JPH0650893A - 試料中の生物学的活動を検出する方法および装置 - Google Patents

試料中の生物学的活動を検出する方法および装置

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JPH0650893A
JPH0650893A JP5098029A JP9802993A JPH0650893A JP H0650893 A JPH0650893 A JP H0650893A JP 5098029 A JP5098029 A JP 5098029A JP 9802993 A JP9802993 A JP 9802993A JP H0650893 A JPH0650893 A JP H0650893A
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Klaus W Berndt
クラウス・ダブリュー・ベルンド
Paul G Gladnick
ポール・ジー・グラッドニック
Dolores M Berger
ドロレス・エム・バーガー
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Becton Dickinson and Co
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 血液の如き試料中の生物学的活動を検出する
方法および装置を提供する。 【構成】 光源１４により、光が試料バイアル１１へ注
入される。検出器１５、１６が、光源１４から約９０°
と約１８０°離れた２つの位置で各バイアルに配置さ
れ、コンピュータ５０により制御されるデマルチプレク
サ１７に接続されている。デマルチプレクサ１７のアナ
ログ出力信号は前置増幅器１８に接続され、その出力は
アナログ／ディジタル・コンバータ１９へ送られる。最
後に、アナログ／ディジタル・コンバータ１９のディジ
タル出力信号は、データを記憶する手段を含むコンピュ
ータ５０に接続されている。データがこれらの構成によ
り反復して記憶され、データが示す検出光の強さにおけ
る著しい変化により生物学的活動が示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光の吸収および散乱を
測定することにより、血液の如き試料における生物学的
活動を検出するための非侵入性（ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉ
ｖｅ）方法および装置に関し、特に試料および培地が封
止可能な容器内へ装入されて新陳代謝過程が起生するこ
とを可能にする諸条件に露呈されるシステムに関する。
【０００２】
【従来の技術】通常、患者の体液、特に血液中のバクテ
リアのような生物学的活性作用物質の存在は、血液培養
バイアル（ｖｉａｌ）を用いて決定される。少量の血液
が密閉するゴム隔膜を介して培地を含む無菌のバイアル
内へ注入される。このバイアルは、典型的には３７℃で
培養され、バクテリアの成長について観察される。
【０００３】一般的な視覚的検査は、懸濁液の汚濁度を
観察すること、即ち結果として生じる色の変化を観察す
ることを含む。公知の計器による方法は、バクテリア成
長の新陳代謝副生物である培養瓶の二酸化炭素成分の変
化を検出する。二酸化炭素成分の観察は、放射化学的方
法（例えば、ＢＡＣＴＥＣ（登録商標）、Ｂｅｃｔｏｎ
−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社、米国ニュージャージー州Ｆｒ
ａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ）、二酸化炭素のスペクトル
線における赤外線吸収法（例えば、ＮＲ−ＢＡＣＴＥＣ
（登録商標）Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社、米
国ニュージャージー州Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅ
ｓ）、あるいはＡｈｎｅｌｌの米国特許第４，１５２，
２１３号に開示された如き圧力／真空測定法などの当技
術において充分に確立された諸方法によって行うことが
できる。しかし、これらの方法は全て、異なるバイアル
間の周知の交差汚染問題を結果として生じる侵入性手順
を必要とする。本願の目的において、用語「侵入性」と
は、バクテリアの存在を判定するため試料容器の内部に
入れねばならない、例えばプローブを封止バイアル内へ
挿入することを指す。先に述べた最初の２つの方法にお
いては、分析のため頭部空間のガスを排除しなければな
らない。真空／圧力測定法の場合は、閉鎖バイアル内で
圧力が測定される間、バイアル頭部空間内の温度変化も
生物学的活動とは関係のない圧力変化を生じる。
【０００４】従って、生物学的および温度が生じる圧力
の影響を弁別するため別の頭部空間温度の測定が必要と
なる。しかし、非侵入性の頭部空間温度の観察は困難な
問題を生じ、いまだ満足し得る解決法は得られない。更
に、ある微生物は高い圧力値を生じ得るが、他の微生物
は比較的低い、あるいは無視し得る圧力値を生じる。こ
のため、使用される圧力センサは、高い圧力値の安全な
測定も可能でありながら、圧力の小さな変化の検出を許
容するに充分な感度をもたねばならない。これら２つの
