（第一の画分）が沈殿する。沈
殿物は、望ましくは(e)揮発性有機溶媒例えばアセト
ン、好ましくは低級アルキルアルコール、さらに好まし
くはメタノール、エタノール又はインプロパノールによ
り洗浄し、次に乾燥する。沈殿物は、水に異常に溶解す
るものと開示され、水は、従来のアガロースにおけるよ
うに、それを溶解するのに加熱する必要はない。上澄
（なお溶解した第二の寒天又はアガロース画分を含む）
の処理は、再使用のためのグリコールの精製を主として
目的とし、さらに上澄に存在する第二の寒天又はアガロ
ースの画分は、「より純粋でないアガロース材料として
回収できるか、又は単に捨てられるかの何れかである」
ことが、開示されている。

寒天と関連してグリコールを使用することは、又米国特
許第４２９１０２５号に教示され、それは、寒天、ジエ
チレングリコール及び水及び水の混合物を攪拌して寒天
を可溶化し、次に放冷しそして高い強さのゲルを形成す
ることにより製造される熱で可逆性の寒天ゲル局所ドレ
ッシングを開示している。沈殿物の形成は、開示されて
いないようである。寒天は、５−１２重量％で存在し、
グリコールは、取り出されないが、その代り組成物の２
０重量％から最大７５重量％を占める。他のポリオール
例えばジプロピレングリコール、プロピレングリコール
又はエチレングリコールは、それらが顕著に水性寒天ゲ
ルのゲル化温度を低下させないので、好適ではない。多
価塩例えば硼酸ナトリウム、硼酸カリウム、硫酸カリウ
ム及び硫酸亜鉛は、ゲルの「タフネス」を増加されると
開示されている。

ジメチルホルムアミド溶媒からの沈殿による粗寒天から
のアガロースの精製は、「ケミカル・アブストラクツ」
７４、３２８８９ｒ（１９７１）に開示され、それは、
日本特許ドキュメント４５−０１７１８０に相当する。

水性アガロース溶液の性質に対する低分子量化合物の効
果は、「ケミカル・アブストラクツ」１０５、１５３４
３７ｊ（１９８６）に論じられ、それは、グリセリン及
びエチレングリコールはゲルの形成を助けるが、アルコ
ール、ジオキサン及び尿素は、ゲルの形成を防止するこ
とを述べている。

米国特許第３３３５１２７号は、アガロース／アガロペ
クチン混合物からアガロース生成物を分別するためにポ
リエチレングリコールを使用することを開示し、グリコ
ールは、精製した生成物を沈殿するために高温で不純な
アガロース水溶液と接触する。

発明の開示 本発明は、新規なアガロイド分別物を含む組成物、これ
ら組成物を製造する方法及びこれら組成物の用途を提供
する。組成物は、特に、通常のアガロース溶解度（即ち
加熱された水中であるが外界又は冷却された水中ではな
い）を有するように転換される高度に精製されたアガロ
イド、寸法的に安定したアガロイドマット及びマトリッ
クス、水不溶性のアガロイドビーズ、及び外界温度で水
中でゲルを容易に形成する懸濁又は溶解したアガロイド
組成物を含む。本発明の方法は、異常に可溶性である寒
天又はアガロースの球形の微粒子を生成する周知の方法
の改良であり、寒天又はアガロースは、５０−１３０℃
の温度でグリコールに溶解し、溶液は、沈殿物の形成に
生じさせる中程度までの攪拌を伴って約７０℃より低い
温度に冷却し、次に沈殿粒子の回収及びアルコール洗浄
を行う。広い意味で、従来のそれらに比べて本発明の改
良は、以下のものを含む。

Ａ．（ａ）ここに規定した１種以上のアガロイドを含む
寒天及び天然のアガロースのみから、そして（ｂ）既に
開示したグリコールから有用な原料を膨張し、 Ｂ．アガロイド／グリコール溶液を冷却しつつ、泡立ち
から早い混合までのレベルの攪拌をコントロールし、そ
れにより溶解したアガロイドをして冷却すると沈殿しそ
して新規な性質を有する第一の画分（Ｉ）アガロイド、
並びにグリコール上澄に溶解したままの第二の画分（I
I）アガロイドに分離し、 Ｃ１．グリコール溶媒の除去なしに、加熱していない水
と画分の何れか又は両者とを混合することにより凝集性
のアガロースゲルを形成し、又は Ｃ２．溶液から少なくとも１種のアガロイド画分を回収
し、任意にそれをアルコールにより洗浄し、そして次に
任意に Ｄ．回収した画分を加熱されていない水に不溶性の物質
に転換し及び／又は Ｅ．非水性非溶媒に回収した画分を懸濁するか又はそれ
を溶媒に再溶解し、さらにそれを処理する。

全ての上記の方法の工程は、高温でグリコール中のアガ
ロイドの溶解から始まり、そしてこの溶解それ自体は、
室温で水に溶解する新しく得られた能力により最も良く
分かる、アガロイドの両者の画分の物理的性質の実質的
な変化を生じさせることが、理解されるだろう。種々の
他の方法の工程は、それぞれ互いに異なる予想されない
物理学的性質を有するアガロイド組成物を生じさせる。

電荷された（イオン性）アガロイドが原料として使用さ
れるとき、又は画分Ｉ及びIIに分離されることなく異常
に可溶性のアガロイドを沈殿することが望まれるとき、
グリコール可溶性塩又は塩溶液は、冷却工程前に加えら
れる。この塩析工程なしに、電荷したアガロイドは、そ
れが加熱したグリコールに溶解されるとき、それに付与
される加えられた異常に可溶性の性質にもかかわらず、
それが原料のイオン性性質を維持したまま溶液中に存在
する。

塩との組み合せたアルコール（即ちＮａＣｌを含むイソ
プロパノール）を使用してイオン性多糖類例えばアガロ
イドを塩析すること又はイオン性高分子例えば蛋白を水
溶液（即ち硫酸アンモニウムを使用）から塩析すること
は、周知の方法である。しかしながら、グリコール溶液
からアガロイドを塩析することは、知られていない。塩
析方法で使用される全ての周知の塩又は塩溶液は、塩に
対する溶媒が、もし使用されるならば、又グリコールに
可溶であり、さらに所望の最終生成物が悪影響を受けな
い限り、ここで有用である。

操作する実施例における以外、又は他に指示されない限
り、ここで使用される成分の量、パラメータ又は反応条
件は、用語「約」により全ての例で修飾されるものと理
解すべきである。

本発明は、現在特許第４９９０６１１号である米国特許
出願Ｓ．Ｎ．０７／８６７５１号（そして対応する公開
されたヨーロッパ特許出願第０３０４０２４号）に開示
された寒天又はアガロースを精製する方法及び組成物の
改良及び修飾を提供する。米国特許第４９９０６１１号
は、より不純な材料を低級アルキレングリコールに溶解
し、溶液を冷却して沈殿を生じさせ、そして沈殿したア
ガロース生成物を回収することにより、寒天又はアガロ
ースから精製したアガロースを回収する方法を開示して
いる。これら改良及び修飾は、第二のアガロイド画分
（米国特許第４９９０６１１号のグリコール／アガロイ
ド溶液上澄から）がそれ自体有用であるか、又はアガロ
イド画分の化学的及び／又は物理的処理をさらに行うと
明確な化学的及び／又は物理的性質を有する組成物を得
るかの何れかを当業者が予想する理由がなかったので、
予想されなかった。

