JPH0649056B2

JPH0649056B2 - 汚染抵抗性計量分配装置

Info

Publication number: JPH0649056B2
Application number: JP14428990A
Authority: JP
Inventors: ヴラド・アイ・マトコヴィッチ; トーマス・イー・シュラウデッカー; マーティン・ダブリュー・ヘンリー; トーマス・ボーマン
Original assignee: Pall Corp
Current assignee: Pall Corp
Priority date: 1989-06-01
Filing date: 1990-06-01
Publication date: 1994-06-29
Anticipated expiration: 2009-06-29
Also published as: DK0401022T3; WO1992009523A1; NO914688L; KR920701037A; NO931970L; IE901957L; EP0558479A4; ATE99155T1; CA2017887A1; GB9011455D0; BR9002603A; AU635029B2; NO914688D0; FI92811B; FI932447A; MY107046A; GB2234226A; GB9012130D0; FI92811C; AU662479B2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、液体を投薬及び計量する装置に関するもの
で、これは例えば点滴薬として投薬することを通常必要
とする目薬の投薬に特に有用である。本発明は溶液がそ
の中にある時にもその溶液の汚染を防ぐ装置を提供する
ものである。

本発明は、液体を規則的に間隔をあけ、容器から測定量
で投薬することを必要とし、かつその際外部からの汚
染、実際には粒子汚染、細菌汚染を排除することが重要
である場合において広い適応性を持っている。こういう
事は目薬の様な薬を投与する際しばしば遭遇することで
あるが、しかし、本発明の有用性はいかなる液体をも粒
子汚染から守る事にも及ぶ。しかしながら理解し易い
様、本発明は、現在期待が集まっており、商業的に最も
魅力ある外用薬に関して主に記載することにする。

多くの薬剤、特に様々な眼病の治療に用いられる薬剤は
点滴薬として投与される。この点滴薬は目の表面に落と
し、そこで薬剤が目の露出部分を通過して投与される様
になっている。これらの目薬は投薬量がしばしば重要で
ある。すなわち、処方量より少ないと治療は失敗に終わ
り、その結果病気を進行させてしまうことにもなりうる
し、処方量より多いと望ましい結果を生むことの妨げに
もなりうる厄介な副作用が現れることにもなりうる。

これらの薬の投与を難しくしているのは、その投与がし
ばしば１日に数度必要であるという事実、そして実際に
はこの投与を行うのが正式に投薬の訓練を受けている医
師ではなく患者自身であるという事実である。この様な
薬剤を患者が投与することから、これらを首尾良く用い
る為解決せねばならぬ大きな問題点が２つある。容器の
汚染と流出速度である。

容器の汚染細菌汚染物が薬物容器の中に入り、そこで増殖する可能
性はその薬の有効性を消失させうる問題点として常に存
在している。これは、点滴器が体の一部の様に殺菌され
ていない表皮に接触することによっても起こりうるし、
その他の機構によって起こることもある。

その問題点は、目薬の点滴投与に関して考えると最もわ
かり易いかもしれない。理想的には、容器を圧迫した
時、従来の点滴器先端部分に垂れ下がった小滴は、目の
表面に落下する様になるべきである。加うるに点滴器先
端と目の表面との距離は適度に近くなければならない。
点滴薬を滴下する際についたはずみが強過ぎて、その薬
が目の表面に当たった時はね返り、それによって実質的
にはまぶた及び顔といった部外面に消失してしまうこと
がないようにするには、適度な距離が重要なのである。
手慣れた専門家によって投薬される場合、目の表面近く
で点滴薬を確実にさすことは比較的容易である。その薬
を患者自身が投薬する場合、その動作は実質的により困
難なものとなる。その様な至近距離を目測するのは焦点
を合わせることができない為生理的に困難であるし、さ
らに加うるに、目に当たるという気持ちからしばしばま
ばたきをしてしまい、それによって何滴分かを無駄にす
ることになる。その結果、その薬を用いる人は、うっか
り点滴器の先を目の表面に付けてしまうかもしれない。

ある場合には、さした目薬の液と少量の涙とをうっかり
混ぜてしまう事もある。従って、点滴薬を押し出そうと
して送出容器にかけていた力を解いた時、その混合液体
の少量が容器に戻ってしまう事もありえる。普通の目に
も病んだ目にも本来存在している細菌が、時がたつにつ
れてそれを増殖させる原因となる媒体中に入っていくこ
とになる。この様にしてその点滴薬は、通常存在するよ
りもはるかに多量の細菌を、或いは数多くの病原菌を再
び目の中へ入れることになるかもしれない。この情況は
決して好ましいものではない。

その汚染の問題に対処すべく、薬品製造者はしばしば薬
物容器の中へ抗細菌剤を入れる。多くの場合この薬剤或
いは防腐剤は、容器の中に入った細菌汚染物の成長を抑
制するのに非常に効果がある。残念な事に、これらの防
腐剤が目への刺激物となったり、もっとひどい場合には
アレルギー反応の原因となったりする患者が非常にたく
さんいる。この様に厄介な刺激反応が起こす患者に、こ
の種の容器に入った薬剤を用いることはできない。これ
らの患者にとって、使い捨てで防腐剤の入っていない薬
剤容器が１つの解決策となるが、しかし、それは非常に
高価で不便なものである。

もちろん、これに似た問題は他の点滴投与薬、例えば耳
或いは鼻の薬にも起こっている。

又、容器の汚染は、小滴として投与されなかった点滴器
先端の液体と共に粒状物質が容器中に戻されることに事
によっても起こりうる。例えばほこりっぽい状態で数滴
以上投与する場合、容器中にかなりの量のほこりが蓄積
する可能性がある。もしも投与する液体が極めて高い純
度を必要とする場合、例えばミクロ電子工学的に投薬す
る様な場合には、その様なほこりの蓄積が深刻な問題に
なりうる。

