JPH0654316B2 - 診断用モノクロナル抗体製剤 - Google Patents
診断用モノクロナル抗体製剤Info
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- JPH0654316B2 JPH0654316B2 JP59008372A JP837284A JPH0654316B2 JP H0654316 B2 JPH0654316 B2 JP H0654316B2 JP 59008372 A JP59008372 A JP 59008372A JP 837284 A JP837284 A JP 837284A JP H0654316 B2 JPH0654316 B2 JP H0654316B2
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- monoclonal
- cells
- antibodies
- antibody
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/80—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood groups or blood types or red blood cells
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- Y10S436/808—Automated or kit
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- Y10S436/826—Additives, e.g. buffers, diluents, preservatives
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はヒト赤血球抗原に対して活性を示すモノクロナ
ル抗体を含む水性製剤に係る。
ル抗体を含む水性製剤に係る。
型通りのABO血液型判定において従来のポリクロナル抗
体にモノクロナル抗体が取って代る可能性はこれまでに
も研究されてきたが(1)、近年この種の抗体を産出する
試みが幾つか報告された（２−６）。これらの試みでは
ヒト結腸癌からの組織培養細胞(2)、全赤血球（４，
６）並びに天然(3)及び合成(5)血液型活性グリコプロテ
インを免疫原として種々の免疫法が使用されている。こ
れらの報告によれば得られた抗体には臨床的使用に十分
適したものもあった(7)が、多くの場合はタイターが低
く、従って弱いサブグループとの反応が不適当であっ
た。
体にモノクロナル抗体が取って代る可能性はこれまでに
も研究されてきたが(1)、近年この種の抗体を産出する
試みが幾つか報告された（２−６）。これらの試みでは
ヒト結腸癌からの組織培養細胞(2)、全赤血球（４，
６）並びに天然(3)及び合成(5)血液型活性グリコプロテ
インを免疫原として種々の免疫法が使用されている。こ
れらの報告によれば得られた抗体には臨床的使用に十分
適したものもあった(7)が、多くの場合はタイターが低
く、従って弱いサブグループとの反応が不適当であっ
た。
本発明の目的はヒト赤血球抗原に対して活性を示すモノ
クロナル抗体を含む水性製剤を提供することにあるが、
この製剤は臨床的使用において血液型判定用試薬として
用いると従来のポリクロナル抗体より大きい効果を示
す。
クロナル抗体を含む水性製剤を提供することにあるが、
この製剤は臨床的使用において血液型判定用試薬として
用いると従来のポリクロナル抗体より大きい効果を示
す。
種々の研究及び実験を重ねた結果、この水性製剤中に約
３５０〜５５０ｍモル／１（ミリモル／リットル）の濃
度で可溶塩を存在させると、当該製剤使用時に、より高
いタイターが得られ、より顕著な反応が達成できること
が判明した。このようにすれば本発明のモノクロナル抗
体試薬は手動式血液型判定でも自動式血液型判定でも極
めて有効に使用される。
３５０〜５５０ｍモル／１（ミリモル／リットル）の濃
度で可溶塩を存在させると、当該製剤使用時に、より高
いタイターが得られ、より顕著な反応が達成できること
が判明した。このようにすれば本発明のモノクロナル抗
体試薬は手動式血液型判定でも自動式血液型判定でも極
めて有効に使用される。
製剤中の溶塩濃度は３５０乃至約５５０ｍモル／であ
る（図面参照）。この濃度範囲は７００乃至１１００mo
smの浸透圧（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）に該当する。
る（図面参照）。この濃度範囲は７００乃至１１００mo
smの浸透圧（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）に該当する。
可溶塩としてはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩
を使用するのが好ましい。特に好ましいのはアルカリ金
属であり、中でも塩化物の如きハロゲン化物を対イオン
として有しているものが望ましい。塩化ナトリウムと塩
化カリウムとはこのような可溶塩として使用するのに最
も適しており、塩化ナトリウムは特に好ましい。他にも
塩化カリウム、塩化カルシウム、ヨウ化カリウム、塩化
マグネシウム、硫酸マグネシウム、等が適切な塩として
挙げられる。
を使用するのが好ましい。特に好ましいのはアルカリ金
属であり、中でも塩化物の如きハロゲン化物を対イオン
として有しているものが望ましい。塩化ナトリウムと塩
化カリウムとはこのような可溶塩として使用するのに最
も適しており、塩化ナトリウムは特に好ましい。他にも
塩化カリウム、塩化カルシウム、ヨウ化カリウム、塩化
マグネシウム、硫酸マグネシウム、等が適切な塩として
挙げられる。
本発明は、モノクロナル抗体を血液型Ａ，Ｂ又はA,Bの
抗原に対抗させる血液型判定に使用し得る。該製剤は好
ましくは水溶液の形態で使用される。
抗原に対抗させる血液型判定に使用し得る。該製剤は好
ましくは水溶液の形態で使用される。
本発明の製剤はモノクロナル抗体と可溶塩との他に当業
界で従来より使用されている別の成分、特に培地に由来
するもの、を含み得る。但し本発明はこのような従来成
分に関する細かい変化とは関係なく臨床的に用いられる
全てのモノクロナル抗体含有水性製剤に適用される。
界で従来より使用されている別の成分、特に培地に由来
するもの、を含み得る。但し本発明はこのような従来成
分に関する細かい変化とは関係なく臨床的に用いられる
全てのモノクロナル抗体含有水性製剤に適用される。
