JPH06505996A - 興奮性アミノ酸系神経伝達物質アンタゴニストとしての合成アリールポリアミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本出願は、式Ｒ−（ＣＩ（２）、−Ｃｏ−Ｒ’　の特定の種１［の合成アリール ポリアミンに係わり、ここでＲが、５〜７員の炭素環式系か、８〜１１員の炭素 ２環式系か、Ｆ　、　ＣＩ、Ｂ＋、　ＯＲ，Ｃ１〜Ｃげルキル、　Ｃ１〜ｃ４ア ルコキシ、ＣＦ３、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ及びジ（ＣＩ −Ｃ４アルキル）アミノから独立に選択された１つ以上の置換基によって置換さ れた上記系のいずれかであり、園が０又は１であり　Ｒｔが−［ＮＨ（ＣＨ２） １１］１Ｎ　Ｈ２であり、各々の冨が独立に２〜５であり、Ｉが１〜６である。 更に、本発明は、式Ｒ−（ＣＨ２）、−Ｃｏ−Ｒ’の化合物、又は、薬剤として 許容可能な上記化合物の酸付加塩に係わり、ここでＲが、５〜７員の炭素環式系 か、８〜

【１員の炭素２環式系か、Ｆ　、　ＣＩ、Ｂｔ、　０Ｒ１Ｃ１〜Ｃ４フ ルキル、Ｃ１〜Ｃ４７ル：Ｉ　＋　’ｉ、ＣＦ３、フェニル、アミノ、０１〜Ｃ げルキルアミノ及びジ（ＣＩ〜Ｃ４アルキル）アミノから独立に選択された１つ 以上の置換基によって置換された上記系のいずれかであり、諺がＯ又は１であ１ の各々が独立に２〜５であり、ＩがＯ〜４であり、Ｔと２が独立に１〜５であり 、！と、ＹとＩのどちらか大きい方との合計が１〜５である。 更に、本出願は、式Ｒ−（ＣＨ２）、−Ｃｏ−Ｒ’の化合物、又は、薬剤として 許容可能な上記化合物の酸付加塩に係わり、ここでＲが、５〜７員の炭素環式系 か、８〜ｌｌ員の炭素２環式系か、Ｆ　１Ｃ１、Ｂｒ、　ＯＲ，Ｃｌ−Ｃ４アル キル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、フェニル、アミ八Ｃ１〜Ｃげルキルアミ ノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノから独立に選択された１つ以上の置換基 によって置換された上記系のいずれかであり、ｌが０又は１であであり、各々の １が同一で且つ２〜５であり、各々のｂが同一で且つ２〜５であり、各々の　１ が独立に２〜５であり、ｌが０〜３であり、各々のｙが同一で且つＯ又は１であ り、寡が０〜３であり、且つ！＋７＋！が０〜４である。 本発明の炭素環式系は、飽和でも、不飽和でも、芳香族系であってもよいが、芳 香族系が好ましい。単環式系に関しては、フェニルが好ましい。２環式系は縮合 環でも橋かけ環であってもよいが、９〜１０員の縮合系（例えばナフチル又はイ ンデン）が好ましい。上記の２環式系の中では、ナフチルが特に好ましい。 好ましいＲ′基は、上記式中のＸが４又は５であり且つ各々の−が独立に３又は ４である基である。特に好ましいＲ′基は、−ＣＮＨＣＣＨ）　］　ＮＨ２と− ［ＮＨ（ＣＨ２）　３　］　３ＮＨ（ＣＨ）　ＮＨ（ＣＨ２）、ＮＨ，である。 本発明のポリアミンと、薬剤として許容可能なその塩は、興奮性アミノ酸系神経 伝達物質のアンタゴニストである。従って、前記ポリアミンは、それ自体として 、そうした興奮性アミノ酸系神経伝達物質を遮断する上で有効である。更に、本 発明のポリアミンは、無を推動物害虫の駆除と、興奮性アミノ酸系神経伝達物質 によって媒介された哺乳動物の疾病と異常との治療とに有効である。前記ポリア ミンは更に、哺乳動物の精神治療薬としても有効である。 更に、本発明は、前記ポリアミンを含む薬剤組成物と、前記ポリアミンを投与す る方法と、前記ポリアミンを製造する方法とに係わる。 発明の詳細な説明 次式のポリアミンの生成のための合成方式が、下記の反応図Ａ−Ｃに示されてい る。 斥たＣ１１Ａ （ＶＫＺ＋ ＩＶ！！！＋ みが°図Ｂ Ｒ （工Ｘ） ヌル・図Ｃ ＩＸ　＋　ＶＸエエ （Ｘ） （ＸＩ） ＜ＸＩ工） 上記反応図へに示されるように、式■のポリアミン中間化合物は、ジアミノブタ ンから開始する一連の段階を経て調製される。反応図Ａによる式■のポリアミン 中間化合物の調製に適した反応条件は、実施例５の段階１〜７に示されている。 反応図Ｂは式■の中間化合物の調製のための方法を示す。この中間体を調製する のに適した反応条件は、実施例５の段階８に示されている。式ＩＩの本発明のポ リアミン化合物の調製は、反応図Ｃに示されている。式■の中間化合物と式■の 中間化合物との結合と、この結合に続く式ｘ１の化合物の調製とに適した反応条 件が、実施例５の段階１〜Ｈに示されている。 本発明のポリアミンは、興奮性アミノ酸系神経伝達物質を可逆的に遮断し、この 興奮性アミノ酸系神経伝達物質は、無を推動物とを推動物とを含む様々な生物の 神経系細胞のような細胞に対して影響を与える。本書全体で使用される術語「を 推動物」は、哺乳動物を含むことが意図されている。本書全体で使用される術語 「無を推動物」は、例えば、昆虫、外部寄生生物、内部寄生生物を含むことが意 図されている。 本発明のポリアミンの興奮性アミノ酸系神経伝達物質遮断能力は、ネズミ新生児 の小脳内におけるに一メチルーＤ−アスパラギン酸（口ＤＡＩによって誘発され るｃＧＭＰの上昇を阻止する上記ポリアミンの能力によって、下記の手順に従っ て実証される。 １０匹の生後８〜１４日のＷｉｓｌｓｒネズミの小脳を手早く切開してクレブス ／炭酸水素塩緩衝液中（ｐＨ７，４１に入れ、その後で、ＭｅｌｔＷ１ｉ１１組 織チタッパー（Ｔｈｅ　Ｎ１ｃｋｌｓ　Ｌｓｂｏ＋５ｌｏｒＹＥｓ（ｉ＠ｅｅｒ ｉａ（Ｃｏ、。 Ｇｏ＠＊ｈｓ１１．５ａｒｒｅ７．　ＥＢｌ■ｄ）を使用して０．５ｓａｘ　Ｏ ，５ｍｍの切片に切断した。その結果として得られた小脳の切片を３７℃のクレ ブス／炭酸水素塩緩衝液１００ｍ１に移し、９５：Ｓ　Ｏ，／Ｃｏ２で連続的に 平衡化した。その小脳切片を、緩衝液を３回交換しながら９０分間に亙って上記 方法で培養した。その後で、緩衝液をデカントし、組織を遠心分離しく１分間、 ３２ＧＯｒｐｍ）　、その組織をクレブス／炭酸水素塩緩衝液２ｏ−１中に再度 懸濁した。その後で、２５０μｍの部分（約２■ｇ）を取り出して、１．５ｍｌ マイクロフユージ管（■１ｃｒｏｌＢ＊　ｊｗｂｅ）に入れた。検査対象の化合 物１０μｍを原液からこれらの管に加え、更にその後で、反応を開始させるため にＮＭＤ＾の２．５■ｙ溶液１０μｍを加えた。最終１１ＭＤＡ濃度は　１００ μＶだった。対照試料には口Ｄ＾を加えなかった。これらの管を振とう温浴の中 に３７℃で１分間に亙って部属し、その後で、反応ヲ停止すセルタメニ、５０ｓ ｋｌ　Ｔｈ１ｓ−ＣＩ、　５　ｓＭ　ＥＤＴ＆溶液７５０μｍを加えた。これら の管を直ちに沸騰水浴の中に５分間に亙って漬けた。その後で、出力レベル３に セットしたプローブ音波処理装置（ｐｒｏｂｅ　＋ｏａｉｃｓｌｏｒ）を使用し て、各々の管の内容物を１５秒間に亙って音波処理した。１０マイクロリツトル を取り、タンパク質をＬｏｖＩＹ、　＾ｍｓ１．　ｌｉｏｃｋｓｍ、１００：２ ０１−２２０＋１０９１の方法で測定した。その後で、管を遠心分離しく５分間 、１１００１１Ｘ　ｔ）　Ｌ、１００μｍの上澄み液を取り出し、サイクリック ＧＭＰ　（ｃＧＭＰ）の含量を、ＮｌＷ　Ｅａｌｓａｄ　Ｎｗｃｌｓ＊ｒ　（！ １ａｓｌｏａ、　Ｍ＊ｓｔ＊ｃｈｗｓ＊１ｌｔ）　ｃＧＭＰ　Ｈ＾分析を使用し て、この製造業者の方法に従って分析した。そのデータを、タンパク質１−ｇ当 たりの発生ｃＧＭＰ量（ｐ■ａｌ＊）で示した。 更に、本発明のポリアミンの興奮性アミノ酸系神経伝達物質遮断能力を、下記の 手順によって、分離した小脳顆粒細胞小脳顆粒細胞を、生後８日のネズミの小脳 から得た（Ｗｉｌｋｉａ、　Ｇ。 ？、他、　ｌｒ＊ｉａ　１ｌｅｓ：１１５：　１８１−１９９．　１９７６）　 、正方形（１ｃｍ’）のＡｃｌ畠ｒ（Ｆｒｓｌｌｓｔ目ｃｓ　ｌａｃ、、５０３ ３　１＠ｄｗ＊ｌｔ＋虐Ｉ　Ａｒ＠、、Ｗａｌｌ、Ｎｌ。 ・７７１９１にポリーＬ−リジンを塗布し、１１のＥＢＩ＊ｓ　Ｂ＊５５１Ｍ＠ ｄｉａｍを収容する、１２個の富みのある皿の中に入れた。