JPH0646882A - モノクローナル抗−ガングリオシド抗体、その製造および腫瘍治療剤としての使用 - Google Patents

モノクローナル抗−ガングリオシド抗体、その製造および腫瘍治療剤としての使用

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JPH0646882A
JPH0646882A JP5057634A JP5763493A JPH0646882A JP H0646882 A JPH0646882 A JP H0646882A JP 5057634 A JP5057634 A JP 5057634A JP 5763493 A JP5763493 A JP 5763493A JP H0646882 A JPH0646882 A JP H0646882A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 ガングリオシドＧＤ３およびＧＱ１ｂと特異
的に反応するモノクローナル抗体。 【効果】 メラノーマならびにＧＤ３およびＧＱ１ｂを
発現する他の腫瘍および組織の検出および治療に使用で
きる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】腫瘍関連抗原に特異的なネズミモノクロー
ナル抗体（ＭＡｂ）は、in vitroでの診断的検討におい
て腫瘍マーカー試験およびin vivoでの診断においてイ
ムノシンチグラフィーの両者に使用される。ＭＡｂによ
って腫瘍の治療効果を達成しようとの試みは多いが、こ
れまで多くの場合、臨床治療の所見では統計的な有意差
は得られていない。これらの失敗の理由は、ＭＡｂによ
る腫瘍の不適当な浸透性、それらの免疫原性および低い
細胞傷害能力ならびにそれらのある種の正常細胞との交
差反応性にある。
【０００２】ヒト腫瘍の不適当な浸透性は高用量のＭＡ
ｂの長期投与を反復することによって克服できる。しか
しながら、これはＭＡｂの免疫原性が低い場合にのみ可
能である。このような低免疫原性の分子は、ＭＡｂの人
化（humanization）によって製造できる（Guessow, D.
＆ Seemann, G., Methods in Enzymology, 203頁, 199
1）。それらが相当するＦｃ残基で提供されれば、ｈｕ
ＭＡｂはより大きな細胞傷害潜在能力をもつことにな
る。さらにＭＡｂがなお高い腫瘍特異性および高い親和
性をもっていれば、高い有効性を有する腫瘍治療剤の開
発が可能になる。
【０００３】ガングリオシドに対して高い親和性をもつ
ＭＡｂの製造を試みていて、本発明者らは、このＭＡｂ
が関連正常ヒト組織とは一般に低い親和性を示し、有意
に交差反応することを観察した。しかしながら驚くべき
ことに、本発明者らは、ガングリオシドＧＤ３およびＧ
Ｑ１ｂと反応し、低いモル濃度でもメラノーマ細胞に高
い細胞傷害活性を発揮する高い結合活性を有するにもか
かわらず、正常ヒト組織とはわずかな交差反応性しか示
さないＭＡｂの製造に成功したのである。ガングリオシ
ドＧＤ３およびＧＱ１ｂは構造的に密接に関連したガン
グリオシドである。ブダペスト協定に従い、ＭＡｂ Ｂ
Ｗ ２１２１を分泌するハイブリドーマ２１２１は、１
９９２年３月５日、ＤＳＭ（German Col-lection of Mi
croorganisms and Cell Cultures, Mascheroder Weg 1
B, 3300 Braunschweig）に、寄託番号ＤＳＭ ＡＣＣ ２
０３６として寄託された。
【０００４】ハイブリドーマ２１２１は次のようにして
製造できる。たとえばマウス、ラットまたはヒツジのよ
うな免疫適格性動物をＧＤ３および／またはＧＱ１ｂを
含有する免疫原、例えばメラノーマ細胞またはその抽出
物で免疫し、免疫細胞をミエローマ細胞と融合して不死
化し、生成したハイブリドーマクローンについてＧＤ３
