JPH06504215A - 流体の経皮灌流 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 流体の経皮潅流 本発明は人または動物の身体の皮膚を通る流体の経皮潅流に関し、排他的ではな いが、詳細には、潅流が真皮層を経て直接生じることができるように吸引ブリス タ一方法により皮膚を脱上皮化する装置に関する。

近年、薬剤供給のための流体の経皮潅流は静脈内または経口薬剤供給に代わって ますます好まれてきた。しかしながら、この技術は、上皮（外側皮膚層）が物質 、特に分子の大きさが大きい薬剤の潅流に対する効果的なバリアをなすので、用 途が制限されていた。

イオン浸透療法および化学増進剤としての用途を含めて、経皮供給を高めるため に、種々の技術が提案されてきた。経皮供給を高めるのに、例えば超音波による 機械的刺激も使用されていた。しかしながら、特にこれまで経皮投与可能ではな かったペプチドおよびホルモンのためのより効果的な経皮投与技術を提供する必 要が残っている。

また、吸引の付与によって上皮の一部を除去して皮膚の真皮層を露出することが 皮膚移植分野で知られており、この吸引では、水銀柱約２００　ａｎの部分真空 を２時間または３時間付与することにより、真皮から上皮を膜層して透明なブリ スター流体を含有するブリスターを形成する作用がある。かかるブリスターは上 皮を備えた頂部を有しており、この頂部は皮膚移植のために容易に除去すること ができる。

本発明によれば、身体に取付けでき、使用中には皮膚の一部と接触状態に保持さ れる接触面を有するハウジングを備え、このハウジングが室を構成し、接触面が 室と連通ずる孔を構成し、また作動の潅流段階中に流体を室に供給するように作 動できる流体供給手段を備えた、人または動物の身体の皮膚を通しての流体の経 皮潅流に使用する装置において、潅流段階中、室内の流体と真皮との間で直接接 触が行われるように孔を経て接近できる処理箇所で皮膚の真皮領域を露出するよ うに作動準備段階中に作動できる脱上皮化手段を更に備えたことを特徴とする装 置が開示される。

かかる装置の利点は、薬剤を皮膚の露出真皮層に直接投与し、次いで上皮のいず れの特性にも依存しない方法で潅流が進行すると言う点である。詳細には、上皮 の厚さの変化を考慮する必要なしに身体の異なる部分に装置を使用することがで きる。更にの利点は、露出真皮における微小の循環がブリスタ形成手順により高 められると言う点であり、この充血は真皮の脱上皮化後、数日間持続するものと 見なされ、この作用は潅流工程を助成するものと思われる。

流体は液体、ゲルまたはクリームである。

脱上皮化手段は、処理箇所の皮膚の上皮領域が真皮から分離されるブリスター形 成期間中に室に部分真空を形成するように作動できる吸引手段よりなるのがよい 。

かす吸引手段を使用する利点は、吸引による皮膚の形成が傷痕を残すことなしに 急速に癒着する痛みの無く且つ進入が最小の処置であると言う点である。癒着工 程は、真皮を通る薬剤の潅流が、ブリスターの形成後、少なくとも４日間の新し い上皮バリアの成長により影響されないような工程である。この期間は、経口ま たは他の方法で投与される適当な薬剤の適用により延長することができる。

好ましくは、ハウジングは皮膚と協働して室が少な（とも一部をなす閉鎖隔室を 構成することか可能であり、また接触面と処理箇所の周辺の環状皮膚領域との間 で作動できるシール手段を備えており、それによりブリスター形成期間中、空気 の進入を実質的に防ぐことにより部分真空が維持可能である。

従って、吸引を付与する外部装置に連結されたままであることは必要でないので 、患者は歩行でき、且つ吸引ブリスターが形成される２〜３時間の間、通常の物 理的活動を継続することができる。

有利には、吸引手段は、部分真空が形成される空間を構成するセルと、空間を室 から仕切る膜を破壊するように作動できる破壊手段とをを備えている。

従って、装置を患者に取付ける前に部分真空をセルに導入し、次いで無（を破壊 することにより部分真空を室に付与するので、いずれの段階でも患者が任意の外 部吸引装置につながれることは必要ではない。

セルは、破壊手段の作動の前に空間内に部分真空を生じるために空気の排気を容 易にする弁を備えているのよい。注射器またはポンプを弁を介してセルに連結し て部分真空を与え、次いで装置を患者に付ける前に注射器またはポンプを外せば よい。

変更例として、装置は部分真空を生じるために室の容積を膨張させるように作動 できる膨張手段を備えてもよい。

好ましくは、装置はブリスターの頂部を構成する上皮の分離領域を貫通、破裂ま たは除去することにより吸引ブリスターを開放するように作動できるブリスター 破裂手段を備えている。

それにより、ブリスターを開放して脱上皮化された真皮に接近する間、装置はそ の場に留まる。

ブリスター破裂手段を作動するため（二また引き続く作動により流体供給手段を 作動するために、アクチュエータを設けるのがよい。

このアクチュエータは更に吸引手段を作動するように作動できる。

従って、単一のアクチュエータを使用して次々の作動モードで装置を作動するこ とができる。

好ましくは、シール手段は接触面を処理箇所の周辺の環状皮膚領域に密封固着す るように作動できる接着層よりなる。

本発明のなお一層の特徴によれば、身体に取付けでき、使用中には皮膚と密封接 触状態に保持される接触面を有するハウジングを備え、このハウジングが室を構 成し、接触面が室と連通ずる孔を構成し、更に室に部分真空を形成し、それによ り孔を介して接近できる処理箇所に吸引ブリスターを形成するように作動できる 吸引手段を備えた、大または動物の身体の皮膚に吸引ブリスターを形成するのに 使用する装置において、ハウジングが皮膚と協働して室が少なくとも一部をなす 閉鎖隔室を構成することが可能であり、また接触面と皮膚との間で作動できるシ ール手段を備え、それによりブリスター形成期間中、空気の進入を実質的に防ぐ ことにより部分真空が維持可能であることを特徴とする装置が開示される。