本明細書中の括弧内の数字は添付の参考文献リストの番
号を示す。
号を示す。
以下実験に基づく特定実施例を挙げて本発明をより詳細
に説明する。但し本発明はこれら実施例には限定されず
特許請求の範囲によってのみ規定される。
に説明する。但し本発明はこれら実施例には限定されず
特許請求の範囲によってのみ規定される。
実験では血液型A1，A2，Ｂ又はA2Bのヒトから得た全赤
血球（Whole red cells）、赤血球細胞膜、又は可溶性
血液型物質を免疫原として使用し、且つ多くの場合は高
投与量ブースタープロトコル（high dose booster prot
ocol）(8)を採用した。多数のマウス−マウスハイブリ
ドーマが抗−Ａ，抗−Ｂ及び抗−Ａ，Ｂ特異性をもつ抗
体を分必したが、これら抗体の一部は手動式血液型判定
でも自動式血液型判定でもヒトのポリクロナルテスト血
清より秀れていることが判明した。
血球（Whole red cells）、赤血球細胞膜、又は可溶性
血液型物質を免疫原として使用し、且つ多くの場合は高
投与量ブースタープロトコル（high dose booster prot
ocol）(8)を採用した。多数のマウス−マウスハイブリ
ドーマが抗−Ａ，抗−Ｂ及び抗−Ａ，Ｂ特異性をもつ抗
体を分必したが、これら抗体の一部は手動式血液型判定
でも自動式血液型判定でもヒトのポリクロナルテスト血
清より秀れていることが判明した。
実 験 マウス Gl Bomholtgaard,Ry,デンマークから近交Balb/cABom系
雌マウスを入手した。最初に抗原を与えた（プライムし
た）時これらマウスは生後５乃至９週間であった。標準
的ペレット食で飼育し任意に水を与えた。
雌マウスを入手した。最初に抗原を与えた（プライムし
た）時これらマウスは生後５乃至９週間であった。標準
的ペレット食で飼育し任意に水を与えた。
抗 原 W.M. Watkins及びE.A. Kabat両博士より寄贈された血液
型A1，A2及びＢのヒトの精製した卵巣嚢胞液グリコプロ
テインを使用した。血液型A1，A2及びA2Bの正常な血液
ドナーから得た赤血球を、サリーン（saline）中の１０
％(v/v)懸濁液か又はサリーン中に懸濁（１０％w/v）さ
れた膜(9)として使用した。
型A1，A2及びＢのヒトの精製した卵巣嚢胞液グリコプロ
テインを使用した。血液型A1，A2及びA2Bの正常な血液
ドナーから得た赤血球を、サリーン（saline）中の１０
％(v/v)懸濁液か又はサリーン中に懸濁（１０％w/v）さ
れた膜(9)として使用した。
免疫方法 免疫は表Ｉ（第２３頁）のプロトルコに従って行った。
可溶性血液型物質を抗原として使用した時は通常最終高
投与量ブースタスケジュール（final high-dose booste
r schedule）(8)に従った。赤血球の場合は補助剤を使
用せずに腹腔内注射を続けて２度行うより短いスケジュ
ールを（shorter schedule）主として採用した。２〜３
の実験は一次反応（primary response）の間に融合を伴
う単一の抗原注射を用いて実施した。
可溶性血液型物質を抗原として使用した時は通常最終高
投与量ブースタスケジュール（final high-dose booste
r schedule）(8)に従った。赤血球の場合は補助剤を使
用せずに腹腔内注射を続けて２度行うより短いスケジュ
ールを（shorter schedule）主として採用した。２〜３
の実験は一次反応（primary response）の間に融合を伴
う単一の抗原注射を用いて実施した。
ハイブリドーマ技術 標準的手順（１０−１２）に従い細胞融合とハイブリー
ド−マセルラインのクローニング及び培養とを行った。
ミエローマ（骨髄腫）セルラインSP2/0，P3-NS1Ag-4又
はP3×63Ag-8-653.1を使用した。Pristane （Adrich,B
eerse,ベルギー）で処理したマウスの体内で腹水液を産
出した。
ド−マセルラインのクローニング及び培養とを行った。
ミエローマ（骨髄腫）セルラインSP2/0，P3-NS1Ag-4又
はP3×63Ag-8-653.1を使用した。Pristane （Adrich,B
eerse,ベルギー）で処理したマウスの体内で腹水液を産
出した。
抗体の選択及び試薬の製造 成長するハイブリドーマからの培地を種々のABO式血液
型の赤血球と共にマイクロタイタープレート（Lindro,H
amden,コネチカット，USA）に入れて赤血球凝集抗体テ
ストにかけ、且つ血液型活性グリコプロテインで被覆さ
れたマイクロタイタープレート（Microelisa immulon,
Dynatech GmbH,Plachingen,西ドイツ）を用いてELISA(1
3)でテストした。腹水液と増量培養（expanded cultur
e）からの組織培養基とを遠心分離にかけて細胞組織片
を除去した。組織培養上清をチャーコールカラムに通し
て脱色した。塩化ナトリウム（後述の結果も参照のこ
と）とアジ化ナトリウム（0.1％）とを加えた。炎光分
析によりナトリウムを測定し、凝固点降下により浸透圧
を求めた。溶液を過によって滅菌処理し、４℃で保存
した。
型の赤血球と共にマイクロタイタープレート（Lindro,H
amden,コネチカット，USA）に入れて赤血球凝集抗体テ
ストにかけ、且つ血液型活性グリコプロテインで被覆さ
れたマイクロタイタープレート（Microelisa immulon,
Dynatech GmbH,Plachingen,西ドイツ）を用いてELISA(1
3)でテストした。腹水液と増量培養（expanded cultur
e）からの組織培養基とを遠心分離にかけて細胞組織片
を除去した。組織培養上清をチャーコールカラムに通し
て脱色した。塩化ナトリウム（後述の結果も参照のこ
と）とアジ化ナトリウム（0.1％）とを加えた。炎光分
析によりナトリウムを測定し、凝固点降下により浸透圧
を求めた。溶液を過によって滅菌処理し、４℃で保存
した。
アイソタイプ決定 米国インディアナ州のMiles,Elkhartより入手したウサ
ギの抗マウスIgG1,IgG2a,IgG2b及びIgM抗血清を用い二
重拡散法(14)によって抗体アイソタイプを決定した。
ギの抗マウスIgG1,IgG2a,IgG2b及びIgM抗血清を用い二
重拡散法(14)によって抗体アイソタイプを決定した。
凝集テスト 希釈してない培地又は0.9％NaClに希釈した腹水液と、
室温でインキュベートした５％赤血球懸濁液とを用い
て、タイル上で２０分間又は試験管内で１時間手動式に
テストを行った。十分な明かりを背景（明視野）に反応