種々の組成物の物理的特性は、それらをして予想されな
いやり方で使用させる。

本発明における溶質として有用なアガロイドは、米国特
許第４７３４２３７号に開示されたものを含み、そして
好ましくは１種以上の粗製、精製又は修飾寒天例えばア
ガロース（天然、精製、誘導体化及び／又は解重合）並
びにそれらと他の（融和可能な）重合体及び添加物例え
ばカラギーナンとの混合物を含むが、それらに限定され
ない。「誘導化アガロース」は、米国特許第３９５６２
７３、４２９０９１１及び４３１９９７５号に開示され
ている修飾したアガロース例えばＣ_１−３アルキル化、
Ｃ_１−３アルケニル化、Ｃ_１−３アシル化及びＣ_１−４
ヒドロキシアルキルアガロース、特にヒドロキシエチル
アガロール、そして又アガロースとガム例えば不純物除
去ローカストビーンガム、不純物除去グアガム、ポリビ
ニルアルコール又はデキストランとのブレンドを含む。
本発明のさらに好ましいアガロイドは、寒天、アガロー
ス及び誘導体化アガロースであり、アガロースが最も好
ましい。非誘導体化アガロイドが原料として使用される
とき、最終生成物を誘導体化することができる。

本発明で溶媒として有用なグリコールは、エチレングリ
コール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコー
ル、トリメチレングリコール、プロピレングリコール及
びブチレングリコール（１、２−ブタンジオール）を含
むがこれらに限定されない１種以上のＣ_１−４アルキレ
ングリコールを含む。

本発明の或る方法の態様におけるファクターは、溶液が
冷却されつつある間、それがうける攪拌の程度である。
攪拌は、泡立ち（本質的に誘導された溶液の運動なし）
から中程度の攪拌及び高度の攪拌に及び、この攪拌は、
タイプの間の明確な範囲設定なしに、伸縮することは、
理解される。

ここで使用される用語「異常に可溶性のアガロイド」
（ＥＳＡ）は、加熱されていない（例えば外界又は冷
却）水に可溶性のアガロイド（特に寒天又はアガロー
ス）を意味する。これは、ヨーロッパ特許第０３０４０
２４号に開示された、高温でのグリコール中のアガロイ
ドの溶解により達成され、そしてそれ故ＥＳＡは、本発
明の改良に一般的であり、そして出発点である。ＥＳＡ
から出発することは、本発明の新しい態様の或るものに
直接役立つ。

用語「転換されたアガロイド」は、それが熱水に可溶で
あるが冷水に不溶である点で、従来可溶性のアガロイド
（ＣＳＡ）に官能基的に元に転換されたＥＳＡである。
転換する方法は、本発明の一部を構成し、アガロイドの
物理的形に関係なく有効である。

「橋かけ結合」は、それを水不溶性にするのに充分なア
ガロイド画分の重合に関する。これは、ポリヒドロキシ
ル化合物に適用する当業者に周知の全ての方法により達
成できる。

アガロース／グリコール溶液による全ての例で出発し
て、次の製法における以下の変法は、ヨーロッパ特許第
０３０４０２４号に開示された組成物からそして互い
に、観察可能な区別できる物理的性質を有する本発明の
態様の組成物を生じた。

実施例 態様（Ａ）−高表面積粒子 従来の技術に開示されものからの沈殿物の形成における
冷却及び攪拌の速度を変えることにより、従来周知のよ
りかなり大きな表面積を有するアガロイド粒子を製造す
ることが、思いがけなく可能であった。特に、加熱され
たグリコール／アガロイド溶液は、さらに急速にそして
特に激しい混合又は急速な攪拌により冷却される。比較
として、以下の二つの実施例は、ヨーロッパ特許第０３
０４０２４号によるＥＳＡの製造を説明している。これ
らの実施例の周知の生成物（球形の微粒子）は、又本発
明の他の態様の原料を構成する。

実施例１（比較） 球状のＥＳＡ微粒子の生成 プロピレングリコール（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ容フ
ラスコに入れ、そして蒸留水（１５ｍＬ）を次にグリコ
ールに加えた。４ｇの工業用のアガロース（ＳｅａＫｅ
ｍ（商標）ＬＥアガロース、ＦＭＣ ＢｉｏＰｒｏｄｕ
ｃｔｓ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ，Ｍａｉｎｅ）を、攪拌しつ
つ混合物に加えた。この攪拌した懸濁物を、全てのアガ
ロースが溶解するまで、２０分間１２０℃に加熱した。
加熱を次に停止し、そして混合物を、緩やかから中程度
の攪拌により２時間の間室温に徐々に放冷した。冷却を
開始した２０分後に、アガロースは、溶液から沈殿し始
めた。混合物の温度が室温に達したとき、それを遠心分
離して沈殿物を集めた。固体を１００ｍＬの９９％イソ
プロピルアルコールにより２回洗い、次いで５５℃の強
制送風オーブン中で乾燥した。固体を調べると、それ
は、小さい、均一な球状の粒子よりなり、その大部分
は、直径が１−５ミクロンであることが分かった。この
固体の精製されたアガロースの一部は、室温で攪拌され
た水に入れられた。直ちに、粒子は、水に溶解し始める
が、溶解が完了する前に、ゲルが、粒子の表面に形成し
始めた。これらのゲルが被覆された粒子の凝集が生じ、
溶解がさらに生ずることを妨げた。これは、生成したア
ガロースが、余りに異常に可溶になり、それは次のゲル
形成に困難をもたらしたことを立証する。

実施例２（比較） 球状のＥＳＡ微粒子の生成 以下の方法は、遅い攪拌から中程度の攪拌並びに遅い冷
却を使用する。使用した実験室の装置は、２インチ（５
ｃｍ）の直径の３枚羽のミキサーを備えたＴｌｉｎｅ
（商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔｉｒｒｅｒ Ｍｏ
ｄｅｌ １０１、４Ｌ容ビーカー、及びＧｌａｓ−Ｃｏ
ｌ（商標）加熱マントルＭｏｄｅｌ ♯ＴＭ６２０であ
った。

１２０ｇのＳｅＫｅｍ（商標）ＬＥアガロース（ＦＭＣ
ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ，Ｍａｉ
ｎｅ，ＵＳＡの商品）を、４Ｌ容ビーカーで、３Ｌのプ
ロピレングリコール及び４５０ｍＬの水の溶液中に懸濁
した。ビーカーを次に加熱マントルに置き、カバーし、
そしてＴｌｉｎｅミキサーを懸濁物に挿入した。