要件はしばしば、使用される圧力センサ技術の種類に従
って相反する。これまで、当技術において既知のシステ
ムのいずれも広範囲のバクテリアの迅速かつ信頼し得る
検出が可能でない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】最近、試料バイアル内
に置かれた化学的センサを含む非侵入性の方法が開発さ
れている。これらのセンサは、色を変化するかあるいは
蛍光強さを変化することにより二酸化炭素濃度の変化に
応答する。例えば、Ｔｈｏｒｐｅ等の「ＢａｃＴ／Ａｌ
ｅｒｔ： ａｎ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｃｏｌｏｒｍｅ
ｔｒｉｃ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｄｅｃｔｉｏｎ Ｓｙ
ｓｔｅｍ」（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂ．、１９９０
年７月、１６０８〜１６１２頁）および米国特許第４，
９４５，０６０号参照。これらの技法は、光の強さの測
定に基くもので、励起または放出信号あるいはこれら両
方におけるスペクトル除波を必要とする。これは、光
源、光検出器、フィルタあるいはセンサのいずれかが強
さの応答を変化させる時間にわたる経年変化の影響を呈
するならば誤差を生じ得ることを意味する。
【０００６】このような強さに基く方法の短所は、変化
する二酸化炭素濃度と共に、減衰時間に対して蛍光を変
化させる蛍光センサと組合わせた被変調励起信号を用い
ることにより克服することができる。このような装置で
は、光の強さの測定は時間の測定で置換され、強さの変
化および関連するセンサ感度の変動はその動作に何の影
響も持たない。しかし、現在の蛍光減衰時間センサは、
非常に高い周波数（典型的には、約１００ＭＨz）で強
度変調される高輝度、短波長光源（５５０ｎｍ以下）を
必要とする。このため、例えば、このようなシステム
は、音響光変調器により外部から変調される５−ｍＷ緑
色ＨｅＮｅレーザ（５４３．５ｎｍ）を使用し、その動
作は当業者には理解されている。しかし、このようなレ
ーザ／変調器の組合わせは高価であり、各試料に１つの
光源を有する代わりに試料がレーザに対して移動される
ことを必要とする。従って、このような計器は、個々の
試料の光源への移送を行う複雑な機構を必然的に有し、
各試料毎の連続的な測定間の時間間隔が比較的長くな
る。近い将来に高輝度で短波長半導体ダイオード・レー
ザが開発される見込みはない。このため、このような改
善システムは実際にはほとんど入手が困難であろう。
【０００７】従って、本発明の目的は、非侵入性であ
り、血液培養バイアル内の化学的センサあるいは如何な
る添加物も必要としない、血液の如き試料における生物
学的活動を検出するための方法および装置を提供するこ
とによって、上記の従来技術の諸制限を克服することに
ある。本発明の別の目的は、高輝度で短波長の光源を必
要としないシステムの提供にある。本発明の他の目的
は、潜在的に非常に高い圧力値に対して安全であり、頭
部空間の温度変化に感応しない方法および装置の提供に
ある。本発明の更に他の目的は、簡単かつ廉価であり、
そのため各バイアルを連続的に監視することができ、こ
れにより複数の静止状のバイアルを含む診断機器の構成
を可能にするシステムの提供にある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、試料、
最も望ましくは培地および血液試料を試料バイアル内へ
導入し、６００乃至８００ｎｍの範囲内の波長の強い光
を試料を含むバイアル内へ注入し、バイアルから再び出
てくる光の強さを測定することにより、上記および他の
目的が達成される。望ましくは、この強さは少なくとも
２つの位置で測定され、最も望ましくは、光注入領域と
反対側のバイアルにおける位置と、この距離の約半分の
第２の位置で測定される。ある実施態様では、光が注入
される地点に略々隣接する位置に後方散乱検出器も設け
られる。
【０００９】本発明の装置の第１の望ましい実施態様
は、最適の成長条件を許容するため約３７℃の温度を維
持する培養器内に配置された培地と血液試料をそれぞれ
含む複数の封止された血液培養バイアルを含む。本装置
はまた、コンピュータにより制御され、かつ少なくとも
１つが各バイアルの片側に配置される複数の光源の各々
に対してＤＣ信号を逐次送るマルチプレクサの入力に接
続されたＤＣ電源を含む。望ましい実施態様において
は、この光源は発光ダイオードである。
【００１０】約１８０°と約９０°だけ光源の位置から
離れた各バイアルにおける２つの位置には、受取られた
電磁放射の強さを測定する大きな面積のフォトダイオー
ド検出器が配置されている。しかし、この検出器は他の
位置に配置することもでき、それでも本発明により機能
する。各フォトダイオード検出器により測定される強さ
は、アナログ信号として、これもコンピュータにより制
御されるデマルチプレクサへ送られ、ディジタルの強さ
信号を生じるため望ましくはその後増幅されてアナログ
／ディジタル・コンバータへ送られる出力を生じる。最
後に、このディジタル強さ信号がコンピュータへ送られ
て、強さのデータが記録される。
【００１１】動作において、コンピュータは、第１の光
源が励起されるようにマルチプレクサを制御する。次
に、このコンピュータは、光源が付勢される時、各バイ
