JPH06502323A - 有機物質あるいは生体物質の電気インピーダンスの測定装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 冒 ６機物質あるいは生体物質の電気インピーダンスの測定装置 発明の背景 本発明は、有機的そして生物学的系、例えば組織におけ１　る表面現象の非破壊 的な深度選択検出とキャラクタリゼーンヨンを対象とした装置に関する。そして これは、前記表面のキャラクタリゼーションを対象とした方法と同様に、前記装 置を使用し前記物質の電気インピーダンスを表面で測定することにより実施する 。

電気インピーダンスは、有機物質あるいは生体物質が対象の場合、微小変化に対 し非常に感度の良い検出器である。

特に例えば、器官の粘膜や皮膚や外皮などの組織がそうであり、異なった反応が 引き起こした刺激による変化も含んでいる。そして、世界中の科学者達が、各種 の異なった有機物質あるいは生体物質を対象として、変異や変質を測定するため の簡便な方法を見付は出すために努力している。

それは、異なった状態、例えば、病気由来の特有な刺激が原因になって発生した 変質を立証できるようにするためである。

現行領域の基礎的知識の多くは、電気化学分野から由来している。ポテンシオス タットは、長期間に渡り、例えば、腐食の研究に使用されている。ＡＣ（交流） 法は次第に進歩しており、文献も豊富である。クラウド、ガブリエル（Ｃ１ｘｕ ｄｅ　Ｇａｂｒｉｅｌｌｉ）著「周波数応答分析による電気化学的プロセスの同 定（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｌｅｃｆｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｐ 「ｏｃｅｓｓｅｓ　ｂｙ　ｆ＋ｅｑｕｅｎｃ７　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ａｎａｌｙ ｓｉｓ）　Ｊ　、ソーラトロンインストルメンツ社　（Ｓｏｌａｒｌｒｏｎ　Ｉ ｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）テクニカルレポートナンバー００４／８３　（１９８４ 年）と、グローコック　（Ｆ、　Ｂ、　Ｇｒｏｗｃｏｃｋｌ著［インピーダンス 分光学とは何か（Ｗｈａｔ’ｓ　ｉｍｐｅｄａｎｃｅ　５ｐｅｃｌｔｏｓｃｏｐ ｌ）　Ｊ　、ケミチクｆｃｈｅｍｌｅｃｈ）　１９８９年９月号５６４頁から５ ７２頁までを参照のこと。

この分野で仕事するための素晴らしいツール、例えば英国ソーラトロンインスト ルメンツ社製１２８６電気化学インターフェイス（１２８６ＥＩｒｃＬｒｏｃｈ ｓｍｉｃａｌ　Ｊｎｔｅｒｆａｃ！、５ｏｌａｒ−＋ｒｏｎ　ＩｎｓｔｒｕｍＣ ｎｔ　Ｓ７ｓ＋ｅｍ、ＵＫ）　や、米国ニューシャーシー州イージーアンドジ− プリンストンアプライドリサーチ社製３７８型電気化学インピーダンスシステム ズ（Ｍｏｄｅ！　３７８Ｅｌｅｃｊｒｏｃｈｅｍｉｃｉｌ　Ｉｍｐｅｄａｎｃｔ 　Ｓｙｓｊｅｍｓ　、ＥＧ＆Ｇ　Ｐｒ１ｎｃＮｏｎ＾ｐｐｌｉｅｄ　Ｒｅ５ｅａ ｒｃｈ　、ＮＪ、ＵＳＡ）が利用可能である。

これらのシステムの特徴は、試料を適当な電気化学的セルに取り付けて使用する ようになっている点である。

前記組織の電気化学インピーダンスが、生体組織のある特定のパラメーターを反 映していることは周知である。プラナその他（ｖｒａｎａ　ｅｆ　ａｌ、）の米 国特許（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）　４．　０３８．９７５号（１９７７年８月２日）は、 粘膜サンプルの新生細胞の存在を診断するための電気的計測方式と関連している 。試料の電気化学インピーダンスには抵抗性成分や容量性成分がある。前記成分 の相対的な値は、前記新生細胞の存在の有無を示す。これは、試料と直列回路の 端末装置と関連づけられている。これらの端末装置にはさらに、接地式の振幅変 調高周波発生機（ｇｒｏｕｎｄｅｄ、　ａｍｐｌＨｕｄｅ−ｍｏｄｕｌａｔｅｄ 　ｈｉｇｈ−ｆｒｅｑｕｅｎｃ７　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）と、第一、第二等価レ ジスターを含んでいる。発生機のインピーダンスと両方のレジスターの抵抗値は 、試料のインピーダンスに対し関連性は薄い。前記関連は、試料上のテストスポ ットと第ニレシスターの端末装置とを接続することにより発生している。また上 記接続点は、第一と第ニレシスターの接続点から離れている。そして、試料本体 と発生機の接地式端末装置と接続することによっても発生している。同時にテス トスポットと第一と第ニレシスターの接続点の電位の振幅を測定し、発生機と第 一レジスターの接続点で立証された標準値を得る。そして、測定値と標準値から テストスポットの抵抗性そして容量性成分の値を算出する。