加熱マントルを約６５％のパワーにセットし、ミキサー
を約４５％のパワーにセットした。懸濁物を、アガロー
スが完全に溶解する約１１０℃に達するまで、攪拌しつ
つ加熱した。

混合を約４５％で維持し、加熱マントルを切った。混合
溶液を加熱マントル中で一晩放冷した。次の朝（約１８
時間後）、溶液は約３０℃に冷却され、アガロース画分
Ｉは、１−５ミクロンの球状の微粒子として沈殿した。

実施例３ 増大した表面積を有する粗い不規則な微粒子の生成 以下の実施例は、非常に増大した表面積を有する粗い不
規則な微粒子を思いかけずに生成した。激しい攪拌を伴
うアガロース／グリコール溶液の急速な冷却を特徴とす
る。

使用した装置は、実施例２と同じであり、そして同一の
アガロース／グリコール溶液が同じやり方で製造され
た。実施例２の方法とはつきり異なって、ビーカー及び
ミキサーは、次に加熱マントルから取り去り、大きな深
いトレーに置いた。トレーは、氷水を満たしたとき、水
のレベルがビーカー中のアガロース／グリコール溶液の
レベルの上であるように充分に深いものであった。

ミキサーを最大速度にし、トレーを砕いた氷及び水で満
たした。高速度の攪拌を続け、アガロース／グリコール
が２０−３０℃に冷却するまで（約３０分間）、必要に
応じ氷を補給した。アガロース画分Ｉは、従来知られて
いるように非常に増大した表面積を有する粗い不規則な
１−５ミクロンの微粒子として沈殿したことが分った。
従来のと同じ異常に可溶なアガロイド（ＥＳＡ）の性質
を有することも分った。

態様（Ｂ）−転換されたアガロイド 従来の技術の実施例１及び２の生成物（その全ては、Ｅ
ＳＡである）は、有用であるが、それらがゲルを形成す
る異常な速度のために、或る問題が生ずる。ＥＳＡの水
溶性の特徴を転換してその加熱しない水溶性を逆転する
ことができ、それによりヨーロッパ特許第０３０４０２
４号で達成されたのと同じ純度を有するが、加熱しない
水い不溶である従来どうり可溶性のアガロイド（ＣＳ
Ａ）を与えることが分かった。これは、ＥＳＡにより示
される極めて急速なゲルの形成の問題を克服する。ＥＳ
Ａの従来どうり可溶性のアガロイド（ＣＳＡ）への転換
は、ＥＳＡが水中に溶解できない条件下でＥＳＡを水に
曝すことを伴う。好ましい方法では、ＥＳＡは、約５０
％の水及び５０％のアガロースに対する水混和性の非溶
媒を含む混合物をに懸濁される。非溶媒は、好ましく
は、アルコール、最も好ましくはイソプロパノールであ
るが、他のアルコール、アセトンなども、非溶媒の混合
物であるので使用できる。攪拌しつつ又はなしで好適な
時間放置した後、それは、実施例１の微粒子では約３０
分間であり、又はより大きな構造では長い拡散時間とと
もにより長いが、ＥＳＡは、ＣＳＡに転換され、そして
アルコールにより洗浄され乾燥されるか、又は所望なら
ば水中に希釈される。他のルートは、全てのグリコール
を除くためにアルコール又は他の非溶媒中で洗ったＥＳ
Ａを取り、それをアルコール中に再懸濁し、そして約５
℃に冷やすことである。１０℃又は好ましくはそれより
低く冷却した水は、混合しつつ又は拡散により、冷やし
たＥＳＡ・アルコール懸濁物に徐々に加える。添加の可
能な速度は、１時間の間１容積の水である。例えば、氷
は、冷やした懸濁物に加えられる。転換反応の進行は、
転換している混合物の少ないサンプルをその数倍量の水
と混合し、そして粒子が溶解するかどうかを観察するこ
とにより、好都合にモニターできる。

回収後、精製した固体は、その物理的な形状を維持しつ
つ、従来どうり可溶性のアガロイド（ＣＳＡ）に転換さ
れたことが分った。以下の実施例は、それによりこれが
達成される本発明の方法をさらに説明する。

実施例４ ＥＳＡをＣＳＡに転換 従来の技術の実施例１で生成された乾燥した固体の粒子
の一部を、混合しつつ、室温でイソプロピルアルコール
及び水（容積で５０：５０）の溶液に加えた。この混合
物を３０分間攪拌し、固体を遠心分離により回収した。
９９％イソプロピルアルコールで洗浄後、固体を５５℃
の強制送風オーブン中で乾燥した。生成物がＥＳＡから
不溶性物に転換されたことを立証するために、これら固
体の殆ど球形の粒子の一部を室温で攪拌する水中に入れ
た。粒子は、ゲル化、溶解又は凝集の証拠なしに、容易
に且つ完全に水中に分散した。

実施例５ 転換された高表面積アルコール粒子 プロピレングリコール（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ容フ
ラスコに入れ、そして蒸留水（１５ｍＬ）を次にグリコ
ールに加えた。４ｇの工業用のアガロース（ＳｅａＫｅ
ｍ（商標）ＬＥアガロース、ＦＭＣ ＢｉｏＰｒｏｄｕ
ｃｔｓ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ，Ｍａｉｎｅ）を、攪拌しつ
つ混合物に加えた。この攪拌した懸濁物を、全てのアガ
ロースが溶解するまで、２０分間１２０℃に加熱した。
加熱を次に停止し、フラスコを熱板から下ろし、直ちに
氷・水浴に置いた。混合物を、冷却工程中激しく攪拌し
た。形成した沈殿物を遠心分離により回収し、固体の粒
子を９９％イソプロピルアルコールにより洗い、次に５
５℃の強制送風オーブン中で乾燥した。回収した粒子
を、次に５５℃の強制送風オーブン中で乾燥した水不溶
性粒子を生ずる。４℃のイソプロピルアルコール：水混
合物により既に開示された方法により、これらの粒子の
処理により転換された。顕微鏡にるこれらの粒子の検査
により、それらが、粗い表面を有しそして不規則な形を
していることが明らかになった。これらの水不溶性粒子
の大部分は、それらの最大の直径が１−５ミクロンであ
った。これは、それらが、最早冷水に容易に溶解せず、
一方なお高度の純度を与え、それ故クロマトグラフィー
のビーズとして有用である点で、未転換のさもなければ
同じ粒子よりも改良されている。

実施例６ ＨＰＬＣにおける転換されたミクロビーズの使用 ４mm×７５mmのＨＰＬのカラムに、転換されたアガロー
スミクロビーズを詰めた。ＴＳＫバッファーにより平衡
後、ＡＴＰ、チラミン及びフェノールよりなるサンプル
を流した。流速は、０．１ｍＬ／分であった。サンプル
は、以下の溶離時間で、固定したピークとして分離し
た。