アルに配置された２つのフォトダイオード検出器に接続
された２つの入力を逐次付勢するようにデマルチプレク
サに指令する。２つの光電流は逐次測定されて、データ
がコンピュータのメモリーに記憶される。次に第１のバ
イアルにおける光源が遮断され、全ての残るバイアルに
おいて同じ手順が反復される。全てのバイアルに関わる
第１のサイクルが完了した後、測定手順が再び開始さ
れ、連続的に反復される。
【００１２】本発明の装置の第２の望ましい実施態様に
おいては、フォトダイオードは各バイアルに配置された
２本の光ファイバの光ガイドにより置換される。この光
ガイドは、他の間隔もまた有効であるが、先に述べた第
１の実施態様のフォトダイオードの位置と似た第１およ
び第２の位置に、例えば１つの光源に対して９０°と１
８０°に配置される。光ガイドの出力は第１および第２
の大きな面積の光電子倍増管へ送られ、その出力もまた
コンピュータに接続される。本実施態様では、大きな面
積の光電子倍増器が並行処理装置として働くため、デマ
ルチプレクサは不要である。２つの検出器信号間の分離
は、２つの同じ信号チャンネル、即ち２つの光電子倍増
器、２つの前置増幅器および２つのアナログ／ディジタ
ル・コンバータを用いることにより行われる。
【００１３】本発明の装置の別の実施態様は、単一光源
を、検出器に対して用いられた位置と似た位置で、即ち
望ましくは約９０°離れて各バイアルと隣接して配置さ
れることが望ましい２つの光源で置換される。単一の光
検出器が、第１の光源から約１８０°、また第２の光源
からは９０°であることが望ましい如くに配置される。
第１の実施態様に関して先に述べたように、マルチプレ
クサを用いて光源を逐次励起し、デマルチプレクサは各
フォトダイオード検出器の出力に接続されている。この
実施態様の利点は、他の実施態様と比して２倍の数の廉
価な光源を使用することにより半分の個数のフォトダイ
オード検出器を使用することである。
【００１４】本発明の装置の他の実施態様は、２つの光
源と、単一の光ファイバの光ガイドとを使用する。この
２つの光源は直ぐ前で述べたように配置され、光ガイド
はこれら２つの光源からそれぞれ９０°および１８０°
に配置されることが望ましい。
【００１５】
【実施例】バクテリアの成長過程の如き血液培地中の生
物学的活動が培地中に導入された光の再び出てくる強さ
の変化を結果として生じることが判った。従って、バク
テリアの成長の如き生物学的活動は、再出現する光の強
さを監視することにより検出することができる。バイア
ル毎の光電流の測定が比較的迅速に行うことができるの
で、各バイアルの頻繁な測定が可能であり、このことは
望ましくは好都合の短いバクテリア検出時間を許容する
に必要な条件である。
【００１６】本発明の原理および概念を具体化した検出
装置の第１の実施例が、図１に略図的に示される。この
装置は、隔膜で封止されることが望ましくかつ培地と血
液の混合物を保有する複数の試料バイアル１１を有する
ことが望ましい。ＤＣ電源１２が、コンピュータ５０に
より制御されるマルチプレクサ１３の入力に接続されて
いる。マルチプレクサ１３は、各バイアル１１の片側に
配置された光源１４へＤＣ信号を送る。光源１４から約
９０°と約１８０°離れた２つの位置で、検出器１５、
１６が各バイアル１１上に配置されている。検出器１
５、１６は、大きな面積のフォトダイオードからなるこ
とが望ましく、これもマルチプレクサ１３と同じコンピ
ュータ５０により制御されるデマルチプレクサ１７に接
続されている。デマルチプレクサ１７のアナログ出力信
号は前置増幅器１８に接続され、その出力はアナログ／
ディジタル・コンバータ１９へ送られる。最後に、アナ
ログ／ディジタル・コンバータ１９のディジタル出力信
号は、データを記憶する手段を含むコンピュータ５０に
接続されている。当業者は、上記の構成要素の選択に関
与する動作およびパラメータは周知である。
【００１７】動作において、コンピュータ５０は、第１
の光源１４がターンオンされるようにマルチプレクサ１
３を制御する。次に、逐次動作モードで、第１の光源１
４がターンオンされる位置と対応する第１のバイアル１
１に配置された２個のフォトダイオード１５、１６に接
続された２つの入力を付勢するように、コンピュータ５
０はデマルチプレクサ１７に指令する。２つの光電流が
逐次測定され、データは増幅されディジタル形態に変換
された後にコンピュータ５０のメモリーに記憶される。
次に、第１の光源１４がターンオフされ、各光源１４を
逐次付勢することにより同じ手順が残る全てのバイアル
１１でステップバイステップで反復される。全てのバイ
アル１１に関わる第１のサイクルが完了した後、この手
順は再び開始され、連続的に反復される。
【００１８】このように、本発明の本実施例ならびに以
下に記述する実施例は、バクテリアが検出されつつある
間各バイアル１１を静止状態に維持することを許容す
る。更に、先に述べたように、複数の試料が逐次検査さ
れこのサイクルが反復されるので、検出時間は非常に正
確である。５つの試料バイアル１１が示されるが、本発
明は一度に数百個の試料バイアル１１を処理できること
が判るであろう。現在では、本発明の望ましい実施態様
は一度に２４０個のバイアルを試験することができる。
【００１９】本発明の装置の第２の実施態様が図２に示
される。本例においては、２個の光ファイバの光ガイド