流出速度点滴薬として薬を投与する際の投薬量は、用いる滴数を
基にして定められている。その小滴の形成は、その液体
の容器からの流出速度に直接関係している。点滴薬それ
自体は、その垂れ下がった薬の重量が、点滴器先端にか
かっている表面張力を越えた時、その点滴器先端から落
下する。理想的には、それぞれの１滴が、その前に落ち
た１滴と同じはずである。しかしながら実際には、様々
な因子がそれを邪魔し、小滴の大きさを非常に様々なも
のにしてしまう。その最たる因子の１つに小滴の形成速
度がある。小滴は素速く形成すると、落ち始める時のそ
の小滴にはより多くの液体が“注入”されている可能性
がある。これらの小滴は、容器を非常にゆっくりと押し
た場合に比べより大きく、従ってより多くの薬が投与さ
れることになる。極端な場合には、薬剤が間断なく流れ
落ちることもある。

手慣れた専門家が投薬する場合、この様な問題は最少限
に抑えられるが、患者自身が投薬する場合には大きな問
題となる。流出速度は押出す時の指の圧力に直接関連し
ており、調節は容易にできない。小滴が大きくなってい
くのを見ることができるという解決の糸口はあるもの
の、その見ている目が正にその小滴を受けんとしている
時、或いは点滴薬を用いる人がその使用時に目線をはず
している時には、それを見ることは容易でない。

もちろん投与の調節に関する問題は目薬に限ったもので
はなく、例えば、広範囲の薬物投与において、投与の調
節が可能な装置が必要とされているのは明白である。

本発明により供給される計量デバイスは、従来技術の計
量デバイスよりも液体流出に対する抵抗性が本質的に高
くなっている。これにより、容器を押すことによって間
断なく液体が流れ出るのはほとんど困難になる。又、こ
の液体流出に対する抵抗性は、この型の計量デバイスを
用いる際、押す力が刻々と自然に変わっていってしまう
ことを抑えるのにも役立つ。結果として、この様なデバ
イスから測り取られる小滴は、はるかに均一化される様
になる。

従って、本発明は汚染及び流出速度が調整しにくいとい
う問題点が本質的に緩和された流量測定デバイスを供給
している。

さらに本発明は、厄介な細菌汚染を防ぎ、それによって
薬剤中の防腐剤を著しく減らしたり、完全になくしたり
できる様になった目薬用の点滴器を供給している。

又本発明は、液体、例えば薬を本質的に均一な小滴とし
て投薬する為の液体計量及び投薬デバイスを供給してい
る。

本発明は、液体を小滴状で投薬する為のデバイスを供給
するものであり、そのデバイスとは点滴器の先端にその
デバイスへ空気を入れ、液体を出す為の通路がある容器
のことで、その通路は容器と点滴器先端のオリフィスと
の間を通じており、容器の容積を一時的に減少させる為
のものである。さらに点滴器先端に押し出された液体は
その通路を通過し、穴の近くにある汚染物を通さない様
な大きさの気孔を持つ微孔質の複合膜を通過する。その
膜は、液体の小滴を容器から出し、目的の場所へ投与で
きる様にした親液体性の部分と、その様な液体は通さな
いけれど、空気の通り抜けはできる様にした疎液体性部
分とを有し、前記の通路はこの親液体性の部分と疎液体
性部分その両方を通り抜ける様にしてある。

又本発明は、液体を小滴状で投薬する為の以下の様なデ
バイスを供給している。すなわち、そのデバイスとは、
点滴器先端にそのデバイスへ空気を入れ、液体を出す為
の通路を持つ容器のことで、その通路は穴の所で終わっ
ている。さらに点滴器先端部分に出された液体は、その
中の通路を通り抜け、その穴の近くにある0.４５μｍよ
り小さい気孔を持つ微孔質の複合膜を通過する。その膜
は親液体性部分と疎液体性部分とから成っており、親液
体性部分はその複合膜の表面積の６０−７０％を占め、
前記の通路はその親液体性部分と疎液体性部分その両方
を通り抜けている。

さらに本発明は、液体を小滴状で投薬する為の以下の様
なデバイスを供給している。すなわち、それは点滴器先
端にそのデバイスへ空気を入れ、液体を出す為の通路を
持つ容器のことで、その通路は容器と点滴器先端の穴と
の間を通じている。さらに点滴器先端部に出された液体
はその通路を通り抜け、穴の近くにある汚染物を通過さ
せない様な大きさの気孔を持つ微孔質の膜を通る。その
膜は、液体の小滴が容器から出て目的の場所へ投与でき
る様にした親液体性の部分と、その様な液体は通さない
けれど空気の通り抜けはできる様な疎液体性部分とを有
し、前記の通路はこの親液体性の部分と疎液体性の部分
その両方を通り抜けている。その親液体性部分の表面積
は、その膜を通過する液体の流速が望ましい速度になる
様に選択する。

本発明は、液体を小滴状に小出しにする為の以下の様な
デバイスを供給するものであり、そのデバイスとは、点
滴器の先端にそのデバイスへ空気を入れ、液体を出す為
の通路がある容器のことで、容器本体とオリフィスとの
間に通じているその通路は容器の容積を一時的に減少さ
せる為のものである。さらに点滴器先端部分に出された
液体はその通路を通過し、オリフィスの近くにあって好
ましくない汚染物を通さない大きさの気孔を持つ微孔質
の複合膜を通過する。その膜は、計量した液体の小滴を
容器から出し、目的の場所へ投与できる様にした親液体
性部分と、その様な液体を通さないけれど、空気の通り
抜けはできる様にした疎液体性部分とを有し、前記の通
路はこの親液体性部分と疎液体性部分その両方を通り抜
けている。

