JPH06504450A - ヒトあるいは動物有機体を措置するための細胞組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒトあるいは動物有機体を措置するための細胞組成物本発明はヒトあるいは動物 の有機体を措置するための細胞組成物を対象とするものである。

最近、腫瘍にかかった器官へのインターロイキンを分泌する遺伝子組成が同一の 腫瘍細胞の局所注射がそのを機体によるこれらの腫瘍の拒絶を引き起こすことが 、いろいろな科学チームによって確認された。

このことはブベニック等によってインターロイキン−２に関して実証され（１ｍ ＊ｕｎｏ１．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９　２７９−２８２　（１９８８）　、Ｉｍｍ ｕｎｏｌ、Ｌｅｔｔｅｒｓ、２３２８７−２９２　（１９８９））、特にフェア ロン等（Ｃｅ１１．．８５３９７−４０３　（１９９０））およびレイ等（Ｅｕ ｒ、Ｊ、ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌ、＋　２１　８５１−８５４（１９９１）、Ｒｅ ｓ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、、１４１　８５５−８８５　（１９９０））によって確認 された。

これらの論文の著者等は拒絶には記憶化が伴っていると述べている。したがって 、動物の場合、ワクチンを接種されると、同じタイプの腫瘍が別の場所に組織移 植されても、その腫瘍が成長しないようになる。

ボルムベック（サイエンス誌、２５４　７１３−７１８　（１９９１））および チッパ−等（細胞、、５７　５０３−５１２　（１９８９））が報告しているよ うに、インターロイキン−４をつくりだす遺伝子組成が同一の細胞のテストでも 同一の結果が得られており、さらに、プランケンシュティン等（Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍ ｅｄ、、１７３　１０４７−１９５２　（１９９１））が述べているような腫瘍 壊死要素を分泌する細胞においても同様である。

しかし、これらの刊行物に述べられている方式はヒトの治療に適用された場合、 欠陥を持っている。

これらの出版物のすべてにおいて、実際、インターロイキンを分泌する細胞はイ ンターロイキンを表現するように修正された、当該者あるいは遺伝子組成が同一 の人の細胞である。

ヒトの治療において、この方法の主要な欠陥は、インターロイキンを分泌し、有 機体に注入される細胞が、その腫瘍が拒絶された後でも成長を続ける傾向を持っ ているという事実に起因するものである。

従来の技術に基づく方法の二番目の欠陥は、多くの場合ウィルスそして特にレト ロウィルス・ベクターの使用に基づ（ところの、インターロイキンをコード表現 するＤＮＡ挿入方法に関係している。

これらの方法はＤＮＡ伝達において高い有効性を示すが、ウィルスおよび特にレ トロウィルスの使用はヒトの治療との関連において重大な欠陥をもたらす場合が ある。

また、これらの方法は長い時間をかけてトランスフェクタントを厳密に選択する ことを必要とする場合が往々にしてあり、したがって、特にヒトの治療に本格的 に用いるのは困難である。

本出願人の知る限り、上に述べたような理由から、先行技術においては、利用が 簡単で、ヒトの健康の必要条件を満たし、インターロイキンを合成する細胞によ って腫瘍、あるいは癌の治療に役立つ信頼できる技術は存在していない。

主要な問題は措置された有機体において注入されたインターロイキンをコード表 現する細胞や、ベクターとして用いられたウィルスから誘導されたウィルスが生 き残り、あるいは成長する可能性があることと関連している。

したがって、出願者達は上に述べたような欠陥を示さずに、生物学的に活性のあ る物質によって一時的にヒトあるいはヒトの有機体の措置に役立つ組成物の使用 に関心を持っている。

彼らは遺伝子組成が同一でない細胞系、特に該器官を措置するために生物学的に 活性のある物質を分泌する同種異系細胞を用いることができることを非常に明確 に実証した。したがって、彼らは特に、遺伝子組成が同一でない細胞を用いるこ とによって該を機体でインターロイキンを一時的に分泌させることが可能である ことを実証したのである。