ＡＴＰ ７．２５分 チラミン ２１．６３分 フェノール ３５．６４分 これらのミクロビーズが、全ての従来のアガロース充填
材料より少なくとも１次の大きさで小さい孔径を有する
ことを注目することは、興味のあることである。これ
は、非常に小さい分子が分離できることを意味する。

態様（Ｃ）橋かけ結合水不溶性アガロイド ヨーロッパ特許第０３０４０２４号に開示された生成物
に特に適用可能であるが本発明の他の態様に有用な他の
改良では、アガロイドは、水不溶性の生成物を与えるた
めに、ポリヒドロキシル化合物に適用可能な当業者に周
知の全てのやり方で、橋かけ結合できる。特に、橋かけ
結合により水不溶性にされたとき、遅い又は中程度の攪
拌を伴う寒天又はアガロース／グリコールゲルを徐々に
冷却して沈殿する球状の微結晶性粒子は、適当に懸濁さ
れたときラチスとともにＨＰＬＣ及び他のタイプのビー
ズクロマトグラフィーに有用である。寒天及びアガロー
ス以外のアガロイドは、同様に処理される。特に有利な
のは、粗い増大した表面の微粒子の橋かけ結合であり、
それは、特に前記の用途に望ましい。

多数の二官能性試薬は、アガロース及び他のヒドロキシ
官能性重合体の橋かけ結合に利用できる。エピクロロヒ
ドリンは、アガロースを橋かけ結合して高度に安定なマ
トリックスを形成する（Ｊ．Ｐｏｒａｔｈ、Ｊ．Ｃ．
ら、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．９０：８７−９８（１９７
４）６０：１６７（１９７１））。同様な生成物も又
２、３−ジブロモプロパノールを使用して製造できる
（Ｔ．Ｌａａｓ、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．１１１：３
７３（１９７３））。

ビス−エポキシドを使用して橋かけ結合し、そして同時
に不動態化のため活性基を導入するだろう（Ｌ．Ｓｕｎ
ｂｅｒｇら、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．）．ジビニジルスル
ホンは、急速にアガロースを橋かけ結合しそして又反応
性基を導入する非常に反応性の化合物である（Ｊ．Ｐｏ
ｒａｔｈ．Ｊ．Ｃ．ら、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．１０３：
４９（１９７５））。

非プロトン性溶媒中の橋かけ結合が望ましいとき、適切
な触媒が供給されるとき、二官能性イソシアナートがア
ガロースと急速に反応する。

実施例７ ＤＶＳによるミクロビーズの橋かけ結合 不溶性の形状に転換したアガロースミクロビーズ（２０
ｇ）を、２００ｍＬの１．０Ｍ炭酸ナトリウムに懸濁し
た。次に、７．７ｇのジビニルスルホン（ＤＶＳ）を加
え、そしてビーズ懸濁物を室温で３０分間震盪又は攪拌
した。ビーズを、遅い速度の遠心分離により集め、２回
蒸留水により洗った。ビーズを再び１．０Ｍ炭酸ナトリ
ウムに懸濁し、そして４．０５ｇのエチレングリコール
を加えて全ての反応性のビニルスルホン基を停止した。
１時間室温で攪拌又は震盪した後、ビーズを遠心分離に
より集め、洗浄液が中性になるまで蒸留水により洗っ
た。ビーズを水性懸濁物として貯蔵するか、又はイソプ
ロパノールにより洗い、そしてオーブンで乾燥した。橋
かけ結合したビーズは、沸騰水に溶解しなかった。

態様（Ｄ）ＥＳＡかの凝集性のゲル ＥＳＡをグリコール又は他の非溶媒に懸濁することは、
それがゲルを形成し始める前に、水に分散しそして混合
せしめる。冷水で、室温より低くと、混合時間は、材料
が取扱いが非常に困難になるまで、短くなる。室温即ち
好ましくは３０−４０℃で、溶液は、ゲル化前５−１０
分間液体のままである。誘導体化低融点アガロイドが原
料であるとき、ゲルは、溶液が元の材料のゲル化温度に
冷却されるまで、形成されないだろう。

この態様は、比較的低い温度で維持された全ての成分に
よりゲルを製造する能力を付与する。これは、もしそれ
らが沈殿防止剤を許容できるならば、生体の包接に有用
である。それは、アガロイド原料に必要な加熱及び溶解
を経ることが不都合又は不可能であるとき、有用であろ
う。

凝集性のアガロイドゲルは、又第一の画分の沈殿前又は
後のアガロイド／グリコール溶液への水の添加、又は沈
殿物の冷却及び除去後の第二のアガロイド画分を含む上
澄への添加により、コントロールされたやり方で形成で
きる。水は、好ましくは又攪拌を伴って、それが冷却さ
れた後にグリコール／アガロイド溶液又は懸濁物に加え
られる。一方、水は、第一の画分の除去後第二の画分に
加えられて、廃物になるかもしれない材料から凝集性の
ゲルを形成できる。

もし沈殿されたＥＳＡが非水性の水と混和する非溶媒に
懸濁されるならば、それは、容易に溶解しそして得られ
るゲルのゲル化温度より遥かに低い温度で水性系でゲル
を形成するだろう。プロピレングリコール及びイソプロ
パノールは、沈殿防止剤として好ましいが、エチレング
リコール、アルコール、アセトン及びポリエチレングリ
コールを含む他のものも使用できるだろう。グリセリン
も又使用できるが、グリセリンは、アガロースの溶媒で
あるため、用心しなければならない。

溶解したアガロースは、多数のやり方で形成できる。も
し原料アガロースが電荷されたアガロース例えばＤＥＡ
Ｅ又はカルボキシメチルアガロースであるならば、それ
は、グリコールに溶解するが、冷却して沈殿しないだろ
う。この溶液を水性系に加えると、それはゲルを形成す
るだろう。

溶解したアガロースは、又グリコール／アガロース混合
物に非水性アガロース溶媒（グリセリン）を加えること
により形成できる。

凝集性のゲルの性質は、一部、それが一つ又は両方の画
分から形成されるかどうかに依存するだろう。グリコー
ル／アガロース溶液それ自体は従って予想されなかった
が、有用な生成物を与えることが見出され、それを加熱
する必要なしにアガロイドゲルを形成する。この実施例
は、以下の通りである。

実施例８ 電荷した（イオン性）アガロースによるＥＳＡ溶液 １ｇの誘導体化（カルボキシメチル）アガロースを、通
常のやり方で、１００ｍＬのプロピレングリコール及び
１０ｍＬの水に溶解した。誘導体化アガロイドを使用し
たため、それは、室温に冷却する溶液中に残った。粘度
の高い溶液は、容易に室温の水と混合し、数分内でゲル
を形成するだろう。誘導体化アガロイドは、もしグリコ
ール／水混合物に可溶性の塩が、溶解工程又はそれ以後
の間の何れかで溶液に添加されるならば、通常のやり方
で沈殿するように出来た。