その膜を点滴器先端部分の内部表面にシールし、液体が
膜を通過せずに膜のまわりを通過してしまうのを防ぐ。

その膜は２つの部分より成っており、それらの部分は、
相接或いは並列している。１つの部分は疎液体性で、液
体を通過を妨げる。もう１つの部分は親液体性で、液体
を容易に通過させる。従って、その多孔質膜を通って容
器の外に出た液体は、親液体性部分のみを通過し、疎液
体性部分は通過しないことになる。吸い込まれて容器に
戻る液体は親液体性部分のみを通過することになる。し
かしながら、戻り得なかった液体の替わりには空気が疎
液体性部分を通して入り込むことになる。

容器使用時、容器は投薬される液体の貯蔵庫としての役割を
果している。その容器は少なくともその一部を弾力性で
変形可能にすることにより、その容器の容積を一時的に
減少させられる様にしてある。従って、容器の変形可能
な部分に圧力をかけると有効容積が減少し、それが適当
な所までいくと、そこに入っている液体が容器外に出る
ことになる。

必要な滴数を容器から押し出し、変形させていた圧力を
除くと、先端にある膜の下にあった液体は容器の中へ戻
される。この操作は間断なく行うことが望ましく、投与
する場所をはずしたり、先端部分の裏側に残ったりする
小滴があってはならない。この様な小滴は細菌培養の温
床となりうるのでできる限りこれを避けねばならない。
先端部分の容積を極小さくすることがこの問題を最小限
にする手助けとなる。従って点滴器の穴と複合膜の表面
との間の容積をできる限り小さくすることが特に望まし
い。その容積は0.００１から0.１５cm³程度が適切であ
り、最も好ましい容積は0.０５から0.１cm³である。

点滴器の先端部分は、様々な方法により膜をささえる様
にデザインすることが可能で、例えば点滴器先端の内部
表面にひだを付ける及び／或いはその膜がくっつきうる
様、その収容部分の表面内側をビードにする方法がそれ
に含められる。しかしながらこの様な膜の支持デバイス
は、そのデバイスからの計量された小滴の流れを妨げた
りゆがめたりしてはならない。圧力をかけた時、その膜
が変形してしまうのを防ぐのに役立つと思われる横断隔
壁或いは横棒を付けることによって膜を支えることがで
きる。

多孔質媒体の湿潤多孔質構造、例えば膜であるが、その湿潤性及び親液体
性はその構造の臨界湿潤表面張力（ＣＷＳＴ）（下で論
じる）及び用いた液体の表面張力と相関関係にある。そ
のＣＷＳＴが、その液体の表面張力と少なくとも同程度
に高いならば、液体は自然とその多孔質構造を湿潤させ
ることになり、このことがその液体に関する“親液体
性”ということになりうる。逆に、そのＣＷＳＴがその
液体の表面張力よりも低いならば、多孔質構造は湿潤す
ることなく、その液体に関して“疎液体性”となる。

液体が流れ込んで多孔質媒体の上流表面と接触し、小さ
な差圧が加わる時、その多孔質媒体への流入、及び通過
が起こることもあるし、起さないこともある。その流れ
が起こさない条件としては、その液体がその多孔質構造
の原料である物質を湿潤させないという条件がある。

液体は、その表面張力がその液体の１つ前に流れ出た液
体の表面張力に比べ、約３dyn/cm高い時、連続して流れ
ることが可能となる。さらにその各１滴は多孔質表面上
にあって観察され、素速く吸収されるか、或いはその表
面上に残るかが決定されうる。例えば、この方法を0.２
μｍのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の多孔
質膜に適応すると、約２６ダイン／cmの表面張力を持つ
液体に関しては直ちに湿潤が観察される。しかしながら
約２９ダイン／cmの表面張力を持つ液体を用いた場合に
は、その構造は湿潤せぬままである。

他の合成樹脂を原料とする多孔質媒体に関しても同様な
挙動が観察され、その際の湿潤／未湿潤の値は主として
その多孔質媒体の原料である物質の表面特性により、第
二にその多孔質媒体の気孔サイズの特性により決まる。
例えば繊維ポリエステル、特にその気孔の直径が約２０
μｍより小さいポリブチレンテレフタレート（以下“Ｐ
ＢＴ”とする）は、表面張力約５０ダイン／cmの液体で
は湿潤するけれども、表面張力約５４ダイン／cmの液体
では湿潤しない。

多孔質膜のこの挙動の特性を表わす為、“臨界湿潤表面
張力”（ＣＷＳＴ）という言葉を以下の様に定義する。
多孔質媒体のＣＷＳＴは、その表面に２−４ダイン／cm
変化させた表面張力を持つ一連の液体を個々に適用し、
各々の液体が吸収されるかされないかを観察することに
より決定しうる。多孔質媒体のＣＷＳＴは、吸収される
液体の表面張力と、吸収されないぎりぎりの表面張力を
持つ液体のその表面張力との平均値として単位ダイン／
cmで定義されている。従って、前記２つの実施例におけ
るＣＷＳＴは、それぞれ約２7.５ダイン／cmと約５２ダ
イン／cmである。