ホンナ（Ｈｏｎｎａｌのヨーロッパ特許（ＥＰ）０３１５８５４号（出願番号　 ８８１１８０８３．０）により、皮膚の含水率を測定する方法とシステムが、以 前より知られている。それは、皮膚上に接触させた２個の電極の間で角質層を通 し「弱い」低周波電流を流し、層に現れた電圧を増幅し、整流し、増幅出力信号 を取り出し、振幅を測定することにより行う。その信号の特徴は、角質層に現れ た電圧が、前記２個の電極のいずれか一方に現れた電圧と同じことである。そし てこの電極は、前記２個の電極の外側位置で前記皮膚上に接触している別の電極 に対しより近い位置にある。

このシステムは、３重の同心円構造をした測定用電極から構成されている。中央 電極と中間電極そして外側電極を有しており、すべてが皮膚に接触することが可 能である。

発生装置は、前記電極の１個を共通電極として使用する。

この共通電極と、共通電極として使用されない、前記３個の電極の１個の間に低 周波信号を供給する。つまり、増幅機は、生じた電流を、前記共通電極と前記電 極の１個の間の電圧量に変換する。増幅機の出力電圧を表示するための方法の特 徴は、使用される回路が、共通電極として前記中間電極を使用する第一回路と、 共通電極として前記外側電極を使用する第二回路との間を切り替えることに得ら れることである。

さらに進んだ先行技術は、例えばヤマモト、ヤマモト（Ｙａｍａｍｏｆｏ、丁、 　＆　Ｙａｍｘｍｏｊｏ、Ｙ、）共著Ｕ皮膚のインピーダンス変化に対する分析 （Ａｎａ１７ｓｉｓ　（ｏｔ　ｔｈｅ　ｃｈａｎｇｅ　ｏｆ　ｇｋｉｎｉｍｐｅ ｄａｎｃｅ）　Ｊメト、アンドバイオ口、エング、アンドコンパ（Ｍｅｄ、　＆ 　Ｂｉｏｌ、　Ｅｎｇ、　＆　Ｃｏｍｐ、）社刊１９７７年第１５巻第２１９頁 から２２７頁までと、サルター（Ｓａｎｅｒ、　Ｄ。

Ｃ，）著［皮膚病の計量化及び電気インピータンス測定法をｍｅｎｊｇ　）　Ｊ ノンインベイシブフィジオロジカルメジャーメント（Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ 　ｐｈ７ｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）　１９７９年第１巻 、ピータ−・ロルフエ（Ｐｅｔｅｒ　Ｒｏｌｆｅ）１ｇ著第２１頁から６４頁ま でと、リベツタ、リーガル（Ｌｅｖｅｑｕｅ、　Ｊ。

Ｌ、　＆　Ｄｅ　ＲＥＧＡＬ、　Ｊ、）共著［皮膚の湿度調整の研究のためのイ ンピータンス法（Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｓ＋ｕｄ７ｉ ｎｇ　ｓｋｉｎｍｏｉｓｊｕｒｉｘａ！ｉｏｎ　）ゼー、ソシ、コスロメット、 ケミ、（Ｊ、　Ｓｏｃ、　ＣｏｓｍｅＬ　Ｃｈｍ、　）刊１９８３年第３４巻第 ４１９頁から４２８頁までと、モークリッド、クアオ（Ｍｏｒｋｒｉｄ、Ｌ、　 ＆ＱＩＡＯ，１，−Ｇ、）共著「２種類の異なった周波数で同時に測定した場合 での皮膚の電気アドミタンスのパラメータ一連続評価（Ｃｏｎｌｉｎｕｏｕ＋　 ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐａｒａｍＮｅｒｓ　ｉｎ　５ｋｉｎｅｌｅｃｔ ｒｉｃａｌ　ａｄｍｉＮａｎｃｅ　ｔｒａｍ　ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ　ｍｅ ａｓｕｒｅｔｎｅｎ＋ｓａｔ　ｔｏｗ　ｄｉｌｆｅｒｅｎｔ　ｆｒｅｑｕｅｎｃ ｉｅｓ）Ｊメデイ、アンド／くイオロ、エンジ、アンドカンパ（Ｍｅｄ、＆　Ｂ ｉｏｌ、Ｅｎｇ、＆　Ｃｏｍｐ、）刊１９８８年第２６巻第６３３頁から６□４ ０頁までとが開示されている。