したがって、本発明はヒトあるいは動物の諸何機体を措置を目的とし、それらが イン・ビボでひとつ、あるいは複数の生物学的活性を有する物質を分泌し、措置 された有機体内において安定して成長するのを防ぎ、その有機体から人為的、あ るいは自然に排除されやすくするような遺伝子特性を示す細胞で構成された組成 物の提供を目的とする。

これらの生物学的活性を何する物質は、特に腫瘍や癌にかかった有機体を一時的 に措置するために用いることができ、その場合、該物質がインターロイキンであ ってもよい。これらの細胞は、したがって、腫瘍や癌が消失した後、あるいは退 行期間中に除去されるように選択される。

これらの物質は、たとえば、フランス特許Ｎｏ、８０．０９．０４１に述べられ ている抗体ＨｂＳなどの体液性または細胞タイプの免疫反応を誘発できる分子、 ＨＩＶウィルスやウィルスまたは細菌由来の他のいずれかの抗原のエンベロープ からのグリコプロティンの断片、あるいは、たとえば腫瘍固有抗原など、病理学 的、あるいは自己免疫性疾患との関連で正常な抗原、または変異原、さらには抗 体や抗体の誘導体であってもよい。ワクチン化あるいは免疫療法の分野での利用 に加えて、これらの細胞はホルモン、成長要素まるいはそれらの断片など、他の 活性物質を一時的に提供するのにも役立つ。

細胞は措置されたを機体がそれらの除去を可能にする免疫システムを存するよう に選択される。したがって、これらの細胞は完全に遺伝子組成が同一なのではな く、少なくとも部分的には同種異系である。「細胞が少なくとも同種異系である 」という意味は、少なくともひとつのＨＬＡ決定子によってその受容体宿主存機 体から区別される細胞を意味している。

これらの細胞は異種であってもよいが、このタイプの細胞はより短期間のうちに 拒絶され、分泌する物質が少ないという欠陥を示す場合がある。

しかし、ヒト細胞、たとえば、クラス■またはクラスＩＩＨＬＡ抗原の抗原特性 を表現させる、そして、それらに宿主の特徴的な免疫応答に対して一時的に刺激 を与えるようにするために同一遺伝子組成特性を付与するように同種異系または 異種細胞を修正することも可能である。

特に適した細胞系はサルの一種からのＶＥＲＯ株である。実際、これらの細胞は いくつかのチームによってデザインされ使用されたという利点を有している（特 に、ｒＶＥＲｏ細胞、起源、性質および生物医学的応用」　清水父上および寺島 豐三　千葉大学医学部微生物学科料参照）。したがって、それらの細胞の遺伝的 特質はかなりよく知られており、内因性ウィルスあるいはレトロウィルスによる 感染の危険を減らすことが可能である。このことはヒトの治療において特に有利 である。

本発明による組成を有する細胞も薬剤に対して影響を受けやすく、そうした薬剤 を有機体に導入することによって、簡単に除去できる。こうした薬剤のひとつは ガンチクロヴイルで、ヘルペス・ウィルスのチミジン・キナーゼ遺伝子を持って いる細胞はこの薬剤の影響を受ける。

こうした免疫修飾物質としては特にＩＬ−２、ＩＬ−４、ＴＮＦ　（腫瘍壊死因 子）、ガンマ拳インターフェロン、および／またはＧＭ−Ｃ８Ｆ（粒状単球コロ ニー刺激因子）などがある。

これらの細胞はこれらの物質を単独、あるいは組み合わされた形で分泌する。

これらの物質は好ましくは相乗作用的な量でつくりだされる。都合の良いことに こうした組成物はＩＬ−２およびＩＬ−４を相乗効果的な量で分泌する。

さらに、この組成を有する細胞は識別しやすい色素マーカーを持つことができる 。このマーカーは、例えば、ルシフェラーゼあるいはβ−ガラクトシダーゼをコ ード表現する遺伝子などである。

