JPH06511242A - ４−（３−置換アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール類を含む局所的目薬組成物およびそれ等の使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−（３−置換アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）　−１，２，５−チアジア ゾール類を含む局所的目薬組成物およびそれ等の使用方法 発明の背景 本発明は、成る４−（３−置換アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）　−１，２ ，５−チアジアゾール類を含む局所的目薬組成物に関する。これ等の化合物は、 比較的低い投与量で有効なβ−ブロッカ−である。これ等の化合物を含む目薬組 成物は、緑内障および高眼圧症の治療に有用である。

このクラスの化合物は、ドイツ特許第１．９２５．９５６号（Ｂ。

Ｋ、Ｗａｓｓｏｎに対して１９６９年に発行された）に最初に開示され、それは 米国特許第３．６５５．６６３号（１９７２年に発行された）および米国特許第 ３，７２９．４６９号（１９７３年に発行された）と同等のものである。米国特 許第３．６５５，６６３号（’６６３特許）に開示され特許請求されている最も 有効なチアジアゾール類の−っであるチモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）の局所的使 用もまた、高眼圧症の処置に有用であることが最近発見された。例えば、Ｈｅｅ ｌ他のＤｒｕｇｓ、１７　：３８−５５　（１９７９）参照。

眼内圧の低下に有効であるけれども、チモロールの局所的目薬組成物の使用に伴 ってかなり激しい全身的の副作用がある。チモロールは、試験された化合物のな かで最も強力であるので、′　６６３特許に開示されているクラスの他の化合物 は、より多量の投与量が必要であり、それに伴い全身的および眼の副作用が増大 するために耐えられないものとして、高眼圧症の治療に適していないと考えられ ていた。

発明の概要 ′　６６３特許のチアジアゾール類のあるものが、ＩＯＰを低下させるのにチモ ロールと同等または僅かに劣った有効性を有するけれども、はるかに低い全身的 の副作用を引き起こすらしいことが見出された。さらに、これ等のチアジアゾー ル類はベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）よりも有効である。特に、本発明 のチアジアゾール類は、ＩＯＰを低下させるのに、チモロールよりもほぼ４倍強 力ではないが、しかしそれ等は、全身的副作用を引き起こすのがほぼ４５倍低下 することが見出された。したがって、本発明のチアジアゾール類を含む局所的目 薬組成物は、チモロールを含む相当する目薬組成物よりも高い活性濃度を含むが 、しかし全身的副作用はほとんど引き起こさない。

図面の簡単な記述 図１は、６搏度数（１分当りの搏動）の時間対パーセント平均変化率のグラフで ある。

発明の詳細な記述 本発明のチアジアゾール類は、次の一般式および光学活性異性体およびその薬理 学的に許容可能な塩である。

ここで、Ｒは、（１）水素；　（２）ハロゲン、好ましくは塩素または臭素；　 （３）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−１第２級−ま たは第３級ブチルおよびアミルの如き、直鎖または分枝鎖状のＣｉｓ低級アルキ ルであって、その分枝鎖立体配置の全てを含み、（４）ビニル、アリル、メタリ ルなどの０２−５低級アルキル、（５）構造Ｙ−Ｘ−Ｚ−を持つ基、ここでＹは 、直鎖または分枝鎖状のＣｌ−４低級アルキルのいずれかであって、それはフェ ニルまたは１またはそれ以上のハロゲン原子（特にクロロ、ブロモ、フルオロ） 、ヒドロキシ”］−３低３低ルキルまたはアルコキアルコキシであって、メトキ シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびペントキシ（後者 のグループは直鎖または分枝鎖立体配置で存在する）を包含し：　（９）フェニ ルまたは置換フェニルであって、ここで、置換基は１またはそれ以上のハロゲン 原子（好ましくはクロロまたはフルオロ）およびＣ１−３低級アルキルまたはア ルコキシから選択されるものであり；（１０）フェニル−低級アルキルであって 、ここで低級アルキル成分は直鎖または分枝鎖のいずれかであり、そして１ない し４個の炭素を持ち、そしてフェニル成分は非置換または１またはそれ以上のハ ロゲン原子（好ルキル、およびＣヒドロキシ置換低級アルキルを表し、Ｒ３はが 結合している窒素と共に３ないし７員環を形成することができ、それによりアジ リジニル、アゼチジニル、ピロリジル、ピペラジルまたはへキサヒドロアゼピニ ル基を形成し、上記３ないし７員環は、環、有利には、Ｃ１−３低級アルキルで 置換されてもよい、モルホリノ、ヘキサヒドロピリミジル、チアゾリジニル、ｐ −チアジニル、ピペラジニル等の基を形成することができ；または（１２）Ｒは 、異種原子として、酸素、窒素または硫黄をもつ５または６員複素環、好ましく は、２−フリル、２−または３−チェニル、２−ピリルおよび０−ｌｍ−または ｐ−ピリジルであることができる。これ等のチアジアゾール類は、米国特許第３ ．６５５，６６３号および米国特許第３，７２９．４６９号に記載された方法で 製造することができ、その全内容が参照によって本明細書に合体される。好まし いチアジアゾール類は、上記式（１）において、Ｒがクロロ、エチル、アリル、 シクロプロピル、エトキシ、フェニル、フェニル−クロロメチルまたは２−（シ クロプロピルメトキシ）エチルであるものである。

