JPH0649649B2 - 腎臓障害の阻止治療薬 - Google Patents
腎臓障害の阻止治療薬Info
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- JPH0649649B2 JPH0649649B2 JP60503369A JP50336985A JPH0649649B2 JP H0649649 B2 JPH0649649 B2 JP H0649649B2 JP 60503369 A JP60503369 A JP 60503369A JP 50336985 A JP50336985 A JP 50336985A JP H0649649 B2 JPH0649649 B2 JP H0649649B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は作用物質としてプロスタサイクリン誘導体を含
有する腎臓の細胞保護作用を有する薬品並びに該薬品の
製法に関する。
有する腎臓の細胞保護作用を有する薬品並びに該薬品の
製法に関する。
欧州特許第１１５９１号明細書から、既にカルバサイク
リン誘導体の胃−及び腸粘膜に対する細胞保護作用並び
にカルバサイクリン誘導体を用いる心筋の細胞保護作用
は公知である。
リン誘導体の胃−及び腸粘膜に対する細胞保護作用並び
にカルバサイクリン誘導体を用いる心筋の細胞保護作用
は公知である。
ところで、一般式： のイロプロストが腎臓で保護作用的に作用することが判
明した。
明した。
遊離酸との塩生成のために、生理的に認容性の塩を生成
するために当業者に公知の、無機及び有機塩基が挙げら
れる。例えば、水酸化アルカリ、例えば水酸化ナトリウ
ム及び水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例
えば水酸化カルシウム、アンモニウム、アミン、例えば
エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルフオリン、トリ
ス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等が挙げられ
る。
するために当業者に公知の、無機及び有機塩基が挙げら
れる。例えば、水酸化アルカリ、例えば水酸化ナトリウ
ム及び水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例
えば水酸化カルシウム、アンモニウム、アミン、例えば
エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルフオリン、トリ
ス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等が挙げられ
る。
式Ｉの化合物の製造は、欧州特許第２２３４号及び第１
１５９１号明細書に記載されている。
１５９１号明細書に記載されている。
欧州特許第１１５９号明細書には式Ｉのカルバサイクリ
ン誘導体に関して次の薬理学的特性が記載されている：
末梢動脈及び冠状血管の抵抗の低下、血小板凝集の抑制
及び血小板血栓の溶解、心筋細胞保護；拍出量及び冠状
血液灌流を同時に低下させることなしに全身系血圧の低
下；卒中発作の治療、冠状心臓病、冠状血栓、心筋梗
塞、末梢動脈疾病、動脈硬化症及び血栓の予防と治療、
シヨツクの治療、気管支収縮の抑制、胃酸分泌の抑制及
び胃−及び腸粘膜の細胞保護；抗アレルギー特性、肺血
管抵抗及び肺血圧の低下、腎臓血液灌流の促進、透析又
は血液濾過(Hmofiltration)におけるヘパリンの代り
又は補薬としての使用、血漿貯蔵品、特に血小板貯蔵品
の保存、分娩陣痛の抑制、妊娠中毒症の治療、小脳の血
液灌流及び抗増殖の増強。
ン誘導体に関して次の薬理学的特性が記載されている：
末梢動脈及び冠状血管の抵抗の低下、血小板凝集の抑制