２１、３１が、図１に示した２個のフォトダイオード検
出器１５、１６の代わりに、送られた光を受取るように
各バイアル１１に配置されている。光ガイド２１の位置
は、先に述べた第１の実施例におけるフォトダイオード
１５、１６と同じであること、即ち、光源１４から９０
°および１８０°に配置されることが望ましい。１８０
°の光ガイド２１の全てが第１の大面積光電子倍増器２
２へ指向され、この光電子倍増器２２の出力は第１の前
置増幅器１８と第１のアナログ／ディジタル・コンバー
タ１９を介してコンピュータ５０に接続されている。９
０°の全ての光ガイド３１は第２の大面積光電子倍増器
２４に指向され、この光電子倍増器２４の出力は第２の
前置増幅器２８と第２のアナログ／ディジタル・コンバ
ータ２９を介してコンピュータ５０に接続されている。
最後に、光電子倍増器２２、２４の各々はそれ自体の高
電圧電源２３、２５に接続されている。両方の高電圧電
源２３、２５は、コンピュータ５０により個々に制御さ
れる。使用される特定の血液培地に応じて、９０°光フ
ァイバ・チャンネルおよび１８０°光ファイバ・チャン
ネルにおける光の強さは全く異なり得る。従って、第１
および第２の光電子倍増器２２および２４の両者におけ
る利得が、高電圧を個々に制御することにより特定の光
の強さに調整するできることが望ましい。この調整は、
光電子倍増器における光電流の飽和状態の人為的な影響
を防止するため必要である。本発明の幾つかの実施例に
おいては、増幅された出力光電流が常に同じレベルに保
持されるように電圧を制御することが望ましい。この場
合、結果として得るコンピュータ制御された高電圧は、
受取った光の強さを示すシステムの出力信号である。一
方、これは、出力電流が妥当な低い値、例えば１００μ
Ａで安定化されるならば、如何なる光電流飽和効果も阻
止する。他方、コンピュータ制御された光電子倍増器の
高電圧は光の強さに対数的に関連する。極端に強い光の
強さでは、コンピュータはｐｍｔ高電圧を低下させる。
光電子倍増器の利得は、変化する高電圧と共に迅速に変
化するため、光の強さの増加における大きさの数桁に対
して補償するために比較的小さな電圧低下、例えば１０
０Ｖが要求されるに過ぎない。従って、本システムは、
優れたダイナミック・レンジを呈し、高いあるいは低い
光出力レベルでの血液培養バイアルはこれ以上の調整の
必要もなく監視することができる。
【００２０】当業者は、光ファイバの光ガイド２１、３
１が、再出現光を受取り、これを光ガイドから受取った
信号を光強さに比例するアナログ信号に変換する光電子
倍増器２２、２４へ送るよう作用することを知るであろ
う。フォトダイオード検出器１５、１６がアナログ信号
を直接生じるため、図２に示された光電子倍増器２２、
２４ではなくデマルチプレクサ１７が用いられることを
除いて、上記の機能もまた先に述べたフォトダイオード
検出器１５、１６により達成される。このため、本実施
例では、一時に唯１つの光源１４が動作し、かつ大面積
光電子倍増器２２、２４が並行処理装置として働く故
に、図１に示されたデマルチプレクサ１７は不必要であ
る。本実施例では、光強さデータが生じるバイアル１１
を識別する情報がコンピュータ５０に存在する。光ガイ
ド２１、３１の２つの位置間の分離は、２つの同じ信号
チャンネル、即ち、２個の光電子倍増器２２、２４、２
個の前置増幅器１８、２８、および２個のアナログ／デ
ィジタル・コンバータ１９、２９を用いることにより確
立され維持される。
【００２１】次に図３には、本発明の装置の第３の実施
例が示されている。この実施例では、２個の光源１４、
２４が各バイアル１１に対して配置されている。第１の
光源１４は、第１の位置に置かれてマルチプレクサ１３
に接続され、このマルチプレクサ１３は再び図１および
図２に関して先に述べた如く制御するため電源１２およ
びコンピュータ５０に接続されている。しかし、図３に
示される実施例においては、第２の光源２４も各バイア
ル１１に対して配置される。図示の如く、この第２の光
源２４は、最も望ましくは第１の光源１４の位置から約
９０°に位置され、これもマルチプレクサ１３により制
御される。単一のフォトダイオード検出器１６が、図１
に関して先に述べたように、第１の光源１４から望まし
くは１８０°の位置に配置される。しかし、図３の実施
例では、単一の検出器１６が各バイアル１１に対して設
けられるため、バイアル１１当たり単一の検出器出力が
デマルチプレクサ１７に対して送られ、このデマルチプ
レクサ１７もまたコンピュータ５０により制御される。
図１に関して先に述べたように、デマルチプレクサ１７
は、各バイアル１１から再出現する光の強さを示す単一
のアナログ出力を生じる。この出力は、前置増幅器１８
により増幅され、次いでこれがコンピュータ５０に記憶
される前に、アナログ／ディジタル・コンバータ１９に
よりディジタル信号に変換される。図３に示される実施
例は、図１の実施例による場合のように、光源から望ま
しくは９０°および１８０°隔てられた地点における再
出現光の強さの決定を可能にする。しかし、図３の実施
例は、２個の光源１４、２４と唯１つのフォトダイオー
ド検出器１６が必要であるため更に廉価となる。現在で
は、望ましいフォトダイオード検出器１６は、以下に述
べる望ましい光源１４よりも著しく高価である。このた
め、図３の実施例は、半分の数のフォトダイオードで済
むため安く構成される。これらの節減は、一時に数百個
