JPH0660107B2 - 凝血塊を溶解するためのグリコシル化されたタンパク質の製薬学的調剤およびその製造法 - Google Patents
凝血塊を溶解するためのグリコシル化されたタンパク質の製薬学的調剤およびその製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ヒトの組織−プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−Ｐ
Ａ）は、凝血塊を溶解する場合、例えば心筋梗塞の際に
大きな治療学上の意味を有する。ｔ−ＰＡは、プラスミ
ノーゲンが活性化されてプラスミンに変わることによつ
て、凝血塊の溶解を惹起させる。更にプラスミンはフイ
ブリン、即ち流れる血のタンパク質マトリツクスの主要
成分を溶解する。
Ａ）は、凝血塊を溶解する場合、例えば心筋梗塞の際に
大きな治療学上の意味を有する。ｔ−ＰＡは、プラスミ
ノーゲンが活性化されてプラスミンに変わることによつ
て、凝血塊の溶解を惹起させる。更にプラスミンはフイ
ブリン、即ち流れる血のタンパク質マトリツクスの主要
成分を溶解する。
天然ｔ−ＰＡは多数の機能的ドメインＦ、Ｅ、Ｋ１、Ｋ
２およびＰから構成されている。ドメインＰはプラスミ
ノーゲンからプラスミノンの分裂を生じさせる、タンパ
ク質分解の活性中心を内容として含んでいる。ｔ−ＰＡ
または、ドメインＦ、Ｅ、Ｋ１およびＫ２の１つまたは
２つ以上が欠失している種々のｔ−ＰＡ−突然変異タン
パク質の、真核細胞および原核細胞内での遺伝子技術的
生成は、既に公知である。この場合に、原核細胞からの
ｔ−ＰＡ−誘導体は、天然ｔ−ＰＡと異なつて、グリコ
シル化されていない形で合成される。
２およびＰから構成されている。ドメインＰはプラスミ
ノーゲンからプラスミノンの分裂を生じさせる、タンパ
ク質分解の活性中心を内容として含んでいる。ｔ−ＰＡ
または、ドメインＦ、Ｅ、Ｋ１およびＫ２の１つまたは
２つ以上が欠失している種々のｔ−ＰＡ−突然変異タン
パク質の、真核細胞および原核細胞内での遺伝子技術的
生成は、既に公知である。この場合に、原核細胞からの
ｔ−ＰＡ−誘導体は、天然ｔ−ＰＡと異なつて、グリコ
シル化されていない形で合成される。
ｔ−ＰＡ−活性を有するグリコシル化されたタンパク質
は、タンパク質を可溶化するために常法で使用される緩
衝液、例えばNa−クエン酸塩５０ミリモル／、リン酸
塩または生理的NaCl水溶液５０ミリモル／中で僅かな
濃度でのみ溶解する。しかし、治療上の作用物質として
使用するためにタンパク質溶液は、少くとも1.4MU/m
、有利に1.4MU/m〜１０MU/mの高いｔ−ＰＡ活性
で存在するべきである。
は、タンパク質を可溶化するために常法で使用される緩
衝液、例えばNa−クエン酸塩５０ミリモル／、リン酸
塩または生理的NaCl水溶液５０ミリモル／中で僅かな
濃度でのみ溶解する。しかし、治療上の作用物質として
使用するためにタンパク質溶液は、少くとも1.4MU/m
、有利に1.4MU/m〜１０MU/mの高いｔ−ＰＡ活性
で存在するべきである。
欧州特許出願公開第０２１７３７９号明細書の記載か
ら、中性かまたは弱アルカリ性のアルギニン処方によつ
て、ｔ−ＰＡの溶解度を高めることは、公知である。し
かし、この方法の欠点は、中性または弱アルカリ性条件
下での高濃度溶液の僅少な安定性にある。
ら、中性かまたは弱アルカリ性のアルギニン処方によつ
て、ｔ−ＰＡの溶解度を高めることは、公知である。し
かし、この方法の欠点は、中性または弱アルカリ性条件
下での高濃度溶液の僅少な安定性にある。
米国特許第4,777,043号明細書は、ヒトのｔ−ＰＡと、
製薬学的に認容性のアルギニウムイオンを含有し、塩素
イオン濃度0.3モル／までを有する緩衝液との製薬学
的組成物を開示してある。更に、欧州特許出願公開第０
１５６１６９号、同第０３０３３５１号および同第０２
９７２９４号明細書は、ｔ−ＰＡ活性を有するタンパク
質を緩衝液中で、特定のアミノ酸、その塩、誘導体およ
び同族体によつて可容化する可能性を開示している。更
に、ｔ−ＰＡは、欧州特許出願公開第０１２３３０４号
明細書の記載によればゼラチンを添加することによる
か、同第０１１２９４０号明細書の記載によればアルブ
ミンを添加することによるか、または同第０１９８３２
１号明細書の記載によればサツカリドのポリ硫酸エステ
ルまたは硫酸化した糖を添加することによつて安定化さ
れることができる。PCT／ＵＳ８８／０４４０２号明細
書は、ｔ−ＰＡ溶解度を上昇させるための方法を開示し
ており、この場合に塩基性アミノ酸、特にアルギニンを
