JPH06501493A - インドール誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 インドール誘導体の製法 本発明は、インドール誘導体の製法、インドール誘導体製造用の中間体並びにこ の新規中間体の製法に関する。

インドールは、薬物学的に使用可能な化合物の合成のための、例えばトリプタミ ン（Ｃ，Ａ、５６．１１７０１（１９６２）、トリプト７７：／（Ｒ，Ｖ。

Ｂｅｉｎｚｅｌｍａｎｎ等、Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩｌｉｅ　２５　、　１５４８　 （１９６０））及びカルポリン（ＥＰ−Ａ−２３９６６７゜ＥＰ−Ａ−２３４１ ７３）の製造のための中間体である。

ベンゾジアゼピン−レセプターへのその良好な結合親和性に基づき、β−カルポ リンは、中枢神経系に対する作用を示し、従って、最近、医薬品開発において多 大の重要性が認められている。

しかしながら、インドールとアルデヒド及び空間的要求の多い１級アミン例えば ｔ−ブチル−又はイソプロピルアミンとの氷酢酸中での反応は、劣悪な収率でか つ相応するアルドイミンの使用の際にのみ良好な収率で成功し、その収率は、イ ンドールに付いている置換基により著るしく影響されることが明らかであった例 えば、メトキシアセトアルデヒドとイソプロピルアミンからのイミンは、４−又 は５−ベンジルオキシインドールと反応して、６０〜６４％の収率でのみ、目的 化合物になる（ＥＰ５４５０７）。しかしながら、ハロゲンで置換されたフェノ キシ−インドールとイミンとを氷酢酸中で反応させると、所望のグラミン誘導体 は得られず、出発化合物と共になお二量体の生成物が単離される［　Ｇ、　Ｎｅ ｅｆ等、［Ｉｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　２０　。

１２９５．１２９９　（１９８３）］。

従って、その良好な収率に基づき、良好な取扱い性で、かつ精製の問題なしに、 インドールに付いた置換基の種類に無関係に、このβ−カルポリン−中間体の大 工業的製造が可能である方法を開発する課題があった。

ところで、意外にも、燐酸の存在におけるインドールとイミンとの反応の際に、 薬物学的に重要なβ−カルポリンを製造するための所望の中間体が、良好〜非常 に良好な収率で生じることが判明した。

本発明方法のもう１つの利点は、良好に分離可能で環境にやさしい副産物のみが 生じることにある。

例えば、アルカリ性の洗浄水は、易容性の燐酸水素ジカリウム及びイミン過剰か らのアルデヒドを含有し、これは、過酸化水素で酸化されてカルボン酸のカリウ ム塩になる。引続き、この燐酸塩は難溶性の燐酸水素カリウム−２水和物として 洗浄水から除去される。

本発明は、式１： ［式中Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキ ル又は０１〜Ｃ４−アルコキシ−〇、〜Ｃ２−アルキルを表わし、Ｒ１１は、Ｃ １〜Ｃ４−アルキル又は置換又は非置換のフェニル又はフェニル−０１〜Ｃ２− アルキル基を表わし、−０Ｒ５は１〜数個であってよい］の化合物の製法に関し 、この方法は、式■： Ｅ式中Ｒ６は前記のものを表わす］の化合物と式■：Ｒ４−ＣＨ＝Ｎ−ＲＬ　ｍ ［式中Ｒ４及びＲ１は前記のものを表わす］の化合物とを、燐酸の存在で反応さ せることよりなる。

置換基−０Ｒ５は、４−１５−１６−及び／又は７−位に１個又は数個、殊に１ 〜２個存在していてよく、この際、４−又は５−位に１個の置換基が存在するの が有利である。

Ｃ１〜Ｃ４−アルキルとは、それぞれ、直鎖又は分枝鎖のアルキル基例えばメチ ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル及びイ ソブチルである。

フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル基ＲＩ５の例としては、ベンジル、フェネチル 及びα−メチルベンジルが挙げられる。フェニル基及びフェニル−０１〜Ｃ４− アルキル基は、任意の位置で、１個又は２個で置換されていてよ（、この際、１ 個での置換が有利である。

フェニル基の置換基の例としては、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、０１〜Ｃ ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロが挙げられ、ここで、 ハロゲンでの置換が有利である。

フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル基の置換基としては、殊にハロゲン、０１〜Ｃ ４−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノが好適 であり、この際ハロゲンが有利な置換基である。

ハロゲンには、それぞれ、弗素、塩素、臭素又は沃素が包含される。

有利な置換基組み合せとしては、場合によりハロゲンで置換されたフェニル及び 場合によりハロゲンで置換されたベンジルがこれに該当し、Ｒ４は有利にＣ□〜 Ｃ４−アルコキシ−０１〜Ｃ２−アルキルを表わし、Ｒ１は殊にイソプロピルで ある。