及び血小板血栓の溶解、心筋細胞保護；拍出量及び冠状
血液灌流を同時に低下させることなしに全身系血圧の低
下；卒中発作の治療、冠状心臓病、冠状血栓、心筋梗
塞、末梢動脈疾病、動脈硬化症及び血栓の予防と治療、
シヨツクの治療、気管支収縮の抑制、胃酸分泌の抑制及
び胃−及び腸粘膜の細胞保護；抗アレルギー特性、肺血
管抵抗及び肺血圧の低下、腎臓血液灌流の促進、透析又
は血液濾過(Hmofiltration)におけるヘパリンの代り
又は補薬としての使用、血漿貯蔵品、特に血小板貯蔵品
の保存、分娩陣痛の抑制、妊娠中毒症の治療、小脳の血
液灌流及び抗増殖の増強。
肝臓、膵臓及び腎臓の保護作用は記載されておらず、欧
州特許第１１５９１号明細書に記載の細胞保護作用と直
接関係ない。更に式Ｉの化合物は移植すべき器官の処理
に適当である。
州特許第１１５９１号明細書に記載の細胞保護作用と直
接関係ない。更に式Ｉの化合物は移植すべき器官の処理
に適当である。
急性膵臓炎の従来常用の薬物治療は、破壊された膵臓組
織から遊離したカリクレインの不活性化によつてキニン
の生成を阻止しかつそれによつて重いシヨツク症状を阻
止する酵素抑制剤例えばアプロチニンの使用を基礎とす
る。更にアプロチニンは逆流したトリプシンによる自己
消化に対して膵臓を保護する。最近は、膵臓炎で分泌性
工程の阻止下に種々のホルモン例えばソマトスタチン、
グリカゴン又はカルシトニンを治療で使用する。
織から遊離したカリクレインの不活性化によつてキニン
の生成を阻止しかつそれによつて重いシヨツク症状を阻
止する酵素抑制剤例えばアプロチニンの使用を基礎とす
る。更にアプロチニンは逆流したトリプシンによる自己
消化に対して膵臓を保護する。最近は、膵臓炎で分泌性
工程の阻止下に種々のホルモン例えばソマトスタチン、
グリカゴン又はカルシトニンを治療で使用する。
両方の治療法で確かに立証可能な作用−例えば血中のア
ミラーゼの病理学的移行を阻止する−を有するが、結局
重い病気経過の死亡率を減少させることはできなかつ
た。
ミラーゼの病理学的移行を阻止する−を有するが、結局
重い病気経過の死亡率を減少させることはできなかつ
た。
さて極めて意外かつ従来公知の作用プロフイールにより
予期されなかつたことには、ヒトの膵臓炎にとつて重要
とみなされる動物モデルに対する研究で、式Ｉのプロス
タサイクリン誘導体が保護作用を有することが判明し
た。血清中のアミラーゼ濃度の減少、障害のある膵臓へ
の形態学的像の正常化、膵臓炎の結果としての腹腔への
液体蓄積（腹水）の著しい解消、及び完治を一般に早め
ることが判明した。
予期されなかつたことには、ヒトの膵臓炎にとつて重要
とみなされる動物モデルに対する研究で、式Ｉのプロス
タサイクリン誘導体が保護作用を有することが判明し
た。血清中のアミラーゼ濃度の減少、障害のある膵臓へ
の形態学的像の正常化、膵臓炎の結果としての腹腔への
液体蓄積（腹水）の著しい解消、及び完治を一般に早め
ることが判明した。
肝臓及び腎臓でも一般式Ｉのプロスタサイクリン誘導体
は意想外にも細胞保護作用を有する。肝臓に関しては、
肝臓細胞の細胞培養では四塩化炭素による障害に対して
意想外の低い用量の式Ｉのプロスタサイクリン誘導体を
用いるこの種の作用が判明した。腎臓に関しては、非ス
テロイド系炎症抑制物質による乳頭壊死誘発に対する保
護作用としての細胞保護作用が立証された。
は意想外にも細胞保護作用を有する。肝臓に関しては、
肝臓細胞の細胞培養では四塩化炭素による障害に対して
意想外の低い用量の式Ｉのプロスタサイクリン誘導体を
用いるこの種の作用が判明した。腎臓に関しては、非ス
テロイド系炎症抑制物質による乳頭壊死誘発に対する保
護作用としての細胞保護作用が立証された。
ヒトの患者に投与する際の化合物の用量は １〜１５００μｇ／kg／日である。製薬的には認容性の
賦形剤の単位用量は0.01〜１００mgである。