細胞を分離し、６． ２５Ｘ　１Ｇ’個の細胞を含むアリコートを、正方形Ａｃｌ＊ｒを収容した各々 の窪みに加えた。塗布後２４時間時に、シトシン−β−Ｄ−アラビノフラノシド （最終濃度１０μＭ）を加えた。こうした細胞を、６日間、７日間と８日間の培 養とにおいて、ＩＩ目２分析のために使用した。（正方形Ａｃ１５ｒに付着させ た）これらの細胞を、ＩＩＥＦＥＳ緩衝液（子ウシ血清アルブミン０．１％と、 デキストロース・、１％とを含み、ＰＩＩ７．４であり、マグネシウムを含まな い）中の２’ｌｔ　Ｍ　ｌ＋＋＋＊２／ＡＭ（ＭｏｌｅｃｗｌｓｒＰｒｏｂｓｓ 　Ｉａｃ、　、　ＥＢｅａｓ、　ＯＲ）　１　ｉｆを含む１２個の窪みのある皿 に移した。これらの細胞を３７℃で４０分間に亙って培養した。 ｆｌ目２／ＡＭを含む緩衝液を取り除き、ｆｗｔ＊２／＾關を含まない同一の緩 衝液１１と置き換えた。予め温めた（３７℃）緩衝液２．０１を石英キュベツト に加えた。このキュベツトの中に上記Ａｅ１ｗｒ上の細胞を入れ、そのキュベツ トを、磁気攪拌機が備えられた恒温（３７℃よホルダの中に挿入し、蛍光分光光 度計（Ｂｉｏ■５ｄｉｃ＊ｌｌａｓｌｒｍｍｔｔｌ　Ｇｒｏｍｐ、Ｕｓｉｗ＠を 易ｉ１７　ｏＩ　Ｐｔｉｍｓｙｌｗｓａｉｓ）　を使用して測定した。約２分間 をかけて蛍光信号を安定させた。 蛍光の増大によって表される無ゾル性細胞質カルシウムの増大を、５０℃Ｍ　Ｎ ＭＤ＾と　１μＭグリシンとの添加によって生じさせた。その後で、リン酸塩緩 衝塩水（ＰＢＳ、　ｐＨ７，４１中の検査対象化合物の原液５〜２０μｍを、適 切な濃度となるまで上記キュベツトに加えた。蛍光信号の校正とｆ＊ｒｓ２／Ａ Ｍ漏洩補正とを、既に確立されているＧｒｙ＋ｋｉｅｖｉｃ！、　Ｇ、他、Ｉ、 　Ｒｉｏｔ。 Ｃｋｓｓ、　２６０：３４４０　（１９ｇ５）の手順を使用して行った。各々の 試験の終了時に、最大蛍光値（Ｆｓｓｔｌをイオノマイシン（ｉｏｎｏｍ７ｃｉ ｍ）（３５℃Ｍ）を加えることによって測定し、ＥＧＴＡ（＋２履Ｍ）を続けて 加えてカルシウムをキレートすることによって最小蛍光値（Ｆｓｉａ）を測定し た。上記の手順を使用することによって、本発明の対象である化合物の興奮性ア ミノ酸系神経伝達物質遮断能力が、この化合物を添加した時に蛍光が低減するこ とによって実証された。 本発明のポリアミンは、それ自体として、興奮性アミノ酸系神経伝達物質の遮断 に有効である。同様に、本発明のポリアミンは、無を推動物害虫の駆除と、興奮 性アミノ酸系神経伝達物質によって媒介される哺乳動物の疾病と異常（例えば、 卒中発作、脳貧血、アルツハイマー病のような神経変性疾病、癲痛等）の治療と にも有効である。更に、前記ポリアミドは、哺乳動物における精神治療薬として も有効であり、更には、神経系細胞を非限定的に含む様々な細胞の生理機能を研 究する上で有効である。 更に、薬剤として許容可能な本発明のポリアミンの塩も本発明の範囲内に含まれ る。これらの塩は、当業者に公知の方法で調製される。例えば、本発明のポリア ミンの酸付加塩は、従来の方法によって調製することが可能である。本発明のポ リアミンの塩酸付加塩とトリフルオロ酢酸付加塩のような、本発明のポリアミン の酸付加塩が好ましい。本発明のポリアミンの塩酸付加塩が特に好ましい。 本発明のポリアミン又は薬剤として許容可能なその塩を哺乳動物に投与する時に は、こうしたポリアミン又はポリアミン塩を単独で投与することも、標準的な慣 行に従って薬剤組成物の形で薬剤として許容可能な基剤又は希釈剤と組み合わせ て投与することも可能である。本発明のポリアミン又は薬剤として許容可能なそ の塩は、経口投与することも、非経口投与することも可能である。非経口投与は 、静脈内注射、筋肉内注射、腹膜腔内注射、皮下注射、局所投与を含む。 本発明のポリアミン又は薬剤として許容可能なその塩の経口使用のためには、こ うした化合物は、例えば錠剤かカプセルの形で、又は、水溶液か懸濁液の形で投 与されることが可能である。経口使用用の錠剤の場合には、通常使用される基剤 はラクトースとコーンスターチを含み、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑 剤が加えられることが一般的である。カプセルの形での経口投与の場合には、使 用される希釈剤はラクトースと乾燥コーンスターチである。経口使用のために水 性懸濁液が必要とされる時には、その活性成分は、乳化剤や懸濁剤と混ぜ合わさ れる。必要に応じて、甘味剤か香味剤を使用することが可能である。 筋肉内注射、腹膜腔内注射、皮下注射、静脈内注射に使用するためには、上記活 性成分の無菌溶液を調製するのが一般的であり、こうした溶液のｐｉ（は適切に 調整され緩衝される。静脈内注射に使用するために、その調剤を等張にするよう に溶質の総濃度を調整することが可能である。 本発明のポリアミン又は薬剤として許容可能なその塩が、人間の患者に使用され る時には、１日分の投与量は、その処方を行う医師によって決定されることが一 般的である。しかし、本発明のポリアミンの適切な投与量は、約１〜３１１　ａ ｔ／ｋｔ／日である。この投与量は、個々の患者の年齢、体重、反応、患者の症 状の１２．投与される特定の化合物の効果とに応じて変化する。 従って、上記範囲の外の投与量を用いることが可能であり、これも本発明の範囲 内である。 本発明のポリアミン又は薬剤として許容可能なその塩を無を推動物害虫の駆除に 使用する時には、前記化合物を前記無を推動物に直接投与するか、又は、前記無 を推動物の環境に置く。 例えば、本発明の化合物を溶液の形で前記無を推動物に対して噴霧することが可 能である。前記無を推動物の駆除のために必要な化合物の量は、その無を推動物 と環境との条件に応じて変化し、その化合物を使用する人間によって決定される 。 本発明のポリアミン又は薬剤として許容可能なその塩を細胞の生理学的研究に使 用する時には、当業者に公知の方法によって細胞に前記化合物を付与する。例え ば、前記化合物を、適切な生理緩衝液中の細胞に付与することが可能である。こ うした研究での使用の場合の本発明の化合物の適切な濃度は１００μＩである。 しかし、そうした研究での前記化合物の濃度は、１００μ關より高くても、ＩＮ 、ｕＭよりも大幅に低（でもよい。前記化合物の付与量は、公知の方法によって 当業者によって決めら実験において使用した手順のタイプ ＋Ａ）二次酸ジ第三ブチルによる東ニアミンの保護。 （Ｂ＞　第一アミンのシアノエチル化。 （Ｃ）第一アミンへのニトリルの接触水素化。 （０１アミド結合形成反応 （０１１ジメチルアミノプロピル、エチルカルボジイミド／ヒドロキシベンズト リアゾール （Ｄ２）ジシクロへキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンズトリアゾール （Ｄ３）ジメチルアミノプロピル、エチルカルボジイミド／ヒドロキシベンズト リアゾール／トリエチルアミン（Ｄ４）ジシクロへキシルカルボジイミド／ヒド ロキシスクシンイミ　ド。 （Ｅｌ　ジオキサン中のｌｌＣｌによるＮ−Ｒｏｅ基体の脱保護。 （Ｆ）　ＴＦＡ　［）リフルオロ酢酸）によるＮ−１ｏｃ基体の脱保護。 （ＧＩ　Ｎ−８ｏｃ−３−ブロモプロピルアミンによるアミンのアルキル化。 実施例１：ＨＮ［（ＣＨ２）３ＮＨ］、ポリアミン側鎖の調製 １．３−ジアミノプロパンのサンプル１１）ｔをＭ＊ＯＨ４５１１と４℃におい て攪拌しながら混合した。アクリロニトリルｆ１００ｍｌ、Ｈｇ　、１．１ｔｑ ｌ　をＳｌ１分間に亙って均圧管付添加漏斗を介して上記溶液中に滴下した。３ 時間後に、その一部分５ＱＯｉｇを取り出し、Ｃ’ＮＭＲによって測定した。１ ．３−ジアミノプロパンは検出できなかった。生成物アミノニトリル旦を含むそ の未精製材料を、減圧下で蒸留し、その蒸留温度範囲ｔｏｏ　−１２５℃内で３ つの留分を捕集した。これらの留分全ては十分に純粋であり、二次酸ジ第三ブチ ルとの反応とそれに続（シリカゲルによるクロマトグラフィー精製とにそのまま 使用できた。 ＩＢ　ＮＭＩ　（Ｎｏ　Ｈｔ、　ＣＤＣｌ３　）δ２．６７　＋１．　ｉｌｌ、 　Ｉ・６．６８り。 １５４−２．