この分野の現行技術は、下記のいづれかを特徴としている。

ａ）生体組織検査法は、実組織を十分明確に把握するためには、例えば、生体内 での測定に相応しくない試験条件下で実施せざるを得ない。

ｂ）電極が離れた場所にある皮膚に適用される。そのため、テスト電流が皮膚を ちょうど通るように向けられ、皮膚内部と深部に存在する組織の内部が、接触部 分間ではほとんど理想的なショート回路と見なせるようになっている。つまり、 皮膚のかなり複雑な解剖学的構造をもつ層の間では区別はない。

また、皮膚の最も外側の層の含水率を測定するために、指状突起電極パターンを 使用した装置（例えば、カレッジプラスカザカエレクトロニック社製（Ｃｏｕｒ ａｇ！＋　ＫｈａｘａｋａＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｇｍｂ）ｌ、ＦＲＧ）　：） −ネオメーター（ＣｏｒｎｅｏｍｓｌｅｒｌＣＭ８２０ＰＣ）がある。ツバテク ノロジーコーポレーション社製（Ｎ０ＶＡ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ７　Ｃｏｔｐｏ ｎ＋ｏｎ、　Ｍａｓｓ、、ＵＳＡ　）ＤＰＭ９００３と命名された装置は、単純 な同軸電極を使用している。これらの装置は、測定深さの制御手段を持っていな く、物理的サイズで設定された制限が例外だけである。実際、これらの装置は、 公知である房状フィールド（ギレス（Ｇｉｌｅｓ）著「電子式検出器（Ｅｌｅｃ ｔｒｏｎｉｃ　ｓｅｎｓｉｎｇｔｅｖｉｃｅｓ）　Ｊニューネス刊（Ｎｅｗｎｅ ｔ、　Ｌｏｎｄｏｎ）　１９６６　／１９６８年第８０頁から８１頁まで）を使 用した含水率の測定原理を応用したものである。

気道粘膜の流体のコンダクタンスを測定するための装置アイイイイ・トランス、 バイオメゾ仁エンジ、（ＩＥＥＥＴｒａｎｓ、　Ｂｉｏｍｅｄ、　Ｅｎｇ、）刊 １９８８年第３５巻第１０号第８７７頁から８８１頁まで）されている。この文 献は、過去に遡り、制御電極無しで濡れた表面を測定する場合、レンズの焦点深 度調整の実施には問題があったことを示している。

電圧挿入式断層撮影法／電気インピーダンス式断層撮影法を用いて、例えば、胸 部や背部の断層イメージを得ることは可能である。体の回りに多数の電極を設置 し、再構築アルゴリズムを用いて、体の導電率の変化を現わすイメージを算出し 実施している。（シーガー、ブラウン（５ｅａｇａｒ、　Ａ、Ｄ、　＆　Ｂｒｏ ｗｎ、　Ｂ、Ｉｌ、）共著［インピーダンスの影像化に関するハードウェアデザ イン上の制限（Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎｈａｒｄｗａｒｅ　ｄｅｓｉｇｎ 　ｉｎ　ｉｍｐｅｄａｎｃｅ　ｉｍａｇｉｎｇ）Ｊクリソ、フィシ、フィジオロ 、メズ、（ＣＩｉｎ、Ｐｈ７ｓ、Ｐｈ７ｓｉｏｌ、Ｍｅａｓ、）ＦＩＪ　１９８ ７年第８巻サブレ、ニー（Ｓｕｐｐｌｅ、　Ａ）、第８５頁から９０頁まで） 本発明に従い、深度選択性は、測定電極の付近で電場の拡張を制御することによ り得ている。これには、測定電極の間の制御電極を用いている。制御電極は、測 定電極と同じ周波数を持ち、信号レベルまで能動的に駆動される。この信号レベ ルは、測定電極の１個から得るが、しかし、複素数で乗除演算している。実数部 と虚数部は、目標とするレンズの焦点深度に依存している各々の適用例のために 最適化されている。制御フィールドの機能は、固体物理では公知である電場効果 トランジスタの機能と類似している。

生物学的組織または「湿潤状態」において、導電機構は複雑である。多数のイオ ンと、分極効果と、荷電したあるいは分極可能な小器官などが含まれている。け れども、再構築アルゴリズムは、深度選択性を得るためには必要がないが、側面 像を得るためには、異なった深度での連続測定が必要である。

原理は、基本的に周波数に非従属であり、直流から数ＭＨｚの間で通用する。一 種あるいは数種類の周波数での単純インピーダンス（ｓｉｍｐｌｅ　ｉｍｐｅｄ ａｎｃｅ）測定は、インピーダンス分光学（ｉｍｐｅ＋１ａｎｃｅ　５ｐｅｃ＋ ｒｏｓｃｏｐｙ）の場合と同様に、この領域では、例えば皮膚の場合に、深度選 択性を得ることが可能である。