を読取り、陽性反応を（＋）から４＋までの段階に分け
た。健康な血液ドナーと、新生児（コード（ｃｏｒｄ）
サンプル）と病人とから採取した赤血球試料をテストし
た。滴定検査ではサリーンによる二重段階希釈（twofol
d serial dilution）を行った。インキュベーションを
試験管内で１時間行う技術を使用した。親和性テストを
スライド上とタイル上とで、夫々同種血清中の４０〜５
０％赤血球懸濁液とサリーン中の５％赤血球懸濁液とを
用いて実施した。凝集反応の強さを３０，６０，９０及
び１２０秒の時点で記録した。特異性テストを大パネル
（３５人のドナー）の広範囲の表現型の細胞を用いて行
った。試験管内でインキュベートする技術では標準的ツ
ーステップパパイン−ブロメリン法とサリーンテスト法
とを用い、４，２２及び３７℃でインキュベートした。
反応を顕微鏡で読取った。比較のために、市販されてい
る２０種のヒト由来のポリクロナルテスト血清（以後ポ
リクロナル血清と称する）も分析した。サリーン中に希
釈した抗体とブロメリン処理した細胞とを用い、標準的
方法でGroupamatic３６０システムにより自動的にテス
トを行った(15)。自動式Ａ型判定にはHeLix pomatia抽
出物（Biotest,フランクフルト，ドイツ）を使用した。
自動式テストによる評価の他に、全ての反応に関して視
覚チェックも行った。
室温でインキュベートした５％赤血球懸濁液とを用い
て、タイル上で２０分間又は試験管内で１時間手動式に
テストを行った。十分な明かりを背景（明視野）に反応
を読取り、陽性反応を（＋）から４＋までの段階に分け
た。健康な血液ドナーと、新生児（コード（ｃｏｒｄ）
サンプル）と病人とから採取した赤血球試料をテストし
た。滴定検査ではサリーンによる二重段階希釈（twofol
d serial dilution）を行った。インキュベーションを
試験管内で１時間行う技術を使用した。親和性テストを
スライド上とタイル上とで、夫々同種血清中の４０〜５
０％赤血球懸濁液とサリーン中の５％赤血球懸濁液とを
用いて実施した。凝集反応の強さを３０，６０，９０及
び１２０秒の時点で記録した。特異性テストを大パネル
（３５人のドナー）の広範囲の表現型の細胞を用いて行
った。試験管内でインキュベートする技術では標準的ツ
ーステップパパイン−ブロメリン法とサリーンテスト法
とを用い、４，２２及び３７℃でインキュベートした。
反応を顕微鏡で読取った。比較のために、市販されてい
る２０種のヒト由来のポリクロナルテスト血清（以後ポ
リクロナル血清と称する）も分析した。サリーン中に希
釈した抗体とブロメリン処理した細胞とを用い、標準的
方法でGroupamatic３６０システムにより自動的にテス
トを行った(15)。自動式Ａ型判定にはHeLix pomatia抽
出物（Biotest,フランクフルト，ドイツ）を使用した。
自動式テストによる評価の他に、全ての反応に関して視
覚チェックも行った。
結 果 １８種の融合操作から得られた結果を表II（第２４頁）
にまとめた。これらの融合のうち、１０種は血液型活性
物質で免疫した後に行い、８種は赤血球又は赤血球膜を
抗原として用いて行った。殆んどの融合操作でABO特異
抗体を産出する数種のハイブリドーマが生じたが、これ
ら抗体の大部分は凝集作用を全く又は殆んど示さなかっ
た。そのような場合には特異性をHLISAで測定した。こ
れらの結果は何らかの機会に公表することにする。Ａ又
はＢ物質による免疫処理が夫々抗−Ａ又は抗−Ｂ抗体を
発生せしめたにすぎないのに対し、赤血球免疫処理では
抗−Ａ，Ｂ抗体と、抗−Ｎ抗体と、これまで知られてい
ない特異性をもつ数種の抗体との発生もみられた。
にまとめた。これらの融合のうち、１０種は血液型活性
物質で免疫した後に行い、８種は赤血球又は赤血球膜を
抗原として用いて行った。殆んどの融合操作でABO特異
抗体を産出する数種のハイブリドーマが生じたが、これ
ら抗体の大部分は凝集作用を全く又は殆んど示さなかっ
た。そのような場合には特異性をHLISAで測定した。こ
れらの結果は何らかの機会に公表することにする。Ａ又
はＢ物質による免疫処理が夫々抗−Ａ又は抗−Ｂ抗体を
発生せしめたにすぎないのに対し、赤血球免疫処理では
抗−Ａ，Ｂ抗体と、抗−Ｎ抗体と、これまで知られてい
ない特異性をもつ数種の抗体との発生もみられた。
実験中驚くべき発見として、塩濃度が上昇すると４十反
応を得るための時間によって測定した時の抗体親和性が
増大した。これは可溶塩として塩化ナトリウムを用いた
場合に観察された現象であるが、KCl，CaCl2，KI，MgCl
2，MgSO4等他の塩を用いても同様の効果が見られた。し
かし乍らこれら他の塩はいずれも塩化ナトリウムより良
いわけではないため、塩化ナトリウムを添加剤として選
択した。
応を得るための時間によって測定した時の抗体親和性が
増大した。これは可溶塩として塩化ナトリウムを用いた
場合に観察された現象であるが、KCl，CaCl2，KI，MgCl
2，MgSO4等他の塩を用いても同様の効果が見られた。し
かし乍らこれら他の塩はいずれも塩化ナトリウムより良
いわけではないため、塩化ナトリウムを添加剤として選
択した。
添付図面には、完全な赤血球凝集反応を得るに必要な時
間を塩化ナトリウム濃度に対してプロットしたグラフが
示されている。このグラフは種々の塩濃度における抗−
B6.1.1の反応を示すものである。上清は最初に0.1Ｍリ
ン酸ナトリウム緩衝液（pH7.5）に対して透析した。塩
を添加しない場合最適pHは6.5乃至7.5であることが判明
したが、塩を添加するとこの最適pHの範囲が広くなり、
完全な反応はナトリウムイオン濃度が７００乃至１１０
０mosmの浸透圧を与える３５０乃至５５０ｍモル／の
時に最も短時間で達成された。
間を塩化ナトリウム濃度に対してプロットしたグラフが
示されている。このグラフは種々の塩濃度における抗−
B6.1.1の反応を示すものである。上清は最初に0.1Ｍリ
ン酸ナトリウム緩衝液（pH7.5）に対して透析した。塩
を添加しない場合最適pHは6.5乃至7.5であることが判明
したが、塩を添加するとこの最適pHの範囲が広くなり、
完全な反応はナトリウムイオン濃度が７００乃至１１０
０mosmの浸透圧を与える３５０乃至５５０ｍモル／の
時に最も短時間で達成された。
更に検査を行うべく合計７種のハイブリドーマを選択し
た。そのうち３種は抗−Ａを産生し、２種は抗−Ｂ、残
りの２種は抗−Ａ，Ｂを産生した。これらは７種ともIg
M抗体であり、その特異性をELISAで測定した。これらハ