0.02〜0.2モル／の濃度で有する水性媒体は、0.02〜
0.08モル／の濃度、pH値５〜８のクエン酸塩と一緒に
使用される。
製薬学的に認容性のアルギニウムイオンを含有し、塩素
イオン濃度0.3モル／までを有する緩衝液との製薬学
的組成物を開示してある。更に、欧州特許出願公開第０
１５６１６９号、同第０３０３３５１号および同第０２
９７２９４号明細書は、ｔ−ＰＡ活性を有するタンパク
質を緩衝液中で、特定のアミノ酸、その塩、誘導体およ
び同族体によつて可容化する可能性を開示している。更
に、ｔ−ＰＡは、欧州特許出願公開第０１２３３０４号
明細書の記載によればゼラチンを添加することによる
か、同第０１１２９４０号明細書の記載によればアルブ
ミンを添加することによるか、または同第０１９８３２
１号明細書の記載によればサツカリドのポリ硫酸エステ
ルまたは硫酸化した糖を添加することによつて安定化さ
れることができる。PCT／ＵＳ８８／０４４０２号明細
書は、ｔ−ＰＡ溶解度を上昇させるための方法を開示し
ており、この場合に塩基性アミノ酸、特にアルギニンを
0.02〜0.2モル／の濃度で有する水性媒体は、0.02〜
0.08モル／の濃度、pH値５〜８のクエン酸塩と一緒に
使用される。
しかし、これらの種々の成分が、一般的にｔ−ＰＡ−性
質を有する全てのタンパク質に適当なわけではない。従
つて、様々なグリコシル化されたかもしくはグリコシル
化されていないｔ−ＰＡ変異体は、著しく互いに異なつ
た溶解性の性質を有することが、確認された。
質を有する全てのタンパク質に適当なわけではない。従
つて、様々なグリコシル化されたかもしくはグリコシル
化されていないｔ−ＰＡ変異体は、著しく互いに異なつ
た溶解性の性質を有することが、確認された。
従つて、本発明の課題は、殊に、活性1.4MU/以上を有
する、グリコシル化されたｔ−ＰＡもしくはｔ−ＰＡ−
突然変異タンパク質を含有し、この場合にｔ−ＰＡが長
い時間に亘つて安定であるべき製薬学的調剤を開発する
ことであつた。単位Ｕは、WHO,National Institute for
Biological Standards and Control(H.Lill,ZGIMAL４
２（１９８７）、４７８〜４８６参照）により定義され
ている。
する、グリコシル化されたｔ−ＰＡもしくはｔ−ＰＡ−
突然変異タンパク質を含有し、この場合にｔ−ＰＡが長
い時間に亘つて安定であるべき製薬学的調剤を開発する
ことであつた。単位Ｕは、WHO,National Institute for
Biological Standards and Control(H.Lill,ZGIMAL４
２（１９８７）、４７８〜４８６参照）により定義され
ている。
本発明の課題は、活性少くとも1.4MU/mのｔ−ＰＡ活
性およびpH値4.5〜９を有する、凝血塊を溶解するため
のグリコシル化されたタンパク質の製薬学的調剤によつ
て解決され、その際、これらの組成はクエン酸塩と、次
のもの： ａ）アスコルビン酸、 ｂ）EDTA、 ｃ）式： Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｒ−Ｘ 〔式中、ＸはSO3Ｈ、Ｈ、NH2またはOHを表わし、ＲはＣ
1〜Ｃ9−アルキレン、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキレンまた
はベンジリデンを表わし、かつＲ1およびＲ2は互いに無
関係にＨまたはＣ1−Ｃ3−アルキルを表わす〕のアミノ
化合物、 ｄ）グアニジノ酪酸、 ｅ）ジメチルビグアニド、 ｆ）７−アミノヘプタン酸、８−アミノオクタン酸、ｐ
−アミノメチルベンゾイエ酸、δ−アミノバレリアン
酸、γ−アミノ酪酸、 ｇ）グリコサミン、フルクトース、 ｈ）ピリミジンヌクレオシドおよびピリミジンヌクレオ
チド、 ｉ）１つまたは２つ以上のヒドロキシ基、ケト基、およ
び／または他のカルボキシ基によつて置換されているカ
ルボン酸 からの群からなる、少くとも１つの化合物とを含有す
る。
性およびpH値4.5〜９を有する、凝血塊を溶解するため
のグリコシル化されたタンパク質の製薬学的調剤によつ
て解決され、その際、これらの組成はクエン酸塩と、次
のもの： ａ）アスコルビン酸、 ｂ）EDTA、 ｃ）式： Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｒ−Ｘ 〔式中、ＸはSO3Ｈ、Ｈ、NH2またはOHを表わし、ＲはＣ
1〜Ｃ9−アルキレン、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキレンまた
はベンジリデンを表わし、かつＲ1およびＲ2は互いに無
関係にＨまたはＣ1−Ｃ3−アルキルを表わす〕のアミノ
化合物、 ｄ）グアニジノ酪酸、 ｅ）ジメチルビグアニド、 ｆ）７−アミノヘプタン酸、８−アミノオクタン酸、ｐ
−アミノメチルベンゾイエ酸、δ−アミノバレリアン
酸、γ−アミノ酪酸、 ｇ）グリコサミン、フルクトース、 ｈ）ピリミジンヌクレオシドおよびピリミジンヌクレオ
チド、 ｉ）１つまたは２つ以上のヒドロキシ基、ケト基、およ
び／または他のカルボキシ基によつて置換されているカ
ルボン酸 からの群からなる、少くとも１つの化合物とを含有す
る。
本発明による製薬学的調剤中のクエン酸イオンの濃度は、
少くとも、５ミリモル／、有利に５〜１００ミリモル
／を有するべきであり、殊に有利にクエン酸イオン濃
度５０ミリモル／である。pH値は、添加される化合物
の塩基度に応じて、有利にHClまたは塩基、例えばNaOH
またはKOHを用いて調節される。
少くとも、５ミリモル／、有利に５〜１００ミリモル
／を有するべきであり、殊に有利にクエン酸イオン濃
度５０ミリモル／である。pH値は、添加される化合物
の塩基度に応じて、有利にHClまたは塩基、例えばNaOH
またはKOHを用いて調節される。
アルカリ性クエン酸塩溶液のpH値をHClを用いて調節す
ると、即ち組成物が付加的に更に塩素イオンを含有する
のが適当であると、証明された。つまり、驚くべきこと
に塩素イオン存在下では、ｔ−ＰＡもしくはｔ−ＰＡ−
誘導体の高濃度溶液は、本質的に、例えばリン酸塩イオ
ン存在下の場合よりも安定である。酸性のクエン酸塩溶
液のpH値は常法によりNaOHを用いて調節される。
ると、即ち組成物が付加的に更に塩素イオンを含有する
のが適当であると、証明された。つまり、驚くべきこと
に塩素イオン存在下では、ｔ−ＰＡもしくはｔ−ＰＡ−
誘導体の高濃度溶液は、本質的に、例えばリン酸塩イオ
ン存在下の場合よりも安定である。酸性のクエン酸塩溶
液のpH値は常法によりNaOHを用いて調節される。
本発明による組成のためには、pH値4.5〜９の間、有利
にpH値６が適当である。
にpH値６が適当である。
本発明によるｔ−ＰＡ活性を有するグリコシル化された
タンパク質とは、真核生物体から変性されていないｔ−
ＰＡ、ならびに全てのグリコシル化されたｔ−ＰＡ−突
然変異タンパク質を意味する。ｔ−ＰＡ−突然変異タン
パク質の例は、例えばHarris(Protein Engineering１
（１９８７）、４４９〜４５８）に記載されている。
タンパク質とは、真核生物体から変性されていないｔ−
ＰＡ、ならびに全てのグリコシル化されたｔ−ＰＡ−突
然変異タンパク質を意味する。ｔ−ＰＡ−突然変異タン
パク質の例は、例えばHarris(Protein Engineering１
（１９８７）、４４９〜４５８）に記載されている。
有利に、本発明による組成物は、CHO細胞からのドメイ
ンＦ、Ｅ、Ｋ１、Ｋ２およびＰを有する未変性のグリコ
シル化されたｔ−ＰＡを含有する（国際特許出願公表第
８７／０２６７３号明細書の記載により製造）。しかし
適当なものは、更に真核生物体からの全ての他のｔ−Ｐ
Ａ−変異体でもある。
ンＦ、Ｅ、Ｋ１、Ｋ２およびＰを有する未変性のグリコ
シル化されたｔ−ＰＡを含有する（国際特許出願公表第
８７／０２６７３号明細書の記載により製造）。しかし
適当なものは、更に真核生物体からの全ての他のｔ−Ｐ
Ａ−変異体でもある。
有利に、本発明による組成物には、アミノ化合物とし
て、タウリン、４−アミノブタノール−１、５−アミノ
ペンタノール−１、６−アミノヘキサノール、１、１，
９−ジアミノノナン、１，８−ジアミノオクタン、１，
７−ジアミノヘプタン、１，６−ジアミノヘキサン、
１，５−ジアミノペンタン、１，４−アミノブタンまた
は１，３−アミノプロパンが使用される。タウリンおよ
び同様の化合物の有利な濃度は、0.1〜0.5モル／、殊
に有利に0.1〜0.3モル／である。別の前記化合物
（α，ω−ジアミンおよびα，ω−アミノアルコール）
は有利に１０〜１００ミリモル／で使用される。
て、タウリン、４−アミノブタノール−１、５−アミノ
ペンタノール−１、６−アミノヘキサノール、１、１，
９−ジアミノノナン、１，８−ジアミノオクタン、１，
７−ジアミノヘプタン、１，６−ジアミノヘキサン、
１，５−ジアミノペンタン、１，４−アミノブタンまた
は１，３−アミノプロパンが使用される。タウリンおよ
び同様の化合物の有利な濃度は、0.1〜0.5モル／、殊
に有利に0.1〜0.3モル／である。別の前記化合物