かかる装置の利点は、吸引ブリスター形成期間中、患者が吸引装置につながれた ままであることは必要でないと言う点である。従って、患者は歩行でき、通常の 物理的活動を継続することができる。

そのように構成された吸引ブリスターを後の分析のためにブリスター流体の試料 採取に使用したり、或いはブリスターを開放するか或いは除去して脱上皮化さ。

れた真皮を露出し、適当な薬剤供給機構の適用により薬剤をかかる真皮を通して 潅流したりすることができる。

本発明の特定の実施例を添付図面を参照して単に例として以下に開示する。

第１図は吸引ブリスターを形成するための第１装置の断両立面図である。

第２図はアクチュエータピンを有し、吸引ブリスターを形成するための第２装置 の断両立面図である。

第３図は吸引ブリスターを破裂する用意の整った前進位置にあるアクチュエータ を示す第２図の装置の断両立面図である。

第４図はブリスターを破裂して真皮を露出した更に前進された位置にあるアクチ ュエータピンを示す第２図および第３図の装置の断両立面図である。

第５図はブルリングアクチュエータを有し、吸引ブリスターを形成するための第 ３装置の断両立面図である。

第６図は横方向に配置されたアクチュエータピンを有し、吸引ブリスターを形成 するための第４装置の断両立面図である。

第７図は圧縮状態で示されるばね付きベローズを備え、吸引ブリスターを形成す るための第５装置の断両立面図である。

第８図はベローズを圧縮状態で示す第７図の装置の断両立面図である。

第９図は擦り切りにより上皮領域を除去するための第６装置の断両立面図である 。

第１Ｏ図は薬剤の経皮潅流に使用する第７装置の断両立面図である。

第１１図は装置の脱上皮化部品の取外しを示す第１Ｏ図の装置の断両立面図であ る。

第１２図は脱上皮化部品を薬剤供給モジュールと交換した第１θ図および第１１ 図の装置の断両立面図である。

第１３図は第１０図ないし第１２図の装置とともに使用する別の薬剤供給モジュ ールの断両立面図である。

第１４図は吸引ブリスターを形成する手段、ブリスターを破裂する手段および薬 剤を露出真皮に直接塗布する手段を有する薬剤を経皮供給する第８装置の断両立 面図である。

第１５図は注入により薬剤を供給するカニユーレを有する第９装置の断両立面図 である。

第１６図は皮膚と通って延びるカニユーレを示す第１５図の装置の断両立面図で ある。

第１７図は吸引室を使用前の形状で示す薬剤を経皮供給するための第１Ｏ装置の 斜視図である。

第１８図は吸引室内の部分真空をカニユーレを介して導入することを示す第１７ 図の装置の斜視図である。

第１９図はブリスター破裂フィンの作動を示す第１７図および第１８図の装置の 斜視図である。

第２０図は薬剤を室に入れる弁の開放を示す第１７図ないし第１９図の装置の斜 視図である。

第２１図は使用前の形状にある薬剤を経皮供給する第１１装置の断両立面図であ る。

第２２図は部分真空を皮膚に付与する吸引手段の作動を示す第２１図の装置の断 両立面図である。

第２３図は皮膚ブリスターの形成後の部分真空の解放を示す第２１図および第２ ２図の装置の断両立面図である。

第２４図はブリスターの破裂を示す第２１図ないし第２３図の装置の断両立面図 である。

第２５図は第２１図ないし第２４図の装置の平面図である。

第２６図は第２１図ないし第２５図の装置の倒立面図である。

第２７図は第２１図ないし第２６図の装置の薬剤注入ボートの詳細を示す断面図 である。

第２８図は第２１図ないし第２７図の装置の吸引ボート弁の詳細を示す断面図で ある。

第２８図は第２１図ないし第２６図の装置とともに使用する別の薬剤注入ボート の詳細を示す断面図である。

第３０図は患者の腕への取付けを示す第２１図ないし第２８図の装置の斜視図で ある。

第３１図は患者の腕に取付ける別の手段を示す第２１図ないし第２８図の装置の 斜視図である。

第３２図は患者の腕に取付ける更に別の手段を示す第２１図ないし第２８図の装 置の斜視図である。

第３３図は第３２図の装置の立面図である。

第１図において、第１装置ｌは２部品構成のハウジング２を備えている。このハ ウシング２は円板３と、同様に円板形状のものであり、使用中、円板の上面５に 嵌合する排気セル４とよりなる。

円板３は剛性の透明なプラスチック材料で形成されており、接着剤が塗布された 下面６を有しており、この下面６は使用前では剥離紙フィルムで保護されている 。円板３は上面５の上方に突出している円筒形成形部９内にカップ状室８を構成 するように中央が凹んでいる。室８と連通するダクト１１を構成するように、円 筒形成形部９からカニユーレＩＯが円板３から離れる方向に突出している。この カニユーレ１０は第１図には閉鎖ゴムスリーブ１２により外面が覆われた使用前 構成で示されている。

セル４は剛性の透明なプラスチック材料で形成されており、製造時に水銀柱２０ ０　ａｎの部分真空を有している空間１３を包囲している。

セル４は円筒形成形部１５により中央が凹んでおり、円筒形成形部１５内に、円 板３の円筒形成形部９が滑り嵌めされている。円筒形成形部１５はゴムで形成さ れた破裂可能な膜１６により閉鎖されている。