賦形剤の単位用量は0.01〜１００mgである。
常用の水性溶剤、例えば0.9%NaCl溶液中の持続注入とし
ての経静脈適用の配量添加は、有利には0.1ng/kg／分と
0.1μｇ／kg／分の間の配量添加を行なう。
ての経静脈適用の配量添加は、有利には0.1ng/kg／分と
0.1μｇ／kg／分の間の配量添加を行なう。
従つて本発明は一般式Ｉのイロプロスト及び常用の助剤
及び賦形剤を基礎とする医薬にも関する。
及び賦形剤を基礎とする医薬にも関する。
本発明による作用物質は、例えば細胞保護剤(Zytoprote
ktiva)の製造でガレヌス製剤で公知かつ常用の助剤と組
合せて使用すべきである。
ktiva)の製造でガレヌス製剤で公知かつ常用の助剤と組
合せて使用すべきである。
本発明はまた本発明による薬品の製法にも関し、該法
は、自体公知の方法で式Ｉの細胞保護作用を有する化合
物を自体公知の助剤及び賦形剤と共にガレヌス処方物に
することを特徴とする。
は、自体公知の方法で式Ｉの細胞保護作用を有する化合
物を自体公知の助剤及び賦形剤と共にガレヌス処方物に
することを特徴とする。
例１ 実験的膵臓炎を、外分泌の膵臓分泌の増加を左右するホ
ルモンコレシストキニンの作用と等しいペプチド、セル
レイン(Caerulein)を用いて膵臓を過剰に刺激すること
によつて惹起させた〔ヴイルシヨウス・アルキフ．A(Vi
rchows Arch.A)３８２巻第３１〜４７頁（１９７９年）
及び(Cell Tis.Res.)第１９４巻：第４４７〜４６２頁
（１９７８年）〕。セルレインの低い用量（例えば0.5
μｇ／kg／分）の経静脈供給によつて、例えば食物摂取
後の膵臓の分泌が刺激されるが、その際、膵臓細胞にお
ける蛋白質合成の全工程の活性が生じた酵素の細胞内輸
送を経て膵臓小葉（細葉）の膵臓管系と接続した腔中へ
先端分泌するまで増大するが、高い用量（５μｇ／kg／
分）の投与に際しては、病理学的変化を生じる。膵臓分
泌は劇的に減少し、器官は細胞間の水貯蔵によつて腫張
し（間質浮腫）、生じた酵素はもはや管系内ではなく、
そこから間質間隙に供給されるか、又は細胞の大きな空
洞（空胞）にそれ自体集まる〔ジグ．ジス．サイ．(Di
g.Dis.Sci.)第２７巻、第９９３〜１００２頁（１９８
２年）〕。同時に組織中の細胞溶解（＝リゾソーム）酵
素の活性は増大し〔ジグ．ジス．サイ．(Dig.Dis.Sci.)
第２８巻、９２３頁（１９８５年）〕、腹水が生じかつ
血液中のアミラーゼ活性が上昇する。膵臓炎の誘発後に
膵臓の脂肪壊死及び著しい細胞炎症反応が存在する。該
徴候は完全に細部までヒトの急性膵炎像に一致すする。
ルモンコレシストキニンの作用と等しいペプチド、セル
レイン(Caerulein)を用いて膵臓を過剰に刺激すること
によつて惹起させた〔ヴイルシヨウス・アルキフ．A(Vi
rchows Arch.A)３８２巻第３１〜４７頁（１９７９年）
及び(Cell Tis.Res.)第１９４巻：第４４７〜４６２頁
（１９７８年）〕。セルレインの低い用量（例えば0.5
μｇ／kg／分）の経静脈供給によつて、例えば食物摂取
後の膵臓の分泌が刺激されるが、その際、膵臓細胞にお
ける蛋白質合成の全工程の活性が生じた酵素の細胞内輸
送を経て膵臓小葉（細葉）の膵臓管系と接続した腔中へ
先端分泌するまで増大するが、高い用量（５μｇ／kg／
分）の投与に際しては、病理学的変化を生じる。膵臓分
泌は劇的に減少し、器官は細胞間の水貯蔵によつて腫張
し（間質浮腫）、生じた酵素はもはや管系内ではなく、
そこから間質間隙に供給されるか、又は細胞の大きな空
洞（空胞）にそれ自体集まる〔ジグ．ジス．サイ．(Di
g.Dis.Sci.)第２７巻、第９９３〜１００２頁（１９８
２年）〕。同時に組織中の細胞溶解（＝リゾソーム）酵
素の活性は増大し〔ジグ．ジス．サイ．(Dig.Dis.Sci.)