（α，ω−ジアミンおよびα，ω−アミノアルコール）
は有利に１０〜１００ミリモル／で使用される。
１つまたは２つ以上のヒドロキシ基、ケト基および／ま
たは他のカルボキシ基で置換されているカルボン酸とし
て、例えばリンゴ酸、乳酸、フマル酸または２−オキソ
グルタン酸が使用される。これらの物質は、有利に１ミ
リモル／〜１０００ミリモル／、特に有利に１０〜
５００ミリモル／で使用される。
たは他のカルボキシ基で置換されているカルボン酸とし
て、例えばリンゴ酸、乳酸、フマル酸または２−オキソ
グルタン酸が使用される。これらの物質は、有利に１ミ
リモル／〜１０００ミリモル／、特に有利に１０〜
５００ミリモル／で使用される。
グアニジノ酪酸は、有利に１０〜２００ミリモル／、
特に有利に５０〜１００ミリモル／で使用される。ジ
メチルビグアニドに対して、濃度は５０〜４００ミリモ
ル／、有利に１００〜３００ミリモル／である。
特に有利に５０〜１００ミリモル／で使用される。ジ
メチルビグアニドに対して、濃度は５０〜４００ミリモ
ル／、有利に１００〜３００ミリモル／である。
７−アミノヘプタン酸、８−アミノオクタン酸、δ−ア
ミノバレリアン酸、γ−アミノ酪酸またはｐ−アミノメ
チルベンゾエ酸は、有利に0.5〜２０ミリモル／、特
に有利に１〜１０ミリモル／で使用される。これらの
物質は、意外なことに、既に若干のモル過剰（１０〜４
０倍）で、グリコシル化されたｔ−ＰＡ−誘導体の傑出
した溶解性を惹起する。
ミノバレリアン酸、γ−アミノ酪酸またはｐ−アミノメ
チルベンゾエ酸は、有利に0.5〜２０ミリモル／、特
に有利に１〜１０ミリモル／で使用される。これらの
物質は、意外なことに、既に若干のモル過剰（１０〜４
０倍）で、グリコシル化されたｔ−ＰＡ−誘導体の傑出
した溶解性を惹起する。
グルコサミンまたはフルクトースは、有利に１〜５００
ミリモル／、特に有利に１０〜３００ミリモル／の
濃度で使用される。
ミリモル／、特に有利に１０〜３００ミリモル／の
濃度で使用される。
ピリミジンヌクレオシドまたはピリミジンヌクレオチド
としては、例えばチミジン、シトシンおよびウリジンも
しくは相応するヌクレオチドが適当である。これらの物
質は有利に、濃度１〜３００ミリモル／、特に有利に
１０〜３００ミリモル／で使用される。
としては、例えばチミジン、シトシンおよびウリジンも
しくは相応するヌクレオチドが適当である。これらの物
質は有利に、濃度１〜３００ミリモル／、特に有利に
１０〜３００ミリモル／で使用される。
更に、本発明の対象は、付加的に１つまたは２つ以上の
アミノ酸、特にヒスチジンを含有する本発明による組成
物である。
アミノ酸、特にヒスチジンを含有する本発明による組成
物である。
以下に、本発明による一連の特に有利な調剤を記載す
る。
る。
処方は、Na−クエン酸塩５０ミリモル／、pH６および
タウリン0.1〜0.3モル／を含有する。また、有利なの
は、ＮａＯＨでpH６に調節されたＮａ−クエン酸塩５０
ミリモル／（但し、ミリモル／での濃度の記載は、
常にＮａ−クエン酸塩に関するものである）およびアス
コルビン酸0.2〜0.3モル／を有する処方である。
タウリン0.1〜0.3モル／を含有する。また、有利なの
は、ＮａＯＨでpH６に調節されたＮａ−クエン酸塩５０
ミリモル／（但し、ミリモル／での濃度の記載は、
常にＮａ−クエン酸塩に関するものである）およびアス
コルビン酸0.2〜0.3モル／を有する処方である。
更に、有利なのは、ＨＣｌでpH６に調節されたＮａ−ク
エン酸塩５０ミリモル／および７−アミノヘプタン
酸、８−アミノオクタン酸、δ−アミノバレリアン酸、
γ−アミノ酪酸またはｐ−アミノメチルベンゾエ酸１ミ
リモル／〜１０ミリモル／を有する処方である。
エン酸塩５０ミリモル／および７−アミノヘプタン
酸、８−アミノオクタン酸、δ−アミノバレリアン酸、
γ−アミノ酪酸またはｐ−アミノメチルベンゾエ酸１ミ
リモル／〜１０ミリモル／を有する処方である。
更に、殊に有利なのは、ＨＣｌでpH６．０に調節された
Ｎａ−クエン酸塩５０ミリモル／およびグアニジノ酪
酸５０〜１００ミリモル／を含有する処方でもある。
Ｎａ−クエン酸塩５０ミリモル／およびグアニジノ酪
酸５０〜１００ミリモル／を含有する処方でもある。
また、有利なのは、Na−クエン酸塩５０ミリモル／、
pH６およびEDTA１０〜１００ミリモル／を含有する処
方である。更に、他の処方は、ＨＣｌでpH６に調節され
たＮａ−クエン酸塩５０ミリモル／およびジメチルビ
グアニド１００〜３００ミリモル／を含有する。
pH６およびEDTA１０〜１００ミリモル／を含有する処