粘膜上では、表面の液体は、一般的に同じ表面に設置された電極を測定している 回路をショートさせるだろう。しかし、制御電極の使用により、試験電流は、最 短路を進むよりはむしろ粘膜に流れるように強いら入れる。その結果、試験中に 実際の組織の局部の明確な像が得られる。皮膚または口の粘膜の刺激原の試験の 間に、刺激の検出器としてインピーダンスを測定する場合は、これらの利点を直 接的に得ることが可能である。また、主動脈がある、腎臓内部の血圧を測定する 時と同時に、腎臓内のインピーダンスを測定することも可能であった。そして、 インピーダンス記述パラメーターが血圧と非常に良い相関をしていることが分か った。このことが、圧力を測定する可能性を切り開いた。また、器官の表面にプ ローブを当てることによって、外科手術の間に多くの器官の微小循環を非破壊的 に測定することも同様である。もう一つの応用は、目の圧力測定（緑内障の診断 ）である。

図の簡単な説明 図１は、本発明の実施態様で使用された測定原理を図解したブロックダイヤグラ ムである。

図２ａは、制御電極により引き離された２基の測定電極を何するプローブ先端の 平面図である。

図２ｂは、図２ａのＳ−８平面に沿った断面図である。

図３ａは、直線で繰り返し構造をしたプローブの断面図である。

図３ｂは、図３ａに対し電気的に等価である、直線で繰り返し構造をしたプロー ブ先端の斜視図である。

図３０は、ある種の適用例では十分な能力を持つ、類似の配列を持つ簡略化され た構造をしている先端の斜視図である。

図４ａは、密着し詰まっている細胞を有する普通の組織の図解である。

図４ｂは、細胞間隙が拡がっていることを示している、刺激された組織の図解で ある。

図５は、先行技術を使用し、ＮａＣ１とＨ３Ｐ　Ｏ４とＳＬＳによる口の粘膜の 刺激の測定を実施し得られた値の平均値を％表示で示すプロットである。

図６は、本発明の従った技術を使用し、ある特定の個人の口の粘膜の刺激の測定 を実施し得られた値を％表示で示すプロットである。

図７は、本発明に従った技術を使用し、皮膚の刺激を測定した刺激指数を示すプ ロットである。これは、ある特定の個人に試験物質を２０時間さらし、その後２ ４時間経過したものである。

図８は、２０　ｋ　Ｍ　ｚで測定された電気インピーダンスの絶対値をを示すプ ロットである。これは、生体内で支持動脈を段階的に閉鎖開放を行い、連続した 血圧の値を取らせた、ラット腎臓の健全な表面で実施したものである。

図９ａは、異なった構造にも変更可能な汎用プローブの平面図である。

図９ｂは、図９ａのＳ−８平面に沿った断面図であり、同様に変更可能な電気的 経路を示している。

発明の詳細な説明 本発明の本質的な特徴の一つは、プローブであり、１個の制御電極で隔離された ２個の測定電極を有し、目標の周波数領域で電気インピーダンスを測定するため の相応しい装置である。そして、もう一つの特徴は、増幅器であり、選択した制 御信号を維持することができるように、調整可能な増幅能力を持っている。この 制御信号は、前記測定電極をロードすること無しに、制御電極の測定電極の１個 の電位から得られている。つまり、増幅器は、使用される周波数領域では、高入 力インピーダンスと低出力インピーダンスを持たなければならないことになる。

制御電極は、測定電極の１個の電位に従っている。これは、複素数である増幅器 の信号を乗除演算して、実数部と虚数部を適用例毎に最適化することにより実施 されている。そして、増幅率がゼロになった場合、システムは、制御電極がシグ ナルグランド（ｓｉｇｎａｌ　ｇｒｏｕｎｄ）になった特別な状態にあると推測 する。この状態でのシステムの動作は、図１の主要な場合でのシステムのそれに 類似している。これは、前記ヨーロッパ特許（ＥＰ）０３１５８５４号（出願番 号　８８１１８０８３．０）に記述されている。１つの電極が常時、シグナルグ ランドに連結しているが、しかし、前記システムの中間電極は、本発明のように 増幅器により能動的に駆動されてはいなく、ガルヴアニカリー　（ｇａｌｖａｎ ｉｃａｌｌｙ）にシグナルグランドに連結されている。本発明に従い、ゼロと異 なるいずれかの制御信号（その増幅は、適用された測定電極の増幅より少ないか 、等しいか、大きいかもしれない）は、電極の形状やサイズや距離そして試験中 にある組織の特性により確定される領域内で、レンズの焦点深度を変更する。当 然、本増幅器は同様に、シグナルグランドに取り付けることが可能である。この 場合、信号に関しては、機能が以前から公知である機器に対応するようになる。

しかし、前記特徴は本発明の範囲外である。電極は、同軸的または直線的または 直線的で繰り返し構造をしている、また駆動用ガード等を有している付加電極は 、適用例に依存した操作を最適化するために必要な場合が在るかもしれない。