第２８巻、９２３頁（１９８５年）〕、腹水が生じかつ
血液中のアミラーゼ活性が上昇する。膵臓炎の誘発後に
膵臓の脂肪壊死及び著しい細胞炎症反応が存在する。該
徴候は完全に細部までヒトの急性膵炎像に一致すする。
プロスタサイクリンの保護作用は２種類の選択した化合
物、イソプロスト及びニレプロスト により良く説明されるが、その際該化合物を一定時間ラ
ツテに0.1又は0.5μｇ／kg／分の用量で経静脈注入しか
つ強力な膵臓炎誘発用量（５μｇ／kg／時）のセルレイ
ンの経静脈持続注入を引続き行なう。第１表から該実験
の結果が明白であるが、該実験で、血清中のアミラーゼ
活性を測定しかつ１当りの容積単位（Ｕ／）で記載
し、並びに外分泌膵臓の細胞の空胞化、腹水の発生及び
間質性水腫による膵臓の増大をスコア(Score)により評
価した。
物、イソプロスト及びニレプロスト により良く説明されるが、その際該化合物を一定時間ラ
ツテに0.1又は0.5μｇ／kg／分の用量で経静脈注入しか
つ強力な膵臓炎誘発用量（５μｇ／kg／時）のセルレイ
ンの経静脈持続注入を引続き行なう。第１表から該実験
の結果が明白であるが、該実験で、血清中のアミラーゼ
活性を測定しかつ１当りの容積単位（Ｕ／）で記載
し、並びに外分泌膵臓の細胞の空胞化、腹水の発生及び
間質性水腫による膵臓の増大をスコア(Score)により評
価した。
経静脈注入によつてイロプロスト及びニレプロストの場
合に血清アミラーゼがセルレインにより高められた水準
の半分に降下しかつ腹水の発生は完全に阻止された。イ
ロプロストは空胞化及び水腫形成の著しい低下も惹起し
た。ニレプロストも該作用を示したが、勿論部分的に非
常に著しいものではなかつた。
合に血清アミラーゼがセルレインにより高められた水準
の半分に降下しかつ腹水の発生は完全に阻止された。イ
ロプロストは空胞化及び水腫形成の著しい低下も惹起し
た。ニレプロストも該作用を示したが、勿論部分的に非
常に著しいものではなかつた。
式Ｉのプロスタサイクリン誘導体によるセルレイン誘発
空腔化の軽減は、セルレイン（５μｇ／kg／時）だけか
又は先ずイロプロスト（0.1μｇ／kg／分）を用いて、
かつ引続きセルレイン（５μｇ／kg／時）を用いて処理
したラツテの各膵臓の組織学的切片を示す下記図面によ
り明白である。
空腔化の軽減は、セルレイン（５μｇ／kg／時）だけか
又は先ずイロプロスト（0.1μｇ／kg／分）を用いて、
かつ引続きセルレイン（５μｇ／kg／時）を用いて処理
したラツテの各膵臓の組織学的切片を示す下記図面によ
り明白である。
第１図はセルレイン５μｇ／kg／時を用いて３時間処理
したラツテの膵臓の組織学的切片を示す写真である。
したラツテの膵臓の組織学的切片を示す写真である。
第２図は先ずセルレイン0.1μｇ／kg／分を用いて３時
間処理しかつ次いでイロプロスト５ｇ／kg／時を用いて
３時間処理したラツテの膵臓の組織学的切片を示す写真
である。
間処理しかつ次いでイロプロスト５ｇ／kg／時を用いて
３時間処理したラツテの膵臓の組織学的切片を示す写真
である。
例２ 肝細胞における新規プロスタサイクリン誘導体の細胞保
護作用を検査するために、限局性細胞障害を惹起するた
めに四塩化炭素(CCl4)で毒化したラツテの培養肝細胞を
単離した。細胞障害を確認するために３種類の異なるパ
ラメータを用いた： 1.光学顕微鏡での細胞形態学判定； 2.死滅した細胞で選択的に増加する物質、トリパンブル
ー(Trypanblau)色素の吸収； 3.細胞膜の破壊に依る周囲の培養基への細胞形質酵素の
遊離；乳酸−脱水素酵素(LDH)の活性を測定した。
護作用を検査するために、限局性細胞障害を惹起するた
めに四塩化炭素(CCl4)で毒化したラツテの培養肝細胞を
単離した。細胞障害を確認するために３種類の異なるパ
ラメータを用いた： 1.光学顕微鏡での細胞形態学判定； 2.死滅した細胞で選択的に増加する物質、トリパンブル
ー(Trypanblau)色素の吸収； 3.細胞膜の破壊に依る周囲の培養基への細胞形質酵素の
遊離；乳酸−脱水素酵素(LDH)の活性を測定した。
細胞培養：細胞プレパラートの前の１週間実験動物（ラ
ツテ♀、１４０〜１６０ｇ）をフエノバルビタール（５
０mg/kg／日）で処理した。肝細胞〔ヘパトサイテン(He
patocyten)〕をセグレン(Seglen)の方法〔メソツズ・イ
ン・セル・バイオロジー(Methods in Cell Biology)第
１３巻、２９頁（１９７６年）〕を手本にしてコラゲナ
ーゼの灌注によつて単離しかつコラーゲン被覆したプラ
スチツク皿中でウイリアムズ(Williams)培地Ｅで密度５
×１０４細胞／cm2で接種した。
ツテ♀、１４０〜１６０ｇ）をフエノバルビタール（５
０mg/kg／日）で処理した。肝細胞〔ヘパトサイテン(He
patocyten)〕をセグレン(Seglen)の方法〔メソツズ・イ
ン・セル・バイオロジー(Methods in Cell Biology)第