本発明による反応は、モル量の燐酸の存在で、又は過剰の燐酸を用いて、−２０ ℃〜室温、有利に一１０℃〜＋１０℃の温度で実施され、一般に、１／２時間〜 ３時間の後に終了する。

燐酸を、プロトン性の又は極性の溶剤、例えばアルコール又はエーテル例えばメ タノール、エタノール、プロパツール等中に溶かし、場合により不活性溶剤中に 溶かした当量又は過剰量のイミン及び相応するインドールと反応させるのが有利 である。不活性溶剤としては、炭化水素、塩素化された炭化水素及び環状又は非 環状のエーテルがこれに該当する。この反応は、懸濁液中で行なうこともできる 。

更に、本発明は、式■ａ： ［式中Ｒａ’は置換又は非置換のフェニルを表わし、−０Ｒ５’は４−又は５− 位に存在する］の新規出発化合物に関する。

式１１ａの化合物の製造は、公知方法で行ない、ここでは、式■： ［Ｒ５′は前記のものを表わし　Ｒ２及びＲ３は同−又は異なるもので、それぞ れＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表わすか又は窒素原子と一緒になって、場合により もう１個の窒素、酸素又は硫黄原子を含有する飽和の５員又は６員の環を表わす コの化合物を、接触還元し、かつ閉環させる。

飽和の５員又は６員の環の例としては、次のものが挙げられる：イミダゾリジン 、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン。

本発明による還元用の触媒としては、慣用の水素化触媒、例えばラネーニッケル 又は貴金属触媒例えば酸化白金又はパラジウム／炭が好適である。閉環は室温で 又は５０℃までの加温下に、水素常圧で、又は高められた水素圧で、水性懸濁液 中又は不活性溶剤例えばアルコール、エステル又はケトン又はこれらの混合物中 で行なう。本発明の反応の過程で、ＮＲ２Ｒ３−基は離脱される（　１．　Ｌｅ ｉｔａｇｒｕｂｅｒ及びＡ、　Ｄ、　Ｂａｔｃｈｏ。

Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　６３．　２１４　（１９８５）　）。

式■の化合物は、ＥＰ−Ａ−５４５０７、Ｅ　Ｐ−Ａ−２３９６６７、ＥＰ−Ａ −２３４１７３及びＥＰ−Ａ−１３０１４０に記載の方法で更に加工して、そこ に記載の化合物にされつる。

出発化合物の製造は、公知であるか又は、公知の又はここに記載の方法で行なわ れる。

次の例につき、本発明の方法を詳述する。

出発化合物の製造： ａ）４−（４−クロルフェノキシ）−インドール６−アミノ−２−ニトロドルオ ールを４８％臭化水素酸水中で、亜硝酸ナトリウムでジアゾ化し、サンドマイヤ ー法で、臭化銅（Ｉ）を用いて、所望の６−ブロム−２−二トロードルオールに 変じる。変えられたウルマン（Ｕ１１■ａｎｎ）−条件［塩化鋼（Ｉ）、固液状 の相変換触媒例えばＴＤＡ−１［トリス−（３，６−ジオキサへブチル）−アミ ン］の添加］下に、６−ブロム−２−二トロードルオールと４−クロルフェノー ルのカリウム塩とを、高沸点溶剤中で反応させて、ジアリールエーテル６−（４ −クロルフェノキシ）−２−二トロトルオールにする［Ｇ、　５ｏｕｌａ、　Ｊ 、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ。

５０．３７１７　（１９８５）］。

Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ−Ｂａｔｃｈｏの方法と同様にして、６−（４−クロルフ ェノキシ）−２−二トロトルオールから、単離せずに、６−（４−クロルフェノ キシ）−２−ニトロ−β−ピロリジノスチロールを還元的に、ラネーニッケル／ 水素を用いて閉環して、４−（４−クロルフェノキシ）−インドールにする。

デン）−アミン イソプロピルアミン１４４冨１’を窒素気下にドルオール２２５　ｍ７！中に溶 かす。氷水冷却及び撹拌下に、これに、４０分かかってメトキシアセトアルデヒ ド１１２．５ｍｌを添加し、冷却下に３０分後撹拌する。

撹拌停止後に、この反応量を氷水で３０分間冷却し、その後、下相を滴下除去す る。炭酸カリウム７５９を少量宛添加した後、このドルオール溶液を、窒素気下 に更に３時間後撹拌し、炭酸カリウムを濾過し、ドルオール各１３０ｍＡ’で３ 回後洗浄する。この溶液にドルオールを充填して全量８００ｍ１とし、使用する まで低温冷蔵庫中で保存する。

ｃ）　Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチレンアミンイソプロピルアミン１４４．０ｍ ｆ及び３７％ホルムアルデヒド水溶液１２５．２ｍｌから、ｂ）に記載のように して、ドルオール中のＮ−イソプロピル−〇−メチレンアミンの溶液７５０　ｍ ｌが得られる。