ＣＷＳＴを測定する際は、２ダイン／cmから４ダイン／
cmまでの連続した多様な表面張力を持つ標準液体を試験
用に用意する。その様にして用意した表面張力標準液体
の最低２種類を各１０滴それぞれ独立してその通気性媒
体の代表部分にのせ、１０分間放置する。１０分後視覚
による観察を行なう。湿潤とは、１０分以内に、１０滴
中最低９滴がその多孔質媒体に吸収されることをもって
定義する。非湿潤とは、１０分間で全く吸収されないか
或いは１０滴中最低９滴までが吸収されないことをもっ
て定義する。試験は、湿潤する表面張力と湿潤しない表
面張力とが最も近い値を持つ１組を定義するまでは、連
続したより高い或いはより低い表面張力を持つ液体を用
いて続けられる。そしてＣＷＳＴはその範囲内にあり、
便宜上、その２つの表面張力の平均値を１つの値とし
て、ＣＷＳＴを記すのに用いる。

多孔質媒体と連続した種々の表面張力を持つ液体とを接
触させる方法は他にも数多くあり、上の記載を読んだ
後、物理化学の知識を有する人ならそれらが頭に浮かび
うるであろう。この様な方法の１つに、連続した種々の
表面張力を持つ液体表面に検体を浮かせてその液体の湿
潤を観察したり、或いは用いた繊維の密度が水より高い
場合には、それが沈むか浮かぶかと観察したりする方法
がある。もう１つの方法に、その検体を適当なジグの上
にクランプし、その検体の内側に様々な圧力を加えなが
ら、それを試験液で湿潤させる方法もある。

様々な表面張力を持つ適当な溶液は多様な方法で調整可
能であるが、生成物の開発に用いた溶液をここに記載し
た。

溶液或いは流体表面張力の範囲ダイン／cm 水酸化ナトリウム水溶液９４−１１０塩化カルシウム水溶液９０−９４硝酸ナトリウム水溶液７５−８７純水７2.４酢酸水溶液３８−６９エタノール水溶液２２−３５ｎ−ヘキサン１8.４ＦＣ７７（３Ｍコーポレーション）１５ＦＣ８４（３Ｍコーポレーション）１３親液性媒体親液性媒体に適した物質には、適切な結合剤とのガラス
繊維マットと同様、ポリアミド体、ポリビニリデンフル
オリド体、さらにニトロセルロース及びセルロースの混
合エステルの様なセルロース体が含まれる。親水性の微
孔質ポリアミド膜、特にナイロン６６の膜がとりわけ好
ましい。

高い結合能力、均一性、一定の気孔サイズ、及び広い表
面積とを有する微孔質親水性のナイロン６６膜の原料と
しては、ポールコーポレーションより入手可能なバイオ
ディン^ＴＭ或いは米国特許No.4,３４0,４７９に記載さ
れている親水性膜の原料が好ましい。

親液体性媒体として有用なもう１つの好ましい膜にカル
ボキシディン膜があり、これも又ポールコーポレーシ
ョンより入手可能である。カルボキシディンとは、一
定の表面特性を有する親水性、微孔質で何の覆いもない
ナイロン６６膜で、これは下で述べる様に、米国特許第
No.4,７０7,２６６に記載の共流延方法により作られ、
特にナイロン６６とカルボキシル基をたくさん有するポ
リマーとを共に流延することにより、その表面のカルボ
キシル官能基に特色がある一定の表面特性を有する膜を
形成する。

ポリビニリデンフルオリド膜は、本来水に湿潤性ではな
いが、表面に適当な処理を施こすことにより湿潤性にす
ることができる。処理して湿潤性になった微孔質のポリ
ビニリデンフルオリド膜は市販されている。先に述べた
様に、湿潤性と親液体性は多孔質膜のＣＷＳＴ及び液体
の表面張力と相関関係にある。又、湿潤性は液体が膜の
気孔中を通り抜けるのに必要な押込圧力という言葉で表
現されることもある。膜物質の液体に対する押込圧力は
０か或いは０に近いものが特に好ましい。

これら一定の表面特性を持ち、親水性微孔質で実質的に
アルコール不溶性のポリアミド膜は、アルコール不溶性
のポリアミド樹脂と、極性官能基を有し膜の表面を改質
するポリマーとを一緒に流延することにより成形する。
表面が極性基の存在によって改質調整されていない親水
性、微孔質の好ましいナイロン膜と同様、一定の表面特
性を持つ本発明のポリアミド膜も又、表面に何も施こさ
れていない。すなわち、それらは本質的に均一な大きさ
と形とを持つ気孔が表面中に広がっている所にその特徴
を持つ。

疎液性媒体ここで用いている“疎液性”という言葉は、実際上“親
液性”という言葉の逆であり、つまり多孔質疎液体性物
質は、そのＣＷＳＴが用いる液体の表面張力よりも低
く、その液体によって容易に或いは自然に湿潤すること
はない。さらに疎液体性物質は、表面上の液体小滴とそ
の表面との間の接触角が大きいことにその特徴がある。
この様な大きい接触角は湿潤性が乏しいことを示してい
る。

本発明の疎液性成分として用いる物質の適性を表現する
もう１つの方法は、その物質の湿潤抵抗特性に関するも
のである。これに適した物質は、液体の押出圧力が投薬
ビンを手で押すことによって生じうる圧力よりも大きく
ならない様にすることが可能でなければならない、これ
に適した物質としてはポリプロピレンの様なポリオレフ
ィン、ポリハロゲン化ポリオレフィン、特にポリテトラ
フルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の様なペルフッ素化ポリ
オレフィン、及びポリビニリデンジフルオリドがあり、
スルホン類も同様にこれに含まれる。ポリマーにはポリ
テトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）が好ましく、表面
を改質したポリビニリデンジフルオリド、特にフッ素ポ
リマーでグラフトした微孔質のポリビニリデンジフルオ
リド膜、或いは同様に表面を改質したポリアミドが最も
好ましい。とりわけその表面をＣＷＳＴが約２９ダイン
／cmより小さくなる様に改質したポリアミドが好まし
い。