４３　（ｍ、　４ｆｌ）、　２．Ｈｌ　（＋、　２Ｈ，Ｊ−６，＄ 　ＩＩり、　１．３７　（■、　２１１゜＋３ １！８．７　）ｉＫ）、１．ＤＳ　Ｉｓ、３Ｈ＞；　ＣＮＭＲ（６３，１ｋｌｌ （ｔ、ＣＤＣｌ５）　δ１１８．８．　４６．Ｌ　４４．９．　４Ｇ、２．　３ ３．４．　１８．５゜１１．１８５ａｌｌ溶液に、二次酸ジ第三ブチル（８０Ｉ ＳＯ，３８ｓｏｌ、２　ｕ）を加えた。この反応混合物を１６時間に亙って室温 で攪拌し、追加分の二次酸ジ第三ブチル（８ｇ、　０．０３６ｍａｌｌ　で処理 した。更に４時間に亙って攪拌した後に、その反応物をＩＮ　［０８（２Ｘ　６ ０ｇ＋ｌ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。 その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ０２、ヘキサン中の酢酸エチ ル２０→１００％）で精製し、透明な油として生成物Ｎ−Ｂｏｃ−ニトリル９を 得た（１４ｇ、収率２４％）。 ＩＮ川（２！１０１Ｍ！、　ＣＤＣｌ３　）δ３．４０　Ｆｌ、　２１１．　Ｉ ・６．７１（ｆｆｉ）。 ３．２８　ｔｌ、　２１１．　ｌ冨６．６　ｆｉｔ）、　３．０５　ｔｂｓ、　 ２１１）、　２．６３−２．４８　ｔｓ。 ｔｉｌｌ、　１．７０−１．５６　（ｍ、　２８）、　１．４２　（ｔ、　９１ ）、　１．３８　（寥、　９１１１；　’Ｃ１１ＭＩ　（６３−ＩＭＨＸ、ＣＤ Ｃｌ３１　δ　１５ｓ、Ｌ　１５５．１．　１１１１．５．　８ｆ１．７．　７ １１ｙ９゜４５．７．４４．４．４３．４．３２．４．２８ｊ、　２ｇ、２゜段 階３：手順タイプＣ １−Ｂｏｃ−ニトリル９　（４９ｇ　、０．４ｓｏ１１と、１０００■１の酢酸 と、２０ｇの（２０重量％Ｐｄ（Ｏ旧　）　Ｐｄ（ＯＨＩ２／Ｃとを、２．６１ 　Ｐｓｔｒ振とう瓶の中に入れた。この瓶に５１Ｓ１まで水素ガスを満たし、４ 時間に互って振とうした。その反応物を０．４７μフィルタペーパーを通して濾 過し、真空中で濃縮した。その残渣＠１．５１Ｃ１ｌ　Ｃ１中に溶解し、ｌ　Ｎ 　Ｋｏｌｌ　（２Ｘ　２００ａｌｌで洗浄した。その塩基性層をＣＩ’ｌ　Ｃｌ 　（４００ａｌｌで抽出した。そのＣ１２Ｃ１２層を混ぜ合わせ、Ｋ２　ＣＯ３ 上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、Ｎ−ＢａｔアミンＵを透明無色の油とし て得た（山、収率８６％）。 ｌ■口Ｒ（２５０ＭｌｌＸ、　ＣＤＣｌ３　）　６３．２１１−３．１２　ｆ園 、　２１１１．３．ｌｉ３．００　（ｍ、　４１）、　２．６４　（１，２Ｂ、 　］！７　Ｈ冨１．　１．６５−１．５０　（ｓ、　４Ｈ）。 １．４２１．　Ｈｌ）、　１．３８　（ｔ、　９１１）；　ＣＭＨ（Ｈ，１Ｍｌ ｌ５．　ＣＤＣｌ３１δ　１５５．８．７９．３．７１５．４４．０．４３．４ ．３９．２．３２．３．３１．６．２ｇ、５゜２１．２゜ 段階４：手順タイプＢ ６ｏ−１中のアクリロニトリル６．７　ｔ　（０，１２６ｍｏｌ、１．１　ｅｑ ｌと混合し、　１１時間に亙って攪拌した。溶媒を取り除き、４３ｇ（収率１０ ０％）のニトリルＵを透明無色の油として得、この油を更に精製することなしに 使用した。 ’ＨＮＭＲ（２５０ＮＩＩＬ　ＣＤＣｌ３１δ３．１ｇ　（ｂｔ、　４Ｈ）、　 ３．０３　（■。 ２８）、　２．８５　（１，２８，Ｊ雪６．６　Ｔｏｌ、　２．５７　（１，２ Ｈ，Ｉ−６，７Ｉｔ）。 ２．４５　（１，２Ｈ，Ｉ＝６．７　）Ｉｔ）、１．７２−１．５３　（１，４ ８）、ｌ、４１　（Ｓ、９８）　。 １Ｎｇ　（ｔ、９旧：　Ｃ口Ｒ（６３，１ＭＨｓ、ＣＤＣｌ３　）　６　ｌ５５ ．９．　１１８．６゜７！、６．　７１９．　４６．３．　４５．０．　４３． Ｌ　３７．４．２ｇ、８．　２１３．　１８．６゜４３ｇを二次酸ジ第３ブチル 　（２５，６ｇ　、　０．１２０　ｇａｏｌ、１．　Ｏ５ｅｑ）とＣ１１２ＣＩ ２３５０　ａｔと共に０℃において混ぜ合わせ、９時間に亙って攪拌した。薄層 クロマトグラフィー（ＴＬＣ）　（ＥｔＯ＾ｃ、　ＫＭｎＯ４１は、出発物質が 残っていないことを示した。その反応物をＮ−Ｂｏｃ−ニトリル」と同じ方法で 精製した。Ｎ　−Ｂｏｃ　−二トリルＵを透明無色の油として回収した　（３４ ｇ、収率Ｈ％）。 ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＬ、　ＣＤＣｌ３　）δ３．４５　＋１．２１１．　Ｊ・ ６．６　Ｉｔ）。 ３．３９−２．９７　（ｍ、　８１１１．　２．６８−２．４６　（ｍ、　２旧 、　１．Ｈ−１，５６（ａ、　４Ｈ１゜１．４４　（＋、　１８Ｈ）、　１．８ ７（ｓ、　９Ｈ）；　１３ＣＮＭＲ＋７５．７　ＭＨｔ、　ＣＤＣｌ　）６１５ ５．９．８０．５．　７Ｇ、７．　７８．Ｌ　４６．５．４４．５．４３．９． 　３７．６．　２Ｂ、４゜Ｎ−８ｏｃ−アミンＵをＮ−Ｂｅｅ−ニトリル」から 調製したのと同様に、に−Ｂｏｃ−アミンＵをＮ−Ｂｅｅ−ニトリルＵから調製 した　（３０ｇｓ収率９９％）。 ’ＨＮＭＲ（３１１０ＭＨＸ、　ＣＤＣｌ、　）　６３．３２−２．９４　（ｓ 、　ＩＯ＋１）、　２．６２（ｔ、　２１（、１＝ＬＴ　ｌ１１）、　１．７８ −１．０　（鴎、　６１１）、　１．３１　（ｔ、　ｔａｌｌ）。 １．３７　（ｓ、　９Ｎ）、　１．２５１．２Ｎ）；　”ＣＮＭＩ　（６３，１ Ｍｌ！！、　ＣＤＣｌ　）δ　１５５．５．７１．５．７Ｇ、３．４５．５−４ １７．、　ａｌｌ、　Ｈ，１，Ｂ、１．２１３゜段階７：手順タイプＢ ニトリルＵをＮ　−Ｒｏｅ−アミンＵから調製したのと同様に、ニトリルＵをＮ 　−Ｈｏｅ−アミン口から調製した（収率９０％）。 ’Ｈ！ＩＭＩ　（３００ＭＬ、　ＣＤＣｌ３　）　δ３．２ト３−Ｎ　（ｓ、１ ４ｔｌ）、２．８６（１，２Ｆｉ、Ｉ−６，７Ｉｔ）、２．５７　（Ｌ　２Ｈ， Ｉ＝１６．６　）Ｉｒｅ、２．４６　（Ｌ　２１（。 １−６．６　Ｉｔ）、　１．７２−１．５７　（ｍ、　６Ｒ１，１，４１（ｔ、 　９８１．　１．４０　（ｔ、　［１゜１ｊ９　（ｓ、　９１’ｌ）；　ＣＮＭ Ｒ（７５，７ＭＨｔ、　ＣＤＣｌ３　）　６　１５５．５．ｔｓｓ、ｏ。 １１８．７．７１６．７９．５．４６．７−４６．０．４５．２−４３１．３１ ０−３６．９゜２ｇ、４．Ｉｌｌ、　７．　ニド！Ｊ　ルｌ５（Ｄ　ＣＮＩＪＲ （３１１０Ｍｌ’＋！、ＣＤＣｌ３　）　ｉ！、ニトリルＨのそれと区別できな い。 Ｎ　−１１ｅｃ　−ニトリルＵをニトリルＵから調製したのと同様に、Ｎ−Ｈｏ ｅ−ニトリルＵをニトリルＵから無色透明の油として調製した　（３Ｇｇ、収率 ８７％）。 Ｉ］Ｎ菖１　［３００ＭＨｔ、　ＣＤＣｌ３　）６３．３６　（＋、　２Ｒ，Ｊ −６Ｒｔｌ。 ３．１８−２．９０１■、！４）１）、２．５７−２．４２　（■、２８）、１ ．７２−１．４８　（＊。 ６８１、１．４０−１．２８　（１，２７１（１。 Ｎ　−Ｂｏｃ　−アミン［ＬをＮ−Ｈｏｅ−ニトリル９から調製したのと同様に 、Ｎ−Ｈｏｅ−アミン１７をＩＩ−ＲｏＣ−ニトリル１６から調製した　（２， ６１ｇ、収率７４％）。 ’Ｉ’ｌ　ＮＭＲ（Ｈ（ｌ　ｋｌＨ！、　ＣＤＣｌ３　）δ３．３９−目７　（ ｓ、　１４８）、　２．６３（＋、２８．　Ｉ−６，６１’ｌり、１．！ＩＱ− １，５３（ｓ、８Ｒ１，１ｊ９　ｆｔ、２７Ｈ）。 １．３８　（Ｉ、９１１）、１．２３９０．　２１１）。 ニトリルＵをに−Ｂａｔ−アミン■から調製したのと同様に、ニトリル口をＮ− Ｒｏｅ−アミン■から調製しく１９ｇ５収率９１％）、更に精製せずに使用した 。 ’ＨＮＭＲＨｏｅ　Ｍｌｌｌ、　ＣＤＣｌ３　１　δ　３．２４−１９４　（ｍ ｌ　１４Ｈ）、２．８７（ｔ、　ｘｌｌ、　１−ｉ　Ｈ冨）、　１５７　（１， ０１，Ｉ＝６　ｆｉｔ）、　２．４７　（ｔ、　２Ｌ　１１＝６Ｂり、１．７４ −１．５４　ｆｓ、８Ｈ）、１．４５−１１１ｉ　（■、３６１１１゜段階ｌｌ ：手順タイプＡ １−Ｂｅｅ　−ニトリルＵをニド１ノルＵから調製したのと同様に、Ｎ　−Ｈｏ ｅ　−ニトリルＵをニトリル口から調製した　（１６ｇ、収率７４％）　。 ’ＦＩ　ＮＭＩ　（２５０ＭＨ３ＣＤＣｌ　）　δ　１４！　（１，２１１，Ｉ ・６．６１（寡）。 ３、Ｈ−３，０２（ｓ、１６１）、　２．Ｂ−２，５１１（ｍ、　！Ｉ１１．　 １．１１０−１．５６　（ｍ。 川、１．４３　（ｓ、９旧、１．４２　（ｚ、９ｔｌｌ、１．４１　（ｓ、ＩＨ ＩＩ、１．３９　（ｓ。 ９＋１）。 段階１２：手順タイプＣ と同様ニ、＞Ｎ　−Ｂｏｅ　−７ミン２０ＧＮ　−Ｂｏｅ　−ニド’Ｊ　／し１ ９から調製した　（１７ｇ　、収率ｇ９％）。 ’ｆｌ　ＮＭＩＩ　（３００Ｍｌｌｌ、　ＣＤＣ１ｘ　）　δ　３．Ｈ−２，９ ５（ｓ、　１８Ｈ）、　２．６（ｔ、　ＩＲ，Ｉ−目り、目２−ロ２（−１…Ｌ 　１．４２−１．３２　（ｍ、　４５Ｉ（１゜段階１３：手順タイプＢ ’Ｉ’ｌ　ＮＭＲ（２５０Ｍｌｌｌ、　ＣＤＣｌ３　）　６３．３２−３．０３ 　（Ｌ　ｌ６Ｈ）、　２．９１（１，２Ｈ，Ｉ＝６．７　Ｈ！１．　２．６１　 ｆｔ、２Ｈ，Ｉ＝６０ｘ）、２．５１　（１，２Ｂ、Ｊ＝６．６　Ｈり、　１． Ｈ−１，５７（ｍ、　ｌ０Ｈ）、　１．４４　ｆｔ、　３６８）、　１．４３　 （ｓ、　ｆｉｌｌ＞。 ｌｌ（口Ｒ（２５０ＭＨｔ、　ＣＤＣｌ３１　δ３．４５　［１，２８，Ｉ・６ ．６　Ｈり、　３．　’１６−３．０２　（ｓ、１ｇ８１．　２．６５−１５３ 　（ｍ、２Ｈ１，１，７９−１，５５（ｍ、１Ｇ！り。 １．４３　（Ｉ、９１１）、１．ＨＩｓ、９１（）、１．４１　（ｓ、１８１１ ）、１．４０ｆｔ、９１１）；１３ＣＮＭＲｆ２５０　ｋｌＨ！、　ＣＤＣｌ５ 　）δ１５５．２．７９．３．４４．７．２１３゜２ｇ！、２１２゜ に−Ｂｅｅ　〜アミンＵをＭ　−Ｂｅｅ　−ニトリル」から調製したのと同様に 、Ｎ　−Ｂｅζ−アミンＵをＮ　−８ｏｃ−ニトリルＵから調製した（８ｇ、収 率９９％）。 ”ＲＮｉ１ｌｔ　ＨＯＯＭＨＸ、ＣＤＣＦ　）δ３．３２−２．９１１１１．２ ２１＋１．２．６５（１，２Ｌ　ｌ１ＬＬＳ　Ｉり、　１．７８−１．５コ　（ ｍ、　１２ＴＩ）、　１．４１　←ｒ、　５４Ｈ１゜１、４０　（ｓ、　９１１ １゜ ニトリルＵをに一８ｏｃ−アミン１ｔから調製したのと同様に、ニトリルＵをＮ 　−Ｂｅｅ−アミンＵから調製した（収率９９％）。 ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨＩ、ＣＤＣｌ３　）　δ　３．３２−３．０４　（ｓ、 ２２１１．　２．９０（＋、２Ｒ，Ｉ＝ＬＩ　Ｗｔ）、２．Ｎ　←ｌ、２１１． 　Ｉ富Ｈｌｔ）、２．５３　（１，２ＴＩ、　］＝６、７　Ｈｔｌ、　１．８２ −１．５７　（ｍ、　１２Ｒ）、　Ｌ、４４　（ｔ、　４５８１．　Ｌ、４３　 （ｓ、　９１（１。 Ｎ−Ｂｏｃ−ニトリルＵをニトリルＵから調製したのと同様に、に−Ｂｏｃ　− ニトリルＵをニトリルＵから調製した（５．　Ｓ　ｇ　、収率７４％）　。 ’ｔｌ　ＭＨＩＲｆｉｌｌ　Ｍｌ＋！、　ＣＤＣｌ３　）　δ　３．４５　（１ ，２Ｂ、　ｓ−６，７Ｈｚ）。 ３．４０−２．９７　（ｍ、　２４１（１，２，６６−１５１（ｓ、　２Ｂ１． 　ｌ、８Ｇ−１，ｓｓ　（ｓ、　１２Ｈ）、１．５４−１．３０　（＋、６ＦＲ １゜Ｎ　−Ｂｏｃ−アミン■をＮ　−８ｏｃ　−ニトリル」から調製したのと同 様に、Ｎ　−Ｂｅｅ　−アミン■をＮ　−Ｂｏｃ　−ニトリルＵから調製した　 ｆｓ、ｏｌｇ、収率９１％）。 ’Ｆｌ　１ｌｋｌＲ（００Ｈａｌｌ、　ＣＯＣｌ３１　δ　目ト目目■、　２Ｈ ｌ）、　２．６０ｆｌ、　２Ｌ　ｌｌ１６　Ｈり、　１．１１１−１．５７　（ ｓ、　１４ｔｌ）、　１．５３−１．２８　（菖、　Ｈｉｌｌ　。 ’ＣＮＭＲ（２５０ＭＨｔ、ＣＤＣｌ３　）δ１５５．２．７９．３．４４．７ ．２１７゜段階１ニアミド結合形成−手順タイブ０１５０−１−首ＲＢＦ内にお いて、０．１９ｇのフェロセンカルボン酸（Ｏ」２−■ｏｆ　、ｌ−１！Ｑ）　 と、Ｏ，１２ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（０，１９箇−ｏｆ　、１．２ 　ｅｑ）と、０．１７Ｈの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド（ＩＩＣ＋塩、Ｑ、　９０ｓｓｏｌ、１．２＠ｑ）　と、１ｏｓｌ のＣＩｌ　ＣＩ　とを、乾燥Ｎ２雰囲気下で攪拌しながら混ぜ合わせた。３０分 後に、０．６１ｇのＮ−Ｒｏｅ−アミンＵ（Ｑ、ＴＳｍｍｏｌ、１．６ｔｑ、調 製については実施例５ａを参照されたい）をその溶液に加えた。丁ＬＣ（２ｘ　 ＭｅｏｌＮ−１２）は、Ｎ−Ｂｏｃ−アミンが２時間後に完全に消費されたこと を示した。その反応物を［１０＾Ｃで４００　ｇ＋Ｉに希釈し１，１１４緩衝液 （２ｘ　２５ｍ１）　と、２５１の［１Ｇと、ｔｌＩのＫＯＲ（２ｘ　Ｎｉｌ＞ 　と、２５１の１１２０　と、５０−１のブラインで洗浄した。そのＥＩＯＡｃ 層をＮｔ２Ｓｏ４上で脱水し、濾過し、溶媒を取り除き、生成物をオレンジ色の 油として得た（７１２論ｇ、収率Ｓ３％）。 ’ＨＮＭＲ（２５（ｌ　Ｍｌ（ｔ、　ＣＤＣｌ３　）　δ４．ＨＩｂ　２１１） １４．３２　ｆｔ。 ２ｆｌ、Ｊ雪り、Ｓ　Ｆ＋り、４．１９　（１，５Ｈ１，３，４５−３，０４（ ＊、２ＯＲ１，１，８３−１，５９（■、Ｂ１１１．　１．５０　（翼、９８） 、　１．４５　（Ｉ、Ｈａｌｌ、１．４４　（Ｉ、９Ｈ）。 １．４３１．９８）。 段階２：ポリアミン脱保護−手順タイブＦトリフルオロ酢酸（３Ｇｍｌ）を、１ ０？１ｍｌ−首１１１Ｆ中で、０℃において、乾燥Ｎ２気流（テフロン管路を経 由）を使用して脱気した。上記段階１のフェロセンカルボキシアミドポリアミン （７１２ｍｇ、１６９ｍｍａｌｌ　を２ｍｌのＣｌ１２ＣＩ２中に溶解し、３Ｘ ２１１＋のＣｌ１２Ｃ１２ですすいで攪拌丁Ｆ＾に移した。３０分後に水浴を取 り除いた。 更に３０分後に、減圧下で溶媒を除き、残渣を高真空にした。 残った赤茶色の油をＨｔｌ０　（３×３ＯＮ）で摩砕した。黄色の固体が生じ、 この固体を正のＮ２圧力の下で多孔度ｒＢＪフリット（ｐｏｔａｓｉｔ７　’Ｂ ’　＋ｒＨ）上に集めた。この固体をエーテルで洗浄し、残ったエーテルを負の Ｎ２圧力の下で蒸発させ、６９０Ｂの生成物を固体として得た（収率９３％）。 ’ＩＩ　ＮＭＩＩ　（１１１５０）δ　４．７１　（１，２ｉ１．　Ｊ・１．Ｈ ＩＩ＊）、４．３１１　（１，２Ｒ。 Ｊ−２Ｈｔ）、　４．１５　（ｓ、　５［１）、　３．２ト３．Ｈ（ｍ、　２１ １）、　３．０３−ＬＳＩ　（ｓ。 １８１）、　１０４−１．７２　（ｓ、　８１１）、　１．６１−１．５０（層 、　４１１）、　’ＣＮＭＩＩ　（２５０Ｈｔ、　Ｂ２０１６１７？、！、　Ｈ ，Ｓ、　７Ｇ、ｌ、　Ｔ４．Ｌ　４１．７．　４８．１．　４７．３゜４７．１ 　４７．１．　３９．３．　３１８．　Ｈ，５，Ｈ，５，！Ｓ、Ｌ　！５．４． 　ＲＰＬＣＭ＆９６、Ｈ％　（少なくとも）；　Ｎｅｗ畠Ｂｋ　ＣＨカラム、６ ０分間に亙って５〜４０％ＣＣｌ１３Ｃ／２％／Ｔ、Ｉ’１２Ｇ　、２３０口で 検出、溶離時間：２コ、２分。ＩＩＩＭＳ（ＦＡＢ）：　Ｃ２７ＩＩ４．　Ｎ６ ｏに関する（Ｍ＋Ｉ１１　、計算値５２９、３３Ｈｇ４５　；実測値５２９．３ ３１Ｔｚ。 段階１ニアミド結合形成−手順タイブＤ３２−ピリジル酢酸の塩酸塩（０，１０ ５ｇ　、　０．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｌを１６１のτＥＡ　（１，１５ｍｍ ｏｌ　、２　＊ｑ）　と　４ｔｌのＣ１１２Ｃ１２とに混ぜ合わせた。１０分後 に、ＤＥＣ（０，１２ｇ　、　０．６２會ｓｏｌ、１．０ｅｑ）　と０．０９ｇ のＨＯＢＩ　（０，６６ｍ５ｏｌ、１．１ｓｑ）を加え、その混合物を２時間に 亙って攪拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−アミン２７　ｆＯ，４４ｇ　、　０．５４ｍｍｏ ｌ、ｆｌ、９＠ｑ）を加え、その反応物を更に１０時間に亙って攪拌した。 ＴＬＣ（２ｘ　ＭｅＯＨ，Ｉ２　）　は、Ｎ−ＢＯＣ−アミンＵが消費されたこ とを示した。その反応物をＥＩＯＡｅで４００ｍ１に希釈し、Ｉ　Ｎ　ＫＯＨ（ ４０ｓｌ）と、ブライン（Ｓｏｕｌ）とで洗浄し、ＭｇＳＯ３上で脱水した。 そのＥＩＯ＾Ｃ溶液を濾過し、溶媒を除去し、０．４ｇの透明な緑色の油を得た 。