ケーブルやシールドは、電磁気的干渉を最小化するために、確立されたエンジニ アリング方法に合致していなければならない。人間に対し利用するためには、設 計は、その場所での安全規則に従わなければならないかも知れない。

生体組織に固有の非線形性を最小化するためには、励起増幅（ｅｘｃｉｔａｔｉ ｏｎ　ａｍｐｌｉｔｕｄυを制限することは重要である。電極に使用される振幅 は、数十ミリボルトより大きくすべきではない。おそらく５０ミリボルト以下で あり好ましくは約２５ミリボルト以上である。高い振幅は、信頼性のない結果を 生み出す。濡れた粘膜上で作業には、特別な準備を必要としない。皮膚の深部の 層（角質層とその下部）を調査する場合、皮膚の乾燥した表面は、好ましくは生 理的食塩水で浸す。

レンズの焦点深度を変更するための制御電極の能力は、前述したように、試験中 にある組織の特性と同様に、電極の形状やサイズや距離により制限される。その ため、広範囲の焦点深度を得るためには、異なったサイズの多様なプローブが必 要になると見えるだろう。しかし、汎用プローブに、幾らかの電極を加えること で達成することが可能である。これは、図９ｂに従い、異なった機能を持つよう に変更されたものである。レンズの焦点深度を決定する支配因子は、電極間の距 離である。その基礎理論は、ロイその他（ロイ、アパラオ（Ｒｏｙ、Ａ、　＆　 Ａｐｐａｒａｏ、　Ａ、）共著「直接法による深部調査Ｊ　（Ｄｅｐｔｈ　ｏｆ 　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｄｉｒｅｃｔｍｅｔｈｏｄｓ）ゲオフィ ジック（Ｇｅｏｐｈ７ｓｉｃｓ）第３６巻第５号１９７１年刊第９４３頁から９ ５９頁までと、ロイ、ラオ（Ｒｏｙ、Ｋ、に、　＆　ＲｌＯ，Ｋ、Ｐ、）共著［ 直列電極システムでの深部検出制限Ｊ　（Ｌｉｍｉｔｉｎｇ　ｄｅｐｔｈ　ｏｆ 　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　１ｉｎｅｅｌｔｃＩｒｏｄｅ　ｓｙＮｔｍ≦）ゲ オフイジカルブロスペクテイング（Ｇｅｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｐｒｏｓｐｅｃｔ ｉｎｇ）第２５巻１９７７年刊第７５８頁から７６７頁まで）により、多くの電 極形状に関し拡張された。

もちろん同様に、測定された試験電流の経路が、プローブの現下の表面から離さ れていることは重要なことである。

これは、本発明に従い、仮想制御電極（ｖｉｓｕａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌｅｌｅｃ ｔＩｏｄｅ）を駆動して実施される。測定電極の特定のベア、つまり、中央電極 と最外側の活性化されたリングを選定する場合、すべて（最低１個）の電極は、 間を隔て仮想制御電極を形成するために、お互いに連結されている。電極間の距 離は、同じにでき、例えば、固定ファクター（ｆｉｘｅｄｆａｃｔｏｒ）で、レ ンズの焦点深度を段階的に増加させるような非線形的方法で変えることが可能で ある。従って、汎用プローブを用いた粗いレンズの焦点深度調整は、プローブの 電極を交換することにより選択される。そして、レンズの焦点深度の微調節は、 仮想制御電極を固有電位（ｐｒｏｐｅｒｐｏｊｅｎ山りに駆動することにより実 施される。これは同様に、濡れた表面での測定を容易にする。また、交換は、機 械的または電子的に可能であり、手動あるいはコンピューター制御で操作するこ とが可能である。

最大のレンズの焦点深度を得るためには、従って、最適なモードは、最外側リン グを中央電極そして測定電極として使用することである。そして、間を隔ててお 互いに連結し制御電極としてリングを使用する。そして、この仮想制御１ｒ電極 に、上記の方法で測定電極の一つの電位から誘導された特定の電位を持たせ駆動 する。

適用例の最適な結果が、レンズの焦点深度調整が浅い時に得られるような場合は 、測定電極の１つとして別のリングを使用すれば、大多数の状況で最善の結果を 得れる。連結されていない外側のリングの１個あるい複数個を放置し、外側の電 極と選択した第２電極の間にあるリングの１個あるい複数個を使用し実施される 。そして、制御電極のようにお互いに連結されている。

好ましい実施態様 図１に、ブロック図が示されている。そこでは、本発明の好ましい実施態様で使 用される測定原理が図解されている。２個の測定電極ＡとＣは、制御電極である ３番目の電極により隔離されている。前記制御電極Ｂは、制御可能な増幅機Ｆに よって与えられた電位で、能動的に維持される。