ｄ）　Ｎ−エチリデン−Ｎ−イソプロピルアミンイソプロピルアミン４８．０菖 ！及びアセトアルデヒド３１．６ｍＮをｂ）と同様に反応させる。ドルオール２ ２５■ｌ中に溶かされたアセトアルデヒドのイミンが得られた。

ｅ）　Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピリデンアミンイソプロビルアミン７２．０ １１及びプロピオンアルデヒド６０．３ｍｊ’ｔ−ｂ）と同様に反応させて、ド ルオール中のイミンの溶液４２０　Ｎｇとする。

例　１ １００％燐酸１７．８６９を室温でエタノール３２．２ｍｒ中に溶かし、−５℃ まで冷却する。イミン溶液３２．４冨！中に溶かした４−（４−クロルフェノキ シ）−インドール９．７５ｅを３０分かかつて、内部温度＋１０℃以下で、燐酸 の冷却溶液に滴加する。＋１０℃で１時間後撹拌する。ドルオール３５．７ｍ／ 及び水７１．５＠Ａ’の添加の後に、この相を１５分間激しく混合し、分離され たドルオール相を水１８．０ｍ／で１回洗浄する。集めた水相を、真空中、＋４ ０℃の浴温で、２５ｍＡ’の量になるまで濃縮させ、残留溶液を水２５ｍ１で稀 釈する。冷却された反応混合物を、５０％苛性カリでｐＨ９，５に調節し、生じ る沈殿を吸引し、水で洗浄し、真空中、室温で、ＫＯＨ上で恒量になるまで乾燥 させる。融点１４９．４〜１５０℃のＮ−（１−［４−（４−クロルフェノキシ ）−インドール−３−イルコー２−メトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミン ６．０９（収率＝理論値の４２％）が得られる。

例　２ 例１と同様にして、４−ベンジルオキシ−インドール３４．４７ｑから、融点１ ３８．４〜１３９．３℃のＮ−［１−（４−ベンジルオキシ−インドリル−３− イル）−２−メトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミン４３．２９　（収率＝ 理論量の８２．７％）が得られるエタノール中の燐酸溶液への５−ベンジルオキ シ−インドール２２．３ｇ及び例１に記載のような懸濁液としてのイミンの添加 により、融点１０８．７〜１１０．３℃の５−ベンジルオキシインドール−プソ イドグラミン２４．３５ｇ（理論量の７２％）が単離される。

例　４ ４−（４−クロルフェノキシ）−インドール６．０９９とイミン溶液ｃ）１９． ０５冨ｌとの反応により、例１の記載と同様にして、融点８８．２〜９００℃の Ｎ−１−（４−［−クロルフェノキシ］−インドールー３−イル）−メチル−Ｎ −イソプロピルアミン３．７０９（理論量の４７．０％）が得られる。

例　５ 例１と同様にして、４−ベンジルオキシインドール５０、Ｏｑ及びイミン溶液ｄ ）１４４．０璽ｌから、融点１４３．０℃のＮ−［１−’（４−ベンジルオキシ インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ−イソプロピルアミン３９．２９が得ら れる。

例　６ エタノール中に溶かされた燐酸への５．６−シメチルオキシインドール３９．７ ９と懸濁液としてのイミン溶液ｅ）１９０．５ｍｌの添加により、例１と同様に して、融点１２４．０〜１２６．９℃のＮ−イソプロピル−Ｎ−［１−（５，６ −シメトキシインドールー３−イル）−プロピルゴーアミン３７．１５ｇ（理論 量の６０．０％）が得られる。

フロントページの続き （７２）発明者　ニキッシュ、クラウスドイツ連邦共和国　Ｄ−１０００ベルリ ン４９　アルトーリヒテンラーデ　１１

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキ ル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシーＣ１〜Ｃ２−アルキルを表わし、Ｒ５は、Ｃ１ 〜Ｃ４−アルキル又は置換又は非置換のフェニル又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ２−ア ルキル基を表わし、−ＯＲ５は１〜数個であってよい］の化合物を製造するため に、式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中Ｒ５は前記のものを表わす］の化 合物と式ＩＩＩＲ４−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１　ＩＩＩ ［式中Ｒ４及びＲ１は前記のものを表わす］の化合物とを、燐酸の存在で反応さ せることを特徴とする、インドール誘導体の製法。
2. ２．式ＩＩａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩａ［式中Ｒ５′は置換又は非置換のフェ ニルを表わし、−ＯＲ５′は４−又は５−位に存在する］の化合物。
3. ３．式ＩＩａの化合物を製造するため、式ＩＶ：▲数式、化学式、表等がありま す▼ＩＶ［Ｒ５′は前記のものを表わし、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なるもので 、それぞれＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表わすか又は窒素原子と一緒になって、場 合によりもう１個の窒素、酸素又は硫黄原子を含有する飽和の５員又は６員の環 を表わす］の化合物を接触還元しかつ閉環させることを特徴とする、式ＩＩａの 化合物の製法。