膜の疎液体性成分のＣＷＳＴは通常約３５ダイン／cmよ
り小さく、２０ダイン／cmから３０ダイン／cmが代表的
である。これと対照的に膜の親液体性成分のＣＷＳＴは
７０ダイン／cmから１００ダイン／cmという様に約５０
ダイン／cm以上で、７２ダイン／cmから９５ダイン／cm
が好ましい。

複合膜本発明において用いる複合膜は、親液性成分、好ましく
は親水成分と疎液性成分、好ましくは疎水成分の両方を
有する。非常にしばしばこれらの成分は接触線に沿って
互いに接着し、お互いに並列又は近接（上にあるとか向
かい合っているのではない）の関係にある成分と１つの
構成単位を形成する。複合膜のある部分は、本装置によ
って計量分配される液体に関して好ましく親水性にな
り、他の部分は同じ液体に関して好ましく疎水性となる
だろう。

しかしながら「複合膜」という言葉は、２つの成分は物
理的に接合していないが、分離せずに隣接して、装置こ
らの出口通路を閉じるように働くような膜の機能面も表
現しようとしているということが理解できる。一つの例
は、出口通路を効果的に２つに分けている点滴器先端
（dropper tip）部分に、横断隔壁又は横断バーを有す
る装置によって示されるだろう。そのような装置では、
それぞれの膜は隔壁又はバー及び先端の内壁に定着させ
ることができるので、２つの膜をいっしょに接着させる
必要はないであろう。確かにこの配置は膜を有効に支持
するだろう。

膜の両成分は、望ましくない汚染物の通行を阻止するよ
うに適合させた細孔サイズを有する。非常にしばしば医
学においては、汚染はバクテリアによるものだろう。こ
れに関連して、親液性成分にとっての細孔サイズは0.０
４〜0.６５μｍが適しているのが、好ましくは0.０１〜
0.４５μｍの細孔サイズであり、さに好ましくは0.１５
〜0.２μｍである。しかしながら親液性成分は、一般的
には0.０１〜0.４５の細孔サイズを有するが、好ましく
は0.０４〜0.２μｍ、さらに好ましくは0.１〜0.２μｍ
である。もし微粒子の異物が主な対象物であるならば、
細孔サイズはその大きさに応じて再定義することができ
る。

親液性及び疎液性膜は、溶封又は超音波溶接のような公
知の技術によってスポイトの先端の中に取り付けること
ができる。適当な機能を発揮させるためには、溶接部の
全周にバクテリア密封を形成することは重要である。
又、親液性及び疎液性膜の接続部にバクテリア密封を形
成することも必要である。これは、完全な密封を保障す
るのに必要な最小の重なりをつくって、分離操作時に共
に膜を接着させることによって達成することができる。
この操作に関しての良好な結果は溶封によって得ること
ができるが、超音波溶接技術の方がしばしば好まれる。
重なりは、約３mm（0.１２in）か又はそれ未満が好まし
く、そして約１mm（0.０３９in）か又はそれ未満がさら
に好ましい。

膜を接着させたら、一対の膜の円板を従来の打抜き技術
を用いて打抜くことができる。ダイの位置を接着剤層の
上と下に用いて、膜の親液性部分の疎液性部分の相対的
な割合を決めることができる。

打抜き後、円板を点滴器先端の基部に移し、適所に溶接
することができる。その一方で、点滴器基部の２つに分
かれた部分を画定することができる。そして、親液性膜
と疎液性膜の個々の成分をそこに溶接した。

親液性成分と疎液性成分の支持膜が共に同じであるなら
ば、接着操作はしばしばずっと単純になるということが
分かる。これは、本発明によって提供される装置におい
て役立つ複合膜を形成するために接合する親液性成分と
疎液性成分を与えるための化学的に全く同一又は密接に
関連しているポリマー膜を、表面改良することによって
達成することができる。２つの成分が適当に表面処理さ
れたポリアミドである複合膜が特に好ましい。

複合膜の表面は、任意の適切な割合において、親液性成
分と疎液性成分に分けることができる。しかしながら、
その割合は、複合膜が満たさなければならない機能と合
致しているべきである。親液性膜は、容器中の液体を適
当な速度で液滴にして計量分配するようなサイズにする
べきである。親液性膜領域が大き過ぎると、流出速度が
速くなり、極端な場合には液体流となってしまう。それ
に対して小さ過ぎると、非常に遅い液滴放出速度となる
だろう。

親水成分の計量機能本発明によって提供される重要な面は、注意深く規定さ
れた流出速度で、液滴を計量しながら排出する変形可能
な滴びんを提供することである。選択した膜の親液性部
分が計量分配される液体に関して親水性であり、バクテ
リアを除去するのに十分に緻密な多孔度を有する時、液
滴が計量分配される速度を制御する要素は、膜の親液性
部分、好ましくは親水部分の表面面積である。この液滴
形成速度は、このような装置を通常使用する時に出会い
そうな滴びんの任意の変形によって引き起こされる圧力
差にほとんど関係がない。これはもちろん、びんから１
滴を出すのに必要な圧力の水準を変えて解釈してしまう
医学に習熟していない人たちは利用することを考える
と、重要な安全要素である。