イブリドーマセルライン中１つ（5.1.2，抗−Ａ，Ｂ産
生）は感染により損失されたためいずれのテストにも含
まれていない。この検査では組織培養の上清と、これら
ハイブリドーマにより産生された腹水液とを双方共使用
したが、大部分の凝集テストは上清を用いて実施した。
手動式凝集テストの結果は表III−Ｖ（第２５−２７
頁）に示されている。
た。そのうち３種は抗−Ａを産生し、２種は抗−Ｂ、残
りの２種は抗−Ａ，Ｂを産生した。これらは７種ともIg
M抗体であり、その特異性をELISAで測定した。これらハ
イブリドーマセルライン中１つ（5.1.2，抗−Ａ，Ｂ産
生）は感染により損失されたためいずれのテストにも含
まれていない。この検査では組織培養の上清と、これら
ハイブリドーマにより産生された腹水液とを双方共使用
したが、大部分の凝集テストは上清を用いて実施した。
手動式凝集テストの結果は表III−Ｖ（第２５−２７
頁）に示されている。
血液型A1，A2，A1B，Ｂ及びＯのヒトの血清試料を調べ
た（表III，第２５頁）。1.1.1以外の全てのモノクロナ
ル試薬がポリクロナル血清に比較し得る強い反応を示し
た。1.1.1はDolichos biflorus抽出物に類似した凝集性
を示した。
た（表III，第２５頁）。1.1.1以外の全てのモノクロナ
ル試薬がポリクロナル血清に比較し得る強い反応を示し
た。1.1.1はDolichos biflorus抽出物に類似した凝集性
を示した。
表IV（第２６頁）は１０人のA2B型ドナーから血液試料
を用いた凝集テストの結果を示している。このタイプの
赤血球に関してはモノクロナル抗−Ａ血清も抗−Ａ，Ｂ
もテストしたポリクロナル血清より明らかに秀れてい
た。モノクロナル抗−Ｂとポリクロナル抗−Ｂとに関す
る反は双方共強さが同じ（４＋１）であった。これらの
反応は表には示されていない。表Ｖ（第２７頁）は弱い
ABO変異体との反応を示している。２つのモノクロナル
抗−Ａ試薬はいずれも２２℃で２０分間インキュベート
した後２つのAx試料に対し陽性反応を生じた。試験管内
で１時間インキュベートするとポリクロナル血清もAx細
胞に対し（＋）乃至１＋の反応を生じたが、同一条件下
のモノクロナル血清は１＋乃至２＋の反応を生じた。モ
ノクロナル抗−Ａ試薬は双方共Ael試料の一方に対して
は弱い反応を生じたが、他方とは反応しなかった。ポリ
クロナル試薬はいずれもこれらの細胞とは反応しなかっ
た。B3試料（Race and Sanger(16)による分類）と反応
する唯一の抗−Ｂ試薬は４℃で１時間インキュベートし
て遠心分離にかけた（５００ｇ，６０秒）後のモノクロ
ナル試薬6.1.1であった。モノクロナル抗−Ａ，ＢはA3B
試料とAx外のＡサブグループに対してポリクロナル血清
より強い反応を示した。
を用いた凝集テストの結果を示している。このタイプの
赤血球に関してはモノクロナル抗−Ａ血清も抗−Ａ，Ｂ
もテストしたポリクロナル血清より明らかに秀れてい
た。モノクロナル抗−Ｂとポリクロナル抗−Ｂとに関す
る反は双方共強さが同じ（４＋１）であった。これらの
反応は表には示されていない。表Ｖ（第２７頁）は弱い
ABO変異体との反応を示している。２つのモノクロナル
抗−Ａ試薬はいずれも２２℃で２０分間インキュベート
した後２つのAx試料に対し陽性反応を生じた。試験管内
で１時間インキュベートするとポリクロナル血清もAx細
胞に対し（＋）乃至１＋の反応を生じたが、同一条件下
のモノクロナル血清は１＋乃至２＋の反応を生じた。モ
ノクロナル抗−Ａ試薬は双方共Ael試料の一方に対して
は弱い反応を生じたが、他方とは反応しなかった。ポリ
クロナル試薬はいずれもこれらの細胞とは反応しなかっ
た。B3試料（Race and Sanger(16)による分類）と反応
する唯一の抗−Ｂ試薬は４℃で１時間インキュベートし
て遠心分離にかけた（５００ｇ，６０秒）後のモノクロ
ナル試薬6.1.1であった。モノクロナル抗−Ａ，ＢはA3B
試料とAx外のＡサブグループに対してポリクロナル血清
より強い反応を示した。
自動式ABO血液型判定の結果は表VI（第２８頁）に示さ
れている。各試料バッチは先ず通常の試薬を用いて分析
し、次にモノクロナル抗血清を用いて再テストした。弱
い反応に起因する除外（refusal）数は全ての試薬に関
して同程度であった。
れている。各試料バッチは先ず通常の試薬を用いて分析
し、次にモノクロナル抗血清を用いて再テストした。弱
い反応に起因する除外（refusal）数は全ての試薬に関
して同程度であった。
テストした試薬は抗−Ａ，Ｂ5.1.2を除いて全て完全に
特異的であった。抗−Ａ，Ｂ5.1.2だけは酵素で処理し
たＯ型細胞に対し弱い反応（（＋）乃至１＋）を示した
が、他のモロクナル試薬はいずれもこれらの細胞に対し
て陰性であった。
特異的であった。抗−Ａ，Ｂ5.1.2だけは酵素で処理し
たＯ型細胞に対し弱い反応（（＋）乃至１＋）を示した
が、他のモロクナル試薬はいずれもこれらの細胞に対し
て陰性であった。
４０乃至５０％赤血球懸濁液を用いた親和性テストでは
抗体2.3.2が特にA2B赤血球に対してはポリクロナル抗−
Ａより強い親和性を示し、且つ抗−Ｂ抗体6.1.1が特にA
1B赤血球に対してはポリクロナル抗−Ｂより強い親和性
を示した。モノクロナル抗体1.4.1及び3.1.1はポリリク
ロナル血清より緩慢に反応したが、４＋反応が得られる
までの時間はEuropean Agreement(17)で決定されている
２分の制限内の値であった。５％赤血球懸濁液を用いて
タイル上でテストすると親和性は一般にモノクロナル血
清の方がポリクロナル血清より高かった。
抗体2.3.2が特にA2B赤血球に対してはポリクロナル抗−
Ａより強い親和性を示し、且つ抗−Ｂ抗体6.1.1が特にA
1B赤血球に対してはポリクロナル抗−Ｂより強い親和性
を示した。モノクロナル抗体1.4.1及び3.1.1はポリリク
ロナル血清より緩慢に反応したが、４＋反応が得られる
までの時間はEuropean Agreement(17)で決定されている
２分の制限内の値であった。５％赤血球懸濁液を用いて
タイル上でテストすると親和性は一般にモノクロナル血
清の方がポリクロナル血清より高かった。
各特異性（Ａ；Ｂ；Ａ，Ｂ）をもつモノクロナル抗体と
ポリクロナル抗体とをBalb/cマウス赤血球凝集能力テス
トにかけた。表VII（第２９頁）から明らかなように、
モノクロナル試薬にはネズミの細胞と反応したものが１
つもなかったのに対し、ポリクロナル抗−Ｂ及び抗−
Ａ，Ｂは弱い陽性反応を示した。
ポリクロナル抗体とをBalb/cマウス赤血球凝集能力テス