方である。更に、他の処方は、ＨＣｌでpH６に調節され
たＮａ−クエン酸塩５０ミリモル／およびジメチルビ
グアニド１００〜３００ミリモル／を含有する。
更に、他の処方は、ＨＣｌでpH６に調節されたＮａ−ク
エン酸塩５０ミリモル／および４−アミノブタノール
−１，５−アミノペンタノール−１，６−アミノヘキサ
ノール、１、１，９−ジアミノノナン、１，８−ジアミ
ノオクタン、１，７−ジアミノヘプタン、１，６−ジア
ミノヘキサン、１，５−ジアミノペンタン、１，４−ア
ミノブタンまたは１，３−アミノプロパン１０〜１００
ミリモル／を含有する。
エン酸塩５０ミリモル／および４−アミノブタノール
−１，５−アミノペンタノール−１，６−アミノヘキサ
ノール、１、１，９−ジアミノノナン、１，８−ジアミ
ノオクタン、１，７−ジアミノヘプタン、１，６−ジア
ミノヘキサン、１，５−ジアミノペンタン、１，４−ア
ミノブタンまたは１，３−アミノプロパン１０〜１００
ミリモル／を含有する。
更に、他の処方は、ＨＣｌでpH６に調節されたＮａ−ク
エン酸塩５０ミリモル／およびフルクトースまたはグ
ルコースアミン１０〜３００ミリモル／を含有する。
エン酸塩５０ミリモル／およびフルクトースまたはグ
ルコースアミン１０〜３００ミリモル／を含有する。
最後に他の処方は、Na−クエン酸塩５０ミリモル／、
pH６およびリンゴ酸、乳酸、フマル酸または２−オキソ
グルタン酸１０〜５００ミリモル／を含有する。
pH６およびリンゴ酸、乳酸、フマル酸または２−オキソ
グルタン酸１０〜５００ミリモル／を含有する。
また、前記の化合物のいくつかと、クエン酸塩とからな
る組合せ物は、ｔ−ＰＡ活性を有し、殊にCHO細胞から
のｔ−ＰＡのグリコシル化されたタンパク質の著しく良
好な溶解性を惹起する。
る組合せ物は、ｔ−ＰＡ活性を有し、殊にCHO細胞から
のｔ−ＰＡのグリコシル化されたタンパク質の著しく良
好な溶解性を惹起する。
また、発明の対象は、溶液の形の作用物質として、また
は前記した作用物質および場合により更になお製薬学的
に認容性の添加剤、助剤、担持剤および充填剤を有する
凍結物質としての、ｔ−ＰＡ−活性を有するグリコシル
化されたタンパク質を基礎とする医薬品でもある。
は前記した作用物質および場合により更になお製薬学的
に認容性の添加剤、助剤、担持剤および充填剤を有する
凍結物質としての、ｔ−ＰＡ−活性を有するグリコシル
化されたタンパク質を基礎とする医薬品でもある。
本発明による製薬学的調剤は、有利に注射液および注入
液として使用される。これは、本発明による組成物を有
する、既に注入準備のできている溶液が提供されること
によつて、行なうことができる。しかし、また製薬学的
調剤を凍結物質の形で提供することも可能である。次
に、これは自体公知の、注射の目的に適当な薬剤または
溶液を用いて再構成される。注射媒体としては、有利
に、注射液の場合に常用の添加剤、例えば安定剤、溶解
助剤、緩衝液および等張添加剤、例えば生理的NaCl−濃
厚物、を有する水が使用される。この種の添加剤は、例
えばマンニツト、酒石酸塩−またはクエン酸塩緩衝液、
エタノール、錯体形成剤例えばエチレンジアミンテトラ
酢酸およびその非毒性塩、ならびに高分子重合体、例え
ば粘度調節のための液体ポリエチレンオキシドである。
注射液のための液体担持剤は、無菌性でなくてはなら
ず、かつ有利に注射液用アンプルに充填される。
液として使用される。これは、本発明による組成物を有
する、既に注入準備のできている溶液が提供されること
によつて、行なうことができる。しかし、また製薬学的
調剤を凍結物質の形で提供することも可能である。次
に、これは自体公知の、注射の目的に適当な薬剤または
溶液を用いて再構成される。注射媒体としては、有利
に、注射液の場合に常用の添加剤、例えば安定剤、溶解
助剤、緩衝液および等張添加剤、例えば生理的NaCl−濃
厚物、を有する水が使用される。この種の添加剤は、例
えばマンニツト、酒石酸塩−またはクエン酸塩緩衝液、
エタノール、錯体形成剤例えばエチレンジアミンテトラ
酢酸およびその非毒性塩、ならびに高分子重合体、例え
ば粘度調節のための液体ポリエチレンオキシドである。
注射液のための液体担持剤は、無菌性でなくてはなら
ず、かつ有利に注射液用アンプルに充填される。
最後に本発明は、また、本発明による製薬学的調剤製造
のためのｔ−ＰＡ活性を有するグリコシル化されたタン
パク質の使用をも包含する。
のためのｔ−ＰＡ活性を有するグリコシル化されたタン
パク質の使用をも包含する。
次の実施例につき本発明を具体的に詳説する。