１３巻、２９頁（１９７６年）〕を手本にしてコラゲナ
ーゼの灌注によつて単離しかつコラーゲン被覆したプラ
スチツク皿中でウイリアムズ(Williams)培地Ｅで密度５
×１０４細胞／cm2で接種した。
実験方法：１２分間の付着時間後に死滅細胞を除去する
ために培地を洗浄した。CCl4(0.12もしくは0.35μｌ／m
l)をアルコール性溶液で培地に添加した。試験すべき式
Ｉの化合物を下記第３〜５図の説明に記載の濃度で添加
した。
ために培地を洗浄した。CCl4(0.12もしくは0.35μｌ／m
l)をアルコール性溶液で培地に添加した。試験すべき式
Ｉの化合物を下記第３〜５図の説明に記載の濃度で添加
した。
トリパンブルー吸収を測定するために、トリパンブルー
（最終濃度0.02％）を培地に添加した。青色に着色した
細胞を培地当りのヘハトサイテン１２００〜１５００を
カウントすることによつて測定しかつ数えた総細胞の百
分率で表わした（“トリパンブルー指数”）。乳酸−脱
水素酵素(LDH)遊離を測定するために、実験終了時に培
地から部分標本(Aliquot)を取つた。引続き、培養で存
在する総LDH活性を測定するために、まだ完全な細胞の
膜をトリトン添加（最終濃度１％）によつて破壊した。
トリトン添加の前に測定したLDH活性を培養の総LDH活性
の百分率で表わした。LDH活性の測定はベルクメイヤー
(Bergmeyer)〔ヴアインハイム(Weinheim)在フエアラー
ク・ヒエミー(Verlag Chemie)出版“メトーデン・デル
・エンツイマテツシエ・アナリーゼ”(Methoden der en
zymatischen Analyse)（１９７０年）〕により行なつ
た。
（最終濃度0.02％）を培地に添加した。青色に着色した
細胞を培地当りのヘハトサイテン１２００〜１５００を
カウントすることによつて測定しかつ数えた総細胞の百
分率で表わした（“トリパンブルー指数”）。乳酸−脱
水素酵素(LDH)遊離を測定するために、実験終了時に培
地から部分標本(Aliquot)を取つた。引続き、培養で存
在する総LDH活性を測定するために、まだ完全な細胞の
膜をトリトン添加（最終濃度１％）によつて破壊した。
トリトン添加の前に測定したLDH活性を培養の総LDH活性
の百分率で表わした。LDH活性の測定はベルクメイヤー
(Bergmeyer)〔ヴアインハイム(Weinheim)在フエアラー
ク・ヒエミー(Verlag Chemie)出版“メトーデン・デル
・エンツイマテツシエ・アナリーゼ”(Methoden der en
zymatischen Analyse)（１９７０年）〕により行なつ
た。
肝臓における式Ｉの化合物の細胞保護作用はイロプロス
トの例で立証された。
トの例で立証された。
2a)細胞の形態学 光学顕微鏡による観察で培養した細胞はヘパトサイテン
(Hepatocyten)に典型的なべんち体状(balkenfrmig)配
置、比較的均一な細胞形質及び著しく明白な、良好に維
持された細胞膜を有した（第３図ａ）。
(Hepatocyten)に典型的なべんち体状(balkenfrmig)配
置、比較的均一な細胞形質及び著しく明白な、良好に維
持された細胞膜を有した（第３図ａ）。
CCl4毒化後に多数のヘパトサイテンが顕粒状で見られ；
細胞の膜は多数の不定形の突起を有していた（第３図
ｂ、ｃ）。若干の細胞で膜はもはや判明できず、その他
の細胞は種々の部分で崩壊していた（第３図ｃ、矢
印）。培地にCCl4は一緒にイロプロストを添加すると、
前記毒化徴候は事実上まつたく生じなかつた（第３図
ｄ、ｅ）ので、細胞は処理しなかつた培養の細胞と殆ん
ど変化がなかつた。
細胞の膜は多数の不定形の突起を有していた（第３図
ｂ、ｃ）。若干の細胞で膜はもはや判明できず、その他
の細胞は種々の部分で崩壊していた（第３図ｃ、矢
印）。培地にCCl4は一緒にイロプロストを添加すると、
前記毒化徴候は事実上まつたく生じなかつた（第３図
ｄ、ｅ）ので、細胞は処理しなかつた培養の細胞と殆ん
ど変化がなかつた。
2b)トリパンブルー吸収 CCl4作用後に死滅した細胞数を測定するために、トリパ
ンブルーを吸収した細胞分を検査した。第４図は代表的
実験結果を表わす。CCl4の添加はトリパンブルー指数の
約８倍上昇を生じるが、該上昇はイロプロストの添加に
よつて十分に阻止される。
ンブルーを吸収した細胞分を検査した。第４図は代表的
実験結果を表わす。CCl4の添加はトリパンブルー指数の
約８倍上昇を生じるが、該上昇はイロプロストの添加に
よつて十分に阻止される。
2c)乳酸脱水素酵素(LDH)遊離 CCl4を用いる培養の処理は培地においてほぼ２倍のLDH
活性を生じるが（第５図ａ）、これは細胞膜の破壊を推
定させる。該上昇は0.005〜0.02ng/mlのイロプロスト濃
度によりほぼ完全に抑制され、0.05及び0.1ng/mlでは上
昇は部分的に阻止された。CCl4を用いて毒化してない細