トにかけた。表VII（第２９頁）から明らかなように、
モノクロナル試薬にはネズミの細胞と反応したものが１
つもなかったのに対し、ポリクロナル抗−Ｂ及び抗−
Ａ，Ｂは弱い陽性反応を示した。
幾つかの免疫及び融合プロトコルと多数の潜在的に適切
な抗原とを用いて一連の融合操作を行った。合計１８種
の融合を実施したが、３つの異なる免疫ルートと、３つ
の異なるミエローマセルラインと、３種の異なる抗原
（表Ｉ）との使用が最適融合スケジュールの規定を妨げ
ている。しかし乍ら、或る程度の観察はなし得る。免疫
スケジュール３を用いる４つの融合操作では比較的少な
い陽性ハイブリドーマが得られたが、いずれのハイブリ
ドーマも赤血球凝集活性（ABO式）に欠けていた。しか
し乍らこのスケジュールを使用する４つの融合操作中３
つではNSIミエローマ細胞が使用され、その場合は６５
３又はSP2/0細胞のいずれか一方より少ない収率でハイ
ブリドーマが得られたことに留意されたい。
な抗原とを用いて一連の融合操作を行った。合計１８種
の融合を実施したが、３つの異なる免疫ルートと、３つ
の異なるミエローマセルラインと、３種の異なる抗原
（表Ｉ）との使用が最適融合スケジュールの規定を妨げ
ている。しかし乍ら、或る程度の観察はなし得る。免疫
スケジュール３を用いる４つの融合操作では比較的少な
い陽性ハイブリドーマが得られたが、いずれのハイブリ
ドーマも赤血球凝集活性（ABO式）に欠けていた。しか
し乍らこのスケジュールを使用する４つの融合操作中３
つではNSIミエローマ細胞が使用され、その場合は６５
３又はSP2/0細胞のいずれか一方より少ない収率でハイ
ブリドーマが得られたことに留意されたい。
血液型物質を用いる免疫スケジュール１も赤血球を用い
るスケジュール２も多数の陽性ハイブリドーマを生成せ
しめ、６５３細胞もSP2/0細胞も同じように効果的であ
った。しかし乍ら赤血球凝集陽性ハイブリドーマの数は
これら２つの細胞タイプによってかなり異なっていた。
得られた８つの「有用」クローン中５つは６５３細胞と
の融合の結果生じたものであり、２つはSP2/0細胞との
融合から、残りの１つはNSI細胞から生じたものであ
る。最後の１つはこれらの細胞との５つの融合操作の結
果得られた２つの赤血球凝集陽性ハイブリドーマの１つ
である。
るスケジュール２も多数の陽性ハイブリドーマを生成せ
しめ、６５３細胞もSP2/0細胞も同じように効果的であ
った。しかし乍ら赤血球凝集陽性ハイブリドーマの数は
これら２つの細胞タイプによってかなり異なっていた。
得られた８つの「有用」クローン中５つは６５３細胞と
の融合の結果生じたものであり、２つはSP2/0細胞との
融合から、残りの１つはNSI細胞から生じたものであ
る。最後の１つはこれらの細胞との５つの融合操作の結
果得られた２つの赤血球凝集陽性ハイブリドーマの１つ
である。
組織培養上清と各ハイブリドーマより得た腹水液とを調
べた。腹水液抗体の利点はこの液体中の該抗体濃度が高
いため高い希釈度で使用することにある。この希釈度は
ヒトの胎児に表出される決定因子及び他のグリコプロテ
イン(18)と反応することが判明したマウス生来の抗体を
希釈する効果も有している。この実験では腹水液からの
抗体の濃度が低すぎて所望の希釈度は実現できなかった
が、これは恐らくハイブリドーマ細胞(19)により形成さ
れたIgM分子のin viv0分解に起因していると思われ
る。組織培養の上清は型通りの血液型判定に使用するに
足る十分な効力を有していたため大部分の赤血球凝集テ
ストで好んで使用された。
べた。腹水液抗体の利点はこの液体中の該抗体濃度が高
いため高い希釈度で使用することにある。この希釈度は
ヒトの胎児に表出される決定因子及び他のグリコプロテ
イン(18)と反応することが判明したマウス生来の抗体を
希釈する効果も有している。この実験では腹水液からの
抗体の濃度が低すぎて所望の希釈度は実現できなかった
が、これは恐らくハイブリドーマ細胞(19)により形成さ
れたIgM分子のin viv0分解に起因していると思われ
る。組織培養の上清は型通りの血液型判定に使用するに
足る十分な効力を有していたため大部分の赤血球凝集テ
ストで好んで使用された。
血液型物質で免疫処理したマウスを使用する各融合操作
から得られた赤血球凝集抗体の特異性は予想通り特定血
液型に対して特異的なものであった。但し融合1.4から
得られた未知の特異性をもつ１種類の抗体と、血液型A2
物質を用いる融合2.3から得られた抗−Ａ（A1）とは例
外である。後者はA2物質中のA1領域、即ち正常の密度よ
り高い密度のＡ決定因子を有するグリコプロテイン中の
小領域の存在により説明し得る。
から得られた赤血球凝集抗体の特異性は予想通り特定血
液型に対して特異的なものであった。但し融合1.4から
得られた未知の特異性をもつ１種類の抗体と、血液型A2
物質を用いる融合2.3から得られた抗−Ａ（A1）とは例
外である。後者はA2物質中のA1領域、即ち正常の密度よ
り高い密度のＡ決定因子を有するグリコプロテイン中の
小領域の存在により説明し得る。
赤血球で免疫するとより複雑な赤血球凝集抗体合成図が
得られた。A2，A2B又はA1＋A2赤血球を用いるどの融合
操作も抗−Ａの生成には到らなかった。最も注目に値す
るのはA2細胞を用いる融合(5.1)により２１種の抗−Ａ
（A1）と、２つの抗−Ａ，Ｂと、未知の特異性をもつ２
つの抗体との形成であった。A2B細胞を用いる融合6.1に
よる１０種の抗−Ｂと、１つの抗−Ａ，Ｂと１２種の未
知ではあるが抗−Ａではない抗体との形成も注目に値し
た。
得られた。A2，A2B又はA1＋A2赤血球を用いるどの融合
操作も抗−Ａの生成には到らなかった。最も注目に値す
るのはA2細胞を用いる融合(5.1)により２１種の抗−Ａ
（A1）と、２つの抗−Ａ，Ｂと、未知の特異性をもつ２
つの抗体との形成であった。A2B細胞を用いる融合6.1に
よる１０種の抗−Ｂと、１つの抗−Ａ，Ｂと１２種の未
知ではあるが抗−Ａではない抗体との形成も注目に値し
た。
マウス体内での抗−Ｂ抗体の産生は興味深い現象であ
る。何故なら、大部分のマウス系はBald/cも含めて赤血
球上に血液型Ｂに似た抗原を有していると考えられてお
り、従って抗−Ｂを産生すると思われていないからであ
る(3)。マウス赤血球をモノクロナル試薬とポリクロナ
ル試薬（表VII，第２９頁）とでテストした結果、ポリ
クロナル抗−Ｂ及び抗−Ａ，Ｂに対して弱い反応を示す
が、抗−Ａとは反応しないことが判明した。対応するモ
ノクロナル試薬はいずれもネズミ細胞とは反応しなかっ
た。これはこれら抗体がマウス体内で産生され得る理由