例 CHO−tPAの溶解性 精製したCHO−tPA（アルギニン／H3PO40.5モル／中に
溶解した、pH7.3）を、YM１０−膜(Amicon)を通過させ
る限外濾過によつて濃縮する。各々濃厚物各々１ｍ
（活性：6.6MU/mを、第１表に記載した緩衝液に対し
て透析する。試料の遠心分離後、澄明な上澄み中で酵素
活性を測定する。
溶解した、pH7.3）を、YM１０−膜(Amicon)を通過させ
る限外濾過によつて濃縮する。各々濃厚物各々１ｍ
（活性：6.6MU/mを、第１表に記載した緩衝液に対し
て透析する。試料の遠心分離後、澄明な上澄み中で酵素
活性を測定する。
酵素活性は、容量単位としてMU/mで、および全活性と
してＭＵで記載されている。
してＭＵで記載されている。
この場合にtPA−活性の測定は、常法で呈色基質の分解
により決定される（H.Lill，ZGIMAL ４２、（１９８
７）、４７８〜４８６）。
により決定される（H.Lill，ZGIMAL ４２、（１９８
７）、４７８〜４８６）。
単位ＵはWHO,National Institute for Biological Stan
dards and Controlの定義による活性の単位である。
dards and Controlの定義による活性の単位である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/26 Ｇ 7433−4Ｃ
Claims (20)
- 【請求項１】少くとも１．４ＭＵ／ｍｌの活性を有する
ｔ−ＰＡ−活性およびpH値４．５〜９を有する、グリコ
シル化されたタンパク質の製薬学的調剤において、クエ
ン酸塩と、次のもの： ａ）アスコルビン酸、 ｂ）ＥＤＴＡ、 ｃ）式： Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｒ−Ｘ 〔式中、ＸはＳＯ3Ｈ、Ｈ、ＮＨ2またはＯＨを表わし、
ＲはＣ1〜Ｃ9−アルキレン、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキレ
ンまたはベンジリデンを表わし、かつＲ1およびＲ2は互
いに無関係にＨまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルを表わす〕の
アミノ化合物、 ｄ）グアニジノ酪酸、 ｅ）ジメチルビグアニド、 ｆ）７−アミノヘプタン酸、８−アミノオクタン酸、ｐ
−アミノメチルベンゾエ酸、δ−アミノバレリアン酸、
γ−アミノ酪酸、 ｇ）グルコサミン、フルクトース、 ｈ）ピリミジンヌクレオシドおよびピリミジンヌクレオ
チド、 ｉ）１つまたは２つ以上のヒドロキシ基、ケト基および
／または他のカルボキシ基によって置換されているカル
ボン酸 からの群からなる、少くとも１つの化合物とを含有する
ことを特徴とする、製薬学的調剤。 - 【請求項２】アミノ化合物がタウリン、４−アミノブタ
ノール−１、５−アミノペンタノール−１、６−アミノ
ヘキサノール−１、１，９−ジアミノノナン、１，８−
ジアミノオクタン、１，７−ジアミノヘプタン、１，６
−ジアミノヘキサン、１，５−ジアミノペンタン、１，
４−ジアミノブタンまたは１，３−ジアミノプロパンで
ある、請求の範囲第１項記載の製薬学的調剤。 - 【請求項３】１つまたは２つ以上のヒドロキシ基、ケト
基および／または他のカルボキシ基によって置換されて
いるカルボン酸がリンゴ酸、乳酸、フマル酸または２−
オキソグルタル酸である、請求の範囲第１項に記載の製
薬学的調剤。 - 【請求項４】付加的に１つまたは２つ以上のアミノ酸を
含有する、請求の範囲第１項に記載の製薬学的調剤。 - 【請求項５】クエン酸塩濃度が５〜１００ミリモル／
ｌ、有利に５０ミリモル／ｌである、請求の範囲第１項
から第４項までのいずれか１項に記載の製薬学的調剤。 - 【請求項６】付加的に塩素イオンを含有する、請求項１
から５までのいずれか１項に記載の製薬学的調剤。 - 【請求項７】Ｎａクエン酸塩５０ミリモル／ｌ、pH６お
よびアスコルビン酸０．１〜１モル／ｌを含有する、請
求項１記載の製薬学的調剤。 - 【請求項８】Ｎａクエン酸塩５０ミリモル／ｌ、pH６お
よびＥＤＴＡ１〜２００ミリモル／ｌを含有する、請求
項１記載の製薬学的調剤。 - 【請求項９】Ｎａクエン酸塩５０ミリモル／ｌ、pH６お
よびタウリン０．１〜０．５モル／ｌを含有する、請求
項１記載の製薬学的調剤。 - 【請求項１０】ＨＣｌでpH６に調節されたクエン酸ナト
リウム５０ミリモル／ｌおよび４−アミノブタノール−
１、５−アミノペンタノール−１、６−アミノヘキサノ