の試料バイアルを処理するように構成される本発明の実
施例に比して特に著しい。
【００２２】本発明の別の実施例は、図３に示されるよ
うに２個の光源が各バイアルに対して配置されるデバイ
スを含むが、フォトダイオード検出器は図２に示される
１８０°光ガイドであることが望ましい単一の光ファイ
バ・光ガイドにより置換される。図２に関して先に述べ
たように、本例においては光電子倍増器および付随する
電源が出力信号の生成のため必要とされるが、唯１つの
チャンネルが必要である。光電子倍増器からの出力信号
は、図２の実施例の場合のように、コンピュータに記憶
される前に増幅され、ディジタル化される。
【００２３】これらの実施例のいずれでも、１つの望ま
しい光源１４が、６７０ｎｍの波長で発光するＭｉｔｓ
ｕｂｉｓｈｉ Ｃａｂｌｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社の
モデルＤＬＺ１−ＲＮ３０高輝度赤色ＬＥＤランプの如
き発光ダイオードを含む。しかし、本発明の本実施例
は、約６００乃至８００ｎｍ間の波長で電磁放射を放出
する光源を用いて動作し得る。他の類似形式のフォトダ
イオードも使用できるが、１つの望ましい大面積フォト
ダイオード１５、１６は、１０ｍｍ×１０ｍｍの感応面
積を持つＨａｍａｍａｔｓｕ社のモデルＳ１２２７−１
０１０ＢＲセラミック・ケース・シリコン・フォトダイ
オードである。図２に示された実施例では、Ｈａｍａｍ
ａｔｓｕ社モデルＲ１５１３ヘッド・オン形式の如き大
面積光電子倍増器が望ましいデバイスの一例であるが、
この場合も同じ機能を実施する他の光電子倍増管または
電子倍増器デバイスも使用可能である。また、これらの
実施例では、光ファイバの光ガイド２１、３１は、Ｅｄ
ｍｕｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社により提供されるジ
ャケット付き光学用の光ガイド、タイプＦ２５５０の如
き低コストのプラスチック製品、あるいは他の用途で広
く使用可能な類似のファイバであることが望ましい。い
ずれの実施例においても、他の多くの形式の試料容器も
使用可能であるが、全てが米国メリーランド州Ｓｐａｒ
ｋｓのＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｄｉａｇｎ
ｏｓｔｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓに
より供給される、血液培養バイアル１１は標準的なＢＡ
ＣＴＥＣ（登録商標）バイアルの如き周知の形式のもの
であり、標準的なＢＡＣＴＥＣ（登録商標）好気性ある
いは嫌気性培地を含む。
【００２４】本発明は、光が培地に進入すると、光子
が、散乱されると共に吸収されて、エミッタと検出器間
の直線距離より通常大きい経路長に沿って移動する原理
を用いて動作する。当業者には既知のように、光散乱測
定法は、過去において尿の如き体液中の生物学的活動の
検出のため用いられてきた。しかし、尿中では、主たる
プロセスは散乱であり、吸収はほとんど無視され得る。
更に、尿の如き体液における散乱中心の体積密度は比較
的低く、吸収の影響を勘案することができる。従って、
単一事象の散乱が支配的で、移動する光子の経路長を外
部の散乱角度の関数として述べることができる。しか
し、本発明が使用可能である血液培養物（ｃｕｌｔｕｒ
ｅｓ）および他の液体中では、全く異なる状況が存在す
る。ほとんどの場合、光の吸収は非常に高く、そのため
最初は出てくる光が存在しないように見える。このよう
な高い吸収度のため、血液培養物中の光の散乱は従来技
術では微生物の検出のために使用されなかった。更に、
血液培養物における散乱の中心の体積密度もまた比較的
大きい。従って、大半の光子は多重散乱を経て、経路長
の複雑な組に沿って移動する。その結果、血液培養物か
ら再び出てくる光の特性は、尿の場合と同様に外部の散
乱角度によって特徴付けることができない。その代わ
り、血液培養物から再び出てくる光は、光が導入された
光注入位置に対して光が出てくる射出位置の相対位置に
主として依存する。
【００２５】このため、血液培養物の如き培地に対する
光の注入後、一部の光子は培地に進入し、直ちに散乱さ
れて出てくる。他の光子は、表面に達して出てくるやや
前に試料の中を移動する。その結果、培地内の光子の経
路長は個々のものとして述べることはできないが、その
代わり、個々の光子の経路長の分布となる。従って、再
び出てくる光の強さの測定においては、単一の光子ある
いは複数の光子に対して、脱出（ｅｓｃａｐｅ）の確率
関数が得られる。当業者には周知のように、脱出の確率
は、散乱係数μSおよび吸収係数μAの双方に依存する。
生物学的活動がμSあるいはμA、あるいはその両方に影
響を及ぼすならば、散乱および吸収する培地中のこのよ
うな生物学的活動の検出が可能であると予測されよう。
光子の検出の感度が光源および検出器の幾何学的配置に
非常に依存することが判った。
【００２６】先に述べた装置において再び出てくる光を
収集するフォトダイオード１５、１６、または光ファイ
バの光ガイド２１、３１に対する最適位置を決定するた
めに、半無限の散乱および吸収培地に対する光の注入お
よび射出間の距離ｒにおける反射率Ｒ（ｒ）を表わす式
が用いられる。この式は、光力学的治療の間生体組織内
の光増感剤濃度の非侵入性測定のための定量反射率分光