その未精製材料を、溶離液としてＥＩＯＡｃを使用して、ＥＩＯＡｅ中でスラ リー状にされたｌｏｇのシリカゲルからクロマトグラフィー精製した。適切な画 分を混ぜ合わせ、溶媒を取り除き、０．２０．の透明な淡緑色の油を得た（収率 ４Ｇ％）。 １、ロＲ（２５０１１Ｈｔ、　ＣＤＣｌ３　）　δ　８．５９−８．５２　（鴎 、　１＋１１．　７．７６−７．６１１　（ｓ、　１１．　７．６２−７．４９ 　（ｍ、　ＩＨ）、　７．３７　（ｄ、　ＩＩ、　Ｊ＝８　Ｈり。 ３．７８　（ｓ、　２１１）、　３．３１−３．０２　（ｓ、　２ｔｌｉ（）、 １．８０−１．５６　（ｍ、１２８）。 １．５６−１１４　（ｍ、　４５Ｒ３゜段階２：ポリアミン脱保護−手順タイブ Ｆトリフルオロ酢酸（３０ｓｌ）を、１００ｍ１−首ＲＢＦ中で、室温において 、乾燥ＮＺ気流（テフロン管路を経由）を使用して連続的に脱気した。上記段階 １の２−ピリジルアセトアミド＋１８０１ｇ）を２１のＣ１１２Ｃ１２中に溶解 し、攪拌ＴＦ＾に移した。１時間後に、減圧下で溶媒を取り除き、残渣を高真空 にした。その残渣をエーテル（３Ｘ　３０ｍ１）で摩砕した。白色の固体が生じ 、この固体を正のＮ２圧力下で多孔度ｒＢＪフリット上に集めた。残ったエーテ ルを正のＮ２圧力下で取り除き、１６９−厘の生成物を単離した（収率９１％） 。 ’Ｈ！ＩＭｆｆｉ　（２５１１１，０２０）δ　１４ｇ（ｄ、ＩＮ、ＪＪ５　Ｈ ｔ）、７．９＃　（１゜ＩＬ　Ｊ＝６　Ｏｒ）、７．５１−７．４７　ｆｓ、２ ８）、３．８６　（ｓ、２８）、３３２　（１，２１゜ｌｌｌ９　Ｈｔ）、　３ ．１７−２．９６　（ｉ、　１８Ｈ）、　２．１７−１．９８　（−、６１１Ｌ 　１．９Ｂ−１，８１（ｓ、２８）、１．８１−１．６９　（ｍ、４８１　。 実施例４ 段階１ニアミド結合形成−手順タイブＤ４４−ビフェニル酢酸　（５３ｍｇ、０ ．２５０園０１．１．２ｔＱ）を、５−１のＣ１１２ＣＩ２　と、８４μｍのト リエチルアミン（０，６＊＊ａ　Ｉ、３　ｕ）　と、７０ｍＫのジシクロヘキシ ルカルボジイミドと、１ｔｌｇのヒドロキシスクシンイミドＩＯ．０９ｍｍｏｌ 　、４５１０１％）と、１７５−１　ノＮ　−　＋ｌ＋ＩＣ−　７　Ｅ　：／１ ７　［０．　２１ｍｍｏｌ、！．Ｏｅｑ）　と混ぜ合ワセタ。ＴＬＣ　Ｉ’ｌｘ 　ＭｓＯＨ，　［ＭｗＯ４）　ｉｔ、Ｎ　−１ｏｃ　−７　ミンＨカ１６時間後 に消費されたことを示した。その反応物をＣ１１ＣＩ２で…１１に希釈し、水性 ２０％！ＩＨ４　０Ｒ　（２　×ｌｏｔ１ｍ１３で洗浄した。 その塩基性層をＣＨ２　Ｃ１２　［３ｘ　５ＧＮｌで抽出し、全ＣＨＨ２　Ｃ１ ２層を混合し、ブライン（Ｓｅａｌ）で洗浄し、［２Ｃｏ３上で脱水し、濾過し 、溶媒を取り除き、未精製材料を２８１會を得た（収率＞１００％）。Ｃ１１２ 　ＣＩ２中でスラリー化され、０４１０％ＭｅＯＩＩ／ＣＨ２ｃ＋２勾配で溶離 された１２ｇのシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー精製によって、 純粋な生成物を白色のロウ状固体として単離した（１９０　Ｂ、収率８８％）。 ’Ｈ　ＮＭＲ　（２５０　ｋｌＨｘ，　ＣＤＣｌ３　）　δ　？．　５１７．　 ５０　（ｓ，　４Ｂ）、　？、４３−７、２８　（ｉ，　５Ｂ１．　３．５６　 （寓．　２１１）、　３．２６−２．９８　（■，　２Ｇ１１１．　１．７８− １、５２（−、　１２旧，　１．４８−１．３８　（ｍ，　４５８１　。 段階２：ポリアミン脱保護−手順タイブＦトリフルオロ酢酸（３Ｇａｌｌを、０ ℃において、連続Ｎ２気流（テフロン管路を経由）を使用して脱気した。上記段 階１のビフェニルアセトアミン（１５０■寥、・、ｌｓ−Ｉ・１）を、乾燥粉末 としてこの攪拌ＴＦ＾に加えた。４０分後に、水浴を取り除いた。更に２０分後 に、溶媒を減圧下で取り除き、残渣を高真空にした。２時間後に、生じた褐色の 油をＮ２ｏ　（ｌｘ　３１１ｍｌ）で摩砕した。白色の固体が生じ、この固体を 正のＮ２圧力の下で多孔度「Ｃ」フリット上に集めた。この固体を水中に溶解し 、フリットを通して洗浄し、凍結乾燥し、白色の固体としてＨ６　ＩＩｇの生成 物を得た（収率ｇ９％）。 ＩＨ　ＮＭＲ　（３１１１１ＭＨｓ，　Ｈ２０）６　７．Ｈ−７．５１　（ｍ， 　Ｓｉ１１，　７．４（１，　２１１。 １−７．５　［１ｔｌ，　７．３８−７．３１　（ｍ．　２［１）、３．４５　 ｉ．　２１）、３．Ｈ　（＋，　２Ｎ。 １−ＬＩ　Ｈり、３．０２−ＬＩ０　（ｓ、１ｕ１１．　１１１９−１．５４　 （ｓ、Ｂ［１１。 実施例５　：　ｌ１ｌ−インドール−３−７セトアミドーＮ−＋１６−アミノ− ４，ｉ、　１３−　トリアザへキサデク−１−イル）ｏ２ｔ″ゝｌＨ２＋　ＮＣ ″− マ５ｓｓｓｅｌｏ、　Ｈｉｓｓｓｂｉ、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｋｅ麿、　Ｓ＠（、１ ０３：６１Ｎ−０３６（１９ｇ１）の公開された手順に従って、ジアミノブタン とアクリロニトリルとから式ｌの化合物を調製した。 窒素雰囲気下において、アセトニトリル（４１１０ｇ＋ｌ）中のに一シアノエチ ｌレー１．４−ジアミノブタン　（６，４４ｇ　、　０．０４５７麿ｏｆ）に、 ＩＦ／セライト（ｌ１ｇ）を加え、Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−３−ブロ モプロピルアミン（１１Ｈｇ　、ｉｔ、　０４５７虐ｅｌ　）を７時間に互って 滴下した。その反応物を周囲温度において【６時間に互って攪拌し、その後で２ ４時間に亙うて７０℃に加熱した。反応物の温度を低下させ、濾過し、真空中で 濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃ１２（２Ｈｇ＋ｌ）中に溶解し、口Ｎ轟０［１（ １００ｍｌ）で洗浄し、脱水し、真空中で濃縮し、未精製の生成物を得、この未 精製生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し　ｎｅｔ　ＣＨ２Ｃｌ２ 　／ＭｅＯＨを使用１．３．Ｂｇのアミン■を得た。 ’ＨＮＭｉ（ＣＤＣｌ２）δ１．１９−１．５９　（園、　１７［１１，！、４ ！　（ｔ、　Ｉ・６．６Ｉｔ、　２１１．　１４４−２．５８　（ｍ、　ａｌｌ ）、　１Ｂ２　（＋、　Ｊ＝６．ｉ　Ｈｔ、　２１１）、　３．Ｈｔ３ （ｓ、２Ｈ）、５．０　（ｂ口、ＬＩ：Ｃ１１Ｍ１（ＣＤＣｌ２）　６１１６Ｂ 。 ！？、７０．　２１．１４．　’１Ｂ、４２．　２９．９４．　３９．１６．　 ４５．０３．　４７．６Ｌ　４１９９゜４９．６５．７１７１　１Ｎ、７５．　 Ｉｓ６．１１；　ＨＲＦＡＢＭＳ　実測（Ｍ＋Ｒ１ｍ／ｌ　−窒素雰囲気下で、 上記段階２で説明した通りに調製した４１ｓ５．ｏｌ、Ｉｓ５．’ｌｓ、ｌｓｓ 、９８　；　ＨＲＦＡＢＭＳ実１１Ｎ　（ＭＩＨ）　ｓ／ｌ　＝４９９ｊ５０１ ．　Ｃ２ＳＨ４丁ＩＴ４０６（必要値４９９．３４９６＋。 窒素雰囲気下において、１２５ｍ１の酢酸に対して、上記段階３で説明した遍り に調製した？、　Ｉｓ　ｔｔ　＋１５．８ｌｍｅ　ｌ）の弐■の化合物と、６． ５ｇのｐ４（０［ｔ）２／炭素とを加えた。その混合物を２時間に亙って５０　 ｐ、　ｓ、　ｉ、で水素化した。濾過によって触媒を取り除き、その濾塊を酢酸 で十分に洗浄した。その濾液を濃縮し、ＨＯ＊１のジクロロメタン中に溶解し、 １ｏｃａｌのＩ　Ｎ　ＮｌＯＨで２回洗浄し、１２Ｃｏ、上で脱水した。その溶 液を濾過し、真空中で濃縮し、７．８ｇの式■の化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｘ　）　６　Ｌ、２４−Ｌ、５９　（ｍ、　！５［１１１ １１４（Ｌ　Ｈ）。 ２．６１　（＋、Ｊ−６，７［１ｔ、２１（）、１９８−３．Ｎ　（ｓ、ｌ０Ｈ ）、５．２２　（ｂｔ　Ｉ。 ＩＩ）；　ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３１　δ　２５．８９．　Ｈ，４２，３１ｊ８． 　３２．３６゜！７．５５．　３１０．　４３．９５．　４６．６５．　７９ｊ ４．　７９．４８．　１５５．６５゜１５６．０３；　日Ｉｔ　ＦＡＢＩＩＳ　 実１ｍ！