グリセリンの添加によるＥＳＡ溶液 ４ｇのＳｅａＫｅｍ ＬＥアガロースを、６０ｍＬのプ
ロピレングリコール、２５ｍＬのグリセリン及び１５ｍ
Ｌの水の溶液に加えた。懸濁物を、それが約１２０℃に
達するまで混合しつつ加熱し、そして全てのアガロース
が溶解するまでその温度に保った。室温に冷却後、それ
は、非常に粘度の高いやや濁った液体を形成し、それ
は、室温の水に加えられたときゲルを形成する。グリセ
リンは、アガロースを溶液に保つのを助ける。

実施例１０ プロピレングリコール及びグリセリンを加えることによ
るＥＳＡ溶液 ４ｇのＳｅａＫｅｍ ＬＥアガロースを、７０ｍＬのプ
ロピレングリコール及び３０ｍＬの溶液に加えた。懸濁
物を、それが約１３０℃に達するまで混合しつつ加熱
し、そして全てのアガロースが溶解するまでその温度に
保った。室温に混合しつつ冷却すると、細かい白色の沈
殿物が溶液から落下した。この沈殿物は、ＥＳＡアガロ
ースの性質の全てを有した。この実施例は、溶液中にア
ガロースをするのにプロピレングリコール系で通常要求
される水が、グリセリンにより置換できることを示す。

実施例１１ 凝集性ゲルの製造 １００ｍＬのプロピレングリコール中の４ｇの球状の粒
子の分別されたアガロース（実施例１の方法により製
造）の懸濁物は、加熱することなく二つの成分を混合す
ることにより製造された。この懸濁物（５ｍＬ）を、室
温で１５ｍＬの蒸留水と激しく混合した。攪拌が終った
後数分内に、固い凝集性のゲルが形成した。このゲル
は、完全な溶解を得るのに水性アガロース混合物の煮沸
を必要とする通常の方法により製造された水中のアガロ
ースの１％ゲルの外観及び物理的性質の全てを有した。

態様（Ｅ）−アガロイドマトリックス 予想されなかったであるが、寸法的に安定なアガロイド
マトリックスが、攪拌を加えることなく、第一の画分が
沈殿するまで、グリコール／アガロイド溶液を冷却する
ことにより形成できることを見出された。有利には、マ
トリックスは、次に転換されて、それを従来どうり水溶
性にすることができる。一度転換されると、マトリック
スは、それが加熱されていない液体を吸収し、液体は、
しぼることにより出て、次にマトリックスがその始めの
寸法を維持する間再び吸収できるする点でスポンジの性
質を有する。冷たい非水性の非アガロイド溶媒中への加
熱されたグリコール／アガロイド溶液の導入は、中空
系、正規の糸又は非常に小さいビーズを製造するのに使
用できた。水を再び吸収する能力が、加熱されていない
水のイオン含量により影響されないことが観察された。
マトリックスは、注型により形成されるので、それは、
溶液中のアガロイドの量、容器のサイズなどに応じて、
変化した厚さを有し、そしてこれらのファクターの何れ
でも制限されない。充分な厚さの形状にされたとき、マ
トリックスは、ブロックに切断されるか、又は当業者に
周知に適切な材料の処理により、乾燥されそして任意に
次の誘導体化により、粉末に砕かれる細かい粒子に切断
できる。マトリックスは、又ここで開示したように橋か
け結合されて、たとえ加熱された水中ですらそれを安定
にする。走査型電子顕微鏡の検査は、マトリックスが１
−２０ミクロンの孔を有することを示し、そして形成し
た橋かけ結合したマトリックスは、１００％アガロイド
即ちバイオゼントル物質の利点を有する微孔性のシート
として使用できる。橋かけ結合前、それは、ゲルを形成
するのに使用できる。マトリックスの形成に好ましい濃
度は、特定の原料アガロイドに依存する。従来のアガロ
ース（例えばＳｅａＫｅｍ ＬＥ）では、２−８％好ま
しくは３−６％最も好ましくは４−６％の最初のアガロ
イド濃度を有するマトリックスを形成するのが好まし
い。これは、使用可能な組成物を与える。

マトリックスの微孔性の構造は、それを巨大な表面積と
し、それによりそれ自体をアフィニティー及びイオン交
換技術、細胞捕捉及び電気泳動に使用できるようにす
る。例えば、それは、以下のやり方で臨床の診断テスト
に使用できる。スポットテスト又はディップスティック
タイプホーマットにおいて、この材料は、既知量の液体
を吸収するだろう。それは、又ここに開示された全血の
例で分るように、或る量の漉過を行うだろう。試薬は、
マトリックスに配合され、そして既知容量のサンプルと
の反応は、マトリックスそのもので生ずる。マトリック
スの形成は、以下の実施例により説明される。

実施例１２ 橋かけ結合したアガロイドマトリックスの形成−遅い冷
却 プロピレングリコール（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ容フ
ラスコに入れ、そして蒸留水（１５ｍＬ）を次にグリコ
ールに加えた。４ｇの工業用のアガロース（ＳｅａＫｅ
ｍ（商標）ＬＥアガロース、ＦＭＣ ＢｉｏＰｒｏｄｕ
ｃｔｓ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ，Ｍａｉｎｅ）を攪拌しつつ
混合物に加えた。この攪拌した懸濁物を、全てのアガロ
ースが溶解するまで、２０分間１２０℃に加熱した。加
熱を次に停止し、そして溶液を１００℃に冷却した。３
mmの厚さのＵ型のスペーサーにより隔てられそしてクラ
ンプにより互いに保持された２枚のガラス板よりなるゲ
ル注型カセットを、１００℃に加熱した。アガロース溶
液を次に加熱カセットに注入し、そして充填したカセッ
トをさらに２０分間１００℃でオーブンで加熱した。カ
セットをオーブンから取りだし、全く攪拌又は攬乱なし
に（即ち穏やかに）、徐々に放冷した。３０分後、アガ
ロースのグリコール溶液は、不透明な白色のスラブに固
体化し、それは、カセットの端から引き出すのに充分な
ほど縮んだ。カセットを次に離し、アガロースのスラブ
を９９％のイソプロピルアルコールを含むトレー中に穏
やかに滑り込ませた。このイソプロプルアルコール洗浄
操作中の唯一の攪拌は、トレーの穏やかな揺すりであっ
た。約１７時間のイソプロピルアルコールによる洗浄
後、アガロースマトリックスクラブは、次いでそれを１
２０分間室温でイソプロピルアルコール及び水（容量で
５０：５０）の溶液中に置くことにより冷水不溶性に転
換された。この溶液から取りだし後、マトリックスは、
９９％イソプロイルアルコールにより洗浄され、そして
５５℃のオーブン中で乾燥された。冷水不溶性の組成物
に転換後、マトリックスを、以下の通り橋かけ結合して
水不溶性組成物にした。このマトリックスは、蒸留水中
の炭酸ナトリウムの１モル溶液に浸漬された。ジビニル
スルホン（アガロース１．０ｇ当り０．３９ｇ）を次に
水溶液に加えた。マトリックスは、２時間この溶液に浸
漬されたまであり、次にそれを水中で洗い、５５℃の強
制送風オーブンで乾燥した。この材料を顕微鏡で調べる
と、それは実にアガロース粒子よりなる多孔性のマトリ
ックスであることが分った。この材料は、水中に入れる
と、スポンジに非常に似た行動をし、吸収された水は、
次にマトリックスから絞り出され、そしてマトリックス
の構造上の一体性を損なうことなく、繰返し再吸収でき
る。走査型電子顕微鏡による検査は、マトリックスが、
数ミクロンの有効な孔を有する従来の微孔性の膜に非常
に似た構造を有することを示す。