好適な薬理学的に受容可能な塩は、無機酸から誘導された酸付加塩、例えば、塩 酸塩、臭素酸塩、燐酸塩または硫酸塩、または有機酸から誘導された塩、例えば 、しゅう酸塩、乳酸塩、りんご酸塩、マレイン酸塩、ぎ酸塩、酢酸塩、こはく酸 塩、酒石酸塩、サリシル酸塩、くえん酸塩、フェニル酢酸塩、ベンゾエート、ｐ −トルエンスルホン酸塩、および、例えば、１，１′　−メチレンビス（２−ヒ ドロキシ−３−ナフトニート）等の活性物質を徐々に放出する比較的不溶性生成 物を与えるような他の塩である。

一般に、チアジアゾール類は、本発明の組成物に、約０．　００５および約５重 量％（ｗｔ％）の間で存在する。チアジアゾール濃度は約０．１および約２．０ ｗｔ％の間であることが好ましい。最も好ましくは、チアジアゾール濃度は約１ ．０ｗｔ％である。

本発明の組成物は、本発明の１またはそれ以上のチアジアゾール類を適当なベヒ クルと組み合わせて、溶液、分散液またはゲルを形成することによって得ること ができる。これ等の組成物は、さらに、生的有効性および効力を向上するため、 並びに患者を楽にするために微細に粉砕したイオン交換樹脂および／またはアニ オン性ムコミメチック（ｍｕ　ｃ　ｏｍ　ｉｍｅ　ｔ　ｉ　ｃ）重合体を含ませ ることができる。微細に粉砕したイオン交換樹脂および／またはアニオン性ムコ ミメチック重合体は、米国特許第４，９１１，９２０号（Ｊａｎｉ他）に詳載さ れており、その全内容が参照によって本明細書に合体される。

また、本発明の組成物は、保存剤（例えば、ベンザルコニウムクロライドまたは チメロサル（ｔｉｍｅｒｏｓａｌ）、粘度付与剤（例えば、ポリビニルアルコー ルまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）および強壮剤（例えば、塩化ナ トリウムまたはマンニット）の如き、目薬処方に普通に見られる１またはそれ以 上の成分を含有することができる。組成物はまた、通常、生理的ｐＨの範囲内（ ６，０および７．５の間）にｐＨを保持するために、りん酸塩およびくえん酸塩 の如き緩衝剤を含有してもよい。塩酸または水酸化ナトリウムは、得られる組成 物のｐＨを調整するために典型的に用いられる。

下記表１は、本発明の好ましい組成物を示す。

ＩＲＰ−６９樹脂 マンニット　４．０　４．５　４．０　−　−　−カルボホーＡ＠９３４Ｐ　Ｏ ，５０，２５１，０−−−塊化ナトリウム　−　−−０，８０，８５０，６５リ ン酸ノナトリウム　−　−−０，２０−−なる量　なる量　なる量　なる量　な る量　なる量微細に粉砕されたイオン交換樹脂を含む処方１−３は、まず薬剤を 水に溶解し、次いで樹脂を溶液に徐々に分散させて懸濁体を形成することによっ て製造することができる。次いで、水の一部にあらかじめ溶解しそしてベンザル コニウムクロライドを混合したマンニットを懸濁体に加える。次いで、カルボボ ール（登録商標）　（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４Ｐを添加して、所望の粘度を得 る。次いで、得られた組成物を適当に殺菌し、あらかじめ消毒した容器に充填す ることができる。