１　（ｋｌＮｌ）　ｍ／富　雪　５０３．３８０４゜Ｃ２５”５１　” ４　’６　（必要値ｓ＃　１Ｉ５０３．３１０１）。 （ＶＸ） 窒素雰囲気下において、１５０ｍ１のメタノール中に、上記段階４で説明した通 りに調製した？、　Ｉｓ　ｇ　（１４，２−ｍｏｌ）の式Ｖの化合物を溶解した 。その後で、１．０３ｇ＋Ｉ　（１５，Ｓ−−ａｌｌのアクリロニトリルを加え 、その反応物を室温において７２時間に互って攪拌した。 反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンから３回に亙って再濃縮し、真空中で溶媒 を取り除き、７．６５ｇの式■の生成物を油として得た。 ’ｌｌ　ＮＭＲｆＣＤＣＩ、）　δ　１．２６−１．７３　Ｉ帽　３６＋１１． 　２．４４　（１，Ｊ・６，７１１ｔ、２Ｈ）、２．５４　（＋、Ｊ冨６．７　 Ｈｔ、ＩＨ）、２．８３　（１，ＩＨ６，７８ｓ、２Ｈ）。 １１６４、　２５．８４．　Ｈ，０９゜　２Ｌ４３．　Ｈ，フ４．　３７．８４ ．　４４．１８．　４４．６１１゜４５．１４．　４６．２９．　４６．７３． 　４Ｇ、８５．　４９．７０．　７８．９Ｇ、７９．２９．　７９．４６゜１１ ８．５Ｌ　Ｉｓ５．８４．　Ｉｓ５．９８．１１１１　ＦＡＩＩＮＳ実測（Ｍ＋ 旧ｌ／！：５５６．４０６４．　Ｃ２８Ｈ５４Ｎ、０６（必要値−／！　＝　５ ５６．４０７４１゜（ＶＸり 窒素雰囲気下において、１２５ｍ１のジクロロメタン中に、上記段階５で説明し た通りに調製した６、　４５ｇ　（１１，６■鳳・Ｉ）の式■の化合物を溶解し た。この溶液に対して２−６　ｇ　（１２ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ第三ブチルを加 え、その反応混合物を室温にお１亀て一晩に亙つて攪拌した。混合物を真空中で 濃縮し、５０：５０酢酸エチル／ヘキサン溶離液を使用して４００　ｇのシリカ ゲル上でクロマトグラフィー精製した。生成物画分を混ぜ合わせ、６．６ｇの式 ■の生成物を油として得た。 ’［Ｉ　Ｎ１１ｌ（ＣＤＣＩ　）　δ　１．Ｈ−１，７１（■、４４［！ｌ、！ 、・３−３．２４　（ＩＩ。 １４１１）、　３．０　（ｔ、　Ｊ□６．６　Ｈｔ、　１Ｂ）、　Ｓ、Ｈ（ｂｒ 　Ｉ、　ＩＨ）；　’ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３　）　６　１７．２０．　２５． ８ｇ、　２フ、８３．　２１Ｂ、　２１３５．　２ｇ、４Ｓ。 ２８．７７、　３７．Ｈ，４３，９＋、４４．２０．　４４．７７、　４６．２ ７．　４６．’８８．　７８．９４゜７９．４２．　７９．５０．　８Ｇ、５４ ．　１１７．９１．　１５４．９６．　１５５．４４．　１５５．７４゜＋５５ ．９９；　ＨＲＦＡＢＭＳ実測（Ｍ＋Ｈ）　−／ｌ　＝６５６．４５７９．　Ｃ ３３１１６２Ｎ５０８（必要値１／！　＝６５６．４５９８）。 （ＶＯｘ） 窒素雰囲気下において、１５０＊Ｉの酢酸に対して、上記段階６で説明した通り に調製した６、　６　ｇ　（１０，１ｍｍｅｌ）の式■の化合物と、６ｇのＰｄ （Ｏｌｌ）、　／炭素とを加えた。その混合物を２時間に互って５ｆｌ　ｐ、　 １．　ｉ、で水素化した。濾過によって触媒を取り除き、その濾塊を酢酸で十分 に洗浄した。その濾液を濃縮し、２００ｍ１のジクロロメタン中に溶解し、１０ ０ｍ１のｌ　Ｎ　Ｎ＊ＯＨで２回洗浄し、Ｋ２ＣＯ２上で脱水した。その溶液を 濾過し、濾液を真空中で濃縮し、６．５ｇの式■の化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１．２ｇ−１，７１（ｍ、　４６ｔｌ）、　２．　 Ｉｓ　（ｂ口、　２＋１）。 １６５　（ｔ、］−！、７　１１！、２１）、３．０１−３．１８　（ｍ、１４ １１）、Ｓ、ＨＩｂｒ　ｌ。 １ｆｆ）；　１３ＣＮＭｌｆＣＤＣＩ　）　δ　２ｓ、ｓ、ｘ７．ａｔ　ｈ、４ ｓ、２ｇ、７６゜３９．１０．　４４．Ｈ，４４，９１，４ａ、ｇｏ、７９．２ ７．　７９．４６．　１５５．４１゜１５５．６７、　１５５．９９；　ＨＲＦ ＡＢＭＳ　実測（ト■）−八＝　６６０．４９１４゜Ｃ３３’６６　’５　０８ 　（必要値６６Ｇ、　４９１１）。 国！１ 窒素雰囲気下において、７５１のテトラヒドロフランに対して、１．７５ｇ　（ ｌｏｓｓｏｌ）のインドール酢酸と、１．１５ｇ　（ｌｏｓｍｏｌ）のに−ヒド ロキシスクシンイミドと、１１１６ｇ　（ｌｌｌ鴎謹・１）のジシクロへキシル カルボジイミドとを加えた。その反応混合物を室温で攪拌し、約５分後に沈殿物 が形成された。約１．５時間後に、その沈殿物を濾過し、濾塊を７５ａ１のテト ラヒドロフランで洗浄し、更に空気乾燥して、１．１１４ｇを得た。濾液を合し て濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、濾過し、フィルターを酢酸エチルで洗浄した 。 その濾液を濃縮し、発泡体を得た。その発泡体を７ｓ■１のジエチルエーテルで 粉砕し、硬質のゴム質物を得た。その後で、約３Ｇ−１の酢酸エチルを加え、更 にエチルエーテルを加えた。濾過によって固体を単離し、ジエチルエーテルで洗 浄し、窒素下で乾燥させ、１．７４ｇの式■の生成物を得た。母液を石油エーテ ルで処理し、追加の０．４７．の生成物を得た。 ＩＸ） 窒素雰囲気下において、上記段階７で説明した通りに調製した０、３３ｇ１Ｓ園 −０１）の式■の化合物を、ｌ０ｓｌのジクロロメタン中に攪拌しながら溶解し 、その後で、上記段階８で説明した通りに調製した０、　１Ｈｇ　ｆ５ｓｍｏｌ ）の式■の化合物を加えた。その反応物を一晩に亙って室温で攪拌した。その反 応混合物をジクロロメタンで３５−１になるまで希釈し、１ｏａｆの０．５Ｎ　 Ｎ＊ＯＨで洗浄し、１、　Ｃｏ３上で脱水し、濃縮した。その濃縮物を、４・１ 酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。 その生成物画分を濃縮し、式Ｘの生成物と多少の酢酸エチルとを含む白色の発泡 体０．３７ｇを得た。 □！り 窒素雰囲気下において、上記段階９で説明した通りに調製した１１．１７ｇ　（ ０，４５ｍ５ｏｌ）の式Ｘの化合物を、１ｏａｆのジクロロメタン中に溶解した 。６．０８　ｇ　（１ｍｍｏｌ）の二次酸ジ第三ブチルを加え、更に、１２ｍ１ 　（０，１ｍｍａｌｌの４−（ＩＩ、Ｉｔ−ジメチルアミノ）ピリジンを加えた 。その反応物を室温で１時間に亙って攪拌し、−晩装置した。反応混合物を４： １酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、 生成物画分を濃縮し、０．３２ｇの式Ｘ＋の生成物を白色の発泡体として得た。 電ＸＺＸ） 窒素雰囲気下において、上記段階１０で説明した通りに調製した０、　３２　ｇ 　（０，３５ｇｍａｌｌの式ｘ１の化合物を、１５−１のトリフルオロ酢駿に加 え、１５分間に亙って攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテ ルで粉砕し、０．３０ｇの生成物を白色粉末として得た。 実施例５ａ 類似のプロセスによって、次式で表される構造を有するＮ−上記の段階１〜７に 従い、その結果として式■のＮ　−Ｂｅｅ　−アミンを得た。 ニトリル■をＮ−Ｂｏｃ−アミンＶから調製した（実施例５、段階５）のと同様 に、ニトリルＸ＠をＮ−Ｂｏｃ−アミン■から調製し、１．００ｇの生成物を得 た　（収率９３％）。 ’１１　１１１ｇ１ｌ（Ｃ［）Ｃ１３）　δ　１．２６−１．Ｈｆｓ、　４フ） Ｉ）、　２．４５　ＩＩ、　Ｉ・６．６Ｈｔ、　２Ｈ）、　２．５６　（１，Ｊ ｌ１６．７　Ｈｔ、　２ＦＩ）、　２．８５　（Ｌ　Ｊ：６．６　Ｈｔ、　２８ ）。 ３．０１−３．３０　（■、　１４１１１．５．２５　ｆｂ口、　ＩＨＩ；　１ ３ＣＩＩＭＲ（Ｃ［１ＣＩ３１６１８．６８．　２５．９２．　２８．４６．　 ２１４１　３７．４９．　４４．１９．　４４．８８．　４５．１６゜４６．７ ３．　７１１．９３．　Ｎ、！１　７９．４４．　１ｌＬ７Ｑ、ｔｓｓ、４Ｌ　 １５Ｓ、ｔｉｌ。 １５６．０４；　ＩＩＲＦＡＢＭＳ実測（Ｍ＋ＩＩｌ　＠ｈ　１Ｉ７１３．