措置される有機体内で生物学的活性を有する物質、特に免疫修飾物質を表現する 一過性的特質を強化するために、細胞にこれらの物質を分泌させる遺伝子をトラ ンスフエフシロン、そして特に後で安定したトランスフェクトントを選別するこ とをしないトランスフエフシロンによって細胞内に導入することができる。ＤＮ Ａによりトランスフェクトされ、そのＤＮＡが融合されていない細胞で主に構成 された細胞のプールが得られる。この方法で、遺伝子、特にインターロイキンを コード表現する遺伝子が表現されるが、それらの対応ＤＮＡは分裂サイクル中に 急速に除去されてしまう。これは措置される有機体内でそれらの物質を表現する 一過性的特質を強化するのに役立つ。

トランスフエフシロンではｎｕ　ＤＮＡを細胞に導入される。との技術自体は公 知であり、特にマニアティス等（「分子クローニング、実験室マニュアル」コー ルド・スプリング・ハーバ−会ラボラトリ−１１９８２）の技術マニュアルに述 べられている。

リン酸カルシウムによる沈降、電気泳動（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｌｏｎ）　 、および場合によっては市販されている製剤（ベテスダ・リサーチ０ラボラトリ ーズ、ライフ・チクノロシーズ社）などのりポゾーム製剤を利用することができ る。

免疫修飾物質を保持している遺伝子は、特に細胞ＤＮＡからのクローニング、あ るいは合成によって得ることができる。特にＩＬ−２およびＩＬ−４の場合、高 山等（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｉ＋ｎｕｎｏ１．、　１８９７　（１９８８）　）で述べら れているＤＮＡ製剤を用いることができる。

さらに、本発明による組成物において用いられる細胞は、それらの細胞に、措置 される腫瘍あるいは癌の特殊な抗原を分泌させて、これらの抗原に対する有機体 の反応を強化させる遺伝子を有することができる。

さらに、化学的に合成された抗原をインターロイキンを分泌する細胞に付加する ことによって、大量の腫瘍抗原を導入することができる。

□本発明による組成物はそれぞれひとつの免疫修飾物質を表現する複数の細胞タ イプで構成され、あるいはひとつまたは複数の免疫修飾物質を分泌する単一の細 胞タイプで構成される。本発明はまた、活性を有する物質を少なくとも部分的に 同種異系、あるいは異種である操作細胞系により有用に、イン・ビボで一時的に 提供することができるような措置とも関連している。

使いやすくするために、単一のインターロイキンだけを表現する細胞系を調製す るのも興味深い。しかしながら、同じ細胞がインターロイキンの組み合わせを分 泌するのも有利であろう。

さらに、本発明は特に細胞の使用に関連しており、したがって、腫瘍や癌によっ て感染されたヒトあるいは動物を機体を措置するための薬品、あるいはそうした 細胞を含んでいる製品やワクチンの製造のためのものである。

さらに、これらの組成物は好ましくは局所注射の形態で用いられるが、全身的に 投与することもできる。注射による投与を反復することもできるが、免疫システ ムによって拒絶が加速されるので、その有効性は注射回数が増える度に低下する 。

これらの細胞によってつくりだされるインターロイキンの量は腫瘍のタイプによ って調製することが必要である。例えば、４０００国際単位程度のＩＬ−２／ｍ ｌ・ｔＯＳ細胞の表現は以下のケースで有効である。