処方４〜６は、薬剤を他の成分と共に水に溶解することによって製造することが できる。次いで水を加えて溶液を１００％にし、そしてｐＨを調整する。得られ た組成物は、次いで、適当に殺菌し、そして点眼のための適当な包装物中に充填 することができる。

実施例２ 本発明の組成物を１回局所滴下した後のマカクザル（ｃ　ｙ　ｎ　ｏｍｏｌｇｕ ｓ　ｍｏｎｋｅｙ）の眼圧への影響を測定する調査が行われた。

調査の開始に先立って、全ての猿の右眼にレーザートラベクロプラステ４　（ｌ ａｓｅｒ　ｔｒａｂｅｃｕｌｏｐｌａｓｔｙ）を施し、レーザー照射された眼を 高眼圧にした。左眼は正常で正常血圧であった。また、動物は「束縛椅子」に座 るよう訓練され、そして一般の麻酔なしに圧力測定を受けるようにされていた。

１４匹のマカクザル（マカカ・ファシキュラリス）（Ｍａｃａｃａ　ｆａｓｃｉ ｃｕｌａｒｉｓ）をこの調査に使用した。半分の猿のレーザー照射した右眼に、 ３−エチル−４−［３−Ｎ−（２−ヒドロキシメチルプロピ−２−イル）アミノ コヒドロキシプロポキシ−１，２，５−チアジアゾールの１％溶液（本発明の組 成物）５０マイクロリツトル（μｌ）を与え、他の半分のレーザー照射した右眼 に０．９％食塩水５０μｌを与えた。全ての猿の左眼は比較のために処理しない で残した。全ての猿の両眼について眼圧（ＩＯＰ）測定を、投与前、および投与 １．３および６時間後に行った。１０Ｐを、プロパラ力インでの軽角膜麻酔後、 アルコン・ニューマトノグラフ（Ａｌｃｏｎ　Ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈ ）（テキサス州、フォートワース、アルコン・ラボラトリーズ社）を用いて測定 した。各測定に続いて、残留麻酔を食塩水で洗浄した。結果を下記表２に示す。

３　−４２．０　３．１８　０．６　４．７３６　−３３．８　３．６７　４． １　５．５３対照ＯＤ　０　０、ｏ　ｏ、ｏｏ　ｏ、ｏ　ｏ、ｏ。

１　−１．１　３．７？　２．６　２．８３　−１３．４　５．８７　−４．１ 　４．００結果は、本発明の組成物が、処置後少なくとも６時間の期間の間、２ ５％以上高眼圧症の眼のＩＯＰを低下させることを示している。

実施例３ 本発明の組成物を１回局所滴下した後、ニュージランド・アルピノ（Ｎ　Ｚ　Ａ ）兎（Ｎｅｗ　Ｚｅａｌａｎｄ　ａｌｂｉｎｏ　ｒａｂｂ　ｉ　ｔ　ｓ）の角膜 感受性への影響を測定する調査が行われた。

この調査において、角膜感受性がまばたき動作の機能として測定された。兎は、 角膜が十分な力で接触された時に、終始一貫して瞼がまばたきをした。これは、 角膜が麻酔された時に存在しない保護反射である。

３匹のＮＺＡ兎を３つの試験グループに分けた。まつげを摘み取り、そして各動 物の一つの眼が使用のために選択された。１つのグループの各動物の選択された 眼に、３−エチル−４−［３−Ｎ−（２−ヒドロキシメチルプロピ−２−イル） アミノコヒドロキシプロポキシ−１，２，５−チアジアゾールの１％溶液（本発 明の組成物）を投与し、他のグループの各動物の選択された眼に、酢酸塩緩衝食 塩水または商業的に入手可能なチモプチック（ＴｉｍｏｐｔｉＣ）（登録商標） （ペンシルバニア州、ウェストポイント、メルク・シャープ・アンド・ドーメ社 （Ｍｅｒｃｋ、５ｈａｒｐ　＆　Ｄｏｈｍｅ）のいずれかを投与した。