前記増幅機Ｆは、同様に、電極Ａから入力標準信号を受取る。そして、この電極 Ａは、高インピーダンス入力端末装置を使用し、低インピーダンス出力端末装置 を介し前記制御電極を供給する。これは、前記制御電極Ｂが、前記電極Ａを追跡 するためである。ただし、前記電極Ａは、増幅機Ｆの伝達関数に帰着し発生する 信号レベルを有している。

前記測定電極ＡとＣは、インピーダンス測定ＩＭのための標準装置に連結されて いる。

図２ａと図２ｂは、例えば口の粘膜あるいは皮膚の刺激の研究のための測定用プ ローブの先端の好ましい実施態様を図解している。前記プローブは、電極ＡとＢ とＣから構成され、お互いに電気的に孤立した状態で、同軸配置されている。そ してこのプローブは、図２ａ、つまり、別々な電極Ａ、Ｂ、Ｃ及び絶縁物質１を 含有している表面の平面図に、記述され示されている。

図３ｂと図３ｃは、別々の実施態様を示している。これらは開放型直線あるいは 繰返し型構造をしており、本発明に従い使用可能である。図３０の構造は簡略化 された特徴を含んでおり、適用例によっては十分な性能を持ち、本発明の範囲に 含まれる。

本発明は、深度選択性を持ち非破壊的に、組織の電気インピーダンスを局所測定 するための装置に関する。この組織は、例えば、好ましくは皮膚または粘膜また は器官の外皮である。そして、それは、人間または動物の体内にある、あるいは 採取したものであり、生体内あるいは試験管内にあるものである。また、この装 置は、同心電極を有したプローブを構成している。そのサイズは、必要とされる 最大のレンズ焦点深度に依存している。この電極は、中央電極を構成しており、 ２つの測定電極の内の１個である。そして、この中央電極は、制御電極によって 囲まれている。また、この制御電極は、中央電極の電位に追従している。これは 、測定電極の中の１つの信号を、複素数を使用し、乗除演算することにより実施 している。これにより、実数部と虚数部が適用例毎に最適化される。この制御電 極は、第２測定電極により囲まれている。このプローブの特徴的な部分は、接触 面を除き、シグナルグランドの場所で導電物質で囲まれていることである。ある いは、その因子の１つが、中央電極電位に従うことである。すべての導電部は、 安定な絶縁物質により隔離されている。接触面のすべての電極と絶縁物質は、一 つの平面または凹面または凸面に配置されている。これは、最小のリキッドウェ ッジ（Ｌｉｑｕｉｄは、ある限定された周波数でのインピーダンス測定に適した 装置を供給する。これらの周波数は、ある特定の適用例のための先行試験により 決定される。これは、周波数の広域スキャンにより実施される。そして、ナイキ ストあるいはボーデグラフにプロットする。

刺激測定の場合は、二種類の周波数、つまり、一方は数百ｋＨｚから数ＭＨｚの 領域、他方は１ｋＨｚから１００ｋＨｚの領域で、有効５なインピーダンス値が 得られる。重要な情報は低周波数の場合に得られ、高周波数でのインピーダンス は、試験中での組織の形状の解像度を正規化するために使用される。便宜上、刺 激指数は、既に導入されている２０ｋＨｚでの絶対値とＩＭＨｚでの絶対値の間 の商（ｑｕｏｔｉｅｎｔ）として定義した。位相角はこの刺激指数に考慮されて いない。図４の単純な刺激モデルを参照のこと。

刺激指数の増加は、刺激の増加を意味する。

深度選択性を得るために、制御電極の信号は最適化されている。その時、実数部 は０．０１から１０の間の値であり、虚数部は可能な限りゼロに近くなっている 。これは、使用周波数領域での、増幅機Ｆの伝達関数に起因している。

適用例 単純な刺激モデル二図４ 図４ａは、密着しまとまっている細胞を有する普通の組織を示している。

図４ｂは、細胞間隙が拡がった刺激された組織を示している。

高周波（ＨＦ）は、細胞膜から細胞内部に対し関連している。

低周波（Ｌ　Ｆ）は、細胞外の空間そして細胞間の空間に制限されている。

電気伝導度は、細胞間あるいは細胞外の液体中では本質的には同じである。

目粘膜の刺激７図５ 先行技術 １０人の自発的被試験者が、３種類の液体（塩化ナトリウムとラウリル硫酸ナト リウムとリン酸）にさらされた。

暴露時間はＮａ１ｌとＨ３Ｐ０４（グラフでは−５から０の時点）の場合は５分 間であり、ＳＬＳの場合は１０分間（公称値の均一性のため、グラフでは−５か ら０の時点の間にプロットしである）である。電気インピーダンスは、頬を介し 測定される。これは、刺激場所の内側にある小さな電極と外側にある大きな電極 を用いる。したがって、円錐上のフィールドを生成し、内側で高い電流密度を生 ずる。