ール、１，３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブ
タン、１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘ
キサン、１，７−ジアミノヘプタン、１，８−ジアミノ
オクタンまたは１，９−ジアミノノナン１０〜１００ミ
リモル／ｌを含有する、請求の範囲第１項に記載の製薬
学的調剤。 - 【請求項１１】ＨＣｌでpH６に調節されたクエン酸ナト
リウム５０ミリモル／ｌおよびグアニジノ酪酸１０〜２
００ミリモル／ｌを含有する、請求項１記載の製薬学的
調剤。 - 【請求項１２】ＨＣｌでpH６に調節されたクエン酸ナト
リウム５０ミリモル／ｌおよびジメチルビグアニド５０
〜４００ミリモル／ｌを含有する、請求項１記載の製薬
学的調剤。 - 【請求項１３】ＨＣｌでpH６に調節されたクエン酸ナト
リウム５０ミリモル／ｌおよび７−アミノヘプタン酸、
８−アミノオクタン酸、δ−アミノバレリアン酸、γ−
アミノ酪酸またはｐ−アミノメチルベンゾエ酸０．５〜
２０ミリモル／ｌを含有する、請求項１記載の製薬学的
調剤。 - 【請求項１４】ＨＣｌでpH６に調節されたクエン酸ナト
リウム５０ミリモル／ｌおよびグルコサミンまたはフル
クトース１〜５００ミリモル／ｌを含有する、請求項１
記載の製薬学的調剤。 - 【請求項１５】ＨＣｌでpH６に調節されたクエン酸ナト
リウム５０ミリモル／ｌおよびチミジン、シトシンまた
はウリジン１〜３００ミリモル／ｌを含有する、請求項
１記載の製薬学的調剤。 - 【請求項１６】Ｎａクエン酸塩５０ミリモル／ｌ、pH６
およびリンゴ酸、乳酸、フマル酸または２−オキソグル
タル酸１〜１０００ミリモル／ｌを含有する、請求項１
記載の製薬学的調剤。 - 【請求項１７】Ｎａクエン酸塩５０ミリモル／ｌ、pH６
および群ａ）からｉ）までからなる物質の組合せ物を含
有する、請求の範囲第１項に記載の製薬学的調剤。 - 【請求項１８】作用物質としてｔ−ＰＡ−活性を有する
グリコシル化されたタンパク質を基礎とする製薬学的調
剤において、請求の範囲第１項から第１７項までのいず
れか１項に記載の組成物が、常用の製薬学的添加剤、助
剤および／または担持剤を一緒に有することを特徴とす
る、グリコシル化されたタンパク質を基礎とする製薬学
的調剤。 - 【請求項１９】請求の範囲第１項から第１８項までのい
ずれか１項に記載の製薬学的調剤を製造する方法におい
て、ｔ−ＰＡ−活性を有するグリコシル化されたタンパ
ク質を、請求の範囲第１項による群ａ）〜ｉ）からの少
くとも１つの物質と一緒に、適当な製薬学的投薬形に変
えることを特徴とする、製薬学的調剤の製造法。 - 【請求項２０】製薬学的投薬形が注射液または凍結乾燥
物である、請求の範囲第１９項に記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3942142A DE3942142A1 (de) | 1989-12-20 | 1989-12-20 | Stabilisierung von glykosyliertem t-pa |
| DE3942142.2 | 1989-12-20 | ||
| PCT/EP1990/002252 WO1991008767A1 (de) | 1989-12-20 | 1990-12-19 | STABILISIERUNG VON GLYKOSYLIERTEM t-PA |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04506974A JPH04506974A (ja) | 1992-12-03 |
| JPH0660107B2 true JPH0660107B2 (ja) | 1994-08-10 |
Family
ID=6395925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (9)
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|---|---|
| US (1) | US5409699A (ja) |
| EP (1) | EP0458930B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0660107B2 (ja) |
| KR (1) | KR920700682A (ja) |
| AU (1) | AU625234B2 (ja) |
| CA (1) | CA2046876A1 (ja) |
| DE (2) | DE3942142A1 (ja) |