しかしながら、ゆっくり成長する腫瘍に対しては、より少ない投与量でも効果を 発揮する。

本発明による組成物は好ましくは固形腫瘍の措置に用いられるが、他のタイプの 腫瘍や癌の措置においても用いることができる。

以下に使用例を挙げて本発明を説明するが、本発明の範囲はこれらの使用例に限 定されるものではない。

木　図ＩＡからＩＥは同種異系細胞が不在の場合の腫瘍細胞の成長を示す曲線（ 図ＩＡ）、ＩＬ−２を分泌する同種異系細胞の存在下での腫瘍細胞の成長を示す 曲線（図ＩＢおよびＩＣ）、そして、ＩＬ−２を分泌する同種異系細胞の存在下 での腫瘍細胞の存在下での腫瘍細胞の成長を示す曲線（図ＩＤおよびＩＥ）であ る。

＊　図２Ａ−２１はインターロイキン、を分泌する細胞の移植されたばかりのル イス腫瘍の拒絶に対する影響を示している。図２Ａはいずれの同種異系細胞の注 射されないコントロールである。図２Ｂから２ＤはＰ８１５非感染細胞にすこし づつ投与量を増やした場合を示している。図２Ｅから２６はＩＬ−２を分泌する Ｐ８１５細胞を注射した場合であり、図２Ｈおよび２■はそれぞれ合成ＩＬ−４ およびＩＬ−２とＩＬ−４を合成する細胞の組み合わせを注射した場合を示して いる。

＊　図３Ａおよび３ＣはＣ５７Ｂ１／８マウスにおけるルイス腫瘍の成長度（ｙ 軸）と注射後の日数（Ｘ軸）との関係を示しており、それぞれルイス腫瘍細胞だ けを接種ｔた場合（図３Ａ）、非感染ｒＭＴＣの存在下でルイス腫瘍を接種した 場合（図３Ｂ）、そしてＩＬ−２をトランスフェクトしたｒＭＴＣを接種した場 合（図３Ｃ）を示している。

例Ｉ ＩＬ−２を分泌する同種異系細胞の使用ＩＬ−２およびいわゆるＩＬＩ　（ＩＬ −２）を表現するＨ−２にハブロタイブの形質変換されたしａ抱を分離した。

マウスのＬＭＩ細胞系はＩＣＡＭ−１付着分子を表現し、フランス特許Ｎｏ。

８０．９０．０４１に述べられているし細胞から誘導される。

ＩＩ　Ｌ　Ｉはクリスチャン・ジャウリンが述べている（ｒクラス１組織適合性 抗原の組織および機能に関する分析Ｊ、パリ大学博士論文、１９９１）。

Ｈ−２７ハプロタイプのＤＢＡ／２マウスは５・１０ＳＰ８１５細胞と１０＠あ るいは５−１０”　ＬＭＩ　（ＩＬ−２）細胞の混合物と共に注射される。

図ＩＡ−ＩＥは得られた結果を示す。

これらの図は、ＩＬ−２を表現する同種異系ＬＭＩ細胞はＩＬ−２を表現しない ＩＬＩ細胞より、共接種されたＰ８１５の成長に対するより高い防御性を発揮す ることを示している。

図ＩＡ−ＩＥの操作条件は以下の通りである。

木　図ｌＡ１５・１０６Ｐ８１５細胞　＋　１０６Ｌ細胞＊　図ｌＢ１５・１０ ６Ｐ８１５細胞　＋　１０＠Ｌ細胞木　図ＩＣｌ３・１０’Ｐ８１５細胞　＋　 ５・１０６Ｌ細胞＊　図ＩＤ、５−１０’Ｐ８１５細胞　＋　１０”　ＬＭＩ　 （ＩＬ−２）細胞水　図ＩＥ１５・１０６Ｐ８１．５細胞　＋　５＠１０６　Ｌ ＭＩ　（ＩＬ−２）細胞図ＩＤに対応する５匹のマウスのうち、二匹は完全に防 御され、−匹は非常に遅い時期に腫瘍を形成し、残りの二匹は早い時期に腫瘍を 形成した。

