JPH06501493A - インドール誘導体の製法 - Google Patents
インドール誘導体の製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
インドール誘導体の製法
本発明は、インドール誘導体の製法、インドール誘導体製造用の中間体並びにこ
の新規中間体の製法に関する。
インドールは、薬物学的に使用可能な化合物の合成のための、例えばトリプタミ
ン(C,A、56.11701(1962)、トリプト77:/(R,V。
Beinzelmann等、Org、 CheIlie 25 、 1548
(1960))及びカルポリン(EP−A−239667゜EP−A−2341
73)の製造のための中間体である。
ベンゾジアゼピン−レセプターへのその良好な結合親和性に基づき、β−カルポ
リンは、中枢神経系に対する作用を示し、従って、最近、医薬品開発において多
大の重要性が認められている。
しかしながら、インドールとアルデヒド及び空間的要求の多い1級アミン例えば
t−ブチル−又はイソプロピルアミンとの氷酢酸中での反応は、劣悪な収率でか
つ相応するアルドイミンの使用の際にのみ良好な収率で成功し、その収率は、イ
ンドールに付いている置換基により著るしく影響されることが明らかであった例
えば、メトキシアセトアルデヒドとイソプロピルアミンからのイミンは、4−又
は5−ベンジルオキシインドールと反応して、60〜64%の収率でのみ、目的
化合物になる(EP54507)。しかしながら、ハロゲンで置換されたフェノ
キシ−インドールとイミンとを氷酢酸中で反応させると、所望のグラミン誘導体
は得られず、出発化合物と共になお二量体の生成物が単離される[ G、 Ne
ef等、[Ieterocycles 20 。
1295.1299 (1983)]。
従って、その良好な収率に基づき、良好な取扱い性で、かつ精製の問題なしに、
インドールに付いた置換基の種類に無関係に、このβ−カルポリン−中間体の大
工業的製造が可能である方法を開発する課題があった。
ところで、意外にも、燐酸の存在におけるインドールとイミンとの反応の際に、
薬物学的に重要なβ−カルポリンを製造するための所望の中間体が、良好〜非常
に良好な収率で生じることが判明した。
本発明方法のもう1つの利点は、良好に分離可能で環境にやさしい副産物のみが
生じることにある。
例えば、アルカリ性の洗浄水は、易容性の燐酸水素ジカリウム及びイミン過剰か
らのアルデヒドを含有し、これは、過酸化水素で酸化されてカルボン酸のカリウ
ム塩になる。引続き、この燐酸塩は難溶性の燐酸水素カリウム−2水和物として
洗浄水から除去される。
本発明は、式1:
[式中R1はC1〜C4−アルキルを表わし、R4は水素、C1〜C4−アルキ
ル又は01〜C4−アルコキシ−〇、〜C2−アルキルを表わし、R11は、C
1〜C4−アルキル又は置換又は非置換のフェニル又はフェニル−01〜C2−
アルキル基を表わし、−0R5は1〜数個であってよい]の化合物の製法に関し
、この方法は、式■:
E式中R6は前記のものを表わす]の化合物と式■:R4−CH=N−RL m
[式中R4及びR1は前記のものを表わす]の化合物とを、燐酸の存在で反応さ
せることよりなる。
置換基−0R5は、4−15−16−及び/又は7−位に1個又は数個、殊に1
〜2個存在していてよく、この際、4−又は5−位に1個の置換基が存在するの
が有利である。
C1〜C4−アルキルとは、それぞれ、直鎖又は分枝鎖のアルキル基例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、S−ブチル、t−ブチル及びイ
ソブチルである。
フェニル−C1〜C2−アルキル基RI5の例としては、ベンジル、フェネチル
及びα−メチルベンジルが挙げられる。フェニル基及びフェニル−01〜C4−
アルキル基は、任意の位置で、1個又は2個で置換されていてよ(、この際、1
個での置換が有利である。
フェニル基の置換基の例としては、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、01〜C
4−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロが挙げられ、ここで、
ハロゲンでの置換が有利である。
フェニル−C1〜C2−アルキル基の置換基としては、殊にハロゲン、01〜C
4−アルキル、01〜C4−アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノが好適
であり、この際ハロゲンが有利な置換基である。