実施例１３ 橋かけ結合したアガロイドマトリックスの構造 マトリックスは、実施例１２と同じやり方で製造された
が、但し冷却速度は、かなり早かった。実施例１２にお
けるように、アガロースのスラブは、カセットから取り
出され、そして１７時間９９％イソプロピルアルコール
を含むトレーに置かれた。アルコールから取り出すと、
スラブは、３回テトラヒドロフラン中で洗われ、それぞ
れ洗浄は、１時間続いた。スラブを次いでテトラヒドロ
フランに浸漬し、ヘキサメチレンジイソシアナート（ア
ガロースの１ｇ当り０．５５ｇ）を溶媒に加えた。１０
００部のトリエチレンアミン及び１部の塩化錫を含む開
始剤２滴を又混合物に加えた。反応物を１８時間接触さ
せたままにし、次にエチレングリコールを加えて橋かけ
結合反応を停止させた。マトリックスを次に３回イソプ
ロピルアルコール中で洗い、そして５５℃の強制送風オ
ーブンで乾燥した。このマトリックスは、実施例１２で
生成したものと同じ性質を有し、ＣＳＡ型への事前の転
換なしに、橋かけ結合の他の方法を説明する。

実施例１４ アガロースマトリックスによる全血吸収 実施例１３におけるように製造された含湿アガロースマ
トリックスシートの１cm×１cm×３cmの片は、プレスに
おける搾り出しにより除かれた９０％より良い水を有
し、そして約１０ｍＬの全血に置かれた。約１０分後、
片は、その元の形状を再び得た。調べると、端を除いて
アガロースマトリックスは、血漿を吸収したが、赤血球
を排除した。この例は、マトリックスが生理学的流体で
再膨潤し、そして又それが漉過効果をもたらすことを示
す。この能力は、臨床の診断の領域で有用である。

実施例１５ 橋かけ結合したアガロイドマトリックスビーズの製造 プロピレングリコール（２００ｍＬ）をフラスコに入
れ、蒸留水（３０ｍＬ）を次にグリコールに加えた。こ
の混合物を加熱し、そして８ｇの工業用のアガロース
（ＳｅａＫｅｍ（商標）ＬＥアガロース、ＦＭＣ Ｂｉ
ｏＰｒｏｄｕｃｔｓ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ，Ｍａｉｎｅ）
を、攪拌しつつ徐々に混合物に加えた。この攪拌した懸
濁物を、全てのアガロースが溶解するまで、２０分間１
２０℃に加熱した。加熱を次に停止し、そして溶液を１
００℃に冷却した。この加熱溶液を、室温で緩やかに攪
拌するイソプロピルアルコールに滴下し、直径３−４mm
である殆ど球状のアガロースビーズを形成した。これら
のビーズは、直ちに透明になり、１０分以内に不透明な
白色になった。９９％イソプロピルアルコールにより洗
浄後、これらのビーズは次に実施例１５に記載されたや
り方で転換し橋かけ結合した。それらは、実施例１５に
記載されたマトリックスと同じ水を吸収しそして出す能
力を示した。

実施例１６ 微孔性マトリックスビーズの製造 プロピレングリコール（２００ｍＬ）をフラスコに入
れ、蒸留水（３０ｍＬ）を次にグリコールに加えた。こ
の混合物を加熱し、そして８ｇの工業用のアガロース
（ＳｅａＫｅｍ（商標）ＬＥアガロース、ＦＭＣ Ｂｉ
ｏＰｒｏｄｕｃｔｓ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ，Ｍａｉｎｅ）
を、攪拌しつつ徐々に混合物を加えた。この攪拌した懸
濁物を、全てのアガロースが溶解するまで、２０分間１
２０℃に加熱した。この加熱溶液に、１０ｇの塩化ナト
リウムを加えた。この混合物を１００℃に冷却し、次に
室温で緩やかに攪拌するイソプロピルアルコール中に滴
下し、直径３−４mmである殆ど球状のビーズを形成し
た。

これらのビーズは、直ちに透明になり、１０分以内に不
透明な白色になった。イソプロピルアルコールから取り
出した後、ビーズを室温でイソプロピルアルコール及び
水（容量で５０：５０）の溶液に入れ、それらは１時間
攪拌した。この操作中、塩化ナトリウムをビーズ内から
溶解した。ビーズを次いでイソプロピルアルコールで洗
い、５５℃の強制送風オーブン中で乾燥した。これらの
ビーズの顕微鏡による検査は、先の実施例で生成された
ビーズの同じ微孔性の構造が多いことを示したが、ナト
リウム結晶がイソプロピルアルコール／水処理中溶解し
たとき、より大きな孔が生じた。これらのビーズは、こ
こで開示されたやり方で橋かけ結合される。

アガロイドファイバは、マトリックス材料の非常に小さ
いビーズを製造しようとしているとき、予想に反して生
成した。細かいファイバーは、この材料から紡糸できる
ことは、明らかである。得られた不織布は、包帯、イオ
ン交換、アフィニティー又は細胞捕捉膜などに有用であ
る。

態様（Ｆ）−アガロイドマット 実施例１７ アガロイドファイバーマットの製造 プロビレングリコール（１００ｍＬ）を２５０ｍＬ容フ
ラスコに入れ、そして蒸留水（１５ｍＬ）を次にグリコ
ールに加えた。４ｇの工業用のアガロース（ＳｅａＫｅ
ｍ（商標）ＬＥアガロース、ＦＭＣ ＢｉｏＰｒｏｄｕ
ｃｔｓ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ，Ｍａｉｎｅ）を、攪拌しつ
つ混合物に加えた。この攪拌した懸濁物を、全てのアガ
ロイドが溶解するまで、２０分間１２０℃に加熱した。
加熱を次に停止し、そして加熱溶液を加熱噴霧機により
噴霧し、ファイバーグラスメッシュスクリーン上に集め
られたアガロースの薄いファイバーを生成した。＜１mm
の厚さの層が沈着したとき、スクリーン及び沈着したア
ガロースファイバーを９９％イソプロピルアルコールに
より洗いそして乾燥した。このアガロースファイバーマ
トリックスの顕微鏡検査は、それが不織マットの外観を
有したことを明らかにした。このマトリックスは、次に
ここに開示された方法により橋かけ結合された。