角膜感受性は、短いポリエチレンチューブの傾斜した端で各試験眼を３回軽く叩 き、そして各軽打の後のまばたきの回数を記録した（最高＝３回のまばたき７３ 回の軽打）。反応を、投与後９０分間１５分間隔て記録した。投与前に、二つの 基準値測定を１５分間隔で記録した。結果を下記表３に示す。

３０Ｄ３３２３３３３３ ０Ｓ　３　３　３　３　３　３　３　３チモロール　４０Ｄ３３３３３３３３ ０Ｓ　３　３　３　３　３　３　３　３５０Ｄ３３３３３３３３ ０Ｓ　３　３　３　３　３　３　３　３６０Ｄ３３３３３３３３ ０Ｓ　３　３　３　３　３　３　３　３ベヒクル　７０Ｄ３３３３３３３３ ０Ｓ　３　３　３　３　３　３　３　３８０Ｄ３３３３３３３３ ０Ｓ　３　３　３　３　３　３　３　３９０Ｄ３３３３３３３３ 結果は、兎に投与したどの処方の間にも、角膜感受性に重大な差異はないことを 示している。角膜感受性の完全な喪失を引き起こすベーターブロッカ−は、それ らが保護まばたき動作を除去するので、長引いた使用に対しては安全でないよう に思われる。これは、もしも異種の物体によって十分な力で接触したならば、角 膜が損傷をこうむるようになる。

実施例４ 本発明の組成物を１回局所滴下した後の意識のあるマカクザル（ｃｙｎｏｍｏｌ ｇｕｓ　ｍｏｎｋｅｙ）におけるイソプロテレノールで誘導された頻脈への影響 を測定する調査が行われた。

調査の開始に先立って、レーザートラベクロブラスティを施した。

しかしながら、この調査には高眼圧の眼は必要でなかったので、猿の左眼（正常 血圧）のみが調査された。

合計９匹のマカクザルをこの調査に使用した。猿の全ての左眼（正常血圧）に、 イソプロテレノールの１．５％溶液の３０μｌを、基準値測定を行った直後およ び４時間後に与えた。猿は、２つの調査グループに分離した。すなわち、（グル ープＩ）７匹には３−エチル−４−［３−Ｎ−（２−ヒドロキシメチルプロピ− ２−イル）アミノコヒドロキシプロポキシ−１，２，５−チアジアゾールの１％ 溶液（本発明の組成物）を与え、そして（グループ１１）２匹には燐酸塩緩衝食 塩水を与えた。これらの溶液について、基準心持度数測定が行われた後３．５時 間後に左眼に投与した。

心持度数は、各動物の胸部で聴診器によって測定した。２回の１５秒間隔の搏動 を記録紙、２回の記録を平均した。基準値測定に加えて、心持度数を、基準値測 定の後０．　５．１．１．５．２．５および３．５時間において、および、ベー ターブロッカ−またはベヒクルでの処置後０．５．１．１．５．２．５および３ ．５時間において測定した。結果を下記表４および図１に示す。

０．５１９５．２　６．４４　４３．３　２．８６１．０　１９２．９　６．４ ７　４１．７　３．８０１．５　１？２．９　８．０２　２７．１　５．３１２ ．５　１４５．７　６．２７　６．９　２．８４３．５　ｔ３ｓ、ｏ　３．６８ 　１．５　２．３２４．０　１２０．０　５．１５　−１１．７　３．６８４． ５　１４２．３　７．６４　４．６　５．０１５．０　１５１．１　７．１２　 １０．９　４．２７５．５　１５０．８　１０．０８　１１．０　７．３１６． ５　１２９．２　５．１６　−４．８　４．３３７．５　１２４．３　５．８６ 　−８．１　５．４５グループＩＩ　Ｏ，０１４２，０１０，０００，００，０ ００，５２０５，２１５，００４４，３０，４０１，０２１６，０４，００５２ ，７７，９５１，５１９８，０８，００３９，７４，２０２，５１４６，０８， ００２，９１，６０３，５１３０，０１０，００−８，５０，６０４，０１２３ ，２１，００−１３，０５，４０４，５１９４，０６，００３７，６１３，９０ ５，０１９６，０２，００３８，８１１，２０５，５１８６，０４，００３１， ８１２，１０６、５１４８，０１０，００５，３１４，４５結果は、両方のグル ープで心持度数は増加するけれども、グループ１１の猿は、グループ■における ものよりも増加した心持度数を経験したことを示す（これは、図１によく観察さ れる。）。それゆえ、本発明の組成物の局所的適用は、意識のあるジノモルゲス 猿におけるイソプロテレノールで誘導された頻脈を部分的に抑制することが明ら かである。

