JP2019521189A - ドライアイ、眼痛および炎症の処置のためのtrpa1アンタゴニスト - Google Patents
ドライアイ、眼痛および炎症の処置のためのtrpa1アンタゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019521189A JP2019521189A JP2019520930A JP2019520930A JP2019521189A JP 2019521189 A JP2019521189 A JP 2019521189A JP 2019520930 A JP2019520930 A JP 2019520930A JP 2019520930 A JP2019520930 A JP 2019520930A JP 2019521189 A JP2019521189 A JP 2019521189A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbonyl
- group
- fluoro
- pyrazole
- trifluoromethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2016年7月6日に出願された米国仮出願、第62,359,122号「TRPA1 ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF DRY EYE、OCULAR PAIN、AND INFLAMMATION」の優先権を主張する国際出願であり、この開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は国立薬物乱用研究所(National Institute on Drug Abuse)によって与えられた認可番号1R43DA031516下で政府の支援をうけて作られた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
(i)水性緩衝液、増粘剤、および、眼科的に許容可能な無機塩または等張化剤、を含む薬学的に許容可能な担体と;
(ii)薬学的に有効な量のTRPA1アンタゴニストと;を含み、
ここで、TRPA1アンタゴニストは、以下の式Iの化合物:
式中:
Aは式Iaの環式基であり:
ただし、Z2、Z3、Z4、およびZ6からなる群から選択される少なくとも1つの部分はNであり;
Rzはそれぞれ、ハロ、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、および、C1−C2アルコキシからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、2つのRz置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、オキソ、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクリル基を形成し;
Bは式Ibの環式基であり:
RaおよびRbはそれぞれ、シアノ、カルボキシル、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C8シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ハロ、C0−C6アミノ、C1−C6アミド、C1−C4アルキルオキシカルボニル、C1−C6アルキルスルホニルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、2つの隣接したRaまたはRbが、それらが結合している基Aまたは基Bの中の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有する、さらなる、縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
Rcはそれぞれ、水素、C1−C4アルキル、C1−C4 ハロアルキル、C2−C6シクロアルキル、(C2−C6シクロアルキル)C1−C2アルキルおよびC1−C7アシルからなる群から独立して選択される部分であり;
uは、それぞれ0〜4から独立して選択される整数であり;
vは0〜5の整数であり;
XはNまたはCRdであり;あるいは、代替的に、XはCRdであり、ここでXおよびZ1部分は、それらが含まれている環の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有する、さらなる、縮合した、5員から8員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
Rdはそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4 ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4 ハロアルコキシ、C2−C6シクロアルキルおよびC2−C6シクロアルコキシからなる群から独立して選択される部分であり;
L1、L2およびL3はそれぞれ、存在する場合、C=O、C=SおよびC=NRcからなる群から独立して選択される部分であり;
Cは式Icの環式基であり:
式中、W1、W2、W3およびW4はそれぞれ、独立して選択されるC(Rf)2であり;あるいは、代替的に、−W3−Q−部分または−W4−Q−部分は結合してH部分を形成し;
Reは、水素、C1−C2アルキルおよびC1−C2フルオロアルキルからなる群から選択される部分であり;あるいは、代替的に、W1、W2、W3またはW4のReおよびRf置換基は結合して−(C(Rz)2)t−架橋を形成し、tは2または3から選択される整数であり;
Rfはそれぞれ、水素、C1−C2アルキル、C1−C2フルオロアルキルおよびハロからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、2つの隣接したRfは、それらが結合している基Cの中の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有する、さらなる、縮合した、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;あるいは、代替的に、2つのジェミナルなRfは、それらが結合している基Cの中の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有するスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環を形成し;あるいは、代替的に、(W1およびW2)、(W2およびW3)および(W3およびW4)からなる群から選択されたWnのペアの2つのアキシャルなRf置換基は、結合して−(C(Rz)2)t−架橋を形成し;あるいは、代替的に、W1、W2、W3またはW4のReおよびRf置換基は結合して−(C(Rz)2)t−架橋を形成し;
tはそれぞれ、2または3から選択される整数であり;
Dは式Idの二環式基であり:
vは0〜4の整数であり;
wは0〜2の整数であり;
Y6、Y7、Y8、Y9およびY10はそれぞれ、存在する場合、N、CHおよびCRbからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、Y8およびY9について、−Y6=Y7−部分または−Y8=Y9−部分は、NRc、OおよびSからなる群から選択される単一の部分へ組み合される。
他に明記のない限り、明細書および特許請求の範囲を含む本出願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。標準化学用語の定義は、Carey and Sundberg (2007) Advanced Organic Chemistry 5th Ed. Vols. A and B, Springer Science+Business Media LLC, New Yorkを含む参考資料中に見つけられうる。
特定の態様では、本発明は眼用製剤を提供し、該眼用製剤は
(i)薬学的に許容可能な担体と;
(ii)薬学的に有効な量のTRPA1アンタゴニストと;を含み、
ここで、TRPA1アンタゴニストは、以下の式Iの化合物:
式中:
Aは式Iaの環式基であり:
ただし、Z2、Z3、Z4、およびZ6からなる群から選択される少なくとも1つの部分はNであり;
Rzはそれぞれ、ハロ、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、および、C1−C2アルコキシからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、2つのRz置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、オキソ、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクリル基を形成し;
Bは式Ibの環式基であり:
RaおよびRbはそれぞれ、シアノ、カルボキシル、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C8シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ハロ、C0−C6アミノ、C1−C6アミド、C1−C4アルキルオキシカルボニル、C1−C6アルキルスルホニルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、2つの隣接したRaまたはRbが、それらが結合している基Aまたは基Bの中の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有する、さらなる、縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