実施例１８ ビーズからの切り刻まれたマットの製造 実施例１７で生成された橋かけ結合されたアガロースビ
ーズ（２００ｍＬ）を、６００ｍＬの水とともにＷａｒ
ｉｎｇブレンダーに入れた。この混合物を３分間高速度
でブレンダーの作用にかけた後、得られた粒子を水から
回収し、９９％イソプロピルアルコールにより洗い、そ
して５５℃の強制送風オーブンで乾燥した。この処理
は、粗い粉末のアガロースを生じた。それぞれ０．０３
ｇの重さのこの材料の錠剤を、打錠機で製造した。塩化
ナトリウムの飽和水溶液１ｍＬをこれらの錠剤の一つと
接触するとき、錠剤は、直ちに膨張し、小さい粒子に破
砕され、そして全ての液体を吸収し、顕著に増大した吸
収性の能力を示した。多量の水に置かれた錠剤は、急速
に膨張し、分散したアガロース粒子に破壊された。この
やり方で製造された錠剤は、クロマトグラフィー用のカ
ラムパッキング、バッチクロマトグラフィ媒体、錠剤破
壊剤及び細胞捕捉に応用される。それらは、高表面積粒
子が使用される場合はどんな場合でも有用であろう。

態様（Ｇ）−３−Ｄマトリックスのアガロイド粒子 実施例１９ アガロイド粒子を含む三次元マトリックスの製造 １００ｍＬのプロピレングリコール中の２０ｇの球状の
粒子の分別したアガロース（実施例１の方法により製
造）の懸濁物を、加熱することなく成分を混合すること
なく製造した。それぞれ直径２０mm及び長さ３０mmの１
００ｐｐｉのポリウレタン発泡体のプラグを、それぞ
れ、プロピレングリコール中のアガロースのこの２０％
懸濁物１ｍＬにより処理した。処理したプラグをマッサ
ージしてポリウレタン全体に懸濁物に平均に分布させ、
次にプラグを５５℃の強制送風オーブンに置いて、ポリ
プロピレングリコーるを追い出した。乾燥したポリウレ
タン発泡体の検査は、アガロースの微細な粒子は、発泡
体に付着していることを明らかにした。この発泡体中の
アガロースのマトリックスの有用性は、２０ｍＬの注射
筒にプラグの一つを入れることにより示された。プラン
ジャーを次に注射筒に挿入し、１０ｍＬの加熱（５０
℃）蒸留水を注射筒に引き入れた。これは、注射筒から
押し出され、さらにそれに数回引き戻して適切な混合を
確実に生じさせた。混合物を最後に清浄なビーカーに押
し出し、そこで放冷した。室温に冷却したとき形成した
ゲルは、従来の方法により製造された２％のアガロース
ゲルの外観及び性質を有した。

態様（Ｈ）−シンターしたアガロイドマット 実施例２０ シンターしたマットの製造 アガロースの小さい均一な球状の粒子を、実施例１の方
法により製造した。１００ｍＬのイソプロピルアルコー
ルにより２回洗った後、これらの粒子は、５００ｍＬ容
のビーカー中の５０ｍＬのイソプロピルアルコールに再
懸濁した。粒子を、次にさらに攪拌することなく、放置
してビーカーの底に沈ませ、均一な厚さのベッドとして
沈着させた。全ての粒子が沈着した後、ビーカーを氷・
水浴で冷却した。徐々に、６０ｍＬの氷・冷水を粒子の
ベッドを騒乱することを避けるやり方でビーカーに加え
た。全ての水を加えた後、ビーカーを、２時間氷・水浴
に保ち、水性アルコールをデカンテーションした。ビー
カーの底から取り出した固体の検査は、それが厚さ２mm
のアガロースの堅いシートであることが明らかにした。
顕微鏡的検査は、さらにこのシートが非常に多孔性であ
ることを明らかにした。水による処理は、球状の粒子を
互いにシンター（即ち融合）して、このシートを生じ
た。

態様（Ｉ）−アガロイドビーズ ＥＳＡは、もし生物学的物質を通常のアガロイド溶液温
度に曝すことなく、アガロイドビーズにそれを捕足する
ことが望ましいならば、特に有用である。

高いアガロイド濃度のビーズは、この方法により可能で
ある。ビーズ製造工程の直前にアガロイド（例えばアガ
ロース）が溶液中に存在することを要する通常の方法と
は異なり、ＥＳＡは、沈殿し、それ故従来の系に課され
る同じ粘度抑制剤は存在しない。この理由のため、２０
−３０％のアガロイド対水の濃度のアガロイドビーズ
が、理論上可能である。

所望ならば、アガロイドビーズは、４℃で製造できる。
これは、ＥＳＡが溶解せず次にゲル化するためである
が、むしろ水が徐々に内側に拡散するため、可能であ
る。周知のＥＳＡの挙動からみて４℃のような温度に保
たれた全ての試薬によりアガロイドビーズを製造できる
ことは、予想されなかった。

実施例２１ アガロイドビーズの製造 分別されたアガロースの球状の粒子は、プロピレングリ
コールに懸濁した。この懸濁物は、室温で１Ｌにの水に
滴下した。水に接触すると、懸濁物の滴は、直径約３−
４mmの殆ど球状のビーズを形成した。数分間水中にあっ
た後にこれらのビーズを調べると、それらが、アガロー
スのなお液体であるプロピレングリコール懸濁物を囲む
アガロースゲルの殻よりなった。水中の約３０分の滞留
時間は、これらのビーズを、その中に液体を含まないア
ガロースゲルに転換させた。

態様（Ｊ）−アガロイド内包（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉ
ｏｎ） ＥＳＡの使用は、アガロースのカプセルを生成する唯一
の周知の方法である。対イオン又は橋かけ結合剤を要求
しない熱可逆性のゲル系によりカプセルを製造する唯一
の周知の方法であると信じられる。これは、丈夫なカプ
セルを生ずる非常に穏やかな系であり、そしてカプセル
が転換又は橋かけ結合されていない腸溶性コーティング
を含む多くの内包の適用に使用される可能性を有する。

実施例２２ アガロース殻によるビーズの製造 プロピレングリコール中の分別したアガロースの球状の
粒子の懸濁物は、実施例２１の方法により製造された。
１．２５％アルギン酸ナトリウム（Ｂｅｌｌｃｏ）の小
さい（２−３mm）ビーズは、穏やかに攪拌されているこ
の懸濁物中に導入された。攪拌を１時間続け、次にビー
ズをプロピレングリコールから取り出した。９９％イソ
プロピルアルコールによるビーズの洗浄後、それらは、
顕微鏡により検査した。この検査は、アルギン酸ナトリ
ウムビーズが、アガロースの殻を得たことを明らかにし
た。これらのビーズの或るものは、アルギン酸塩ゲルを
溶解するためにくえん酸ナトリウムの１モル溶液に入れ
た。この混合物は、室温で１時間緩やかに攪拌した。顕
微鏡による検査は、アルギン酸塩が完全に溶解し、水性
の液体の芯を囲むアガロースゲルの殻を残すことを明ら
かにした。アガロースの殻は、顕著な強さ及び物理的な
一体性を示した。