を説明するものである。マウスの「Ｂに似た」抗原は従
って、モノクロナル試薬には明らかに存在しないポリク
ロナル抗−Ｂ血清中の他の抗体により認識される。
る。何故なら、大部分のマウス系はBald/cも含めて赤血
球上に血液型Ｂに似た抗原を有していると考えられてお
り、従って抗−Ｂを産生すると思われていないからであ
る(3)。マウス赤血球をモノクロナル試薬とポリクロナ
ル試薬（表VII，第２９頁）とでテストした結果、ポリ
クロナル抗−Ｂ及び抗−Ａ，Ｂに対して弱い反応を示す
が、抗−Ａとは反応しないことが判明した。対応するモ
ノクロナル試薬はいずれもネズミ細胞とは反応しなかっ
た。これはこれら抗体がマウス体内で産生され得る理由
を説明するものである。マウスの「Ｂに似た」抗原は従
って、モノクロナル試薬には明らかに存在しないポリク
ロナル抗−Ｂ血清中の他の抗体により認識される。
モノクロナル抗体に塩を加えると凝集反応の速度が増定
し、この速度は比較的広範囲に亘って一定の値を維持す
るが一定の限界を越えると親和性を劇的に減少させる。
等張サリーン（0.15Ｍ）は通常血液型判定の目的で使用
されるが、イオン強度を0.15Ｍから0.03Ｍまで低下させ
るとポリクロナルIgG抗体と抗原との間の反応速度が増
大することは良く知られている。（２０，２１）。これ
に反し、精製されたポリクロナルIgG抗−ＡとＡ赤血球
との間の反応は低イオン強度の媒質中で増大されること
はない（２２）。イオン強度の差異に応じ媒質中で変化
する会合率のメカニズムは知られておらず、抗原又は抗
体のいずれかが作用され得ると思われる。本発明は如何
なる理論にも拘束されるものではないが、恐らくは塩の
添加によって抗原結合部位への結合を促進する立体配座
変化が生じるためであろうと考えることはできる。
し、この速度は比較的広範囲に亘って一定の値を維持す
るが一定の限界を越えると親和性を劇的に減少させる。
等張サリーン（0.15Ｍ）は通常血液型判定の目的で使用
されるが、イオン強度を0.15Ｍから0.03Ｍまで低下させ
るとポリクロナルIgG抗体と抗原との間の反応速度が増
大することは良く知られている。（２０，２１）。これ
に反し、精製されたポリクロナルIgG抗−ＡとＡ赤血球
との間の反応は低イオン強度の媒質中で増大されること
はない（２２）。イオン強度の差異に応じ媒質中で変化
する会合率のメカニズムは知られておらず、抗原又は抗
体のいずれかが作用され得ると思われる。本発明は如何
なる理論にも拘束されるものではないが、恐らくは塩の
添加によって抗原結合部位への結合を促進する立体配座
変化が生じるためであろうと考えることはできる。
５％赤血球懸濁液を用いる手動式テスト（表III−Ｖ第
２５−２７頁）の結果、検査のために選択したモノクロ
ナル抗体はA1，A2，A1B，Ｂ及びＯ細胞とＡ及びＢコー
ド細胞とでテストすると全てポリクロナル試薬と同程度
の効力と特異性とを有することが判明した（表III，第
２５頁）。クローン1.1.1は例外であり、抗−A1抗体の
特性を有する。A2B細胞を使用するとモノクロナル抗−
Ａ及び抗−Ａ，Ｂ試薬は対応ポリクロナル血清より明ら
かに秀れており（表VI，第２８頁）、一方抗−Ｂ試薬は
いずれも完全な反応を生じた。赤血球をより弱いＡ又は
Ｂ抗原と共に用いてより厳密なテストを行った結果（表
Ｖ，第２７頁）、いずれの反応に於いてもモノクロナル
抗−Ａ及び抗−Ｂ試薬の方が多少優れていることが判明
した。抗−Ａ，Ｂ血清の反応は多少可変的であった。
２５−２７頁）の結果、検査のために選択したモノクロ
ナル抗体はA1，A2，A1B，Ｂ及びＯ細胞とＡ及びＢコー
ド細胞とでテストすると全てポリクロナル試薬と同程度
の効力と特異性とを有することが判明した（表III，第
２５頁）。クローン1.1.1は例外であり、抗−A1抗体の
特性を有する。A2B細胞を使用するとモノクロナル抗−
Ａ及び抗−Ａ，Ｂ試薬は対応ポリクロナル血清より明ら
かに秀れており（表VI，第２８頁）、一方抗−Ｂ試薬は
いずれも完全な反応を生じた。赤血球をより弱いＡ又は
Ｂ抗原と共に用いてより厳密なテストを行った結果（表
Ｖ，第２７頁）、いずれの反応に於いてもモノクロナル
抗−Ａ及び抗−Ｂ試薬の方が多少優れていることが判明
した。抗−Ａ，Ｂ血清の反応は多少可変的であった。
モノクロナル試薬は自動式血液型判定でも優れた効力を
示した（表VI，第２８頁）。モノクロナル抗−Ａはポリ
クロナル抗−Ａ試薬がA2B細胞に対し弱すぎるという理
由から通常自動式血液型判定に使用されるHelix抽出物
と同じ位優れた効力を示した（１５）。特異性テストで
酵素処理したＯ型赤血球とモノクロナル抗−Ａ，Ｂ試薬
との間に生じ弱くて明らかに非特異的な反応は、ブロメ
リン処理した赤血球を用いるGroupamaticシステムで行
った１１０００以上の試料の自動式血液型判定では見ら
れなかった。
示した（表VI，第２８頁）。モノクロナル抗−Ａはポリ
クロナル抗−Ａ試薬がA2B細胞に対し弱すぎるという理
由から通常自動式血液型判定に使用されるHelix抽出物
と同じ位優れた効力を示した（１５）。特異性テストで
酵素処理したＯ型赤血球とモノクロナル抗−Ａ，Ｂ試薬
との間に生じ弱くて明らかに非特異的な反応は、ブロメ
リン処理した赤血球を用いるGroupamaticシステムで行
った１１０００以上の試料の自動式血液型判定では見ら
れなかった。
４０乃至５０％赤血球懸濁液を使用するとモノクロナル
試薬中の或るものはポリクロナル試薬より低い親和性を
示したが、この問題はモノクロナル抗体の上清を５乃至
１０倍濃縮することで容易に解決し得た。但しこれは通
常の用途では不要である。（７）。
試薬中の或るものはポリクロナル試薬より低い親和性を
示したが、この問題はモノクロナル抗体の上清を５乃至
１０倍濃縮することで容易に解決し得た。但しこれは通
常の用途では不要である。（７）。
これまでのところ前記モノクロナル試薬は４℃で最低１
年又は室温で２ケ月以上保存した場合にタイターの損失
を全く示していない。
年又は室温で２ケ月以上保存した場合にタイターの損失
を全く示していない。
本発明は以上説明してきた操作法、抗体、抗原又は手順
に限定されるものではなく、当業者には明らかなように
種々の変形及び等価物が可能であり、従って等価物の教
理の使用も含め特許請求の範囲全項によってのみ限定さ
れると理解されたい。
に限定されるものではなく、当業者には明らかなように
種々の変形及び等価物が可能であり、従って等価物の教
理の使用も含め特許請求の範囲全項によってのみ限定さ
れると理解されたい。
参考文献 １． アンスティー，ディー・ジェー（Anstee,D.