円板３は直径５０ａｎのものであり、室８と連通している直径５ａｎの中央孔を 構成している。

使用にあたり、紙フィルム７を剥がし、円板３を患者の皮膚領域に付ける。下面 ６が皮膚に接着剤で固着され、気密シールを形成するように、円板３を皮膚に押 しつける。セル４を円板３上に前進させて、円筒形成形部１５が円筒形成形部９ に嵌合し、カニユーレＩＯがゴムスリーブ１２およに膜１６の両方を破って空間 １３と室８との間にダクト１１を介して連通を達成する。それにより、室８内に おいて、部分真空が孔１８内の皮膚領域に与えられる。装置ｌは接着剤により２ 〜３時間、この位置に保持され、その間、室８内に吸引ブリスターが形成される 。このブリスターの形成は、セル４および円板３を形成する透明な材料を通して 見ることにより観察することができる。次いで、まずセル４を取り外して室８内 の部分真空を解放し、次いで円板を皮膚から剥がすことによって装置を皮膚から 取り外す。

次いで、露出皮膚真皮への薬剤の経皮供給のために接近するために、露出ブリス ターを壊すか或いは除去したり、或いは後の分析のためにブリスター流体を試料 採取したりすることができる。

第２図に示す第２装置２０は接触面２３を構成する透明な円板状基部を有するハ ウジング２１を備えている。接触面２３は、使用前には剥離紙フィルム２４によ り保護されている接着剤皮膜を有している。接触面２３は円筒形室２６を構成す る円筒形成形部２５により中央が凹んでおり、接触面２３は室２６と連通してい る直径５１１Ｉｎの円形孔２７を構成している。室はその他端部が破裂可能なゴ ム膜２８により閉鎖されている。

更に、ハウジング２１は透明なプラスチック材料製のセル２９を備えており、こ のセル２９は膜２８により閉じられてシールされた空間３０を包囲している。

空間３０は製造時に排気されて水銀柱２００　ｏｎの部分真空をなしている。

アクチュエータピン３１かセル２９の外壁部３２を密封的に貫通して突出してい る。このアクチュエータピン３１は使用中、中央の刺し穴を形成するように膜２ ８に向けて移動できる。

使用にあたり、フィルム２４を剥がし、接触面２３を患者の皮膚に接着剤で固着 して気密シールを形成する。次いで、孔３３内に定められた皮膚領域により室２ ６を閉じる。次いで、アクチュエータピン３１を前進させて膜２８を破り、空気 が破裂膜を通って移動して空間３０および室２６内の圧力を等しくさせる。それ により、孔３３内に露出された皮膚領域に部分真空が与えられる。室２６および 空間３０は協力して閉鎖隔室を構成し、接触面と皮膚との間の気密シールにより 空気の進入を防ぐかぎり、この閉鎖隔室内に部分真空が維持される。約２時間の 間、装置２０はその場に残留され、その間、吸引ブリスター３４の形成が第３図 に示すように透明なハウシング２１を通して観察される。第３図では、アクチュ エータピン３１は、第２図に示す位置に対して９０’回転され、それにより切断 刃３５を現している配向で示されている。この切断刃３５は、アクチュエータピ ン３１を更に前進させると、第４図に示すようにブリスター３４を破る。

ブリスター３４の内容物を試料採取して分析したり、或いは皮膚パッチ（図示せ ず）を破裂ブリスターの箇所に貼って液状薬剤を露出真皮を通して潅流すること ができる。

第３装置４０か第５図に示されており、第２図、第３図および第４図のものに相 当し、対応する要素に適切な参照数字を使用して第３装置を説明する。

装置４０は同様に排気空間３０を包囲するセル２９を持つ透明なハウジング２１ を有しており、膜２８を破ることによって室２６内に部分真空を生じることによ り接触面２３の孔２７を介して吸引を付与する。装置４０はブルリングアクチュ エータ４１を有しており、このアクチュエータ４１には、ワイヤ４３の第１端部 ４２が取付けられており、ワイヤ４３の第２端部４４は膜２８に固定されている 。ワイヤ４３はセル２９の外壁部３２および膜２８の両方にシールされている外 装４５内に包囲されている。

使用にあたり、ブルリングアクチュエータ４１を引いてワイヤ４３を変位させ、 第２端部４４を膜２８に引き通して、空気が室２６と空間３０との間で流通する 穴を残す。それにより、皮膚ブリスターの形成のために部分真空を室２６に付与 する。そして、この部分真空は、接着剤と皮膚との接触により孔筒後の気密シー ルが得られるかぎり、室２６および空間３０により構成される閉鎖隔室内に持続 する。

第４装置５０が第６図に示されており、第２図のものに対応し、対応要素に適切 な参照数字を使用して第４装置５０を説明する。

装置５０は接触面２３および排気セル２９を有する透明なハウジング２１を備え ている。円筒形成形部２５が室２６を構成しており、接触面２３を皮膚の領域に 付着させることによりこの室２６を閉鎖し、次いで横方向に延びるアクチュエー タピン５２．５３によって円筒形成形部２５の側壁部５Ｉを破ることにより室２ ６内の部分真空を付与する。装置５０の作動は他の点でも装置２０の作動と同様 である。

第７図において、第５装置ｔ６０は中央孔６２を構成する円板状基部６１を備え ており、中央孔６２はベローズ６４により構成された室６３と直接、連通してい る。ベローズ６４はコイルばね６５．６６によって第８図の示すような膨張位置 へ付勢されている。装置６０は通常、第７図に示すような圧縮状態に貯蔵されて おり、基部６１は接着剤が塗布された接触面６７を構成しており、使用前では、 この接触面６７には、保護フィルム６８が設けられている。この状態では、フィ ルム６８は、貯蔵中、破片の進入を防ぐために、孔６１を塞いでいる。

ベローズ６４は、その圧縮状態では、クランプ（図示せず）によって締めつけら れており、クランプを解放してベローズを第８図に示すその膨張形状まで膨張さ せるために、アクチュエータ（図示せず）が設けられている。