５１ ９１゜Ｃ３６’６９　ｌ１６　０ｇ　（必要値ｌ／！雪用、５１７？）。 手順Ａを使用するアミン保護によりてＮ−Ｂｏｃ−ニトリルｘＷをニトリルＩＩ から調製した。 段階１ｏｚ Ｎ−１＠ζ−アミン１をＮ−Ｂｏｃ−ニトリル■から調製した（本実施例の段階 ７）のと同様に、ｌｌ−８ｏｃ−アミン■を、Ｎ−Ｂｏｃ−ニトリルｘＷの水素 化によって調製した。 実施例６．７ ポリアミン２０と適切なＲ−酢酸（１ｓｌの場合）又はＲ−カルボン酸（ａｎの 場合）とから出発して、Ｒ（ＣＨ２）　、Ｃ０［ＮＨ（ＣＨ）　１　ＮＨ２−５ ＴＦＡ構造を有する化合物を、手順０１とその後の手順Ｙとによって調製した。 実施例　濡　ｋ ６　０　フェロセン ポリアミンＵと適切な賢−酢酸又はＲ−カルボン酸とから出発して、 構造Ｒ（ＣＨ２）、Ｃｏ　［ＮＨ（ＣＨ２）　３１３ＮＨ（０Ｍ２）４ＮＨ（Ｃ ｆ（２）３ＮＨ，−５１１ＣＩ　（手１１１Ｅカら）又は構造Ｒ（ＣＨ２）、Ｃ ｏ　［ＮＨ（ＣＨ２’）　３］　３ＮＨ（ＣＨ，’）　４　ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ ）（２嗜５ＴＦ＾（手順Ｆから）を有する化合物を、次の手順によって調製した 。 鶏例　ｍ　Ｒ手順 ８　０　フェロセン　Ｄｌ、その後Ｆ ９　０　２−ピリジン　Ｄ３．その後Ｆ１０　０　３−ピリジン　Ｄ３．その後 Ｆ１１　０　４−ピリジン　Ｄ３．その後Ｆ１２　１　２−ピリジン　Ｄ３．そ の後Ｆ１３　１　３−ピリジン　Ｉ １４　１　４−ピリジン　Ｉ １５　０　２−キノリン　Ｄｌ、その後Ｆ１６　０　３−キノリン　Ｄ２．その 後Ｆ１７　１　３−インドール　Ｄｌ、その後Ｅ１８１３−（５−ヒドロキシイ ンドール）Ｄ２．その後Ｆ１９１３−（４−ヒドロキシインドール）　〃２０１ ３−（５−ブロモインドール）　〃２１１３−（４−フルオロインドール）　〃 ２２０２−（５−フルオロインドール）　〃２３１２−（５−フルオロインドー ル）　〃２４１３−（５−メトキシインドール）　Ｉ２５　０　２−キノキサリ ン　Ｉ ２６　０　ヒドロキノン　Ｉ ２７　０　４−レゾルシノール　Ｉ ２８　１　ｐ−ビフェニル　Ｄ４．その後Ｆ２９　１　２−ナフタレン　Ｄ２． その後Ｆ実施例３１１．３１ 構造Ｒ（Ｃｒ１２）　１Ｃｏ　［旧Ｉ　（Ｃｉｉ２）　３１４Ｎｌ１２・４ＴＦ Ａを有する化合物を、手順Ｄ１とその後の手順Ｆとによって調製した。 実施例３２．３３ 構造Ｒ（ＣＨ）　Ｃｏ　［ＮＨ（Ｃ）Ｉ２）３］　、ＮＨ２・３丁Ｆ＾Ｉ を有する化合物を、手順Ｄ１とその後の手順Ｆとによって調製した。 ３３　１　３−インドール 実施例３４．３５ 構造Ｒ（ＣＨ２）、Ｃｏ　［Ｎ）Ｉ　（ＣＨ２）　３］　２ＮＨ２・２ＴＦＡを 有する化合物を、手順ＤＩとその後の手順Ｆとによって調製した。 ３４　０　フェロセン ３５　１　３−インドール。 実施例３６．３７ 構造Ｒ（ＣＨ２）、Ｃ０ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２・ＴＦＡを有する化合物を、手 順ＤＩとその後の手順Ｖとによって調製した。 実施例　−ｋ ３６　０　フェロセン 発して、 構造Ｒ（ＣＨ）　Ｃｏ　［ＮＨ（ＣＨ２’Ｉ　３］　６ＮＨ２・６ＴＦＡを有す る化合物を、手１１１Ｄ１とその後の手順Ｆとによって調製した。実施例　■　 賢 】８　ａ　フェロセン ポリアミンＵと適切なＲ−酢酸又はＲ−カルボン酸とから出発して、 構造Ｒ（ＣＨ２）、Ｃｏ　［ＮＨ（Ｃ）Ｉ２）、］　７ＮＨ２・ＴＴＦＡを有す る化合物を、手順Ｄ１とその後の手順Ｆとによって調製し窒素雰囲気下において 、アセトニトリル（２・０ｗ１）中のＮ−シアノエチル−１，４−ジアミノブタ ン（６，４４ｇ　Ｓｏ、　０４５７１０１）の溶液に対して、ＫＦ／セライト（ Ｉｌｇ）を加え、に−（第三ブトキシカルボニル）−３−ブロモプロピルアミン （ｌｔｌ、　１１７　ｇ　、　Ｏ，Ｎ５７■ｏｆ）を７時間かけて滴下した。そ の反応混合物を室温において１６時間に亙って攪拌し、２４時間に亙って７０℃ に加熱し、冷却濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をＣ１１２ＣＩ２（２００ １１）中に溶解し、ＩＮ　！１ｓＯＨ（１００ｓｌ）で洗浄し、脱水し、真空中 で濃縮して未精製生成物を得、この未精製生成物をシリカゲル上でクロマトクラ フィー精１１Ｌ　（９：Ｉ　ＣＲ２Ｃ１，：ＴｏＯＲ）、３．３２　ｇ　（Ｄ分 枝ニトリル生成物を得た。 ｌＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　δ　１．３１−１．６５　（ｓ、　Ｈ旧、　ｌ 　３６−２．４４　（ｍ。 ６８）、　２．４９　（１，Ｊ−６，６１ｉｔ、　２１１）、　２．６１　（− 、２８１，２，９０（Ｌ。 Ｊ・６．６　Ｈｔ、　２Ｈ）、　３．０９−３．１６　（ｓ、　４１１１．　５ ．ＨＩｂｔ　ｓ、　２Ｈ）；　１３ＣＮＭｉｌ（ＣＤＣＩ３）　６　Ｈ，７４， ２４，６Ｇ、２７．０５．　２７．９１ｉ、２１．５０．　３９．５２゜４５． １４．　４９．０？、５２．２１．　５３．７６、　７ｇ、９０．　１１１Ｎ、 １５６．０９；Ｉｌｌ　ＦＡＢＭＳ実測（Ｍ＋Ｈ）　＊／ｘ　１Ｉ４Ｓ口５４９ ．　Ｃ，３ＩＩ４６Ｎ５０４Ｉ必要値ｍａｔ　＝　４５６．３５！ｉｏｌ　。 」隈ｌ 窒素雰囲気下において、ジクロロメタン（Ｓｌｌｌ　中の上記段階１で調製した 分枝アミン（１５０Ｉｆｆ、０．　Ｈｓｍｏｌ）の溶液に対して、二次酸ジ第三 ブチル（７８Ｂ　、０１６−■ａｌｌ　を加えた。反応混合物を一晩に亙って攪 拌し、減圧下で濃縮し、未精製の生成物を得、この未精製生成物をシリカゲル上 でクロマトグラフィー精製しく９：Ｉ　Ｃ＋１２ＣＩ２：ＭｔＯＩ（ｌ、１２ｆ ｔ　（収率６ｇ％）のＨ−８ｏｃ−ニトリル生成物を得た。 酢酸（２ｆｌｓｌ）中の上記段階２で調製したＮ−Ｂｅｅ−ニトリル（１２６− １，０，２７フーー６１１の溶液に対して、Ｐｄ（ＯＲ）２／炭素（２００ｓｉ ）を加え、その反応混合物をｇＯＰＳＩの水素において２時間に亙って水素化し 、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。その未精製の生成物をジクロロ メタン（ｌ０ｓｌ）中に溶解し、ＩＮ　ＮｉＯＨ［２Ｘ　ｌ０ｓｌ）で洗浄し、 炭酸カリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し請求めるＮ−Ｂｏｃ−アミン １２９ｍｇ（収率ｌＯＯ窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（２１）中の上記段階 ３で調製したＮ−Ｒｏｅ−アミン（Ｈａｔ　、　Ｏ，０５ｓ−ｏｌｌの溶液を、 インドール酢酸ヒドロキシスクシンイミドエステル（１４，１−ｆ、０．０５ｇ ａｏｌ）と混ぜ合わせた。その反応混合物を一晩に亙って攪拌し、Ｃ１１Ｃ１１ ２ＣＩ２（Ｈで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２Ｘ５ａｌｌで洗浄した。有 機抽出物を炭酸カリウム上で脱水し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でクロマト グラフィー精製し　＜９：Ｉ　Ｃ１１２ＣＩ２　＋Ｍ＊ＯＨ１それに続いて、９ ：ｌ：Ｑ、ｔ　ＣＲ２Ｃ１２：ＭｅＧＲ：ＰｒＮＨｔ　ｌ　請求めるＮ−Ｈｏｅ −保護生成物Ｕｓ（（収率７８％）を上記段階４で調製したインドール（２８■ π、０．０３９−■ｏｆ）をトリフルオロ酢酸（３ａｌｌ　中に溶解し、１時間 に亙って攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル中で粉 砕し、求める生成物ｔｉｎｔ　（収率５６％）を得た。 製造例Ａ 窒素雰囲気下において、６ｉ１Ｇ　ｍｌのＩＩ、ＩＩ−ジメチルホルムアミド中 の３４．５　ｇ　（１５７，６ｇｍａｌｌ　の３−ブロモプロピルアミン・ＩＩ Ｂ「を攪拌した。この溶液に、３４．４　ｇ　（１５７，６ｔｓｏｌ）の二次酸 ジ第三ブチルを加え、３Ｌ３ｓｌ　（２３６ｓｓｅｌ）のトリエチルアミンを加 えた。 