J.）：ヒト血液型アロ抗原の特性決定。臨床医学におけ
るモノクロナル抗体。（Cheracterization of human bl
ood group alloantigens。Monoclonal antibodies in c
linical medicine。）（マクマイケル，エー・ジェー
（McMichael,A.J.）：フェーバー，ジェー・ダブル．
（Febre,J.W.）編アカデミックプレス（Academic Pres
s），ロンドン（London）１９８２年）。２３７〜２４
９ページ。
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ルスタイン，シー（Milstein,C.）；ダーンボロ，ジェ
ー（Darnborough,J.）：ハイブリッドミエローマからの
モノクロナル抗−Ａ；血液型判定試薬としての評価。
（Monoclonal anti-A from a hybrid-myeloma：Evaluat
ion as a blood grouping reagent.）ヴォクスサング
（Vox Sang），３９：１３４−１４０（１９８０年）。
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３． サックス，エス・エッチ（Sacks,S.H.）：レノッ
クス，イー，エス（Lennox,E.S.）：新しい血液型判定
試薬としてのモノクロナル抗−Ｂ（Monoclonal anti-B
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ox Sang.）４０：９９−１０４（１９８１年）。
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ー，ピーエッチ（Rouger,Ph.）；ダイオネル，シーエッ
チ（Dionel,Ch.）；ガーション，エッチ（Garchon,
H.）；バック，ジェー・エフ（Back,J.F.）：リバイロ
ン，ジェー（Reviron,J.）：サーモン，シーエッチ（Sa
lmon,CH.）：ヒト血液型Ａに対するモノクロナル抗体の
熱力学的及び免疫学的特性（Thermodynamic and lmmuno
logical properties of a monoclonal antibody to hum
an blood group A）。イミュノロジー（Immunology）４
４：５４９−554（１９８１年）。
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エフ（Raisur Rahman,A.F.）：炭水化物に対して特異的
なハイブリドーマ；血液型判定用モノクロナル試薬の製
造、選択及び特徴付けを行うための合成ヒト血液型抗原
（Hybridomas specific for carbohydrates；Synthetic
human blood group antigens for the production,sel
ection,and Characterization of monoclonal typing r
eagents）。イミュノロジー誌（J.Immunol.）１２９：
６７８−６８２（１９８２年）。
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に対するハイブリドーマ分泌モノクロナル抗体（Hybrid
omas secreting monoclonal antibodies to Human grou
p A erythrocytes）イミュノバイオロジー（Immunobiol
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ド．ラブ．サイエンス（Med.Lab.Sci.）39：１０９−１
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リドーマ；免疫パラメータへの依存及び脾臓細胞分析に
よる予測（High frequencies of antigen-specifichybr
idomas；Dependence on immunization parameters and
prediction by spleen cell analysis）．ジェー．イミ
ュノロ．メソ．（J.Immunol.Meth.）３２；２９７−３
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１５(E)プロテインに対するモノクロナル抗体を産生す
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（J.Immunol.）１０９：１２９−１３５（１９７２
年）。
14． アウチターロニー，オー（Ouchterlony，．)：
免疫学的分析のためのゲル内拡散法Ｉ（Diffusion-in-g
el methods for immunological analysis I）．プログ
レ・アラジー（Progr.Allergy）５：１−７８（1958
年）。
免疫学的分析のためのゲル内拡散法Ｉ（Diffusion-in-g
el methods for immunological analysis I）．プログ
レ・アラジー（Progr.Allergy）５：１−７８（1958
年）。
15． メセッター，エル（Messeter,L.）：ロー，ビー
（Lw,B.）：グルーパマチック３６０Ｓと別個のミニ
コンュータとを用いる病人及び血液ドナーの自動式血液
型判定法（Autometed blood grouping of patients and
blood donors using Groupamatic 360S and a separat
e minicomputor）．ヴォックスサング（Vox Sang.）３
３：１１６−１２３（１９７７年）． 16． レース，アール・アール（Race,R.R.）；サンガ
ー，アール（Sangar,R.）：ヒトの血液型（Blood Group
s in Man）．第５版（ブラックウェル，オックスフォー
ド（Blackwell,Oxford）１９６８年）．２３ページ． 17． 血液型判定試薬の交換に関する欧州協定（Europe
an Agreement on the exchanges of blood-grouping re
agenta）．欧州条約シリーズ（European Treaty Serie
s）No.３９（ヨーロッパ会議（Council of Europe），
ストラスブルグ（Strasbourg），１９６２年）。
（Lw,B.）：グルーパマチック３６０Ｓと別個のミニ
コンュータとを用いる病人及び血液ドナーの自動式血液
型判定法（Autometed blood grouping of patients and
blood donors using Groupamatic 360S and a separat
e minicomputor）．ヴォックスサング（Vox Sang.）３
３：１１６−１２３（１９７７年）． 16． レース，アール・アール（Race,R.R.）；サンガ
ー，アール（Sangar,R.）：ヒトの血液型（Blood Group
s in Man）．第５版（ブラックウェル，オックスフォー
ド（Blackwell,Oxford）１９６８年）．２３ページ． 17． 血液型判定試薬の交換に関する欧州協定（Europe
an Agreement on the exchanges of blood-grouping re
agenta）．欧州条約シリーズ（European Treaty Serie
s）No.３９（ヨーロッパ会議（Council of Europe），
ストラスブルグ（Strasbourg），１９６２年）。
18、 ゴオイ，エッチ・シー（Gooi,H.C.）；フェイ
ジ，テイー（Feizi,T.）：ハイブリドーマ産生物の汚染
物質としての天然抗体（Natural antibodies as contam
inants of hybridoma products）．バイオケミ・バイオ
フィジ・レス・コム．（Biochem.Biophys.Res.Comm.）
１０６：５３９−５４５（１９８２年）。
ジ，テイー（Feizi,T.）：ハイブリドーマ産生物の汚染
物質としての天然抗体（Natural antibodies as contam
inants of hybridoma products）．バイオケミ・バイオ
フィジ・レス・コム．（Biochem.Biophys.Res.Comm.）
１０６：５３９−５４５（１９８２年）。
19． ノノックス，エス（Lennox,S.）パーソナルコミ
ュニケーション（Personal communication）． 20． ヒューズ・ジョンズ，エヌ・シー（Hughes-Jone
s,N.C.）；ポーリー，エム・ジェー（Polley,M.J.）；
テルフォード，アール（telford,R.）；ガードナー，ビ
ー（Gardner,B.）；クラインシュミット，ジー（Kleins
chmidt,G.）：抗グロブリンテストによる血液型抗体検
出の最適条件（Optimal conditions for detecting blo
od group antibodies by the antiglobulin test）．ヴ
ォックスサング（Vox Sang.）９：３８５−３９５（１
９６４）年． 21． エリオット，エム（Elliot,M.）；ボッサム，イ
ー（Bossom,E.）；デュピユイ，エム・イ−（Dupuy,M.
E.）；マスールディ，エス・ピー（Masouredis,S.
P.）：赤血球同種抗体の血清学的性質に対するイオン力
の影響（Influence of ionic strength on the serolog
ic behaviour of red cell isoantibodies），ヴォック
スサング〔Vox Sang.）９：３９６−４１４（１９６４
年）。
ュニケーション（Personal communication）． 20． ヒューズ・ジョンズ，エヌ・シー（Hughes-Jone
s,N.C.）；ポーリー，エム・ジェー（Polley,M.J.）；
テルフォード，アール（telford,R.）；ガードナー，ビ
ー（Gardner,B.）；クラインシュミット，ジー（Kleins
chmidt,G.）：抗グロブリンテストによる血液型抗体検
出の最適条件（Optimal conditions for detecting blo
od group antibodies by the antiglobulin test）．ヴ
ォックスサング（Vox Sang.）９：３８５−３９５（１
９６４）年． 21． エリオット，エム（Elliot,M.）；ボッサム，イ
ー（Bossom,E.）；デュピユイ，エム・イ−（Dupuy,M.
E.）；マスールディ，エス・ピー（Masouredis,S.