使用にあたり、フィルム６８を取り外し、接触面６７を皮膚に付けて孔６２を皮 膚領域により気密に閉鎖する。アクチュエータを作動してベローズ６４を解放し 、ばね作用によりベローズ６４を膨張させて室６３の容積を増大させ、この結果 、部分真空を生じ、この部分真空を孔６２により露出された皮膚領域に付与する 。装置６０を約２時間、その場に残留させ、次いで、まずベローズをその元の形 状まで圧縮して部分真空を除去し、次いで接触面を皮膚から剥がすことによって 装置６０を取り外す。次いで、ブリスターを破裂するか或いは除去し、経皮皮膚 パッチを露出真皮に貼ることができる。

第６装置７０が第９図に示されており、この第６装置７０はシャフト７２に軸方 向に設けられた円板７１を備えている。円板７１は平らな接触面７３を有してお り、この接触面７３から複数の鋭い刃付きの突起７４が皮膚に向けて突出してい る。これらの突起７４は上皮の深さに対応する高さを有しており、使用にあたり 、接触面を皮膚に付け、円板をシャフト７２により回転させて上皮に切開を形成 する。次いで、装置７０を取り外し、薬剤を含有している皮膚パッチを、切開が 形成された皮膚領域に貼る。

第７装置８０が第１０図、第１１図および第１２図に示されており、この第７装 置８０は管状フレーム８２よりなるハウジング８１を備えており、使用にあたり 、管状フレーム８２を接着剤で皮膚領域８３に固着する。脱上皮化装置８４が管 状フレーム８２内に解放可能に位置決め可能であり、第１Ｏおよび第１１図では 、この脱上皮化装置８４は、吸引ブリスターを形成され、そしてアクチュエータ ピン８５により破裂する第２図、第３図および第４図を参照して上記した種類の ものである。第１θ図では、脱上皮化装置８４は使用前のその場に示されている 。第１１図では、脱上皮化装置８４は、ブリスター（図示せず）の形成および破 裂後にフレーム８２から分離された状態で示されている。第１２図は脱上皮化装 置８４の取り外しに引き続いてフレーム８２内に位置決めされた薬剤供給モジュ ール８６を示している。この薬剤供給モジュール８６は中央の薬剤隔室８８を有 する円板状ケーシング８７を備えており、薬剤隔室８８は薬剤が所定の速度でし み出る半透膜８９を育している。（破裂ブリスターの詳細は第１２図から省いで ある）。

ケーシング８７は、フレーム８２内に締まり嵌めされ、且つ装置８４により脱上 皮化された皮膚領域の位置にわたって膜８９を位置決めするように構成されてい る。

膜８９の直径はいずれの位置決め誤差をも考慮して脱上皮化された皮膚パッチの 直径より大きい。

変更例として、第１Ｏ図ないし第１２図の装置は皮膚の脱上皮化を達成するのに 第９図の装置を利用してもよ（、装置７０はフレーム８２内に位置決めされ、薬 剤供給モジュール８６の挿入前に取り外される。変更例の薬剤供給モジュール９ ０が第１３図に示されており、この薬剤供給モジュール９０は成る量の薬剤を収 容する溜め部９１を備えており、この溜め部は管状支持体９２により皮膚表面９ ３と近接して保持される。支持体９２は幅狭いボア連結管９４を構成しており、 この幅狭いボア連結管９４は、溜め部９１と、支持体により構成され、脱上皮化 皮膚領域の上に載る凹部９５との間に連通ずる。液状薬剤をキャピラリ作用によ り連結管９４を通して凹部の中へ漸次供給するので、この液状薬剤は露出真皮を 通して潅流される。

連結管を通る液体の流れは正の圧力を溜め部９１に付与するこにより助成され得 る。

第１４図において、薬剤を経皮供給するための第８装置１００は円板状基部１０ ２を有する透明なハウジング１０１を備えている。接触面１０３には、これが皮 膚表面に付着するように、接着剤が塗布されており、基部は円筒形成形部１０６ により構成された室１０５と連通ずる中央孔１０４を構成している。

円筒形成形部＋０６は一端が脆い＠１０７により閉鎖されており、この脆い膜１ ０７は初めはハウジング１０１のセル１０９により設けられた排気空間１０８か ら室１０５を分離している。

脆い１ＩＩ１０７は第２図、第３図および第４図を参照して上記した種類のアク チュエータピン１１０によって破裂できるので、ブリスター形成期間中にピン１ １０の作動により膜を破って部分真空を室１０５内に導入する。ピン１１０を更 に作動することにより、ブリスターを破裂して真皮を室１０５内に露出する位置 までピンを前進させる。

また、装置ｌＯＯは一体に成形された薬剤溜め部１１１を備えており、この薬剤 溜め部１１１は通常は脆いプラグ１１２によってシールされている。プラグｌ１ ２を破壊し、且つ薬剤を室ｌＯ５内へ流入させるために、薬剤放出アクチュエー タ！１３が設けられている。

使用にあたり、接触面１０３と皮膚との付着により孔１０４前後の気密シールを 形成するように装置１００を皮膚に設置する。次いで、アクチェータピンを前進 させて膜１０７を破壊し、室１０５内に部分真空を生じてブリスターを形成する 。セルおよび室は協力して皮膚領域によりシールされた閉鎖隔室を構成し、この 閉鎖隔室内には、ブリスター形成期間中、部分真空が持続する。次いで、アクチ ュエータピン１１０を更に作動することによりブリスターを破裂し、次に薬剤放 出アクチュエータ１１３を作動して薬剤を室１０５に入れる。次いで、ブリスタ ーを破裂することにより露出された脱上皮化真皮を薬剤にさらし、すると、経皮 潅流が進行する。

第」５図において、第９装置１２０は第４図を参照して説明したもののような経 皮薬剤供給装置（その詳細は第１５図に示していない）を有しており、更に、隣 接皮膚パッチを使用した経皮装置による脱上皮化および経皮供給の前に初めの投 与量の薬剤をカニユーレ１２２を経て注入するように作動できる注入装置１２１ を有している。投与量のかかる中間投与は、予備期間分娩中、例えば、鎮痛剤の 投与または子宮の早期筋肉収縮の抑制に有用である。