Rcはそれぞれ、水素、C1−C4アルキル、C1−C4 ハロアルキル、C2−C6シクロアルキル、(C2−C6シクロアルキル)C1−C2アルキルおよびC1−C7アシルからなる群から独立して選択される部分であり;
uは、それぞれ0〜4から独立して選択される整数であり;
vは0〜5の整数であり;
XはNまたはCRdであり;あるいは、代替的に、XはCRdであり、ここでXおよびZ1部分は、それらが含まれている環の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有する、さらなる、縮合した、5員から8員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
Rdはそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4 ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4 ハロアルコキシ、C2−C6シクロアルキルおよびC2−C6シクロアルコキシからなる群から独立して選択される部分であり;
L1、L2およびL3はそれぞれ、存在する場合、C=O、C=SおよびC=NRcからなる群から独立して選択される部分であり;
Cは式Icの環式基であり:
式中、W1、W2、W3およびW4はそれぞれ、独立して選択されるC(Rf)2であり;あるいは、代替的に、−W3−Q−部分または−W4−Q−部分は結合してH部分を形成し;
Reは、水素、C1−C2アルキルおよびC1−C2フルオロアルキルからなる群から選択される部分であり;あるいは、代替的に、W1、W2、W3またはW4のReおよびRf置換基は結合して−(C(Rz)2)t−架橋を形成し、tは2または3から選択される整数であり;
Rfはそれぞれ、水素、C1−C2アルキル、C1−C2フルオロアルキルおよびハロからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、2つの隣接したRfは、それらが結合している基Cの中の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有する、さらなる、縮合した、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;あるいは、代替的に、2つのジェミナルなRfは、それらが結合している基Cの中の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有するスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環を形成し;あるいは、代替的に、(W1およびW2)(W2およびW3)および(W3およびW4)からなる群から選択されたWnのペアの2つのアキシャルなRf置換基は、結合して−(C(Rz)2)t−架橋を形成し;あるいは、代替的に、W1、W2、W3またはW4のReおよびRf置換基は結合して−(C(Rz)2)t−架橋を形成し;
tはそれぞれ、2または3から選択される整数であり;
Dは式Idの二環式基であり:
vは0〜4の整数であり;
wは0〜2の整数であり;
Y6、Y7、Y8、Y9およびY10はそれぞれ、存在する場合、N、CHおよびCRbからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、Y8およびY9について、−Y6=Y7−部分または−Y8=Y9−部分は、NRc、OおよびSからなる群から選択される単一の部分へ組み合される。
式中:
Aは式Iaの環式基であり:
ただし、Z2、Z3、およびZ4からなる群から選択される少なくとも1つの部分はNであり;
Rzはそれぞれ、ハロ、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、および、C1−C2アルコキシからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、2つのRz置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、オキソ、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクリル基を形成し;
Bは式Ibの環式基であり:
RaおよびRbはそれぞれ、シアノ、カルボキシル、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C8シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ハロ、C0−C6アミノ、C1−C6アミド、C1−C4アルキルオキシカルボニル、C1−C6アルキルスルホニルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、2つの隣接したRaまたはRbが、それらが結合している基Aまたは基Bの中の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有する、さらなる、縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
Rcはそれぞれ、C1−C4アルキル、C1−C4 ハロアルキル、C2−C6シクロアルキル、(C2−C6シクロアルキル)C1−C2アルキルおよびC1−C7アシルからなる群から独立して選択される部分であり;
uは、それぞれ0〜4から独立して選択される整数であり;
vは0〜5の整数であり;
XはNまたはCRdであり;あるいは、代替的に、XはCRdであり、ここでXおよびZ1部分は、それらが含まれている環の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有する、さらなる、縮合した、5員から8員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
Rdはそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4 ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4 ハロアルコキシ、C2−C6シクロアルキルおよびC2−C6シクロアルコキシからなる群から独立して選択される部分であり;
L1、L2およびL3はそれぞれ、存在する場合、C=O、C=S、C=NH、およびC=NRcからなる群から独立して選択される部分であり;
Cは式Icの環式基であり:
式中、W1、W2、W3およびW4はそれぞれ、独立して選択されるC(Rf)2であり;あるいは、代替的に、−W3−Q−部分または−W4−Q−部分は結合してH部分を形成し;
Reは、水素、C1−C2アルキルおよびC1−C2フルオロアルキルからなる群から選択される部分であり;あるいは、代替的に、W1、W2、W3またはW4のReおよびRf置換基は結合して−(C(Rz)2)t−架橋を形成し、tは2または3から選択される整数であり;
Rfはそれぞれ、水素、C1−C2アルキル、C1−C2フルオロアルキルおよびハロからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、2つの隣接したRfは、それらが結合している基Cの中の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有する、さらなる、縮合した、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;あるいは、代替的に、2つのジェミナルなRfは、それらが結合している基Cの中の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有するスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環を形成し;あるいは、代替的に、(W1およびW2)、(W2およびW3)および(W3およびW4)からなる群から選択されたWnのペアの2つのアキシャルなRf置換基は、結合して−(C(Rz)2)t−架橋を形成し;あるいは、代替的に、W1、W2、W3またはW4のReおよびRf置換基は結合して−(C(Rz)2)t−架橋を形成し;
tはそれぞれ、2または3から選択される整数であり;
Dは式Idの二環式基であり:
vは0〜4の整数であり;
wは0〜2の整数であり;
Y6、Y7、Y8、Y9およびY10はそれぞれ、存在する場合、N、CHおよびCRbからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、Y8およびY9について、−Y6=Y7−部分または−Y8=Y9−部分は、NH、NRc、OおよびSからなる群から選択される単一の部分へ組み合される。
ルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾル−4−カルボニトリル;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾル−2−オン;1−(1−{1−[2,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾル−2−オン;1−(1−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾル−5−カルボニトリル;1−(1−{1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾル−2−オン;6−フルオロ−1−(1−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾル−5−カルボニトリル;1−(4−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル)−8−[5−(ピリジン−3−イル)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;6−フルオロ−1’−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}−1,2−ジヒドロスピロ[3,1−ベンゾキサジン−4,4’−ピペリジン]−2−オン;4−{3−[4−(6,7−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾル−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾル−2−オン;5−フルオロ−2−オキソ−3−{1−[5−(ピリジン−3−イル)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾル−4−カルボニトリル;1−(1−{1−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;2−フルオロ−4−(3−{[3’−(4−フルオロフェニル)−5’−オキソ−8−アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3,4’−イミダゾリジン]−8−イル]カルボニル}−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル;8−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H,4H,5H−ピリド[3,2−g]インダゾール−3−カルボニル}−1−(4−フルオロフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;6−フルオロ−1’−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}−1,2−ジヒドロスピロ[3,1−ベンゾキサジン−4,4’−ピペリジン]−2−オン;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾル−2−オン;6,7−ジフルオロ−1−(8−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾル−2−オン;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリダジン−4−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾル−2−オン;6−クロロ−1’−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}−1,2−ジヒドロスピロ[3,1−ベンゾキサジン−4,4’−ピペリジン]−2−オン;6,7−ジフルオロ−1−{1−[5−(ピリダジン−4−イル)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾル−2−オン;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}−2−メチルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾル−2−オン;7−フルオロ−1’−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}−1,2−ジヒドロスピロ[3,1−ベンゾキサジン−4,4’−ピペリジン]−2−オン;1−(1−{1−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾル−2−オン;8−{1−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−3−カルボニル}−1−(4−フルオロフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;1−{1−[5−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾル−3−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾル−2−オン;および、8−[5−(1−ベンジル1Hイミダゾール−4−イル)−1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾル−3−カルボニル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン。
特定の態様では、本発明はドライアイの症状を処置する方法を提供し、該方法は:
本明細書の態様または実施形態に記載の眼用製剤を哺乳動物の目に投与する工程を含む。
本明細書の態様または実施形態に記載の眼用製剤を哺乳動物の目に投与する工程を含む。
目の手術の48時間前までの間に患者に本明細書に記載の眼用製剤を予め投与する工程であって、眼用製剤は患者の眼に1日1〜3回適用される工程;または、
手術後約14日間、もしくは、痛みまたは炎症が軽減されるまで眼用製剤を適用する工程であって、眼用製剤は患者の眼に1日1〜3回適用される工程、を含む。
以下の溶液は、眼に点眼するための多回投与および単回投与の両方の眼科用水性製剤に適しており、原薬(例えばTRPA1アンタゴニスト)およびビヒクルからなる。ビヒクルは、増粘剤の緩衝水溶液、防腐剤を含むまたは含まない等張化剤、例えば、ポリクォータニウム−1(PQ1またはPolyquad)からなる。
特定の実施形態では、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)は、最終粘度が35〜60cpsになるまで撹拌しながら約0.1g/分の速度でそれを添加することによって、温水(60〜80℃)に溶解させ、そして冷却させる。特定の態様では、薬物製品中のCMCの目標濃度は0.1%−1%の間である。測定量のCMC溶液を緩衝溶液に加えてビヒクルを製造する。原薬および保存料をビヒクルに溶解し、そして最終溶液の張度を0.75%(w/v)の塩化ナトリウム溶液で調整する。目標オスモル濃度は280〜310mOSm/kgの間である。溶液のpHを、1N NaOHで、pH 6.8〜7.4の指定範囲に調節することができる。
特定の態様では、TRPA1原薬用のビヒクルは、PEG400およびプロピレングリコールの緩衝溶液からなる。原薬および保存料をビヒクルに溶解し、そして最終溶液の張度を0.75%(w/v)の塩化ナトリウム溶液で調整する。目標オスモル濃度は280〜310mOSm/kgの間である。溶液のpHをチェックし、必要ならばpH6.8〜7.4の規定の範囲に調節する。特定の態様では、これらの溶液中のPEG400の濃度は0.2%〜0.6%の範囲であり、プロピレングリコール含有量は0.2%〜0.5%の間である。
特定の態様では、TRPA1原薬用のビヒクルは、PEG400の緩衝溶液からなる。原薬および保存料をビヒクルに溶解し、そして最終溶液の張度を0.75%(w/v)の塩化ナトリウム溶液で調整する。目標オスモル濃度は280〜310mOSm/kgの間である。溶液のpHをチェックし(必要ならば)pH6.8〜7.4の規定の範囲に調節する。特定の態様では、製剤中のPEG400の濃度は0.2%−0.6%の範囲である。
特定の態様では、これらの溶液中のTRPA1原薬用のビヒクルは、PEG300の緩衝溶液からなる。規定の量の原薬および保存料をビヒクルに溶解し、そして最終溶液の張度を0.75%(w/v)の塩化ナトリウム溶液で調整する。目標オスモル濃度は280〜310mOSm/kgの間である。溶液のpHをチェックし、必要ならばpH6.8〜7.4の規定の範囲に調節する。特定の態様では、製剤中のPEG300の濃度は0.2%−0.6%の範囲である。
特定の態様では、これらの溶液中のTRPA1修飾物質(例えばアンタゴニスト)のビヒクルは、エマルジョン製剤である。特定の態様では、エマルジョン製剤は第2の活性化合物を含む。
一過性受容器電位受容体サブファミリーAメンバー1(TRPA1)アンタゴニストのラットの眼痛に対する効果を、ホルマリン誘発瞬き反応アッセイ(a formalin−induced blink response assay)を用いて試験した。Sprague−Dawleyラットを20μLのビヒクルの局所眼投与で処置し、試験される組成物を片眼のみに塗布する。約5分の適切な前処理時間の後、5μLの0.1%ホルマリンを眼に局所的に適用する。ラットはそれぞれ透明なプラスチック箱に入れ、瞬きの数をホルマリン投与直後の1分間計数する。各試験群についての時間依存性変化を確定させるために、追加の期間および間隔が含まれる。試験群には、ビヒクル対照および複数の濃度または用量のTRPA1アンタゴニスト(例えば、0.05、0.10、または0.20%w/v)が含まれる。