図ＩＥの操作条件において、−匹のマウスは短期間に腫瘍を形成したが、残りの 四匹は完全に保護された。

図ＬＡ−ＩＨにおいて、ｙ軸は注射後の日数を示し、ｙ軸はｃｍ”あたりの腫瘍 の量を示している。

例２ ルイス腫瘍に対するインターロイキン分泌細胞の効果いろいろな量のＰ８１５　 （ＩＬ−２）あるいはＰ８１５　（Ｉ　Ｌ−４）と混合した移植したばかりのル イス腫瘍ＣＨ−２ｂハブロタイブ）の分離細胞５０１０５個をＣ５７Ｂ１／８マ ウス（Ｈ−２”ハブロタイブ）に注射した。

Ｐ８１５細胞はＨ−２ｂハブロタイブである。

図２Ａ−２Ｉは以下の条件で得られたものである。

木　図２Ａ１５・１０５ルイス細胞 木　図２　Ｂｓ　５　・１０’　ルイス細胞　＋　５−１０”Ｐ８１５細胞木　 図２Ｃ１５・１０５ルイス細胞　＋　１０’Ｐ８１５細胞零　図２Ｄ１５・１０ ８ルイス細胞　＋　２”ｌＯ”Ｐ８１５細胞木　図２Ｅ１５・１０６ルイス細胞 　＋　５−１０６　Ｐ８１５　（ＩＬ−２）細胞＊　図２Ｆ１５・１０＠ルイス 細胞　＋　１０”　Ｐ８１５　（ＫＬ−２）細胞水　図２Ｇ１５・１０５ルイス 細胞　＋　２−１０”　Ｐ８１５　（ＩＬ−２）細胞＊　図２Ｈ１５・１０６ル イス細胞　＋　１０８　Ｐ８１５　（ＩＬ−４）細胞＊　図２１１５・１０ｓル イス細胞　＋　５−１０８　（ＩＬ−２）細胞　十５０１０’　Ｐ８１５　（Ｉ Ｌ−４）細胞これらの図において、ｙ軸は措置後の日数を示し、ｙ軸はｍｍ”あ たりに表現される腫瘍の量を示している。

これらの結果はＰ８１５　（ＩＬ−２）が高い、そして再現可能な防御性を与え るのに対して、トランスフェクトされないＰ８１５細胞はこの種の防御性を付与 しないこと裏づけでいる。

Ｐ８１５　（ＩＬ−４）細胞（図２Ｈ）も防御性を付与するが、Ｐ８１５　（Ｉ Ｌ−２）細胞が付与するものよりは低い。

しかしながら、Ｐ８ｊ５　（ＩＬ−２）細胞とＰ８１５（ＩＬ−４）細胞（図２ Ｉ）との間に相乗作用は認められないず、むしろ、対立的効果が認められる。

例３ インターロイキン−２を分泌する腫瘍細胞により誘発される０５７Ｂ１／ｅ内で のルイス腫瘍の拒絶 ラッ）　（ｒＭＴＣ）の胸腺髄質癌はカルチトニンを分泌する胸腺内Ｃ細胞から 誘発される自発性組織異常増殖である。これらの細胞（ｒＭＴｃ８．２３）から 得られる特殊な細胞系についてはすでに説明が与えられている（ゼイティノウル 等、内分泌学、１０７　５０９　（１９８０））。

大量のインターロイキン−２（２４時間あたり５０００ＵＩ／ｍｌ　・１０”細 胞）を分泌するこの細胞株の異種宿主における抗腫瘍免疫防御を誘発させる能力 についてのテストが行われている。Ｃ５７Ｂ１／Ｅ！マウスに対して２．５／１ ０６ルイス腫瘍細胞のみ、あるいはこれらの細胞と１０６１０６ｒ　（ＩＬ−２ ）ラット細胞との組み合わせで接種が行われた。