注入装置１２１は吸引室１２４を構成する追加のカップ１２３を備えており、こ の吸引室＋２４に吸引が付与されて第１６図に示すように皮膚をすぐに引き入れ る。カニユーレ１２２を、吸引により室に引き入れられた皮膚を貫通するような 位置で室内に位置決めする。次いで、弁１２６の解放して薬剤を溜め部１２５か らカニユーレを通して注入する。溜め部１２ｓ内の薬剤は、溜め部１２５と接触 状態に設置され、収縮可能であるように変形可能な材料で形成された膨張装置１ ２７によって加圧される。

第１７図に示す第１Ｏ装置１３０は孔１３３を構成する環状の接触面１３２を有 するハウシング１３１を備えている。このハウジング１３１は孔と連通ずる室１ ３４を構成するように中央が凹んでいる。

ハウジング１３１は孔１３３に対して周囲に配置された環状の薬剤溜め部１３５ を組み入れてあり、また排気セル１３６を有しており、この排気セル１３６は使 用前には破壊可能な膜１３７により室１３４から分離されている。

ハウジング１３１は接触面１３２を有する基部分１３９に対して移動可能なアク チュエータキャップ１３８を有している。

装置１３０は、吸引ブリスターの形成および破裂を行い、次いでアクチュエータ キャップ１３ｇの引き続く作動により露出真皮へ薬剤を送り出すように構成され ている。

初めに、薬剤を経皮供給するときに通る皮膚領域によりをシール方法で閉鎖する ように、ハウジング１３１を皮膚パッチに固着する。ハウジング１３１は周支持 フレーム（図示せず）によって固着される。

第１８図に示すように、アクチュエータキャップ１３８を基部分１３９に向けて 押して、膜１３７を貫通するようにカニユーレ１４０を前進させ、室１３４を排 気セル１３６と連通させる。それにより室１３４内に部分真空を生じ、この部分 真空は、皮膚に対して接触面１３２をシールすることにより、ブリスター形成中 、持続する。

２時間後、アクチュエータキャップ１３８を第１９図に示すように４５°回転さ せ、この運動に応じて空気が解放弁（図示せず）を通して室１３４に入れられて 大気圧を復帰させ、ブリスター破裂フィン１４１が室１３４の中へ移動し、室内 に形成されたブリスターの頂部を破裂するか、或いは除去する。フィン１４１は この運動により解放されたブリスター流体を吸収する吸収剤層＋４２を有してい る。

アクチュエータキャップ１３８を第２０図に示すように４５°の回転運動により 再び更に前進させ、この更にの運動により弁を開放して液状薬剤を溜め部１３５ から出口１４３を通して室１３４内へ、放出する。

次いで、皮膚の露出真皮を通る薬剤の経皮潅流が進行する。

また、第２１図に示す第１１装置１５０はアクチュエータキャップ１５１を有し ており、このアクチュエータキャップ１５１は、ハウジング１５３の基部分＋５ ２に対する次々の段階のその移動によりブリスター形成、ブリスター破裂および 薬剤放出の次々の作動を行う。ハウジング１５３は直径５ＩＩＩＩＩ＋の中央孔 １５５を構成する平らな円板状接触面＋９２を持つ円板部分１５４を有している 。

装置１５５は円板部分の上方に突出している円筒形成形部１５７により構成され た室１５６と連通している。

ハウジング１５３は、円板部分１５４により一方の側が境界決めされ、閉鎖空間 １５９を構成するセル１５８を有している。また、ｌ＼ウジング１５３は薬剤溜 め部１６０を有しており、この薬剤溜め部１６０は円板部分１５４と平行に延び る隔壁部１６１により空間１５９から分離されている。

薬剤溜め部１６０の容積は、液状薬剤を排出させるために溜め部の容積を減じる ように隔壁部１６１に向けて移動可能なピストン１６２の移動により変化可能で ある。

ハウジング１５３は形状が円筒形であり、アクチュエータキャップ１５１は同様 に円筒形であり、ハウジングに載っており、／１ウジングおよびキャップは協働 ねじ部１６３を有しており、それにより、ハウジングに対するキャップの回転に よりキャップを円板部分１５４に向けて前進させる。

キャップ１５１内には、中空のニードル１６４が軸方向に設けられており、キャ ップの回転によりハウジングに対するニードルの軸方向移動を生じるようになっ ている。

第２Ｉ図では、装置１５０はその初めの静止位置で示されており、この位置では 、ニードル＋６４はピストン１６２を密封的に通って突出している。

隔壁部１６１は中央オリフィス１６５を有しており、この中央オリフィス１６５ は通常はゴムプラグ１６６によりシールされている。このゴムプラグ１６６はニ ードル１６４および膜シール１６７と軸方向に整合しており、膜シール１６７は 円筒形成形部１５７の一部をなし、通常は室１５６をセル１５８内の空間１５９ から分離している。

ピストン＋６２はコイルはね１６８により隔壁部１６１に向かう方向に付勢され ており、またピストンは下記のようにしてキャップ１５１の回転により解放可能 であるキャッチ１６９によって軸方向に移動しないように抑制されている。

中空ニードル１６４は制式１７０を有しており、この制式１７０は第２９図に示 す静止位置では薬剤溜め部１６０の外側になるようにピストン１６２の上方に位 置決めされる。ピストンには、制式１７０を境界決め（ｂｒａｃｋｅ　ｔ　）　 Ｌ、空気の進入を防ぐ上方および下方摺動シール２１０．２１１が設けられてい る。

また、ニードル１６４は制式１７０とニードル先端部１７２との中間に位置決め されたくぼみ１７１を有している ピストンの協働凹部１７４に受け入れられた位置決めピン１７３によって、基部 分１５２に対するピストン１６２の回転が防がれる。

セル１５８は水銀柱２００　ａｎの部分真空を有するように排気されている。

保護フィルムを取り外して接着剤塗布円板部分１５４を露出することによって装 置の使用準備をし、この際、セル１５８は排気されており、薬剤溜め部１６０は 初めは空になっている。