上記条件において、適当な液体流出速度をつくり出すの
に最適な親水膜の表面面積は、２０mm²〜９０mm²、好ま
しくは４０mm²〜５０mm²である。

疎液性成分、好ましくは疎水成分は、計量分配された液
体に取って代る空気を比較的容易に、しかし制御して出
入りさせるために十分に大きいものであるべきである。
点眼器に通常用いられるサイズの装置に関して、満足す
る結果は、親液体成分の割合が複合膜の全表面面積の５
０〜７０％の時に得ることができる。このことは、滴ビ
ンが変形される時に、滴びんからの申し分のない流出速
度を保障する親液性成分、好ましくは親水成分に十分な
表面面積を提供することを意味する。しかしながらいく
つかの用途では、上記の範囲からはずれるような割合を
要求することが認められる。

第１図は、本発明によって提供される変形可能な容器の
先端とその隣接部分の横断面図である。

第２図は、容器から分離して示した微孔質膜の平面図で
ある。

本発明を、本発明の好ましい態様を示す明確な参照によ
って、さらに記述する。図において、第１図は、本発明
によって提供される滴びんの部分的な横断面を表わして
いる。第２図は、本発明によって提供される複合膜の平
面図を表わしている。

第１図において、容器（１として点線によってその輪郭
を部分的に示してある）は、オリフィス３で終っている
点滴器先端２を有する。容器に隣接している点滴器先端
２の中に配置されている膜４は、点滴器先端２の表面に
定着されている。膜４は、点滴器先端２における開口部
の寸法に適合するほぼ円形状の膜である。膜４は、互い
に接する２つの成分から成る複合膜である：親液性成分
５と疎液性成分６をそれらの接触線において定着させ、
単一の円板状複合膜を形成した。使用時には、容器を逆
さにし、即ち容器についている点滴器先端を下にして、
押しつぶした。これによって容器の有効体積が減少し
て、容器の内側と外側との間に圧力差が生じ、その結果
容器に含まれている液体が放出される。その液体は、一
般的に、眼疾患を処置する薬剤の水溶液である。薬剤水
溶液は、親液性膜を湿潤させ、次にその膜を通って点滴
器先端へと出て行く。圧力が維持されていると、液体は
点滴器先端オリフィスから出てペンダントのような液滴
を形成し始める。目の薬を投与するのに用いる時は、こ
の液滴は患者の目の中に落とされる。液滴が臨界サイズ
に達すると、点滴器先端のオリフィスから離れて目の中
に落ちる。容器の絞り圧力が取り去られると、容器の弾
性壁が元の形に戻ろうとして容器の外側と内側との間に
圧力差が生じる。この圧力差によって、滴びんの先端部
に残っている液体が、容器の内側へと引き戻される。そ
の時に液体は、膜の親液性成分を通り抜けなければなら
ない。点滴器の先端部は、液滴が計量分配された後に残
っている液体の全部ではないにしても、実質的に全部が
容器に引き戻されるようにデザインされている。滴ビン
先端部において液体／空気界面が後退して親液性膜に達
すると、親液性膜を通って来る流れが停止する。これ
は、容器の弾性的に変形された壁が元に戻ることから生
じる圧力（上述した圧力差と逆の圧力差を生じさせる）
よりも有意に高い圧力が、湿潤した親液性膜を通して空
気を移動させるのに要求されるために起こる。しかしな
がら入って来る空気は、計量分配された薬剤の体積を補
うのに必要である。この空気は、隣接の疎液性膜を通っ
て容器に入って来ることができる。従って十分な空気が
疎液性膜を通って容器に入り、容器の内側と外側の圧力
を等しくする。万一、点滴先端部の液体が、例えば患者
の眼液からのバクテリアと接触することによって汚染さ
れた場合、バクテリア成分は、その液体の残部が容器の
中に引き戻される時に、親液性成分によってろ過され
る。このように点滴先端部分から容器に再び入って来る
液体と空気はろ過されてバクテリアによる汚染から免れ
る。

点滴先端部の内部体積と形は、液体が保持される可能性
を最小にするように選択するので、親液性膜及び疎液性
膜上に捕えられているバクテリアや点滴先端部内に存在
するバクテリアは、空気にさらされる。空気にさらすこ
とによってバクテリアの成長を阻害することができるの
で、次に容器から計量分配される液滴は、滴びん先端部
に以前運ばれて来た異物によって全く汚染されていない
か又は実質上汚染されていないかのどちらかであろう。
このようにして、先端部は、使用のそれぞれのサイクル
と共に汚染前の状態に実質上戻される。もし汚染が起っ
たようであり、そしてバクテリアを目に少しも戻さない
ということが絶体に必要であるならば、薬剤の最初の１
滴又は数滴を捨てて、先端部をパージすることができ
る。点滴器を既知レベルのバクテリアで汚染した実験
は、上記の手法が効果的であることを示唆している。

実験データその概念をテストするために、２つの点滴器と先端を、
親液性セグメントとして0.２μｍ定格バイオダイン（Bi
odyne）ナイロン６６膜、そして疎液性セグメントと
して0.０２μｍ定格ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴ
ＦＥ）膜を用いて組み立てた。膜は、最初に、金のブー
スター（booster）と平らな5.０８cm×5.０８cm（２″
×２″）の溶接ホーン（horn）が付いているブランソン
（Branson）超音波溶接器を用いて、それらの膜の中線
に沿っていっしょに接着した。およそ１〜３mmの重なり
が、溶接線のところに形成された。点滴器の先端を、膜
と先端との間に生じたおよそ体積0.１cm³の余分な空間
をエポキシ化合物でふさぐことによって改良した。次に
円板を、できた複合ストリップ（strip）から切り出
し、滴びんの先端の基部周辺に超音波で溶接した。これ
らの先端において、全膜のおよそ６０％を、親液性膜が
占めた。