インピーダンス情報は、したがって、内側の事象により支配される。しかし、情 報の幾分かは、筋肉組織と皮膚の切断領域で発生した人為結果によって遮断され ている。この方法は、診断目的には適していない。それは、有意な結果を得るた めには、多数の被試験者から平均値を得ることが必要であるからである。

前記方法を用い、頬の皮膚から得られたインピーダンスは、筋肉層からのものと 同様に使用される。そして、１゜人あるいは１０Å以上の被試験者から得られた データの平均値は、釘意な変化を認めるために必要である。つまり、前記先行技 術は診断目的には適していなく、°そして、確かに多数の粘膜ではないが、両面 の方向がら非破壊的に利用することが可能である。

目粘膜の刺激：図６ 本発明に従う 本発明に従った測定により、筋肉組織または皮膚で発生した人為結果は、除去さ れる。それは、この装置が目粘膜の制御深度を調整するからである。この得られ た結果は安定しており、ある特定の個人に関する事象の過程を追跡することは簡 単である。つまり、この方法は、診断目的に非常に適している。グラフは、ラウ リル硫酸ナトリウムに対する３０分の暴露（グラフでは−３０から０の時点）結 果を示している。これには、上記ポイントを測定するために、途中（グラフでは −１５の時点）で約１５秒の休止を含んでいる。そして、１２時間後に、刺激指 数は、普通レベルに復帰する。この被試験者のこの物質に関する最大刺激は、休 止後、１５分後に達した。

本発明に従う装置を使用することにより、多数の粘膜表面の非破壊的な測定が可 能である。そして、片面を使用し達成することができる。目粘膜の場合は、皮膚 あるいは筋肉組織で発生した人為結果は、除去される。そして、高精度に、個人 に関する刺激プロセスを追跡することが可能である。

皮膚の刺激：図７ 本発明に従う 自発的被試験者は、背中でパッチ試験を実施するためさらされている。異なった 濃度のラウリル硫酸ナトリウムは、２４時間、フィンチャンバー（Ｆｉｎｎ　ｃ ｈａｍｂｅｒｓ）で適用される。刺激は、本発明に従い測定される。そして、熟 練した皮膚科医により実施される標準手法に従い評価（グラフでは、内側の表示 の目盛り０から３まで）される。刺激指数と濃度は、全濃度で良好な相関を示し ている。それにもかかわらず、熟練した皮膚科医は、低濃度（グラフでは０でマ ークしている）では、どんな刺激も見分けることができない事実が存在する。し かし、本発明の請求項を使用し、熟練した皮膚科医にとって容易ではない（図７ では０でマークしている点）刺激効果を検出することは可能であった。

生体内での腎臓の圧力ニ図８ 本発明に従う ２０ｋＨｚでの電気インピーダンスの絶対値を、まだ機能しているラットの腎臓 の健全な表面で測定した。同時に、動脈の圧力を支持脈管に埋没されたセンサー を使用し測定した。連続した血圧は、支持動脈を閉鎖開放することにより引き起 こした。インピーダンスは、圧力に良好な相関を持っており、約１５秒の遅延が ある。グラフは、事象順序を示す。腎臓の自己調節メカニズムは、このタイプの プロットでは、明確には示されていない。

本発明に従った装置を、生体内のラットの健全な腎臓の電気インピーダンスを測 定するための試験に使用した。そして、腎臓は、血液循環そして圧力の変化に対 しさらされた。圧力と測定したインピーダンス値の間には、有意な相関がある。

そして、１００ｋＨｚ時より２０ｋＨｚ　（図８）時が、相関が高い。したがっ て、本発明に従った装置は、例えば移植手術の間に、虚血性状態を検出するため には、有意義だろう。

また、目の挙動が腎臓と類似しているように思える。それは、内部圧力が原因と なり表面の組織が変化した時である。そのため、本発明は、緑内障の診断に有意 義に使用できるだろう。

Ｆｉｇ、３ｃ Ｆｉｇ、４α ＬＦＨＦＬＦＨＦ Ｆｉｇ、　５ 分（ＳＬＳ暴露ニー１０〜０） Ｆｉｇ、　７ 濃度　％ＳＬＳ Ｆｉｇ、　９ａ 補正書の写しく翻訳文ン提出書 （特許法！１８４条の７第１項） 平成　５年　４月１６日ロ司