実施例２３ ビーズの回りのアガロース殻の製造 実施例２２の方法を行ったが、但しアルギン酸ナトリウ
ムビーズは、その中に導入された直後のプロピレングリ
コール懸濁物から取り出した。これらのビーズを次に数
分間水に入れた。水から取り出した後、これらのビーズ
を調べ、そしてアガロースゲルの丈夫なコーティングを
獲得したことが分った。

実施例２４ 不活性な粒状の材料の回りのアガロース殻の製造 アガロースカプセルは、前記の実施例と同じやり方で製
造されたが、但し小さいガラスビーズは、アルギン酸塩
ビーズに含まれた。アルギン酸塩ビーズを溶解後、小さ
いガラスビーズは、アガロース殻内に内包されたことが
分った。

実施例２５ ビーズの回りのアガロース殻の製造 アルギン酸ナトリウム（２−３mmのビーズ）は、それら
がアガロースにより完全に且つ均一に被覆されるまで、
実施例１の方法により製造されるアガロースの乾燥した
球状の粒子にロールされた。これらの被覆されたビーズ
は、次に室温で水を含むビーカーに入れられた。数分間
水中にあった後、これらのビーズは、取り出されそして
顕微鏡で検査された。この検査は、それぞれのビーズ
は、粗くしかも顆粒状に見えるアガロースゲルの殻によ
り完全に被覆されたことを明らかにした。

態様（Ｋ）−ローションベース 以下の例は、本発明の組成物が、バイオテクノロジーの
予想された適用を越えて使用できるやり方の説明であ
る。

実施例２６ グリコール／アガロイド懸濁物ローションべース プロピレングリコール中のグリコール／アガロースの室
温懸濁物の数滴を、一つの掌に擦り込んだ。それが擦り
込まれるとき、ミルク状の溶液は、透明になった。容易
にしかも数分内に擦り込まれた溶液は、やや粘性のある
透明なフィルムを皮膚上に形成した。手を水に浸すと、
フィルムは、皮膚から引き剥がされる薄いゲルフィルム
に殆ど直ちに変化した。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】それが、高表面積を有する不規則な微粒子
   であることを特徴とする異常に可溶性なアガロイド組成
   物。
2. 【請求項２】それが、微孔性マトリックスであることを
   特徴とする異常に可溶性なアガロイド組成物。
3. 【請求項３】該マトリックスは、ビーズ、ファイバー、
   シート又は成形された固体の形であることを特徴とする
   請求項２の組成物。
4. 【請求項４】それが、室温でグリコール溶液又は懸濁物
   にあることを特徴とする異常に可溶性なアガロイド組成
   物。
5. 【請求項５】それが、水混和性のアガロイド非溶媒中の
   懸濁物であることを特徴とする異常に可溶性なアガロイ
   ド組成物。
6. 【請求項６】それが、三次元の非アガロイドマトリック
   ス内に分散したことを特徴とする異常に可溶性なアガロ
   イド組成物。
7. 【請求項７】それが、シンターされたマットであること
   を特徴とする異常に可溶性なアガロイド組成物。
8. 【請求項８】それが、他の物質の回りの内包する殻であ
   ることを特徴とする異常に可溶性なアガロイド組成物。
9. 【請求項９】前記の他の物質は、生物学的に活性な物質
   又は無機の物質であることを特徴とする請求項８の組成
   物。
10. 【請求項１０】前記の異常に可溶性なアガロイドは、従
    来通りの可溶性のアガロイドに転換されていることを特
    徴とする請求項１−３の何れか一つの項の組成物。
11. 【請求項１１】従来通りの可溶性のアガロイドに転換さ
    れた異常に可溶性なアガロイド球状微粒子。
12. 【請求項１２】橋かけ結合されたアガロイドに転換され
    た異常に可溶性なアガロイド球状微粒子。
13. 【請求項１３】該アガロイドは、橋かけ結合されている
    特徴とする請求項１、２、３、６、７、８、９又は１１
    の何れか一つの項の組成物。
14. 【請求項１４】該アガロイドは、寒天又はアガロースで
    あることを特徴とする請求項１−１３の何れか一つの項
    の組成物。
15. 【請求項１５】寒天又はアガロースは、５０−１３０℃
    の温度でポリオールに溶解し、溶液は、沈殿物の形成を
    生じさせる中程度までの攪拌を伴って約７０℃より低い
    温度に冷却し、次に沈殿粒子の回収及びアルコール洗浄
    を行う球状の寒天又はアガロース微粒子の製造方法にお
    いて、 Ａ．該溶液中の該寒天又はアガロースを少なくとも１種
    のアガロイドにより置換し、 Ｂ．静止から急速な攪拌までの攪拌のコントロールされ
    たレベルを伴って該溶液を冷却し、それにより該アガロ
    イドをして 沈殿する第一の画分アガロイド そして 該グリコール上澄に溶解されたままの第二の画分アガロ
    イド に分離せしめ、 Ｃ．さらに、分離することなく沈殿物及び上澄を処理す
    るか、又は凝集性のゲルを形成するために水を混合する
    ことにより上澄のみを処理するかの何れかを行い、又は Ｄ．少なくとも一つの該画分を回収し、 Ｅ．任意に、回収した画分をアルコールにより洗い、そ
    して Ｆ．回収した画分を水不溶性物質に転換し、及び／又は Ｇ．非水性液体に回収した画分を懸濁又は再溶解し、そ
    して得られる流体をさらに処理し、 Ｉ．但し、誘導体化アガロイドを原料として使用すると
    き又は分別化なしにアガロイドを沈殿することが望まし
    いとき、グリコール可溶性塩又は塩溶液を工程Ｂの冷却
    前に添加する ことを特徴とする方法。
16. 【請求項１６】寒天又はアガロースは、５０−１３０℃
    の温度でグリコールに溶解し、溶液は、約７０℃より低
    い温度に冷却する異常に可溶性なアガロイドを含む組成
    物の製造方法において、 Ａ．該溶液中の該寒天又はアガロースを少なくとも１種
    のイオン的に電荷したアガロイドにより置換し、そして
    加熱し、 Ｂ．水性塩溶液又はグリコール可溶性塩を混合し、 Ｃ．該溶液を冷却して塩析したイオン的に電荷したアガ
    ロイドマトリックスを形成し、 Ｄ．任意に、該マトリックスをアルコールにより洗浄
    し、そして Ｅ．該マトリックスを冷水に不溶性な物質に転換する及
    び／又は橋かけ結合してそれを完全に水不溶性にし、そ
    して任意に Ｆ．得られた組成物をさらに処理する ことをによりアガロイドマトリックスを形成することを
    特徴とする方法。
17. 【請求項１７】該アガロイドは、アガロース又は誘導体
    化アガロースであることを特徴とする請求項１−１６の
    何れか一つの項の方法。
18. 【請求項１８】室温の水中に凝集性のゲルを形成する請
    求項１の組成物の用途。