次に先端を、眼疾患薬テイモロールマレアート（timolo
l maleate）を含んでいる（しかい防腐剤は含んでいな
い）点滴器の中に無菌状態で挿入した。P.aeuriginosa をおよそ１×１０⁵／ｍ含む溶液を調製
した。びん１を先端がまっすぐ立つようにしてから押し
つぶし、そしてその状態で保持した。次にP.aeuriginos
a溶液１００μのアリコートを、マイクロシリンジ（m
icrosyringe）を用いて滴びん先端の開口部の中へ注入
した。次にびんに加えている圧力を開放して、１００μ
のアリコートをびんの中に引き戻して観察した。第２
番目のびん、びんＣにはバクテリア溶液を注入しなかっ
た。びんＣは、対照として用いた。

びん１にバクテリアを接種してから１０分後、連続して
ティモロールマレアートを４滴押し出し、それぞれの液
滴を寒天培地の四分円（Ｑ１〜Ｑ４）に落ちるようにし
た。次に、それぞれの液滴を無菌ループで四分円の中で
すじ状にして延ばした。１日後、同じ手続きをもう一つ
別の寒天培地で繰り返した。この反復試料抽出を１４日
間続けた。並行して、対照びん、びんＣを同じ方法で試
料にした。

バクテリア接種びん、びん１に関するデータを以下に示
す：対照びん、びんＣでは、すべての四分円の中にすべての
日の間、ゼロカウントであった。

この実験においては、１００μの接種をびんの中に引
き戻して観察した。従って、アリコート中のバクテリア
は、点滴器先端の基部にある複合膜に与えられた。１〜
１４日目からの試料においてP.aeuriginosaの成長が見
られないということは、バクテリアの攻撃が少しもびん
の内容物に達していないということを示している。

接種後１０分してから採取した連続４つの液滴からのデ
ータは、P.aeuriginosaバクテリアが点滴器の先端に存
在しているということと、そのバクテリアは繁殖しなか
ったか又は数滴放出することでパージすることができた
ということを確証している。

図で説明した好ましい態様に関する議論において、目薬
を計量分配するように適合させた装置を典型として用い
た。しかしながら、本発明の装置は、例えば耳とか鼻に
対する薬のように、薬を液滴にして計量分配すると都合
が良いような他の目的にも用いることができると理解さ
れる。一般的に薬剤は、水溶液又は塩水の状態で調合す
る；従って、「親液性」と「疎液性」という用語は、そ
れぞれ「親水性」と「疎水性」という意味を最も都合良
く包含する。しかしながら、時折、薬剤を軽油中で調合
するので、その時は疎液性と親液性という用語を最も広
く解釈して、薬剤を適用するための媒体としての液体を
用いることも包含しなければならないと理解される。

容器本体は、容器の体積を一時的に減少させる手段を備
えている。一般的に、容器の体積を減少させるには、容
器の壁の少なくとも一部分を弾性的に変形可能にすれば
達成できる。従って、容器を押しつぶせば、容器の体積
は一時的に減少する。容器中に可動プランジャー又は膨
張させることができるインサートのような別法を工夫す
ることができるが、押しつぶし可能な容器の単純さがな
くなるので一般的に好ましくない。

１．容器と点滴先端部のオリフィスとを連通している通
路であって、装置への空気の入口用であり装置からの液
体の出口用でもある通路を含む点滴先端部を有する容
器；容器の体積を一時的に減少させるための手段；およ
び、点滴先端部内に配置され、前記通路を横断してお
り、そしてオリフィスに隣接して配置されている、汚染
物の通過を阻止する大きさの細孔を有する微孔質複合
膜；とからなり、この膜は、容器外の所望の場所に液滴
を排出させる親液性部材と、その様な液体の移動は阻止
するが空気の移動は許すように適合させた疎液性部材と
を有し、前記通路は親液性部材と疎液性部材の両者と連
通している、液滴を分配する装置。

２．膜の親液性部材の細孔の大きさは、0.０４〜0.６５
μｍである上記第１項に従う装置。

３．膜の疎液性部材の細孔の大きさは、0.０１〜0.４５
μｍである上記第１項に従う装置。

４．親液性部材は、膜の表面面積の５０〜７０％を占め
る上記第１項に従う装置。

５．複合膜と点滴先端部のオリフィスとの間の体積は、
0.００１〜0.１５cm³である上記第１項に従う装置。

６．疎液性部材は、３５ダイン／cm未満の臨界湿潤表面
張力を有する、水溶液を分配するように適合させた上記
第１項に従う装置。

７．複合膜の親液性部材は、少なくとも７２ダイン／cm
の臨界湿潤表面張力を有する上記第６項に従う装置。

８．親液性部材は、表面変性微孔質ナイロンポリマー膜
から作る上記第１項に従う装置。

９．疎液性部材は、表面変性微孔質ポリフッ化ビニリデ
ン膜から作る上記第１項に従う装置。

10．容器は、弾性的に変形可能な側面を有する上記第１
項に従う装置。

11．装置への空気の進入と装置からの空気の流出のため
に先端の中を通ってオリフィスのところで終っている通
路を備えた点滴先端を有する弾性変形可能な容器と、点
滴先端部の通路内にこれを横断して配置され、そして点
滴先端部のオリフィスに隣接して配置されている0.４５
μｍ未満の細孔寸法を有する微孔質複合膜とからなり、
この膜は親液性部材と疎液性部材とからなり、この親液
性部材は複合膜表面積の６０ないし７０％を占め、前記
通路は前記親液性部材および疎液性部材の両者と連通し
ている、液滴を分配する装置。