使用にあたり、ハウジング１５３を使用者の皮膚に取付けて処理箇所１９６の周 辺の皮膚１９３の環状領域に円板部分１５４を接着剤でシールする。それにより 、中央孔１５５を空気が進入しないようにシールし、それにより室１５６を閉鎖 する。キャップ１５１の作動により処理箇所１９６に吸引を付与してゴムプラグ １６６および膜シール１６７の両方を通してニードル１６４を前進させる。膜シ ール１６７は、破壊して空間１５９と室１５６との間に空気を通し、それにより 室内の圧力を低下させることができるような脆い材料で形成されている。ゴムプ ラグ１６６は、空気が溜め部１６０から空間１５９に入らないようにニードル１ ６４との密封係合を維持する。制式１７０かシール２１０．２１１によってシー ルされたままであるので、空気がニードル１６４を通って室１５６に入ることが ない。

ブリスター形成期間中、空間１５９および室１５６により構成された閉鎖隔室内 に部分真空が維持され、空気の進入は円板部分１５４と皮膚の環状部分１９３と の間の接着剤シールによって防がれる。

ブリスターの形成はブリスター形成期間中のニードルの位置を示す第２２図に示 されている。っブリスターは、通常は真皮１９４に取付けられているものであっ て真皮１９４から膜層された上皮の隆起部分１９５よりなる。

２時間後にブリスターが一旦形成されたら、ニードル＋６４を第２３図に示すガ ス抜き位置まで更に前進させるためにキャップ＋５１の更にの回転運動を必要と し、かかるガス抜き位置では、へこみ１７１がゴムプラグ１６６と整合し、それ により溜め部＋６０からの空気を空間＋５９に入れて大気圧を復帰させる。

この段階では、成る量の薬剤を第２８図に示す種類の薬剤挿入ポート１７５を通 して溜め部１６０に挿入する。第２１図には図示していないが、挿入ポート１７ ５は液状薬剤をハウジングを通して溜め部１６０に注入する手段をなすように位 置決めされている。

薬剤挿入ポート１７５はダクト１７６を備えており、このダクト１７６は溜め部 １６０と連通し、且つ注射器ニードルが挿通可能である自己癒着性ゴム栓１７７ により閉じられている。液状薬剤を溜め部１６０に満たした後、アクチュエータ キャップ１５１の更にの移動により、キャップを、制式１７０が溜め部１６０内 に位置決めされ、同時にキャッチ１６９が作動してピストン１６２を開放するよ うな位置まで回転させる。ばね１６８の作用下で、ピストン１６２は溜め部１６ ０内の液体を加圧し、この液体は穴１７０を通ってニードル１６４に流入し、ニ ードル先端部１７２から出て室１５６に入る。ニードルのこの更にの前進により ブリスター１７８を破裂して、室１５６内の薬剤が露出真皮１７９と接触し、薬 剤の経皮供給が開始される。

第２４図に示すように、ニードル１６４はニードル先端部＋７２に隣接して微孔 性フィルタ１８０を有しており、この微孔性フィルタ１８０によって室１５０内 への液体の流れが制限される。これにより室１５６内への薬剤の放出流量を低下 させ、且つ所定の流量での薬剤の漸次放出を確保する。

ハウジング１５３は経皮供給が進行する期間にわたってその場に保持され、この 期間は４日まで延長し得、この時間により、上皮の自己癒着が始まって真皮まで 直接接近に先行してバリアを作る。

キャッチ１６９の構成は３つの周方向に間隔を隔てられた足部１８１を示す第２ ５図に示されており、これらの足部１８１は、これらがキャップ＋５１に取付け られた支持用環状トラック１８３に常時係合するように、脚部１８２によりピス トン１６２に連結されている。トラック！８３には、切欠き部１８４が設けられ ており、キャップをその最終位置まで回転させると、足部１８１が切欠き部１８ ４内へ降下してキャッチ１６９を解放する。

基部分１５２に対するキャップ１５１の回転中、キャップをねじ作用により軸方 向に前進させる。ピストン１６２をキャッチ１６９により解放されるまで前進し ないようにするために、トラック１８３を傾斜させて、ピストンが基部分１５２ に対して静止したままであるように、キャップに対するピストンの補償軸方向移 動を行う。キャップおよび基部分の戻り止めおよび対応する凹部（図示せず）に 嵌合する適当なスナップを使用することにより基部分１５２に対するキャップ１ ５１の回転を段階的に進める。第２６図に示すように、キャップ１５１には、回 転の次々の段階を指示する適当な印しか設けられている。

薬剤挿入ポート１７５を第２９図に示す種類の薬剤充填ボート１８５と交換して もよく、この薬剤充填ポート１８５では、ダクト１８６が常時、ヒンジ付きナツ プ嵌合囲い体１８７により閉鎖されている。従って、囲い体１８７を開放し、薬 剤を注入し、そして囲い体を再び設置することにより、薬剤を溜め部１６０に導 入する。

製造時に空間１５９に部分真空を設けてもよいし、或いは使用直前に、第２８図 に示す種類の吸引ボート１８８を通して空気を抜き取ることによって空間１５９ 内の部分真空を生じてもよい。吸引ボート１８８は非戻り弁１９０を介して空間 １５９と連通するダクト１８９を有しており、このダクト１８９は注射器のハブ を密封的に挿入することができるルアー化ｕｅｒ　）コネクタ１９１により構成 されている。それにより、注射器の逆作動により生じた吸引により、空気を空間 ＋５９から非戻り弁！９０を通して抜取って部分真空を生じる。注射器をコネク タ＋９１から抜取り、次いでハウシング１５３２を皮膚に取付（ブる前に弁＋９ ０の作用によりセル１５ｇを自動的にシールする。