法と関連して展開されてきた。参考のため本文に援用さ
れるＭ．Ｓ．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ等の「Ｐｈｏｔｏｄｙ
ｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ： Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ
ｓ」（ＳＰＩＥ、第１０６５巻、１９８９年、１１５〜
１２２頁）を参照されたい。反射率Ｒ（ｒ）は下式によ
り与えられる。即ち、
【数１】 但し、
【数２】
【数３】 および
【数４】 式（３）において、μS′は粒子に対する付角散乱挙動
を示す異方性係数ｇを勘案した低減散乱係数である。大
きな距離、即ち、ｒ2＞＞ｚ0 2に対しては、式（１）は
下記の形に表わすことができる。即ち、
【数５】 また、後方散乱の場合、即ち、ｒ＝０の場合は、下式を
得る。即ち、
【数６】 吸収感度ＳAは、下記の如く定義することができる。即
ち、
【数７】 また、散乱感度ＳSは、下記の如く定義することができ
る。即ち、
【数８】 従って、式（５）および（７）を用いて、光注入域から
の大きな距離における吸収感度は下記の通り。即ち、
【数９】 式（６）および（７）を用いて、後方散乱モードにおけ
る吸収感度は、下記の通り。即ち、
【数１０】 典型的な血液培養物の場合は、ｚ0は１ｍｍ以下のオー
ダーである。従って、式（９）および（１０）の比較
は、光注入位置と射出位置間の大きな距離を用いること
により、吸収感度を著しく改善できることを示す。
【００２７】式（５）および（８）を用い、ｚ0＝１／
μ′Sを勘案すれば、光注入域からの大きな距離におけ
る散乱感度を計算することができる。即ち、
【数１１】 吸収感度を表わす式（９）とは対照的に、式（１１）は
一定項１を含み、これが散乱感度が後方散乱モードで非
常に小さくなることを阻止する。ＳS（ｒ＝０）の計算
は、散乱の挙動における変化を後方散乱モードにおいて
も感度を監視できることを示す。
【００２８】ＳAおよびＳSが異なる状態で光注入位置と
射出位置間の距離に依存するので、血液培地中の吸収と
散乱の影響を分離することが可能である。これは、１つ
の計器内の検出と部分的識別を組合わせる機会を提供す
る。
【００２９】図４において、本発明、および米国メリー
ランド州ＳｐａｒｋｓのＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓ
ｏｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
Ｓｙｓｔｅｍｓ社製の標準的なＢＡＣＴＥＣ（登録商
標）２６Ａ好気性媒体を含み、かつ５ｍｌの血液を含む
が微生物を含まない標準的なＢＡＣＴＥＣ（登録商標）
バイアルにより作られた装置において得られる光の強さ
と時間の関係が示される。明らかなように、再び出てく
る光の強さは、最初の２時間以内のある初期的適合過程
を通過した後時間にわたり略々一定である。比較のた
め、この関係と本文に示した他の全ては、注入位置に密
接して取付けられた別の光検出器により測定される後方
散乱信号を含む。
【００３０】図５および図６は、先に述べたＢＡＣＴＥ
Ｃ（登録商標）２６Ａ好気性培体を含み、かつ５ｍｌの
血液および５０乃至１００ｃｆｕ／バイアルの濃度で培
養された各図に示される種（ｓｐｅｃｉｅｓ）を表わす
微生物株を含むＢＡＣＴＥＣ（登録商標）バイアルを用
いて、本発明により作られた装置において得られたプロ
ットを示す。これらのプロットは、最も大きな距離にお
ける検出器がバクテリアの成長に対して最も敏感に応答
することを示す。９０°および１８０°の強さの値が、
図４に示した基準（ｃｏｎｔｒｏｌ）の場合におけるよ
うに、数時間は比較的一定の状態であることが判る。し
かし、図５に示されるＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅと図６
に示されるＥ．ｃｏｌｉの両者では、強さのレベルにお
ける著しい下降が最終的に検出される。先に述べたよう
に、この下降は１８０°検出器において最も大きく、９
０°検出器の場合に比較的小さい。しかし、エミッタか
ら約０°変位される後方散乱強さの測定の場合でも検出
可能な偏向が生じることが判る。これらの関係グラフ
は、強さにおける著しい変化が生じる時バクテリアが検
出されることを示す。この変化の相対的大きさは、エミ
ッタと検出器間の幾何形状（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）と関連
する。このため、１つのエミッタと１つの検出器を用い
た本発明の有効な実施例を構成することが可能である。
例えば、図１に示した装置は、９０°検出器１５が外さ
れることを除いて構成することができる。同様に、図２
の実施例は、９０°の光ファイバ３１およびその関連す
る光電子倍増器２４、その前置増幅器２８、Ａ／Ｄコン
バータ２９および電源２５を省いて構成することができ
る。いずれの場合も、本発明によるバクテリアの成長を
検出できる装置が提供される。しかし、以下に述べる理
由により、２個の検出器、例えば９０°および１８０°
検出器からの相対データが、検出されるバクテリアの種
類を分類するため使用できる有効データを提供し得る故
に、このような簡素化された実施例は本発明の最も望ま