胞培養にイロプロストを添加する場合にも培地に遊離し
たLDH活性の著しい低下が判明した（第５ｂ図）。明ら
かにCCl4添加なしでも培養した細胞で膜損傷が生じる
が、これもイロプロストによつて減少することができ
る。従つてイロプロストの保護作用はCCl4毒化の結果に
のみ限定されるものではない。
活性を生じるが（第５図ａ）、これは細胞膜の破壊を推
定させる。該上昇は0.005〜0.02ng/mlのイロプロスト濃
度によりほぼ完全に抑制され、0.05及び0.1ng/mlでは上
昇は部分的に阻止された。CCl4を用いて毒化してない細
胞培養にイロプロストを添加する場合にも培地に遊離し
たLDH活性の著しい低下が判明した（第５ｂ図）。明ら
かにCCl4添加なしでも培養した細胞で膜損傷が生じる
が、これもイロプロストによつて減少することができ
る。従つてイロプロストの保護作用はCCl4毒化の結果に
のみ限定されるものではない。
2d)該観察から、イロプロストが肝細胞に対して細胞保
護作用を有することが明らかである。該結論は３種類の
異なるパラメーターを根拠とする；細胞形態学の維持、
すなわち細胞膜の光学顕微鏡で見出可能な損傷の不在、
トリパンブルー指数を用いて測定した細胞死の阻止及び
乳酸脱水素酵素の遊離で測定した周囲の培地への細胞形
質成分の遊離の阻止。
護作用を有することが明らかである。該結論は３種類の
異なるパラメーターを根拠とする；細胞形態学の維持、
すなわち細胞膜の光学顕微鏡で見出可能な損傷の不在、
トリパンブルー指数を用いて測定した細胞死の阻止及び
乳酸脱水素酵素の遊離で測定した周囲の培地への細胞形
質成分の遊離の阻止。
細胞保護作用を有する用量は0.005〜0.2ng/mlの範囲で
ある。
ある。
第３図は培養したヘパトサイテンの形態を示す写真であ
る。(a)：対照培地；（ｂ、ｃ）：CCl4(0.12μｌ／ml)
添加してから1.5時間後；（ｄ、ｅ）：CCl4(0.12μｌ／
ml)添加してから1.5時間後であるが、CCl4と同時に水溶
液中のイロプロスト(0.2ng/ml)を添加した。位相差撮影
６６Ｘ。
る。(a)：対照培地；（ｂ、ｃ）：CCl4(0.12μｌ／ml)
添加してから1.5時間後；（ｄ、ｅ）：CCl4(0.12μｌ／
ml)添加してから1.5時間後であるが、CCl4と同時に水溶
液中のイロプロスト(0.2ng/ml)を添加した。位相差撮影
６６Ｘ。
第４図はトリパンブルー指数を表わす。トリパンブルー
指数はCCl4又はCCl4とイロプロストを添加してから1.5
時間後に測定した。実験条件は第３図と同じである。
指数はCCl4又はCCl4とイロプロストを添加してから1.5
時間後に測定した。実験条件は第３図と同じである。
第５図は培地中の乳酸−脱水素酵素(LDH)活性を表わ
す。（ａ）：CCl4添加(0.35μｌ／ml)のLDH遊離に対す
るイロプロストの作用。イロプロストはCCl4毒化の２０
分前に水溶液で添加した。統計的比較：イロプロスト処
理培地をCCl4毒化培地と比較した。（ｂ）：比較培地の
LDH遊離に対するイロプロストの作用。統計的比較：イ
ロプロスト処理した培地を未処理培地と比較した。培地
各々２〜３個の平均値及び標準偏差を記載し、有意の差
をスチユーデンツ(Student)t−試験により分析した。※ ｐ＜0.5；××ｐ＜0.1。-CCl4無し、+CCl4(0.35μｌ
／ml)。
す。（ａ）：CCl4添加(0.35μｌ／ml)のLDH遊離に対す
るイロプロストの作用。イロプロストはCCl4毒化の２０
分前に水溶液で添加した。統計的比較：イロプロスト処
理培地をCCl4毒化培地と比較した。（ｂ）：比較培地の
LDH遊離に対するイロプロストの作用。統計的比較：イ
ロプロスト処理した培地を未処理培地と比較した。培地
各々２〜３個の平均値及び標準偏差を記載し、有意の差
をスチユーデンツ(Student)t−試験により分析した。※ ｐ＜0.5；××ｐ＜0.1。-CCl4無し、+CCl4(0.35μｌ
／ml)。
例３ ガレヌス処方物 ５−｛(E)-(1S,5S,6R,7R) -7-ヒドロキシ−６−〔(E)-(4RS) -3α−ヒドロキシ−４−メチル−オクト− １−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3. 0〕オクタン-3-イリデン}ペンタン酸(イロスロスト) 0.5mg トロメタノール緩衝剤 1.212mg 0.1Ｎ塩酸でpH8.3にする NaCl 8.9mg ９６％エタノール 0.01ml 注射目的に 0.1mlにする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−164512（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−203911（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開11591（ＥＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】腎臓障害の阻止治療薬において、これは、