第２９図に示す方法でハウジング１５３を腕または脚の皮膚に取付け、この場合 、接着ストリップ２００が肢２０１のまわりに延びる。変更例として、第３０図 に示すように、ハウジングをその場に保持するいずれの更に他の手段もなしに４ 伏接着フィルム２０２（二よりハウジング１５３を皮膚の局部領域に取付けても 、よく、それに誹り円板部分１５４ど皮膚との間に形成される気密シールに寄与 する。

第３２図に示すように、第３０図の配置は、第３３図に示すようにフック／ルー プ留め具２０３を使用して留められるストラップの追加により補足することがで きる。上記実施例では、皮膚と接触状態で使用される接着剤はペクチンおよびゼ ラチンで構成されたヒドロコロイダル系のものでもよいし、或いはアクリルまた はシリコンで構成されてもよい。各場合、装置は接触面に形成された孔をシール する保護シートに被覆された接着剤が供給されのがよく、使用用意の整った状態 で組立体全体を殺菌するのがよい。

第７図および第８図の第５装置６０には、室６３を膨張させる別の手段を設けて もよいっ例えば、閉鎖室を膨張させるのに、ねじ型構造体またはピストン構造体 を使用してもよい。

必要に応じて、接着剤の使用による以外の方法で接触面を皮膚にシールしてもよ い。例えば、皮膚表面に密封係合する突出リブを接触面に設けてもよく、このよ うな構成では、装置を例えばストラップにより適所にしっかり保持すべきである 。

例えば、自己癒着型上皮バリアを除去する目的で部分真空を再び設定するために 、或いは吸引により室内のいずれのブリスター流体をも除去するために、本発明 による装置に１つより多い排気セルを設けてもよい。

異なる大きさの装置を提供するために接触面が相互に交換可能である装置を提供 することが望ましい。

引き伸ばし手段を周囲の皮膚に付けることにより、皮膚の脱上皮化領域の大きさ を引き伸ばすこともできる。

上記例では、５画の孔の大きさは代表的にはｌａｎ〜１０Ｉ［Ｉｌｌの範囲にお いて変化し得る。

例えば、薬剤は、吸収剤の生物分解性デンプン粒子、ポリマー、非生物分解性多 糖類の球体、または例えば生物学的流体中でゆっくり分解または崩壊する異なる 種類の脂質またはポリマーより部分的になるミクロカプセルに可逆的に結合する ことによって、緩速放出を生じる形態で適用し得る。

薬剤は、これを最小の分解で（これはペプチド供給では重要な面である）組織を 通して血液中に供給するいわゆるプロドラッグ形態で適用してもよい。

薬剤供給箇所の再上皮化は、例えば、治療剤の外にステロイド薬剤を塗布するこ とによって遅延することができる。この目的で、他の手段、例えば、上皮の細胞 への抗体の添加を使用してもよい。装置には、このような剤を予め装填すること ができ、薬剤溶液に添加するか、或いは他の手段により取り入れることができる 。

第１図ないし第６図、第１４図ないし第２０図の装置は第２８図を参照して説明 した種類の吸引弁を備えてもよい。

第１７図ないし第２０図および第２１図ないし第２６図の装置は第７図を参照し て説明した種類の膨張手段を有するように変更し得る。また、この装置は必要に 応じて、使用中に薬剤の供給を中断する弁を有してもよい。

上記実施例では、液状形態の薬剤の供給について述べた。適切であれば、適当な 変更例でゲルおよびクリームを供給するのにも、本装置を使用し得る。

説明および請求項全体にわたって、語「潅流」とは、身体組織を通る流体の部分 拡散および完全拡散の両方を包含し、すなわち、流体中に含有される成る分子が 組織を通って拡散されて未拡散流体の残留物を残すような流体の部分拡散を含む ものと理解すべきである。