TRPA1アンタゴニストの角膜の鎮痛効果は機械的なタッチによって生じた瞬きの抑制の分析により調査される。正常ラットにおけるTRPA1アンタゴニストの角膜麻酔活性を判定するために、コシェ−ボンネットエステジオメーター(Cochet−Bonnet Esthesiometer)を使用する。
ヒトの眼におけるドライアイ疾患(DED)またはドライアイ症候群(DES)を模倣する検証済の実験動物モデルが知られており、眼科学の分野における前臨床試験に利用されている。これらの前臨床動物モデルは、ドライアイの概念証明研究を実施し、治療候補を試験および選択するために十分に使用することができる。複数の種におけるさまざまな動物モデルを、DEDのさまざまな病態生理学的メカニズムを模倣するために利用できる。
C57BL/6J野生型のマウスをJackson Laboratoryから得た。成体のオスのマウスをキシラジン(3mg/g)とケタミン(15mg/g)の混合物で麻酔し、眼と耳の間の皮膚を5mm切開し、両方の眼窩外(extraorbital)涙腺をピンセットでそっと分離し除去した。マウスには3対の涙腺があるため、眼窩外涙腺のみを除去すると部分的に涙液分泌不全が引き起こされるが、マウスにはまだ他の涙液源がある。擬似群(対照)のマウスは、腺を除去せずに同じ手順を受ける。次いで、皮膚を6〜0の黒色モノフィラメントナイロン(Ethicon、Inc.のEthicon)で縫合する。すべてのマウスは、手術後2日間、抗生物質(100μLのEnroflox(商標)、毎日の筋肉内注射)および局所鎮痛(topical analgesia)(2%リドカインゲル)を受ける。行動アッセイは手術後2〜4週間で行われる。マウスの各試験群は、1群あたり7〜10匹のマウスを含む。
Claims (63)
- 眼用製剤であって、
該眼用製剤は、
(i)水性緩衝液、増粘剤、および、眼科的に許容可能な無機塩または等張化剤、を含む薬学的に許容可能な担体と;
(ii)薬学的に有効な量のTRPA1アンタゴニストと;を含み、
ここで、TRPA1アンタゴニストは、以下の式Iの化合物:
式中:
Aは式Iaの環式基であり:
ただし、Z2、Z3、Z4、およびZ6からなる群から選択される少なくとも1つの部分はNであり;
Rzはそれぞれ、ハロ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、および、C1−C3アルコキシからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、2つのRz置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、結合して、オキソ、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクリル基を形成し;
Bは式Ibの環式基であり:
RaおよびRbはそれぞれ、シアノ、カルボキシル、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ハロ、C0−C6アミノ、C1−C6アミド、C1−C4アルキルオキシカルボニル、C1−C6アルキルスルホニルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、2つの隣接したRaまたはRbが、それらが結合している基Aまたは基Bの中の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有する、さらなる、縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
Rcはそれぞれ、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキルおよびC1−C7アシルからなる群から独立して選択される部分であり;
uは、それぞれ0〜4から独立して選択される整数であり;
vは0〜5の整数であり;
XはNまたはCRdであり;あるいは、代替的に、XはCRdであり、ここでXおよびZ1部分は、それらが含まれている環の原子と一体となって、0〜4個のRz置換基を有する、さらなる、縮合した、5員から8員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
Rdはそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、C3−C6シクロアルキルおよびC3−C6シクロアルコキシからなる群から独立して選択される部分であり;
L1、L2およびL3はそれぞれ、存在する場合、C=O、C=SおよびC=NRcからなる群から独立して選択される部分であり;
Cは式Icの環式基であり:
式中、W1、W2、W3およびW4はそれぞれ、独立して選択されるC(Rf)2であり;あるいは、代替的に、−W3−Q−部分または−W4−Q−部分は結合してH部分を形成し;
Reは、水素、C1−C3アルキルおよびC1−C3フルオロアルキルからなる群から選択される部分であり;あるいは、代替的に、W1、W2、W3またはW4のReおよびRf置換基は結合して−(C(Rz)2)t−架橋を形成し、tは2または3から選択される整数であり;
Rfはそれぞれ、水素、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルおよびハロからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、2つの隣接したRfは、それらが結合している基Cの中の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有する、さらなる、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの縮合した環を形成し;あるいは、代替的に、2つのジェミナルなRfは、それらが結合している基Cの中の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有するスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環を形成し;あるいは、代替的に、(W1およびW2)、(W2およびW3)および(W3およびW4)からなる群から選択されたWnのペアの2つのアキシャルなRf置換基が、結合して−(C(Rz)2)t−架橋を形成し;あるいは、代替的に、W1、W2、W3またはW4のReおよびRf置換基は結合して−(C(Rz)2)t−架橋を形成し;
tはそれぞれ、2または3から選択される整数であり;
Dは式Idの二環式基であり:
vは0〜4の整数であり;
wは0〜2の整数であり;
Y6、Y7、Y8、Y9およびY10はそれぞれ、存在する場合、N、CHおよびCRbからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、Y8およびY9について、−Y6=Y7−部分または−Y8=Y9−部分は、NRc、OおよびSからなる群から選択される単一の部分へ組み合される、
眼用製剤。 - 眼用製剤は、
(i)薬学的に許容可能な担体と;
(ii)薬学的に有効な量のTRPA1アンタゴニストと;を含み
ここで、TRPA1アンタゴニストは、以下の式Iの化合物:
式中:
Aは式Iaの環式基であり:
ただし、Z2、Z3、およびZ4からなる群から選択される少なくとも1つの部分はNであり;
Rzはそれぞれ、ハロ、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、および、C1−C3アルコキシからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、2つのRz置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、結合して、オキソ、スピロシクロアルキル、またはスピロヘテロシクリル基を形成し;
Bは式Ibの環式基であり:
RaおよびRbはそれぞれ、シアノ、カルボキシル、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ハロ、C0−C6アミノ、C1−C6アミド、C1−C4アルキルオキシカルボニル、C1−C6アルキルスルホニルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、2つの隣接したRaまたはRbが、それらが結合している基Aまたは基Bの中の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有する、さらなる、縮合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
Rcはそれぞれ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキルおよびC1−C7アシルからなる群から独立して選択される部分であり;
uは、それぞれ0〜4から独立して選択される整数であり;
vは0〜5の整数であり;
XはNまたはCRdであり;あるいは、代替的に、XはCRdであり、ここでXおよびZ1部分は、それらが含まれている環の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有する、さらなる、縮合した、5員から8員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
Rdはそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、C3−C6シクロアルキルおよびC3−C6シクロアルコキシからなる群から独立して選択される部分であり;
L1、L2およびL3はそれぞれ、存在する場合、C=O、C=S、C=NH、およびC=NRcからなる群から独立して選択される部分であり;
Cは式Icの環式基であり:
式中、W1、W2、W3およびW4はそれぞれ、独立して選択されるC(Rf)2であり;あるいは、代替的に、−W3−Q−部分または−W4−Q−部分は結合してH部分を形成し;
Reは、水素、C1−C3アルキルおよびC1−C3フルオロアルキルからなる群から選択される部分であり;あるいは、代替的に、W1、W2、W3またはW4のReおよびRf置換基は結合して−(C(Rz)2)t−架橋を形成し、tは2または3から選択される整数であり;
Rfはそれぞれ、水素、C1−C3アルキル、C1−C3フルオロアルキルおよびハロからなる群から独立して選択される部分であり;
あるいは、代替的に、2つの隣接したRfは、それらが結合している基Cの中の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有する、さらなる、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの縮合した環を形成し;
あるいは、代替的に、2つのジェミナルなRfは、それらが結合している基Cの中の原子と一体となって、0〜4つのRz置換基を有するスピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクリル環を形成し;
あるいは、代替的に、(W1およびW2)、(W2およびW3)および(W3およびW4)からなる群から選択されたWnのペアの2つのアキシャルなRf置換基が、結合して−(C(Rz)2)t−架橋を形成し;
あるいは、代替的に、W1、W2、W3またはW4のReおよびRf置換基は結合して−(C(Rz)2)t−架橋を形成し;
tはそれぞれ、2または3から選択される整数であり;
Dは式Idの二環式基であり:
vは0〜4の整数であり;
wは0〜2の整数であり;
Y6、Y7、Y8、Y9およびY10はそれぞれ、存在する場合、N、CHおよびCRbからなる群から独立して選択される部分であり;あるいは、代替的に、Y8およびY9について、−Y6=Y7−部分または−Y8=Y9−部分は、NH、NRc、OおよびSからなる群から選択される単一の部分へ組み合される、
請求項1に記載の眼用製剤。 - QはC(Re)(D)およびFからなる群から選択される部分であり;
L2はそれぞれ、C=OおよびC=Sからなる群から独立して選択される部分である、請求項2に記載の眼用製剤。 - Dは以下からなる群から選択される部分である、請求項3に記載の眼用製剤。
- Dは以下からなる群から選択される部分である、請求項3に記載の眼用製剤。
- Aは以下からなる群から選択される部分である、請求項3に記載の眼用製剤。
- Bは以下からなる群から選択される部分である、請求項1から6のいずれか1つに記載の眼用製剤。
- TRPA1アンタゴニストの薬学的に有効な量は0.001%から5.0%(w/v)までである、請求項1から7のいずれか1つに記載の眼用製剤。
- TRPA1アンタゴニストの薬学的に有効な量は0.01%から2.0%(w/v)までである、請求項8に記載の眼用製剤。
- TRPA1アンタゴニストの薬学的に有効な量は0.01%から0.05%(w/v)までである、請求項9に記載の眼用製剤。
- 担体は等張化剤を含む、請求項1から10のいずれか1つに記載の眼用製剤。
- 水性緩衝液はホウ酸−ホウ酸系、クエン酸−クエン酸系、リン酸系、酢酸−酢酸系、または、その組み合わせである、請求項1から11のいずれか1つに記載の眼用製剤。
- 眼用製剤のpHは約6から10までである、請求項1から12のいずれか1つに記載の眼用製剤。
- 眼用製剤のpHは約6.3から8.0までである、請求項13に記載の眼用製剤。
- pHは約6.8から7.5までである、請求項14に記載の眼用製剤。
- pHは約7.0から8.0までである、請求項14に記載の眼用製剤。
- 眼用製剤は増粘剤を含む、請求項1から16のいずれか1つに記載の眼用製剤。
- 増粘剤は、多糖類、デキストラン、ポリアクリレート、ポリビニルおよびその組み合わせからなる群から選択される、請求項1から17のいずれか1つに記載の眼用製剤。
- 増粘剤は、0.1%から1.5%(w/v)のヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.1%から1.2%(w/v)のヒドロキシエチルセルロース、0.1%から2.5%(w/v)のメチルセルロース、0.1%から1.6%(w/v)のポリビニルアルコール、0.1%から2.0%(w/v)のポリビニルピロリジン、0.1%から5.0%(w/v)のポリソルベート、0.1%から5.0%(w/v)のポリエチレングリコール、0.1%から2.5%(w/v)のカルボキシメチルセルロース、0.1%から1.0%(w/v)のプロピレングリコール、0.1%から1.0%のヒアルロン酸、0.1%から2%(w/v)のヒアルロン酸塩、および、その組み合わせからなる群から選択される、請求項18に記載の眼用製剤。
- 眼用製剤は、眼科的に許容可能な無機塩を含む、請求項1から19のいずれか1つに記載の眼用製剤。
- 眼科的に許容可能な無機塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたはその組み合わせである、請求項20に記載の眼用製剤。
- 眼用製剤は等張化剤を含み、等張化剤は、ブドウ糖、グリセリン、マンニトールおよびその組み合わせからなる群から選択される、請求項1から21のいずれか1つに記載の眼用製剤。
- 眼用製剤のオスモル濃度は約170mOSm/kgから500mOSm/kgである、請求項1から22のいずれか1つに記載の眼用製剤。
- 眼用製剤のオスモル濃度は約250mOSm/kgから350mOSm/kgである、請求項23に記載の眼用製剤。
- 眼用製剤のオスモル濃度は約280mOSm/kgから310mOSm/kgである、請求項24に記載の眼用製剤。
- 眼用製剤は非イオン性界面活性剤を含む、請求項1から25のいずれか1つに記載の眼用製剤。
- 非イオン性界面活性剤は約0.01%w/vから約0.5%w/vまでである、請求項26に記載の眼用製剤。
- 非イオン性界面活性剤は約0.02%w/vから約0.3%w/vまでである、請求項27に記載の眼用製剤。
- 非イオン性界面活性剤は、アルキルアリールポリエーテルアルコール、または、ポリオキシエチレンアルキルエーテルである、請求項26に記載の眼用製剤。
- アルキルアリールポリエーテルアルコールはチロキサポールである、請求項29に記載の眼用製剤。
- 非イオン性界面活性剤は、Brij 35、Brij 78、Brij 98、Brij 700、PluronicF127、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、Solulan C−24、スパン20、スパン40、スパン60およびスパン80からなる群から選択される、請求項26に記載の眼用製剤。
- 眼用製剤は、抗生物質、散瞳薬、局所麻酔薬、非ステロイド抗炎症剤、ステロイド抗炎症剤、低涙液産生の治療薬、抗ヒスタミン剤、およびその組み合わせからなる群から選択される第2の薬物を含む、請求項1から31のいずれか1つに記載の眼用製剤。
- 第2の薬物は、シクロスポリンA、アジスロマイシン、またはその組み合わせである、請求項32に記載の眼用製剤。
- 眼用製剤はエマルジョンである、請求項1から33のいずれか1つに記載の眼用製剤。
- 眼用製剤は、動物油、植物油、脂肪酸グリセリド、およびその組み合わせからなる群から選択される油を含む、請求項34に記載の眼用製剤。
- 油はヒマシ油、オリーブオイルまたはその組み合わせである、請求項35に記載の眼用製剤。
- 眼用製剤は約0.625%(w/v)から約1.5%(w/v)までの油を含む、請求項35に記載の眼用製剤。
- 眼用製剤はカルボマーを含む、請求項34に記載の眼用製剤。
- 眼用製剤のpHは約6.0から10.0であり;眼用製剤のオスモル濃度は約170mOSm/kgから350mOSm/kgである、請求項8に記載の眼用製剤。
- 眼用製剤は保存料を含む、請求項1から39のいずれか1つに記載の眼用製剤。
- 保存料は、四級アンモニウム化合物、ヘキセチジン、アルキル水銀塩、パラベン、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項40に記載の眼用製剤。
- 保存料は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、エチルパラベン、ヘキセチジン、フェニル水銀塩、クロロブタノール、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクォータニウム−1、チオメルサール、ポリヘキサメチレンビグアニド、ペロオキシホウ酸ナトリウム、SofZia緩衝系またはその組み合わせである、請求項41に記載の眼用製剤。
- 式Iの化合物は、