| HU (2) | HUT60132A (ja) |
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| US5262170A (en) * | 1988-09-02 | 1993-11-16 | Genentech, Inc. | Tissue plasminogen activator having zymogenic or fibrin specific properties and substituted at amino acid positions 296-299, DNA molecules encoding them, vectors, and host cells |
| US5714145A (en) * | 1988-09-02 | 1998-02-03 | Genentech, Inc. | Tissue plasminogen activator having zymogenic or fibrin specific properties |
| DE3942145A1 (de) * | 1989-12-20 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | T-pa-solubilisierung |
| DE3942141A1 (de) * | 1989-12-20 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | K2p pro-stabilisierung |
| DE10199044I2 (de) * | 1992-06-03 | 2006-02-09 | Genentech Inc | Varianten des Gewebeplasminogenaktivators mit verbesserter Therapeutischer wirkung |
| US5679344A (en) * | 1995-07-20 | 1997-10-21 | Susan K. Williams | Glucosamine composition and method |
| US6527979B2 (en) * | 1999-08-27 | 2003-03-04 | Corazon Technologies, Inc. | Catheter systems and methods for their use in the treatment of calcified vascular occlusions |
| WO2001070320A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-09-27 | Corazon Technologies, Inc. | Methods and systems for enhancing fluid flow through an obstructed vascular site |
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| FR2581652B1 (fr) * | 1985-04-22 | 1989-12-22 | Genentech Inc | Nouveaux mutants de l'activateur tissulaire du plasminogene humain |
| US4929444A (en) * | 1985-05-28 | 1990-05-29 | Burroughs Wellcome Co. | Low pH pharmaceutical formulation containing t-PA |
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| ZW14486A1 (en) * | 1985-07-29 | 1986-10-22 | Smithkline Beckman Corp | Pharmaceutical dosage unit |
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| JPH0678241B2 (ja) * | 1986-04-02 | 1994-10-05 | エーザイ株式会社 | ｔＰＡ医薬組成物 |
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-
1990
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