ｉａ／ ／イク方 ／プダ、９Ｊ ７λりＪ汐。

７４名”〃 ５．７．−７胃 平成　年　月　日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．身体に取付けでき、使用中には皮膚の一部（１９３）と接触状態に保持され る接触面（１９３）を有するハウジング（１５３）を備え、該ハウジングが室（ １５６）を構成し、接触面か室と連通する孔（１５５）を構成し、また作動の灌 流段階中に流体を室に供給するように作動できる流体供給手段（１６４）を備え た、人または動物の身体の皮膚を通しての流体の経皮灌流に使用する装置（１５ ０）において、潅流段階中、室内の流体と真皮との間で直接接触か行われるよう に孔を経て接近できる処理箇所（１９６）で皮膚の真皮領域（１９４）を露出す るように作動準備段階中に作動できる脱上皮化手段（１５８、１５６）を更に備 えたことを特徴とする装置。 ２．脱上皮化手段は、処理箇所の皮層の上皮領域（１９５）が真皮から分離され るブリスター形成期間中、室に部分真空を形成するように作動できる吸引手段よ りなることを特徴とする請求項１に記載の装置。 ３．ハウジングは皮膚と皮膚と協働して室が少なくとも一部をなす閉鎖隔室を構 成することが可能であり、また接触面と処理箇所の周辺の環状皮膚領域との間で 作動できるシール手段を備え、それによりブリスター形成期間中、空気の進入を 実質的に防ぐことにより部分真空が維持可能であることを特徴とする請求項２に 記載の装置。 ４．吸引手段は、部分真空か形成される空間を構成するセル（１５８）と、空間 を室から仕切る膜（１６７）を破壊するように作動できる破壊手段（１６４）と よりなることを特徴とする請求項３に記載の装置。 ５．セルは、破壊手段の作動前に空間内に部分真空を生じるために空気を排気し 易くする弁（１９０）を備えていることを特徴とする請求項４に記載の装置。 ６．室（６３）の容積を膨張させて部分真空を生じるように作動できる膨張手段 （６４）を備えていることを特徴とする請求項３に記載の装置。 ７．ブリスターの頂部を構成する上皮の分離領域を貫通するか或いは除去するこ とによって吸引ブリスターを開放するように作動できるブリスター破裂手段（１ ６４）を更に備えていることを特徴とする請求項３ないし６のうちのいずれかに 記載の装置。 ８．吸引手段およびブリスター破裂手段をを次々に作動するように、また引き続 く作動により流体供給手段を作動するように作動できるアクチュエータ（１５１ ）を備えたことを特徴とする請求項７に記載の装置。 ９．アクチュエータは、空間を室から仕切る膜を破壊してブリスター形成期間を 開始するようにアクチュエータの移動に応答して長さ方向に移動できる管状部材 に作動的に連結されており、管状部材は、これがブリスターを破裂する室内の位 置まで更に長さ方向に移動でき、更に管状部材は潅流段階中、流体が室へ供給さ れるときに通る長さ方向ボア（１９７）を構成していることを特徴とする請求項 ８に記載の装置。 １０．シール手段は接触面を処理箇所の周辺の過剰皮膚領域に密封固着するよう に作用できる接着層よりなることを特徴とする請求項３ないし９のうちのいずれ かに記載の装置。 １１．流体供給手段は室への流体の流れを所定の流量に制限するように作用でき る流れ制限手段（１８０）を有していることを特徴とする請求項１ないし１０の うちのいずれかに記載の装置。 １２．身体に取付けでき、使用中には皮膚と密封接触状態に保持される接触面（ ２３）を有するハウジング（２１）を備え、該ハウジングが室（２６）を構成し 、接触面が室と連通する孔（２７）を構成し、更に室に部分真空を形成し、それ により孔を介して接近できる処理箇所に吸引ブリスターを形成するように作動で きる吸引手段を備えた、人または動物の身体の皮膚に吸引ブリスターを形成する のに使用する装置において、ハウジングが皮膚と協働して室が少なくとも一部を なす閉鎖隔室（２９、２６）を構成することか可能であり、また接触面と処理箇 所の周辺の管状皮膚部分との間で作動できるシール手段を備え、それによりブリ スター形成期間中、空気の進入を実質的に防ぐことにより部分真空が維持可能で あることを特徴とする装置。 １３．吸引手段は、部分真空が形成される空間（３０）を構成するセル（２９） と、空間を室から仕切る膜を破壊するように作動できる破壊手段（３１）とより なること特徴とする請求項１２に記載の装置。 １４．セルは、破壊手段の作動前に空間内に部分真空を生じるために空気を排気 し易くする弁（１９０）を備えていること特徴とする請求項１３に記載の装置。 １５．部分真空を生じるために室の容積を膨張させるように作動できる膨張手段 （６４）を備えていること特徴とする請求項１３に記載の装置。 １６．ブリスターの頂部を構成する上皮の分離領域を貫通、破裂または除去する ことにより吸引ブリスターを開放するように作動できるブリスター破裂手段（３ １、３５）を更に備えていることを特徴とする請求項１３に記載の装置。 １７．吸引手段の破壊手段は、閉鎖隔室の中へ延び、隔室の外側に位置決めされ たアクチュエータに連結された部材（３１）よりなり、該部材は静止位置から、 吸引手段を作動する第１位置およびブリスターを破裂する第２位置へ移動できる ことを特徴とする請求項１６に記載の装置。 １８．シール手段は接触面を処理箇所の周辺の管状皮膚領域に密封固着するよう に作用できる接着層よりなることを特徴とする請求項１２ないし１６のうちのい ずれかに記載の装置。 １９．ハウジング（１５３）の接触面が皮膚の一部と接触状態に保持されるよう に、ハウジング（１５３）を身体に取付ける工程を有し、ハウジングが室（１５ ６）を構成し、接触面が室と連通する孔（１５５）を構成し、また作動の灌流段 階中、流体供給手段（１６４）を作動して或る量の流体を室に供給する工程を有 する、人または動物の身体の皮膚を通して流体を経皮灌流する方法において、灌 流段階中、室内の流体と真皮との間で直接接触が行われるように孔を経て接近で きる処理箇所（１９６）で皮膚の真皮領域（１９４）を露出するように作動準備 段階中に皮膚を脱上皮化する工程を更に有することを特徴とする方法。 ２０．脱上皮化工程は、処理箇所における皮膚の上皮領域が真皮から分離される ブリスター形成期間中、吸引手段を作動して室内に部分真空を形成し、次いでブ リスターの頂部を構成する分離上皮領域を貫通するか或いは除去することよりな ることを特徴とする請求項１９に記載の方法。 ２１．ハウジングは皮膚と協働して室が少なくとも一部をなす閉鎖隔室を形成す ることが可能であり、また接触面と処理箇所の周辺の皮膚の管状領域との間にシ ール手段を付ける工程を有し、それによりブリスター形成期間中、空気の進入を 実質的に防ぐことによって部分真空を維持することを特徴とする請求項２０に記 載の方法。 ２２．ハウジングの接触面が皮膚の一部と密封接触状態に保持されるように、ハ ウジングを身体に取付ける工程を有し、ハウジングが室を構成し、接触面が室と 連通する孔を構成し、また急進手段を作動して室に部分真空を形成し、それによ り孔を介して接近できる処理箇所に吸引ブリスターを形成する工程を有する、人 または動物の身体の皮膚に吸引プリスターを形成する方法において、ハウジング が皮膚と協働して室が少なくとも一部をなす閉鎖隔室を構成し、また吸引手段の 作動前に接触面と処理箇所の周辺の皮膚の管状領域との間にシール手段を付け、 それによりブリスター形成期間中、空気の進入を実質的に防ぐことによって部分 真空を実質的に維持することを特徴とする方法。 ２３．ハウジングを身体に取付ける前にハウジングにより構成されたセルから空 気を排気してセルに部分真空を形成し、且つセルをシールし、吸引手段を作動し て室をセルと連通状態にし、それにより室に部分真空を形成する工程を更に有す ることを特徴とする請求項２２に記載の方法。