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．有機物質そして生体物質の電気インピーダンスを深部選択性を持ち測定する ことを対象とし、制御電極で隔離された測定電極を有するプローブと、電気イン ピーダンスを測定する機器と、増幅機とから構成された装置において、前記プロ ーブには、増幅機を介し特定の信号を有した制御電極が設けられ、この信号は測 定電極のロードなしに、つまり、高入力インピーダンスによって、測定電極の１ つから得ており、前記増幅機の出力インピーダンスは十分に低く、また、増幅機 の出力は、十分に強く、これらは、試験中の想像できる限り全ての特性に対応し 、制御電極の必要な動的電位を維持するようにしたことを特徴とする装置。
2. ２．前記増幅機の周波数応答は、十分に広く、出力信号に、想像できる限りの位 相あるいは振幅エラーをもたらさないことを特徴とする請求項１に記載の装置。
3. ３．前記電極に対する振幅は、数十ミリボルトより低く、好ましくは５０ミリボ ルトより低く、好ましくは約２５ミリボルトより大きいことを特徴とする請求項 １に記載の装置。
4. ４．前記増幅機の伝達関数は、外部で制御可能であることを特徴とする請求項１ に記載の装置。
5. ５．前記増幅機の外部で制御可能な伝達関数は、手動で選択可能である、あるい は、連続的に変化させることが可能であることを特徴とする請求項１，３及び４ に記載の装置。
6. ６．前記増幅機は、測定システムによって、段階的あるいは連続的に制御される ことを特徴とする請求項１，３〜５に記載の装置。
7. ７．調整可能な増幅機を有した前記測定電極の信号は、複素数で乗除演算し、実 数部と虚数部は適用例毎に最適化され、前記増幅機から制御電極がフィードされ ることにより、制御電極の電位が測定電極の１つの電位を追従することを特徴と する請求項１に記載の装置。
8. ８．前記プローブ先端の接触面は、測定そして制御電極を有し、前記電極と組織 の間には絶縁物質があり、これらは、形状には依存せず、同じ表面レベルにあり 、そして、プローブと試験場所の残留している水層を最小化するようになってお り、この結果、制御電極が、残留している水層の厚みより深いレンズの焦点深度 を得ることを容易にしたことを特徴とする請求項１に記載の装置。
9. ９．刺激の測定のために、２種類の周波数で測定されたインピーダンス値が使用 されることで特徴とする請求項１に記載の装置。
10. １０．前記刺激の測定には、数百ｋＨｚから数ＭＨｚまでの領域での一種類の周 波数と、１ｋＨｚから１００ｋＨｚまでの領域での一種類の周波数が使用され、 大きい方の周波数が、試験中の組織の形状の解像度の正規化に使用されることを 特徴とする請求項１と９に記載の装置。
11. １１．前記刺激の測定には、制御電極の信号が最適化され、実数部が０．０１か ら１０の間の値にあり、選択したレンズの焦点深度に依存しており、虚数部は、 使用周波数領域で可能な限りゼロに近くなっていることを特徴とする請求項１と ７に記載の装置。
12. １２．制限された周波数、つまり、先行試験で決定された前記周波数が、インピ ーダンスを測定するための装置に供給されることを特徴とする請求項１に記載の 装置。
13. １３．ガード、シグナルグラウンド及び駆動用ガードなどを有した付加電極にケ ーブルと任意の適当なシールドとを設けたことを特徴とする請求項１に記載の装 置。
14. １４．同心あるいはトポロジー的に等価である配列をし、測定電極が、制御電極 から隔離され、この隔離距離が、目標とする最大のレンズ焦点深度に対応する測 定電極間の距離である電極から構成され、そして、測定電極の１つは中央電極で あり、この中央電極は制御電極で囲まれ、この制御電極は、第２測定電極により 囲まれ、制御電極の電位は、中央電極あるいは第２電極の電位に追従し、調整可 能な増幅機の電位を、複素数で乗除演算することで実施するもので、実数部と虚 数部は適用例毎に最適化され、前記プローブの必須部は、接触面を除き、シグナ ルグラウンドで導電物質から囲まれているか、あるいは中央電極の特定の因子を 利用し、中央電極の電位を追従し、すべての導電部は安定な絶縁物質により隔離 され、接触面のすべての電極と絶縁物質は、試験場所の表面に適応させ、最小の リキッドウェッジを得るために平面あるいは凹面あるいは凸面に配置されている 電気インピーダンスを測定するためのプローブ。
15. １５．有機物質あるいは生体物質を深度選択性を有し非破壊的表面キャラクタリ ゼーションを実施する方法において、有機物質あるいは生体物質のインピーダン スは、請求項１と７で定義した装置の適用例により、前記物質の表面から測定さ れることを特徴とする方法。
16. １６．刺激効果が原因のインピーダンス、あるいは有機物質あるいは生体物質、 例えば、皮膚や粘膜やその他の外皮のその他の変化が原因で発生したインピーダ ンスは、測定されることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
17. １７．腎臓あるいは目に関し、刺激効果あるいはその他の変化が原因で発生した 前記インピーダンスは、測定されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
18. １８．粗いレンズの焦点深度調整を、電極をスイッチングし異なる機能を持たせ ることにより実施し、そして、微調整が、湿った表面で測定する可能性があるの と同様に、仮想制御電極を固有電位に駆動することにより実施されるようにした ことを特徴とする汎用プローブ。