本発明はまた、本発明の組成物を、緑内障および他の眼の疾病および異常に伴う 高眼圧を処置および制御するのに使用することに関する。本方法は、患者の冒さ れた眼に、本発明による組成物の治療有効量を適用することよりなる。投与の回 数および量は、種々の臨床要因に基づいて臨床医によって決定される。この方法 は、典型的には、１または２滴（１滴は約３０マイクロリツトル）またはそれと 当量の固体または半固体の投与形態で、冒された眼に１日１回ないし２回局所的 に使用することよりなる。

濃度範囲（ｗｔ％）　薬の量（３０μｍ当り）０．００５−５．０　１．５μｇ −１，５ｍｇ０．１−２．０　３０−６００μｇ １．０　３００μｇ 本発明は、成る好ましい実施態様を参照して記載されている。しかしながら、本 発明の精神または本質的特徴から逸脱しないで、他の特別の形態または改変が具 体化されてもよいことを理解すべきである。上記実施態様は、それゆえ全ての点 で説明のためのものであり、限定するものでないものとみなされるべきであり、 本発明の範囲は上記記述によるよりも添付の請求の範囲によって示される。

−… 補正された請求の範囲 補正書の翻訳文の提出書（特許法第１８４条の７第１項）平成６年４月６　日

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５モノアルケニル、 Ｃ２−５アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、 モルホリノ、フリル、チエニルおよびピリルから選択される； のチアジアゾールおよびその光学活性異性体および薬理学的に受容可能な塩、お よび眼科的に受容可能なキャリアを含有する局所的目薬組成物。
2. ２．Ｒが、塩素、エチル、アリル、シクロプロピル、エトキシ、フェニル、フェ ニル−クロロメチルおよび２−（シクロプロピルメトキシ）エチルよりなる群か ら選択される請求の範囲１の組成物。
3. ３．Ｒがエチルである請求の範囲２の組成物。
4. ４．Ｒが２−（シクロプロピルメトキシ）エチルである請求の範囲２の組成物。
5. ５．チアジアゾールが約０．００５および約５．０重量％の間の量で存在する請 求の範囲１の組成物。
6. ６．チアジアゾールが約０．１および約２．０重量％の間の量で存在する請求の 範囲５の組成物。
7. ７．チアジアゾールが約１．０重量％の量で存在する請求の範囲６の組成物。
8. ８．キャリアがアニオン性ムコミメチックポリマーである請求の範囲１の組成物 。
9. ９．キャリアが微細に粉砕されたイオン交換樹脂である請求の範囲８の組成物。
10. １０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５モノアルケニル、 Ｃ２−５アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、 モルホリノ、フリル、チエニルおよびピリルから選択される； のチアジアゾールおよびその光学活性異性体および薬理学的に受容可能な塩を含 有する局所的目薬組成物を、冒された眼に投与することよりなる高眼圧の処置方 法。
11. １１．Ｒが、塩素、エチル、アリル、シクロプロピル、エトキシ、フェニル、フ ェニル−クロロメチルおよび２−（シクロプロピルメトキシ）エチルよりなる群 から選択される請求の範囲１０の方法。
12. １２．Ｒがエチルである請求の範囲１１の方法。
13. １３．Ｒが２−（シクロプロピルメトキシ）エチルである請求の範囲１１の方法 。
14. １４．チアジアゾールが約０．００５および約５．０重量％の間の量で存在する 請求の範囲１０の方法。
15. １５．チアジアゾールが約０．１および約２．０重量％の間の量で存在する請求 の範囲１４の方法。
16. １６．チアジアゾールが約１．０重重％の量で存在する請求の範囲１５の方法。
17. １７．キャリアがアニオン性ムコミメチックポリマーである請求の範囲１０の方 法。
18. １８．キャリアが微細に粉砕されたイオン交換樹脂である請求の範囲１７の方法 。