ハロゲンには、それぞれ、弗素、塩素、臭素又は沃素が包含される。
有利な置換基組み合せとしては、場合によりハロゲンで置換されたフェニル及び
場合によりハロゲンで置換されたベンジルがこれに該当し、R4は有利にC□〜
C4−アルコキシ−01〜C2−アルキルを表わし、R1は殊にイソプロピルで
ある。
本発明による反応は、モル量の燐酸の存在で、又は過剰の燐酸を用いて、−20
℃〜室温、有利に一10℃〜+10℃の温度で実施され、一般に、1/2時間〜
3時間の後に終了する。
燐酸を、プロトン性の又は極性の溶剤、例えばアルコール又はエーテル例えばメ
タノール、エタノール、プロパツール等中に溶かし、場合により不活性溶剤中に
溶かした当量又は過剰量のイミン及び相応するインドールと反応させるのが有利
である。不活性溶剤としては、炭化水素、塩素化された炭化水素及び環状又は非
環状のエーテルがこれに該当する。この反応は、懸濁液中で行なうこともできる
。
更に、本発明は、式■a:
[式中Ra’は置換又は非置換のフェニルを表わし、−0R5’は4−又は5−
位に存在する]の新規出発化合物に関する。
式11aの化合物の製造は、公知方法で行ない、ここでは、式■:
[R5′は前記のものを表わし R2及びR3は同−又は異なるもので、それぞ
れC1〜C4−アルキル基を表わすか又は窒素原子と一緒になって、場合により
もう1個の窒素、酸素又は硫黄原子を含有する飽和の5員又は6員の環を表わす
コの化合物を、接触還元し、かつ閉環させる。
飽和の5員又は6員の環の例としては、次のものが挙げられる:イミダゾリジン
、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン。
本発明による還元用の触媒としては、慣用の水素化触媒、例えばラネーニッケル
又は貴金属触媒例えば酸化白金又はパラジウム/炭が好適である。閉環は室温で
又は50℃までの加温下に、水素常圧で、又は高められた水素圧で、水性懸濁液
中又は不活性溶剤例えばアルコール、エステル又はケトン又はこれらの混合物中
で行なう。本発明の反応の過程で、NR2R3−基は離脱される( 1. Le
itagruber及びA、 D、 Batcho。
Org、 5ynth、 63. 214 (1985) )。
式■の化合物は、EP−A−54507、E P−A−239667、EP−A
−234173及びEP−A−130140に記載の方法で更に加工して、そこ
に記載の化合物にされつる。
出発化合物の製造は、公知であるか又は、公知の又はここに記載の方法で行なわ
れる。
次の例につき、本発明の方法を詳述する。
出発化合物の製造:
a)4−(4−クロルフェノキシ)−インドール6−アミノ−2−ニトロドルオ
ールを48%臭化水素酸水中で、亜硝酸ナトリウムでジアゾ化し、サンドマイヤ
ー法で、臭化銅(I)を用いて、所望の6−ブロム−2−二トロードルオールに
変じる。変えられたウルマン(U11■ann)−条件[塩化鋼(I)、固液状
の相変換触媒例えばTDA−1[トリス−(3,6−ジオキサへブチル)−アミ
ン]の添加]下に、6−ブロム−2−二トロードルオールと4−クロルフェノー
ルのカリウム塩とを、高沸点溶剤中で反応させて、ジアリールエーテル6−(4
−クロルフェノキシ)−2−二トロトルオールにする[G、 5oula、 J
、 Org、 Chew。
50.3717 (1985)]。
Leimgruber−Batchoの方法と同様にして、6−(4−クロルフ
ェノキシ)−2−二トロトルオールから、単離せずに、6−(4−クロルフェノ
キシ)−2−ニトロ−β−ピロリジノスチロールを還元的に、ラネーニッケル/
水素を用いて閉環して、4−(4−クロルフェノキシ)−インドールにする。
デン)−アミン
イソプロピルアミン144冨1’を窒素気下にドルオール225 m7!中に溶
かす。氷水冷却及び撹拌下に、これに、40分かかってメトキシアセトアルデヒ
ド112.5mlを添加し、冷却下に30分後撹拌する。
撹拌停止後に、この反応量を氷水で30分間冷却し、その後、下相を滴下除去す
る。炭酸カリウム759を少量宛添加した後、このドルオール溶液を、窒素気下
に更に3時間後撹拌し、炭酸カリウムを濾過し、ドルオール各130mA’で3
回後洗浄する。この溶液にドルオールを充填して全量800m1とし、使用する
まで低温冷蔵庫中で保存する。
c) N−イソプロピル−N−メチレンアミンイソプロピルアミン144.0m
f及び37%ホルムアルデヒド水溶液125.2mlから、b)に記載のように
して、ドルオール中のN−イソプロピル−〇−メチレンアミンの溶液750 m
lが得られる。