沈殿物が直ちに形成された。その反応物を一晩に亙って攪拌した。反応混合物を 酢酸エチルで１．５リツトルに希釈し、５００ｍ１のＩＮ　ＩＩＣ＋で１回、５ ００ｍ１の水で３回、ブラインで１回洗浄し、Ｎ＊２Ｓｏ４上で脱水した。濃縮 した後に、その生成物を、４：１ヘキサン／酢酸エチルを使用して８００　ｇの シリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、ヘキサン／酢酸エチルによるＴＬＣ （ＫＭＮＯ４／Ｉ２）で両分を監視した。生成物を含む両分を混ぜ合わせ、真空 中で濃縮し、５０−１のジクロロメタンで２回抽出し、高真空を使用して濃縮し 、本製造例の生成物２５．８ｇを得た。 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ２３３／４０　 ７１０６−４Ｈ２３３／６２　７１０６−４Ｈ ２３３／７８　７１０６−４Ｈ ＣＯ７Ｄ　２０９／２０　９２８４−４Ｃ２１３１５６８２１７−４Ｃ ２１３／８１　８２１７−４Ｃ ２１３／８２　８２１７−４Ｃ ２１５／１２　７０１９−４Ｃ ２４１／４２　８６１５−４Ｃ ＣＯ７Ｆ　１７１０２　９１５５−４Ｈ（７２）発明者　ボルクマン、ロバート ・アルフレッドアメリカ合衆国、コネチカット・０６３５５、ミスチック、ドッ グウッド・レーン・１３５Ｉ

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｒ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ′の化合物の製造方法であって、ここで Ｒが、５〜７員の炭素環式系か、８〜１１員の炭素２環式系か、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ 、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、フェニル、アミ ノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノから独立に 選択された１つ以上の置換基によって置換された前記系のいずれかであり、 ｍが０又は１であり、 Ｒ′が−［ＮＨ（ＣＨ２）ｎ］ｘＮＨ２であり、各々のｎが独立に２〜５であり 、 ｘが１〜６であり、 前記製造方法が、 （ａ）反応不活性溶媒中にアミド結合形成触媒と共にカルボジイミド基体試薬が 存在する中で、式中のＢｏｃが第三ブチルオキシカルボニルを表し、且つｎ、ｘ が上記定義の通りである式Ｂｏｃ−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ［Ｎ（Ｂｏｃ）（ＣＨ２） ｎ］ｘ−１Ｎ（Ｂｏｃ）Ｈの化合物と、式中のＲが上記定義の通りである式Ｒの 化合物とを反応させ、（ｂ）有機酸又は無機酸で処理することによって第三ブチ ルオキシカルボニル基を除去すること とを含む前記製造方法。
2. ２．前記カルボジイミド基体試薬が、ジメチルアミノプロピル、エチルカルボジ イミドとジシクロヘキシルカルボジイミドとから選択され、前記アミド結合形成 触媒がヒドロキシベンズトリアゾールとヒドロキシスクシンイミドとから選択さ れる請求項１に記載の製造方法。
3. ３．前記反応不活性溶媒がジクロロメタンであり、前記有機酸又は無機酸がトリ フルオロ酢酸と塩酸とから選択される請求項１又は２に記載の製造方法。
4. ４．前記ｘが５であり、且つ前記ｎの各々が独立に３又は４である請求項１から ３のいずれか−項に記載の製造方法。
5. ５．前記Ｒがフェニルか、或いは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ又はＭｅＯで−置換さ れたフェニルであり、 前記ｍが１である 請求項１から４のいずれか−項に記載の製造方法。
6. ６．前記Ｒ′が−［ＮＨ（ＣＨ２）３］３−ＮＨ（ＣＨ２）４−ＮＨ（ＣＨ２） ３−ＮＨ２である請求項１から５のいずれか一項に記載の製造方法。
7. ７．式Ｒ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ′の化合物、又は、薬剤として許容可能な前 記化合物の酸付加塩であって、ここでＲが、５〜７員の炭素環式系か、８〜１１ 員の炭素２環式系か、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ アルコキシ、ＣＦ３、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ及びジ（Ｃ １〜Ｃ４アルキル）アミノから独立に選択された１つ以上の置換基によって置換 された前記系のいずれかであり、 ｍが０又は１であり、 Ｒ′が−［ＮＨ（ＣＨ２）ｎ］ｘＮＨ２であり、ｎの各々が独立に２〜５であり 、 ｘが１〜６である 前記化合物。
8. ８．前記ｘが５であり、且つ前記ｎの各々が独立に３又は４である請求項７に記 載の化合物。
9. ９．前記Ｒがフェニルか、或いは、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、ＯＨ又はＭｅＯで−置換さ れたフェニルであり、 前記ｍが１である 請求項８に記載の化合物。
10. １０．前記Ｒ′が−［ＮＨ（ＣＨ２）３］３−ＮＨ（ＣＨ２）４−ＮＨ（ＣＨ２ ）３−ＮＨ２である請求項８に記載の化合物。
11. １１．式Ｒ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ′の化合物、又は、薬剤として許容可能な 上記化合物の酸付加塩であって、Ｒが、５〜７員の炭素環式系か、８〜１１員の 炭素２環式系か、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル コキシ、ＣＦ３、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ ４アルキル）アミノから独立に選択された１つ以上の置換基によって置換された 前記系のいずれかであり、 ｍが０又は１であり、 Ｒ′が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ｎの各々が独立に無関係に２〜５であり、ｘが０〜４であり、 ｙとｚとが各々独立に１〜５であり、 ｘと、ｙとｚのどちらか大きい方との合計が１〜５である前記化合物。
12. １２．式Ｒ（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ′の化合物、又は、薬剤として許容可能な上 記化合物の酸付加塩であって、Ｒが、５〜７員の炭素環式系か、８〜１１員の炭 素２環式系か、Ｆ、Ｃ１、８ｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ キシ、ＣＦ３、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ ４アルキル１アミノから独立に選択された１つ以上の置換基によって置換された 前記糸のいずれかであり、 ｍが０又は１であり、 Ｒ′が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 各々のａが同一で且つ２〜５であり、 各々のｂが同一で且つ２〜５であり、 各々のｎが独立に２〜５であり、 ｘが０〜３であり、 各々のｙが同一で且つ０又は１であり、ｘが０〜３であり、 且つｘ＋ｙ＋ｚが０〜４である 前記化合物。
13. １３．哺乳動物興奮性アミノ酸系神経伝速物質遮断量の請求項７に記載の化合物 又は薬剤として許容可能な前記化合物の酸付加塩と、薬剤として許容可能な希釈 剤又は担体とを含む、哺乳動物興奮性アミノ酸系神経伝速物質を遮断するための 医薬組成物。
14. １４．哺乳動物興奮性アミノ酸系神経伝達物質遮断量の請求項９に記載の化合物 又は薬剤として許容可能な前記化合物の酸付加塩と、薬剤として許容可能な希釈 剤又は担体とを含む、哺乳動物興奮性アミノ酸系神経伝達物質を遮断するための 医薬組成物。