インターロイキン−２を分泌する異種細胞は図３に示されているように、かなり の防御性を誘発する。

図３Ａは六匹のＣ５７Ｂ１／Ｅｌマウスに対して２．５−１０”ルイス腫瘍細胞 のみを皮下接種した場合の結果を示している。

図３Ｂおよび３Ｃはそれぞれ２．５・１０８ルイス細胞の１０８非トランスフエ クトｒＭＴＣ細胞との組み合わせ（図３Ｂ）、あるいはインターロイキンでトラ ンスフェクトされたｒＭＴＣ細胞１０１１個との組み合わせ（図３Ｃ）を示して いる。

注射後６白目の時点で腫瘍を発生していないすべての個体は６０日後にも腫瘍を 形成しなかった。

しかしながら、かなりの防御性が示されたにもかかわらず、同じ条件で同系異種 細胞より回位も多くの、インターロイキン−２を分泌する異種細胞を加える必要 がある。

例４ 腫瘍拒絶に対するＮＫ−１，１細胞存在の影響ルイス腫瘍細胞および同系異種Ｐ ８１５　（ＩＬ−２）細胞を同時に接種したＣ５７Ｂ１／６マウスでの腫瘍の拒 絶に関するナチュクルΦキラー細胞のイン争ビボでの選択的除去の影響について のテストが行われた。

これらの抗体によるインｅビボでの除去は、腫瘍細胞を注射してから一日後から 始めて三日間に精製ＮＫ固をモノクローナル抗体１００μｇを腹腔内注射するこ とによって行われた。

ＮＫ細胞除去の効果はクー等（Ｊ、ＩｒＡｍｕｎｏｌ、、１３７　３７４２　（ １９８Ｂ）　）が述べているような方法で、ＹＡＣＩ標的細胞（キースリング等 、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｉｍｍｕｎ。

１．５　１１２　（１９７５））を用いるクロミウム５１選別テストによって評 価が行われた。

内因性およびＹＡＣＩ細胞系によって誘発された、措置された動物の牌臓内での ナチュラル・キラー活性に対して、この措置が効果的であることが確認された。

テスト結果を表１に示す。

措置を受けない動物と比較して、抗ＮＫ抗体を注射したマウスにおいては、腫瘍 がより急速に成長した。さらに、腫瘍防御の評価結果は、抗体措置によってＮＫ −１，１細胞が除去されたマウスはルイス細胞の腫瘍成長を抑制できないことを 示している（表１）。

それにもかかわらず、これら措置された動物へのリンフ才力インを分泌する同系 異種細胞の接種が腫瘍の出現の時期を遅らせたこと、そしてそれら腫瘍の平均的 量の減少をもたらしたことに留意しなければならない。

例５ 以前同じタイプの腫瘍細胞を拒絶したマウスによるルイス腫瘍細胞拒絶の研究Ｐ ８１５（ＩＬ−２）細胞と共に接種されたルイス腫瘍細胞の拒絶に関する実験が すでに行われた三つのグループのＣ５７Ｂ１／６マウスについてのテストがルイ ス腫瘍細胞（５／１０＠個）を使って最初に拒絶した時期から六週間後に行われ た。

これらのマウスはいずれも注射後生きのびることはできなかった。しかしながら 、腫瘍の成長は、前にルイス腫瘍細胞およびＰ８１５（ＩＬ−２）細胞で措置を 受けなかったコントロール用動物の場合と比較して、やや遅れたことが観察され た。

結論として、これらの結果全体は以下のことを示している。

＊　インターロイキン遺伝子を表現する細胞による治療は、従来述べられている ように化学的に誘発された腫瘍に対してばかりでなく、自然発生の腫瘍に対して も適用可能であること。

本　同系異種細胞の利用が可能であり、腫瘍の拒絶を可能にすること、本　生物 学的活性を存する物質を一過性的に表現させることは可能であること、＊　同系 異種細胞、あるいは部分的な同系異種細胞を、腫瘍あるいは細胞性タイプの免疫 反応を誘発することができる宿主への伝播体として用いることが可能であること 。