しい実施例ではない。
【００３１】このため、図７において、５ｍｌの血液を
含むが微生物を含まない米国メリーランド州Ｓｐａｒｋ
ｓのＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｄｉａｇｎｏ
ｓｔｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製
のＢＡＣＴＥＣ（登録商標）Ｌｙｔｉｃ嫌気性媒体を含
む標準的なＢＡＣＴＥＣ（登録商標）バイアルを用い
て、本発明により作られた装置を用いて得られたプロッ
トが示されている。図４乃至図６に示したデータの収集
において使用される好気性媒体におけると同様に、再び
出てくる光は、最初の数時間内にある初期適合プロセス
を通った後時間にわたってやや一定である。しかし、Ｌ
ｙｔｉｃ嫌気性媒体と、５ｍｌの血液および５０乃至１
００ｃｆｕ／バイアルの濃度で培養された表示種とを表
わす微生物株を含むバイアルを用いて本発明により作ら
れた装置で得られたプロットである図８、図９に示され
るように、バクテリアの存在は再び強さの鋭い変化に反
映される。これらのプロットもまた、最大距離１８０°
における検出器が最も大きな変化を呈するが、９０°の
距離の約７０％（０．７０７）における検出器もまたバ
クテリアの成長に対して非常に敏感に応答することを示
し、０°の後方散乱検出器ははるかに小さいにも拘わら
ず検出可能な応答を示すことを示している。
【００３２】図５および図６に示されるプロットと異な
り、図８および図９に示されるプロットが、１８０°検
出器即ち後方散乱検出器のそれとは略々対称的に反対で
ある９０°検出器に対する強さカーブを示すことに注意
すべきである。しかし、重要な結果は、１８０°あるい
は９０°の検出器のいずれの場合も、強さの大きな変化
が生じたことである。図８、図９に示されるデータは正
規化され、これにより図５および図６のプロットに図形
的に似たプロットを生じる。先に述べたように、９０°
と１８０°のカーブ間の変化は、試料におけるバクテリ
アを識別するかあるいは少なくとも分類するために使用
することができる。９０°および１８０°以外のスペー
シングを選択しても、同様な結果が得られることにな
る。
【００３３】従って、図４乃至図９におけるプロット
は、バクテリアの成長プロセスの如き血液培地中の生物
学的活動の結果再び出てくる光の強さにおける変化を生
じることを示す。従って、バクテリアの成長の如き生物
学的活動は、このような再び出てくる光の強さを監視す
ることにより検出することができる。バイアル毎の光電
流の測定が比較的早く行うことができるため、各バイア
ル毎に非常に頻繁な測定が可能である。このため、短い
バクテリア検出時間が可能となる。光の注入点からの異
なる距離に配置された検出器が異なる状態で応答するの
で、これら検出器もまた微生物の部分的な識別を行うた
め利用される。
【００３４】部分的な識別に関しては、データが本発明
を用いて集められるため、ユーザがバクテリアの存在を
識別するとともにバクテリアの種類を特徴付けることを
可能にする知識ベースが確立されることになる。本発明
のこの後者の特徴は、適正な経験を有する者が例示され
たものと似たプロットを「読取る」点で非常に定性的で
ある。しかし、本発明は、メモリーに記憶された異なる
種類の特徴プロットを有するコンピュータを提供するこ
とにより、複数の試料からのバクテリアを現在のバクテ
リアの種類によって自動的に分類することを可能にする
形態のデータを提供することになる。
【００３５】当業者には、本発明が容易に応用されある
いは修正される概念を開示することが容易に理解されよ
う。例えば、バクテリアの活動が監視される試料は、血
液以外の液体を有してもよく、また必ずしも培地を含ま
なくてもよい。先に詳細に述べた特定の実施例は、本発
明を例示する目的のため提示され限度的なものではな
い。従って、本発明の範囲の決定するには頭書の特許請
求の範囲を参照されたい。
【図面の簡単な説明】
【図１】試料バイアル毎に２個のフォトダイオード検出
器と１個の光源とを使用する本発明により作られた試料
における生物学的活動を検出する装置を示す概略図であ
る。
【図２】各試料バイアルに２個の光ファイバの光ガイド
検出器を使用する本発明の装置の別の実施例を示す概略
図である。
【図３】２個の光源および１個のフォトダイオード検出
器が使用されることを除いて、図１の装置と類似する本
発明の装置の別の実施例を示す概略図である。
【図４】本発明により作られた装置と、好気性媒体およ
び血液を含むが微生物は含まない試料バイアルとを用い
て得られたプロット図である。
【図５】バイアルが約５０乃至１００ｃｆｕ／バイアル
の濃度で培養された１つの微生物株を含む場合の図４に
関して述べたようにして得られたプロット図である。
【図６】バイアルが約５０乃至１００ｃｆｕ／バイアル
の濃度で培養された別の微生物株を含む場合の図４に関
して述べたようにして得られたプロット図である。
【図７】本発明により作られた装置と、嫌気性媒体およ
び血液を含むが微生物は含まない試料バイアルとを用い
て得られたプロット図である。
【図８】バイアルが約５０乃至１００ｃｆｕ／バイアル
の濃度で培養された微生物株を含む場合の図７に関して
述べたようにして得られ、かつ正規化されたプロット図
である。
【図９】バイアルが約５０乃至１００ｃｆｕ／バイアル
の濃度で培養された別の微生物株を含む場合の図７に関