一般式Ｉ： のイロプロストを含有することを特徴とする、腎臓障害
の阻止治療薬。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3427797.8 | 1984-07-25 | ||
| DE19843427797 DE3427797A1 (de) | 1984-07-25 | 1984-07-25 | Zytoprotektive wirkung von prostacyclin-derivaten an leber, bauchspeicheldruese und niere |
| PCT/DE1985/000245 WO1986000808A1 (en) | 1984-07-25 | 1985-07-18 | Prostacycline derivatives with a cytoprotective action on the liver, the pancreas and the kidney |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61502819A JPS61502819A (ja) | 1986-12-04 |
| JPH0649649B2 true JPH0649649B2 (ja) | 1994-06-29 |
Family
ID=6241773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60503369A Expired - Lifetime JPH0649649B2 (ja) | 1984-07-25 | 1985-07-18 | 腎臓障害の阻止治療薬 |
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| EP (1) | EP0191792B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0649649B2 (ja) |
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| DE3740838A1 (de) * | 1987-11-27 | 1989-06-08 | Schering Ag | Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5364883A (en) * | 1988-12-23 | 1994-11-15 | Teijin Limited | Isocarbocyclins for the treatment of liver and kidney diseases |
| ATE150311T1 (de) * | 1988-12-23 | 1997-04-15 | Teijin Ltd | Verwendung von isokarbacyclinen zur vorbeugung oder behandlung von organkrankheiten |
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| EP0565730B1 (en) * | 1991-10-25 | 1999-01-20 | Toray Industries, Inc. | Use of an agent for the manufacture of a medicament for the treatment of liver disease |
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| DE10253623B4 (de) * | 2002-11-15 | 2006-03-09 | Justus-Liebig-Universität Giessen | Bioabbaubare kolloidale Partikel, insbesondere für pulmonale Applikationen |
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| JP2009543826A (ja) * | 2006-07-18 | 2009-12-10 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 自己免疫疾患治療剤としての５−シアノ−プロスタサイクリン誘導体 |
| EP2094273B1 (en) | 2006-11-16 | 2013-03-06 | Gemmus Pharma Inc. | EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza A viral infection |