1−(4−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル)−8−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;1’−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[3,1−ベンゾキサジン−4,4’−ピペリジン]−2−オン;1’−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[3,1−ベンゾキサジン−4,4’−ピペリジン]−2−オン;1’−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[3,1−ベンゾキサジン−4,4’−ピペリジン]−2−オン;1’−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[3,1−ベンゾキサジン−4,4’−ピペリジン]−2−オン;1’−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−6−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロスピロ[3,1−ベンゾキサジン−4,4’−ピペリジン]−2−オン;2−フルオロ−4−{3−[1−(4−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル}ベンゾニトリル;8−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−1−(4−フルオロフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;3−(1−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;8−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−3’−(4−フルオロフェニル)−8−アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3(4’−イミダゾリジン]−5’−オン;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H,4H,5H−ピリド[2,3−g]インダゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;5,6,7−トリフルオロ−1−(1−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−チオン;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[4−フルオロ−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;6−フルオロ−2−オキソ−1−{1−[5−(ピリジン−3−イル)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;1−{1−[5−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;6,7−ジフルオロ−1’−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−1,2−ジヒドロスピロ[3,1−ベンゾキサジン−4,4’−ピペリジン]−2−オン;6,7−ジフルオロ−1−{1−[1−(4−ヨードフェニル)−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;1−(4−フルオロフェニル)−8−[1−(4−ヨードフェニル)−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H,4H,5H−ピリド[3,2−g]インダゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;1−{1−[5−(2−クロロピリジン−3−イル)−1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;6,7−ジフルオロ−1−{8−[5−(ピリジン−3−イル)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;1−(4−フルオロフェニル)−8−{1−[4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;5,6,7−トリフルオロ−1−(1−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;8−[5−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−チオン;1−(1−{1−[3(4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;1−{1−[4−ブロモ−5−(ピリジン−3−イル)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;(8aS)−7−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−ヘキサヒドロ−1H−[1,3]オキサゾロ[3,4−a]ピペラジン−3−オン;2−フルオロ−5−{3−[1−(4−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル}ベンゾニトリル;5,6−ジフルオロ−1’−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−1,2−ジヒドロスピロ[3,1−ベンゾキサジン−4,4’−ピペリジン]−2−オン;8−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−1−(4−フルオロフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;8−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H,4H,5H−ピリド[2,3−g]インダゾール−3−カルボニル}−1−(4−フルオロフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;1−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−8−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;8−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−3’−(4−フルオロフェニル)−8−アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3(4’−イミダゾリジン]−5’−オン;6−フルオロ−1−(1−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;8−{1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−1−(4−フルオロフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;5−{3−[4−(6,7−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;4−{3−[1−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;1−(4−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル)−8−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;4−{3−[4−(6,7−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;5−フルオロ−3−(1−{1−[3−フルオロ−4−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;1−(1−{1−[2,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;1−(1−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;1−(1−{1−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;6−フルオロ−1−(1−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−カルボニトリル;1−(4−フルオロ−3,5−ジメチルフェニル)−8−[5−(ピリジン−3−イル)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;6−フルオロ−1’−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−1,2−ジヒドロスピロ[3,1−ベンゾキサジン−4,4’−ピペリジン]−2−オン;4−{3−[4−(6,7−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル}−2−フルオロベンゾニトリル;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;5−フルオロ−2−オキソ−3−{1−[5−(ピリジン−3−イル)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;1−(1−{1−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;2−フルオロ−4−(3−{[3’−(4−フルオロフェニル)−5’−オキソ−8−アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン−3,4’−イミダゾリジン]−8−イル]カルボニル}−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル;8−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H,4H,5H−ピリド[3,2−g]インダゾール−3−カルボニル}−1−(4−フルオロフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;6−フルオロ−1’−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−1,2−ジヒドロスピロ[3,1−ベンゾキサジン−4,4’−ピペリジン]−2−オン;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;6,7−ジフルオロ−1−(8−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリダジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;6−クロロ−1’−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−1,2−ジヒドロスピロ[3,1−ベンゾキサジン−4,4’−ピペリジン]−2−オン;6,7−ジフルオロ−1−{1−[5−(ピリダジン−4−イル)−1−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;6,7−ジフルオロ−1−(1−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−2−メチルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;7−フルオロ−1’−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−1,2−ジヒドロスピロ[3,1−ベンゾキサジン−4,4’−ピペリジン]−2−オン;1−(1−{1−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}ピペリジン−4−イル)−6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;8−{1−[2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル}−1−(4−フルオロフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;1−{1−[5−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニル]ピペリジン−4−イル}−6,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;および、8−[5−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;からなる群から選択される部分である、請求項1から42のいずれか1つに記載の眼用製剤。 - ドライアイの症状を処置するための方法であって、該方法は、請求項1から43のいずれか1つに記載の眼用製剤を哺乳類の眼に投与する工程を含む、方法。
- 眼用製剤は局所投与される、請求項44に記載の方法。
- 眼用製剤は1日のうちに1〜4回局所投与される、請求項44に記載の方法。
- 眼用製剤は1日1回局所投与される、請求項46に記載の方法。
- ドライアイは屈折矯正手術に付随する、請求項44に記載の方法。
- 屈折矯正手術は、光学的角膜切除(PRK)手術、 レーザー上皮細胞屈折矯正術(LASEK)、または、レーザー光線による近視手術(LASIK)である、請求項48に記載の方法。
- 眼の痛みまたは眼の炎症を処置するための方法であって、該方法は:
請求項1から43のいずれか1つに記載の眼用製剤を哺乳類の眼に投与する工程を含む、方法。 - 眼用製剤は局所投与される、請求項50に記載の方法。
- 眼用製剤は1日のうちで1〜4回局所投与される、請求項50に記載の方法。
- 眼用製剤は1日1回局所投与される、請求項52に記載の方法。
- 眼の炎症はアレルギー性、ウイルス性、または細菌性結膜炎;虹彩炎;角膜炎;化学薬品、放射線または熱傷からの傷;異物の侵入;眼瞼炎;または、強膜炎によって引き起こされる、請求項52に記載の方法。
- 眼の痛みは屈折矯正手術に付随する、請求項50に記載の方法。
- 屈折矯正手術は、光学的角膜切除(PRK)手術、 レーザー上皮細胞屈折矯正術(LASEK)、または、レーザー光線による近視手術(LASIK)である、請求項55に記載の方法。
- 目の手術に付随する痛みまたは炎症の処置のための方法であって、該方法は:
目の手術の48時間前までの間に患者に請求項1から43のいずれかに記載の眼用製剤を予め投与する工程であって、眼用製剤は患者の眼に1日1〜3回適用される工程;または、
手術後約14日間、もしくは、痛みまたは炎症が軽減されるまで眼用製剤を適用する工程であって、眼用製剤は患者の眼に1日1〜3回適用される工程、を含む、方法。 - 眼の手術の前、その間、または、その後に、患者の眼に眼用製剤を投与する工程をさらに含む、請求項57に記載の方法。
- 眼用製剤を予め患者に投与する工程および手術後に適用する工程の両方を含む、請求項57または58に記載の方法。
- 眼の手術は白内障手術である、請求項50に記載の方法。
- 痛みまたは炎症は手術後の目の手術によって引き起こされる、請求項50に記載の方法。
- 痛みは屈折矯正手術に付随する、請求項50に記載の方法。
- 屈折矯正手術は、光学的角膜切除(PRK)手術、 レーザー上皮細胞屈折矯正術(LASEK)、または、レーザー光線による近視手術(LASIK)である、請求項62に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662359122P | 2016-07-06 | 2016-07-06 | |
US62/359,122 | 2016-07-06 | ||
PCT/US2017/040976 WO2018009717A1 (en) | 2016-07-06 | 2017-07-06 | Trpa1 antagonists for treatment of dry eye, ocular pain and inflammation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019521189A true JP2019521189A (ja) | 2019-07-25 |
JP2019521189A5 JP2019521189A5 (ja) | 2020-08-20 |
Family
ID=60913192
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019520930A Pending JP2019521189A (ja) | 2016-07-06 | 2017-07-06 | ドライアイ、眼痛および炎症の処置のためのtrpa1アンタゴニスト |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200179357A1 (ja) |
EP (1) | EP3481808A4 (ja) |
JP (1) | JP2019521189A (ja) |
CA (1) | CA3029901A1 (ja) |
IL (1) | IL264069A (ja) |
SG (1) | SG11201811655SA (ja) |
WO (1) | WO2018009717A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11963943B2 (en) | 2019-05-03 | 2024-04-23 | Zyus Life Sciences Inc. | Formulation for pain management |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2014374043B2 (en) | 2014-01-06 | 2019-06-27 | Algomedix, Inc. | TRPA1 modulators |
WO2020184479A1 (ja) * | 2019-03-08 | 2020-09-17 | ロート製薬株式会社 | 刺激感が抑制された眼科組成物 |