本　同系異種細胞によって表現されたＩＩＬ−２による防御においてナチュラル ・キラー細胞が関与していること。

表１ 抗ＮＫ１．１本モノクローナル抗体で措置したＣ５７Ｂ１／６マウスにおけるル イス腫瘍の成長図ＩＢ　図ＩＣ ｃｍ３Ｃ□３ 図ＩＤ　図ＩＥ 図２Ｅ　図２Ｆ　図２Ｇ 図２Ｈ図２Ｉ 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，”　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３５／１４ 　Ｚ　７４３１−４Ｃ３９１００Ｇ　９２８４−４Ｃ ４８１００８３１４−４Ｃ Ｃ１２Ｎ　５１０６ （７２）発明者　ミール　ルイ フランス国　９１３７０　ヴアリエール　レビラン　アレ　デ　ヴオーペピン、 ２２Ｉ （７２）発明者　クーリルスキー　ライリッペフランス国　７５００１　パリ　 ルー　デ　モンペンシュール、２６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ひとつあるいは複数の生物学的活性を有する物質をイン・ビボで分泌させる 遺伝子で、措置される動物に対して少なくとも部分的に同系異種であるか、ある いは異種の遺伝子を表現させる細胞で構成される、ヒトあるいは動物有機体を措 置するためにデザインされた組成物。 ２．癌あるいは腫瘍により影響を受けた有機体を措置するためにデザインされ、 該生物学的活性を有する免疫修飾物質である、特許請求の範囲第１項の組成物。 ３．細胞が腫瘍や癌の消失あるいは退行後、除去の影響を受け易くする遺伝子特 性を示す、特許請求の範囲第２項の組成物。 ４．該免疫修飾物質がＩＬ−２、ＩＬ−４、ＴＮＦ、ガンマ・インターフェロン 、および／またはＧＭ−ＣＳＦである、特許請求の範囲第２および３項のいずれ かの組成物。 ５．該細胞が有機体からのその除去を促す薬品の影響を受け易い、特許請求の範 囲第１−４項のいずれかの組成物。 ８．該物質がガンシクロヴィルで、細胞がヘルペス・ウィルスのチミジン・キナ ーゼの遺伝子を保有する、特許請求の範囲第５項の組成物。 ７．該細胞が相乗的な量で免疫修飾物質を分泌する、特許請求の範囲第２項から 第６項のいずれかの組成物。 ８．該細胞が相乗的な量でＩＬ−２およびＩＬ−４を分泌する、特許請求の範囲 第７項の組成物。 ９．細胞が色素マーカーを保有する、特許請求の範囲第１−８項のいずれかの組 成物。 １０．その遺伝子がトランスフェクショによって細胞内に導入された、特許請求 の範囲第１−９項のいずれかの組成物。 １１．該細胞が措置される腫瘍あるいは癌の固有抗原を分泌させる遺伝子も保有 している、特許請求の範囲第２−１０項のいずれかの組成物。 １２．該細胞が、それぞれひとつか複数の免疫修飾物質および／または措置され る腫瘍に固有の抗原を分泌する、いくつかの細胞タイプで構成される、特許請求 の範囲第２−１１項のいずれかの組成物。 １３．該物質が体液性あるいは細胞性タイプの免疫反応を誘発できる抗原である 、特許請求の範囲第１項の組成物。 １４．該物質が腫瘍の固有抗原であるか、あるいは自動免疫疾患に関与している か、抗体あるいは抗体の誘導体である、特許請求の範囲第１項の組成物。 １５．腫瘍あるいは癌にかかったヒトあるいは動物有機体措置のための医薬品の 製造のための、特許請求の範囲第２−１４項のいずれかひとつに定義された細胞 の使用。 １６．特許請求の範囲第１−１４項のいずれかひとつに定義された細胞を含む医 薬品あるいはワクチン。