d) N−エチリデン−N−イソプロピルアミンイソプロピルアミン48.0菖
!及びアセトアルデヒド31.6mNをb)と同様に反応させる。ドルオール2
25■l中に溶かされたアセトアルデヒドのイミンが得られた。
e) N−イソプロピル−N−プロピリデンアミンイソプロビルアミン72.0
11及びプロピオンアルデヒド60.3mj’t−b)と同様に反応させて、ド
ルオール中のイミンの溶液420 Ngとする。
例 1
100%燐酸17.869を室温でエタノール32.2mr中に溶かし、−5℃
まで冷却する。イミン溶液32.4冨!中に溶かした4−(4−クロルフェノキ
シ)−インドール9.75eを30分かかつて、内部温度+10℃以下で、燐酸
の冷却溶液に滴加する。+10℃で1時間後撹拌する。ドルオール35.7m/
及び水71.5@A’の添加の後に、この相を15分間激しく混合し、分離され
たドルオール相を水18.0m/で1回洗浄する。集めた水相を、真空中、+4
0℃の浴温で、25mA’の量になるまで濃縮させ、残留溶液を水25m1で稀
釈する。冷却された反応混合物を、50%苛性カリでpH9,5に調節し、生じ
る沈殿を吸引し、水で洗浄し、真空中、室温で、KOH上で恒量になるまで乾燥
させる。融点149.4〜150℃のN−(1−[4−(4−クロルフェノキシ
)−インドール−3−イルコー2−メトキシエチル)−N−イソプロピルアミン
6.09(収率=理論値の42%)が得られる。
例 2
例1と同様にして、4−ベンジルオキシ−インドール34.47qから、融点1
38.4〜139.3℃のN−[1−(4−ベンジルオキシ−インドリル−3−
イル)−2−メトキシエチル)−N−イソプロピルアミン43.29 (収率=
理論量の82.7%)が得られるエタノール中の燐酸溶液への5−ベンジルオキ
シ−インドール22.3g及び例1に記載のような懸濁液としてのイミンの添加
により、融点108.7〜110.3℃の5−ベンジルオキシインドール−プソ
イドグラミン24.35g(理論量の72%)が単離される。
例 4
4−(4−クロルフェノキシ)−インドール6.099とイミン溶液c)19.
05冨lとの反応により、例1の記載と同様にして、融点88.2〜900℃の
N−1−(4−[−クロルフェノキシ]−インドールー3−イル)−メチル−N
−イソプロピルアミン3.709(理論量の47.0%)が得られる。
例 5
例1と同様にして、4−ベンジルオキシインドール50、Oq及びイミン溶液d
)144.0璽lから、融点143.0℃のN−[1−’(4−ベンジルオキシ
インドール−3−イル)−エチル]−N−イソプロピルアミン39.29が得ら
れる。
例 6
エタノール中に溶かされた燐酸への5.6−シメチルオキシインドール39.7
9と懸濁液としてのイミン溶液e)190.5mlの添加により、例1と同様に
して、融点124.0〜126.9℃のN−イソプロピル−N−[1−(5,6
−シメトキシインドールー3−イル)−プロピルゴーアミン37.15g(理論
量の60.0%)が得られる。
フロントページの続き
(72)発明者 ニキッシュ、クラウスドイツ連邦共和国 D−1000ベルリ
ン49 アルトーリヒテンラーデ 11
Claims (3)
- 1.式I: ▲数式、化学式、表等があります▼I [式中R1はC1〜C4−アルキルを表わし、R4は水素、C1〜C4−アルキ ル又はC1〜C4−アルコキシーC1〜C2−アルキルを表わし、R5は、C1 〜C4−アルキル又は置換又は非置換のフェニル又はフェニル−C1〜C2−ア ルキル基を表わし、−OR5は1〜数個であってよい]の化合物を製造するため に、式II: ▲数式、化学式、表等があります▼II[式中R5は前記のものを表わす]の化 合物と式IIIR4−CH=N−R1 III [式中R4及びR1は前記のものを表わす]の化合物とを、燐酸の存在で反応さ せることを特徴とする、インドール誘導体の製法。
- 2.式IIa: ▲数式、化学式、表等があります▼IIa[式中R5′は置換又は非置換のフェ ニルを表わし、−OR5′は4−又は5−位に存在する]の化合物。
- 3.式IIaの化合物を製造するため、式IV:▲数式、化学式、表等がありま す▼IV[R5′は前記のものを表わし、R2及びR3は同一又は異なるもので 、それぞれC1〜C4−アルキル基を表わすか又は窒素原子と一緒になって、場 合によりもう1個の窒素、酸素又は硫黄原子を含有する飽和の5員又は6員の環 を表わす]の化合物を接触還元しかつ閉環させることを特徴とする、式IIaの 化合物の製法。
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