P.）：赤血球同種抗体の血清学的性質に対するイオン力
の影響（Influence of ionic strength on the serolog
ic behaviour of red cell isoantibodies），ヴォック
スサング〔Vox Sang.）９：３９６−４１４（１９６４
年）。
22． ムーア，エッチ・シー（Moore,H.C.）；サイプ
ス，ビー・アール（Sipes,B.R.）：抗グロブリンテスト
特定の関係をもつ抗体とりこみへのイオン力の効果（Th
e effects of ionic strength on antibody uptake wit
h special reference to the natiglobulin test）。
「補体活性化の性質と意義」に関するオルトセカンドイ
ンターナショナルシンポジウム（Ortho second interna
t symp,on“The nature and significance of comPleme
nt activation”），ラリタン，エヌ・ジェー（Rarita
n,N.J.）１９７６年。
ス，ビー・アール（Sipes,B.R.）：抗グロブリンテスト
特定の関係をもつ抗体とりこみへのイオン力の効果（Th
e effects of ionic strength on antibody uptake wit
h special reference to the natiglobulin test）。
「補体活性化の性質と意義」に関するオルトセカンドイ
ンターナショナルシンポジウム（Ortho second interna
t symp,on“The nature and significance of comPleme
nt activation”），ラリタン，エヌ・ジェー（Rarita
n,N.J.）１９７６年。
添付図面は完全な赤血球凝集反応を得るに必要な時間
（分）と塩化ナトリウム濃度との関係を示すグラフであ
る。
（分）と塩化ナトリウム濃度との関係を示すグラフであ
る。
Claims (7)
- 【請求項１】ヒト赤血球抗原に対し活性なモノクロナル
抗体と、約３５０ｍモル／１〜約５５０ｍモル／１の濃
度の可溶塩とを含んでいる水性製剤からなる血液型判定
試薬。 - 【請求項２】前記可溶塩がアルカリ金属又はアルカリ土
類金属の塩より選択されている特許請求の範囲第１項に
記載の試薬。 - 【請求項３】前記の塩がアルカリ金属、好ましはハロゲ
ン化物対イオンをもつアルカリ金属より選択されている
特許請求の範囲第２項に記載の試薬。 - 【請求項４】前記の塩が塩化ナトリウム又は塩化カリウ
ムである特許請求の範囲第３項に記載の試薬。 - 【請求項５】モノクロナル抗体は、血液型Ａ、Ｂ又はA,
B抗原に対抗するものである特許請求の範囲第１項に記
載の試薬。 - 【請求項６】前記製剤が水溶液の形態を有している特許
請求の範囲第１項に記載の試薬。 - 【請求項７】前記製剤が血液型判定試薬として使用され
る水溶液の形態を有しており、且つ前記可溶塩が塩化ナ
トリウムである特許請求の範囲第６項に記載の試薬。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8300320-2 | |||
| SE8300320A SE434680B (sv) | 1983-01-21 | 1983-01-21 | Anvendning av en saltlosning av monoklonala antikroppar med relativt hog salthalt vid blodgruppsbestemning |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59138959A JPS59138959A (ja) | 1984-08-09 |
| JPH0654316B2 true JPH0654316B2 (ja) | 1994-07-20 |
Family
ID=20349708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59008372A Expired - Lifetime JPH0654316B2 (ja) | 1983-01-21 | 1984-01-20 | 診断用モノクロナル抗体製剤 |
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| EP (1) | EP0115476B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0654316B2 (ja) |
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| ATE79679T1 (de) * | 1985-10-11 | 1992-09-15 | Abbott Lab | Diagnostische probe. |
| US4695553A (en) * | 1985-11-01 | 1987-09-22 | Becton Dickinson And Co., Inc. | Method for increasing agglutination of groups of cells to produce improved cell layer interface in centrifuged blood sample using antibodies |
| US4837170A (en) * | 1986-01-20 | 1989-06-06 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Monoclonal antibody, measuring method of glucosylated protein by utilizing the monoclonal antibody, and kit therefor |
| DE3901458A1 (de) * | 1989-01-19 | 1990-07-26 | Behringwerke Ag | Verwendung von zwei- oder dreiwertigen kationen in immunchemischen tests |
| DE4035174A1 (de) * | 1990-11-06 | 1992-05-07 | Biotest Ag | Verfahren zur bestimmung von proteinen in koerperfluessigkeiten und mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
| JP4317010B2 (ja) * | 2001-07-25 | 2009-08-19 | ピーディーエル バイオファーマ，インコーポレイティド | ＩｇＧ抗体の安定な凍結乾燥医薬製剤 |
| WO2004039337A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Protein Design Labs, Inc. | Stable liquid pharmaceutical formulation of antibodies that are prone to isomerization |
| WO2005042743A2 (en) | 2003-08-18 | 2005-05-12 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
| US20070287196A1 (en) * | 2004-06-11 | 2007-12-13 | Adeka Corporation | Enzymatic Modification of Cell-Surface H Antigen by Glycosyltransferases |
| JP5153613B2 (ja) | 2005-03-18 | 2013-02-27 | メディミューン，エルエルシー | 抗体のフレームワーク・シャッフル |
| CA2613512A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| WO2011029823A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Novartis Ag | Monoclonal antibody reactive with cd63 when expressed at the surface of degranulated mast cells |
| CN103154037A (zh) | 2010-10-05 | 2013-06-12 | 诺瓦提斯公司 | 抗IL12Rβ1抗体及它们在治疗自身免疫病和炎性疾病中的用途 |
| WO2015198217A2 (en) | 2013-02-08 | 2015-12-30 | Novartis Ag | Compositions and methods for long-acting antibodies targeting il-17 |
| CA3185317A1 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Novartis Ag | Anti-il-17a antibodies and their use in treating autoimmune and inflammatory disorders |
| CN108473569B (zh) | 2016-01-11 | 2022-11-22 | 苏黎世大学 | 针对人白介素-2的免疫刺激性人源化单克隆抗体及其融合蛋白 |
| US11773160B1 (en) | 2022-08-05 | 2023-10-03 | Anaveon AG | Immune-stimulating IL-2 fusion proteins |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4319882A (en) | 1980-02-21 | 1982-03-16 | Yash Sharma | Method for detecting immunological agglutination and biochemical agent therefor |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4164558A (en) * | 1976-11-22 | 1979-08-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for optimizing reagents for agglutination reactions |
| WO1982003089A1 (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-16 | Lennox Edwin Samuel | Monoclonal antibody |
| EP0061541A1 (en) * | 1981-03-27 | 1982-10-06 | Biospecia Limited | Immunological analysis and a biochemical agent therefor |
| WO1982003462A1 (en) * | 1981-03-27 | 1982-10-14 | Ltd Biospecia | Immunological analysis and a biochemical agent therefore |
| GB2117789B (en) * | 1982-03-29 | 1985-08-29 | East Anglian Regional Health | Abo blood grouping reagent |
| GB2127434A (en) * | 1982-09-17 | 1984-04-11 | Univ London | A human monoclonal antibody against Rhesus D antigen |
-
1983
- 1983-01-21 SE SE8300320A patent/SE434680B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-10 EP EP84850009A patent/EP0115476B1/en not_active Revoked
- 1984-01-10 AT AT84850009T patent/ATE69891T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-10 DE DE8484850009T patent/DE3485289D1/de not_active Revoked
- 1984-01-12 US US06/570,264 patent/US4618486A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-20 JP JP59008372A patent/JPH0654316B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4319882A (en) | 1980-02-21 | 1982-03-16 | Yash Sharma | Method for detecting immunological agglutination and biochemical agent therefor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59138959A (ja) | 1984-08-09 |
| EP0115476A2 (en) | 1984-08-08 |
| US4618486A (en) | 1986-10-21 |
| DE3485289D1 (de) | 1992-01-09 |
| SE434680B (sv) | 1984-08-06 |
| SE8300320L (sv) | 1984-07-22 |
| EP0115476B1 (en) | 1991-11-27 |
| EP0115476A3 (en) | 1988-10-12 |
| ATE69891T1 (de) | 1991-12-15 |
| SE8300320D0 (sv) | 1983-01-21 |
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