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| EP2970091A4 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-08 | United Therapeutics Corporation | Solid forms of treprostinil |
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|---|---|---|---|---|
| EP0011591A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-05-28 | Schering Aktiengesellschaft | Neue Prostanderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
| JPS58164512A (ja) * | 1982-03-25 | 1983-09-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する肝臓疾患治療剤 |
| JPS58203911A (ja) * | 1982-05-25 | 1983-11-28 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する細肪障害治療剤 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2753244A1 (de) * | 1977-11-25 | 1979-06-07 | Schering Ag | Neue prostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1984
- 1984-07-25 DE DE3448257A patent/DE3448257C2/de not_active Expired
- 1984-07-25 DE DE19843427797 patent/DE3427797A1/de active Granted
-
1985
- 1985-07-18 WO PCT/DE1985/000245 patent/WO1986000808A1/de active IP Right Grant
- 1985-07-18 DE DE8585903809T patent/DE3585282D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-18 EP EP85903809A patent/EP0191792B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-18 JP JP60503369A patent/JPH0649649B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-02-27 US US07/315,878 patent/US5049582A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0011591A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-05-28 | Schering Aktiengesellschaft | Neue Prostanderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
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| JPS58203911A (ja) * | 1982-05-25 | 1983-11-28 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する細肪障害治療剤 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1986000808A1 (en) | 1986-02-13 |
| DE3585282D1 (de) | 1992-03-05 |
| JPS61502819A (ja) | 1986-12-04 |
| US5049582A (en) | 1991-09-17 |
| DE3427797A1 (de) | 1986-02-06 |
| DE3427797C2 (ja) | 1988-08-11 |
| EP0191792A1 (de) | 1986-08-27 |
| DE3448257C2 (en) | 1988-08-18 |
| EP0191792B1 (de) | 1992-01-22 |
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