して述べたようにして得られ、かつ正規化されたプロッ
ト図である。
【符号の説明】
１１ 試料バイアル １２ ＤＣ電源 １３ マルチプレクサ １４ 光源 １５ フォトダイオード検出器 １６ フォトダイオード検出器 １７ デマルチプレクサ １８ 前置増幅器 １９ アナログ／ディジタル・コンバータ ２１ 光ガイド（光ファイバ） ２２ 第１の大面積光電子倍増器 ２３ 高電圧電源 ２４ 光電子倍増器 ２５ 高電圧電源 ２８ 第２の前置増幅器 ２９ 第２のアナログ／ディジタル・コンバータ ３１ 光ガイド（光ファイバ） ５０ コンピュータ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ポール・ジー・グラッドニック アメリカ合衆国メリーランド州21152，ボ ルティモア，ローランド・アベニュー4330 (72)発明者 ドロレス・エム・バーガー アメリカ合衆国メリーランド州21212，ボ ルティモア，ダートマス・グレン・ウェイ 1014

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 容器内に保持された試料中の生物学的活
    動を検出する方法において、 前記容器に位置する第１の地点において前記試料に対し
    て電磁放射を注入するステップと、 前記容器に位置する第２の地点において再び出てくる電
    磁放射から放射の強さ値を測定するステップと、 前記強さ値を記録するステップと、 前記注入、測定および記録をするステップをある期間反
    復するステップとを、備え、 これにより生物学的活動が前記強さ値における著しい変
    化により示されることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 電磁放射を前記容器に位置する第３の地
    点における試料に対して注入するステップを更に含むこ
    とを特徴とする請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記第１の地点における注入と対応する
    前記第２の地点における放射の強さ値を、前記第３の地
    点における注入と対応する前記第２の地点における放射
    強さと比較することにより、前記試料中の微生物を部分
    的に識別するステップを更に含むことを特徴とする請求
    項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 少なくとも１つが１つの試料容器に隣接
    して配置される複数の電磁放射源に対して電力源を多重
    化するステップと、 出力信号を生じるため各試料と対応する強さ値をデマル
    チプレックスするステップとを更に含むことを特徴とす
    る請求項２記載の方法。
  5. 【請求項５】 少なくとも１つが１つの試料容器に隣接
    して配置される複数の電磁放射源に対して電力源を多重
    化するステップを更に含み、 前記放射の強さ値を測定するステップが、試料から再び
    出てくる電磁放射を収集するステップと、電磁放射を強
    さ値に変換する手段に対して前記電磁放射を送出するス
    テップとを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記強さ値を増幅するステップと、該強
    さ値をディジタル信号に変換するステップと、該ディジ
    タル信号をコンピュータに記憶するステップとを更に含
    むことを特徴とする請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 容器内に保持された試料中の生物学的活
    動を検出する装置において、 電磁放射を前記容器に位置する第１の地点における試料
    へ注入する光源と、 前記容器に位置する第２の地点で再び出てくる電磁放射
    の強さ値を測定する検出器と、 前記光源を反復的に付勢し、かつある期間にわたり前記
    強さ値を送るためのコントローラと、 前記強さ値を記録するコンピュータとを備えこれによ
    り、生物学的活動が前記強さ値における著しい変化によ
    り示されることを特徴とする装置。
  8. 【請求項８】 複数の試料に隣接して配置された複数の
    光源の各々を逐次付勢するマルチプレクサを更に設け、 前記検出器が、 前記試料から再び出てくる電磁放射を収集する光ガイド
    と、 前記電磁放射を強さ値に変換する光電子倍増器であっ
    て、前記光ガイドに接続された光電子倍増器とを含むこ
    とを特徴とする請求項７記載の装置。
  9. 【請求項９】 前記複数の容器の各々に位置する第３の
    地点における電磁放射の強さ値を測定する第２の検出器
    を更に設け、 前記第２の検出器が、 前記第３の地点における試料から再び出てくる電磁放射
    を収集する第２の光ガイドと、 前記電磁放射を強さ値に変換する第２の光電子倍増器で
    あって、前記第２の光ガイドに接続された第２の光電子
    倍増器とを含むことを特徴とする請求項８記載の装置。
  10. 【請求項１０】 前記光源が約６００乃至８００ｎｍ間
    の波長の光を放出することを特徴とする請求項７記載の
    装置。
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