GR1010012B (el) * | 2020-05-12 | 2021-05-27 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση περιεχον κυκλοσπορινη |
IT202100015098A1 (it) | 2021-06-09 | 2022-12-09 | Flonext S R L | Composto antagonista del canale trpa1 per uso in patologie degenerative della retina |
CA3224809A1 (en) * | 2021-07-12 | 2023-01-19 | Paramita SARKAR | Skin moisturizing compositions |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015103060A1 (en) * | 2014-01-06 | 2015-07-09 | Algomedix, Inc. | Trpa1 modulators |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999058523A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-18 | G.D. Searle & Co. | 1,5-DIARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS |
JP2006524254A (ja) * | 2003-04-24 | 2006-10-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Akt活性の阻害剤 |
-
2017
- 2017-07-06 JP JP2019520930A patent/JP2019521189A/ja active Pending
- 2017-07-06 US US16/315,113 patent/US20200179357A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-06 SG SG11201811655SA patent/SG11201811655SA/en unknown
- 2017-07-06 WO PCT/US2017/040976 patent/WO2018009717A1/en unknown
- 2017-07-06 EP EP17824925.6A patent/EP3481808A4/en not_active Ceased
- 2017-07-06 CA CA3029901A patent/CA3029901A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-01-03 IL IL264069A patent/IL264069A/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015103060A1 (en) * | 2014-01-06 | 2015-07-09 | Algomedix, Inc. | Trpa1 modulators |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NEUROSCIENCE, 2015, VOL.290, PP.204-213, AUTHOR MANUSCRIPT, JPN6021024970, ISSN: 0004540198 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11963943B2 (en) | 2019-05-03 | 2024-04-23 | Zyus Life Sciences Inc. | Formulation for pain management |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL264069A (en) | 2019-01-31 |
US20200179357A1 (en) | 2020-06-11 |
EP3481808A4 (en) | 2020-07-15 |
CA3029901A1 (en) | 2018-01-11 |
EP3481808A1 (en) | 2019-05-15 |
WO2018009717A1 (en) | 2018-01-11 |
SG11201811655SA (en) | 2019-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019521189A (ja) | ドライアイ、眼痛および炎症の処置のためのtrpa1アンタゴニスト | |
TWI578990B (zh) | 眼睛過敏之治療 | |
US8741930B2 (en) | Treating xerophthalmia with norketotifen | |
US20090131449A1 (en) | Use of trpv1 receptor antagonists for treating dry eye and ocular pain | |
CN105050600B (zh) | 眼底疾病治疗剂 | |
US20080096859A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Ophthalmic Diseases | |
WO2013000909A1 (en) | Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing sorafenib | |
JP2019521189A5 (ja) | ||
McAlvin et al. | Corneal anesthesia with site 1 sodium channel blockers and dexmedetomidine | |
EP2863884A1 (en) | Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing pazopanib | |
KR20200044873A (ko) | 안구 제약학적 조성물 | |
JP4014053B2 (ja) | 糖尿病黄斑症の予防又は治療剤 | |
TW202045188A (zh) | 含有迪夸弗索(diquafosol)或其鹽、乙烯系高分子及纖維素系高分子之眼科用組合物 | |
JP2016507505A (ja) | レゴラフェニブを含有する局所眼科用医薬組成物 | |
US20230066364A1 (en) | Compounds for Treatment of Eye Diseases Associated With Excessive Vascularisation | |
JP2019070026A (ja) | 外用剤 | |
JP2016521706A (ja) | 1h−インドール−1−カルボキサミド誘導体を含有する局所水性眼科用組成物および眼疾患の治療へのその使用 | |
CN115531302B (zh) | 一种用于制备治疗角膜血管新生病症的眼用组合物 | |
JP2019534269A5 (ja) | ||
JPWO2007013661A1 (ja) | 眼科用経皮吸収型製剤 | |
JP2002356431A (ja) | ステロイドを有効成分とする網脈絡膜疾患治療剤 | |
Chun et al. | 17 Ocular Pharmacokinetics | |
JP2004083578A (ja) | レボカバスチンとペミロラストの組み合わせからなる治療剤 | |
NZ619229B2 (en) | Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing regorafenib |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190408 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200703 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200703 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210630 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210930 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211126 |
|
RD13 | Notification of appointment of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433 Effective date: 20211210 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220117 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220322 |
|
RD14 | Notification of resignation of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7434 Effective date: 20220630 |