12．複合微孔質膜は、互いに接するように並んで接着さ
れた第一部材と第二部材とを有し、第一部材は、４０mm
²〜５０mm²の表面面積、0.１５〜0.２５μｍの平均細孔
サイズ、及び少なくとも約７２dynes/cmのＣＷＳＴを有
し、そして表面変性ポリアミドから作られたものであ
り、第二部材は表面変性して約３５ダイン／cm未満のＣ
ＷＳＴを生じるポリアミドから作られ、そして0.１〜0.
２μｍの平均細孔サイズを有する上記第１１項に従う装
置。

13．点滴のオリフィスと先端に最も近い複合膜の表面と
の間の体積は、0.０５〜0.１cm³である上記第１２項に
従う装置。

14．装置への空気の進入と装置からの液体の流出のため
通路（この通路は容器と点滴先端部内のオリフィスとを
連通している）を含む点滴先端部を有する容器と、滴び
んの先端部内に配置され、前記通路を横断し、そしてオ
リフィスに隣接するように配置された、汚染物の移動を
阻止する細孔サイズを備えた微孔質膜とからなり、この
膜は容器外の所望の場所に液滴を排出させる親液性部材
と、その様な液体の移動を阻止するが空気は移動するよ
うに適合させた疎液性部材とを有し、前記通路は前記親
液性部材と疎液性部材の両者に連通しており、親液性部
材の表面積はこの部材を通る所望の液体流量を確保する
ように選ばれる、液滴を分配する装置。

15．微孔質膜の多孔度はバクテリア汚染物質の通過を阻
止するように選択し、親液性部材の表面面積は２０mm²
〜９０mm²である上記第１又は１４項に従う装置。

16．該親液性部材は、少なくとも約５０ダイン／cmのＣ
ＷＳＴを有する表面変性ポリアミド膜からなり、該疎液
性部材は、約３５ダイン／cm未満のＣＷＳＴを有する表
面変性ポリアミドからなる上記第１項に従う装置。

17．該親液性部材のＣＷＳＴは少なくとも約７２ダイン
／cmであり、該疎液性ダインのＣＷＳＴは約２９dynes/
cm未満である上記第１６項に従う装置。

18．該オリフィスは、１つのオリフィスからなる上記第
１項に従う装置。

19．該親液性部材と該疎液性部材を、並列関係に配置す
る上記第１項に従う装置。

20．該親液性部材は、表面処理したポリフッ化ビニリデ
ン膜からなる上記第１項に従う装置。

21．該親液性部材と該疎液性部材はそれぞれポリフッ化
ビニリデン膜からなる上記第１項に従う装置。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明に係る装置の変形可能な容器の先端部
およびその隣接部の断面図である。第２図は、容器から分離して示した微孔質膜の平面図で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ヴラド・アイ・マトコヴィッチアメリカ合衆国ニューヨーク州11542，グレン・コーブ，オールド・エステイト・ロード 11 (72)発明者トーマス・イー・シュラウデッカーアメリカ合衆国ニュージャージー州08690, ハミルトン・スクエア，ストラットン・ドライブ 55 (72)発明者マーティン・ダブリュー・ヘンリーアメリカ合衆国ペンシルバニア州18938, ニュー・ホープ，ロウアー・マウンテン・ロード 4418 (72)発明者トーマス・ボーマンアメリカ合衆国ニューヨーク州11783，シーフォード，ウィロービー・アベニュー 2365

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】容器と点滴先端部のオリフィスとを連通し
ている通路であって、装置への空気の入口用であり装置
からの液体の出口用でもある通路を含む点滴先端部を有
する容器；容器の体積を一時的に減少させるための手
段；および、点滴先端部内に配置され、前記通路を横断
しており、そしてオリフィスに隣接して配置されてい
る、汚染物の通過を阻止する大きさの細孔を有する微孔
質複合膜；とからなり、この膜は、容器外の所望の場所
に液滴を排出させる親液性部材と、その様な液体の移動
は阻止するが空気の移動は許すように適合させた疎液性
部材とを有し、前記通路は親液性部材と疎液性部材の両
者と連通している、液滴を分配する装置。
【請求項２】装置への空気の進入と装置からの空気の流
出のために先端の中を通ってオリフィスのところで終っ
ている通路を備えた点滴先端を有する弾性変形可能な容
器と、点滴先端部の通路内にこれを横断して配置され、
そして点滴先端部のオリフィスに隣接して配置されてい
る0.４５μｍ未満の細孔寸法を有する微孔質複合膜とか
らなり、この膜は親液性部材と疎液性部材とからなり、
この親液性部材は複合膜表面積の６０ないし７０％を占
め、前記通路は前記親液性部材および疎液性部材の両者
と連通している、液滴を分配する装置。
【請求項３】装置への空気の進入と装置からの液体の流
出のため通路（この通路は容器と点滴先端部内のオリフ
ィスとを連通している）を含む点滴先端部を有する容器
と、滴びんの先端部内に配置され、前記通路を横断し、
そしてオリフィスに隣接するように配置された、汚染物
の移動を阻止する細孔サイズを備えた微孔質膜とからな
り、この膜は容器外の所望の場所に液滴を排出させる親
液性部材と、その様な液体の移動を阻止するが空気は移
動するように適合させた疎液性部材とを有し、前記通路
は前記親液性部材と疎液性部材の両者に連通しており、
親液性部材の表面積はこの部材を通る所望の液体流量を
確保するように選ばれる、液滴を分配する装置。