およびＧＱ１ｂに特異的なＭＡｂを分泌を試験する。別
法としてその抗体の可変領域をコードする遺伝子を含有
する遺伝子バンクを、免疫された哺乳動物の免疫細胞か
ら組換えＤＮＡ法によって調製し、所望のＭＡｂ特異性
をもつクローンをついで、この遺伝子バンクからたとえ
ばファージスクリーニング技術を用いて単離し、クロー
ン化することができる。
【０００５】したがって、本発明は：ハイブリドーマ２
１２１（ＤＳＭ ＡＣＣ ２０３６）、ハイブリドーマ２
１２１から誘導されるモノクローナル抗体ＢＷ２１２
１、ハイブリドーマ２１２１からのモノクローナル抗体
によって認識されるエピトープに結合するモノクローナ
ル抗体またはその部分に関する。本発明はさらにキメ
ラ、人化、二特異性（bi-specific）またはオリゴ特異
性（oligospecific）の性質をもつモノクローナル抗体
およびその部分に関する。人化抗体は特に好ましいその
例である。本発明はまた、本発明の抗体の製造方法、本
発明の抗体の使用によりメラノーマならびにＧＤ３およ
びＧＱ１ｂを発現する他の腫瘍または組織の検出方法、
さらに相当する医薬組成物または診断剤に関する。
【０００６】ＭＡｂ ＢＷ ２１２１は以下の７つの特徴
によっても定義できる。 １） このＭＡｂはSvennerholm（J. Neurochem. 10：6
13-623, 1963）の命名法によればＧＤ３およびＧＱ１ｂ
と呼ばれるガングリオシドとＥＬＩＳＡおよびMagnani
のＩＴＬＣ試験（Magnani, J.L., Brockhaus, M., Smit
h, D.F., Ginsburg, V., Science 212：55-57, 1982）
において反応する。これはＧＤ１ｂ、ＧＤ２、ＧＴ１
ｂ、ＧＤ１ａ、ＧＭ１、ＧＭ２およびＧＭ３には結合し
ない。
【０００７】２） 一連の１０の凍結保存原発性メラノ
ーマ腫瘍の免疫組織学的染色（Dippold, W.G., Dienes,
H.P., Kunth, A., Meyer zum Bueschenfeld, K.-H., C
ancer Res. 45：3699-3705, 1985）に基づいて、ＭＡｂ
ＢＷ ２１２１は、１０の腫瘍中６に均一に結合し、す
なわち＞９０％のメラノーマ細胞は均一に染色され；１
０の腫瘍中の３はもっと弱い反応を示し、すなわち１０
〜５０％のメラノーマ細胞が明瞭な陽性反応を示す。１
０の原発性メラノーマ腫瘍の１つはこのＭＡｂとは反応
しなかった。かなりさらに不均一ではあるが、試験した
１４のメラノーマ転移癌の場合にも類似の反応プロフィ
ールがみられる。この場合、ＭＡｂ ＢＷ ２１２１は１
４の腫瘍中６において腫瘍細胞の＞９０％と反応する。
１４の転移細胞中の５では腫瘍細胞の５〜５０％が陽性
で、一方３つの転移癌ではまったく反応を示さなかっ
た。
【０００８】３） 母斑細胞性母斑の免疫組織化学的検
討では、以下の結果が得られた：ＭＡｂ ＢＷ ２１２１
は、４の境界母斑中３つと、１４の複合母斑中１３と、
５の真皮母斑中３つと、１１の異形成母斑中８つと、１
つの先天性母斑の１つと、反応した。
【０００９】４） 凍結保存正常ヒト組織の免疫組織化
学的検討では、以下の結果が得られた：検討した３つの
皮膚サンプル中、基底細胞層、有棘細胞層およびメラノ
サイトはすべて完全に陰性であった。検討した内分泌臓
器中、検討した２つの副腎の皮質および髄質はいずれも
何ら反応を示さなかった。さらにグアマータイ細胞の２
つのサンプル、甲状腺の４サンプルおよびランゲルハン
ス島の４サンプルが陰性であった。胃腸管の組織中、検
討した３つの粘膜腺、１つの舌、２つの食道、十二指腸
からの３つのサンプル、４つの胆嚢、４つの肝組織およ
び４つの膵臓組織は、完全に陰性であった。結腸におい
ては試験した４つのサンプルで杯細胞が弱く染色した。
検討した２つの肺組織はいずれも陰性であった。尿生殖
管の組織は完全に陰性であった。すなわち腎臓２、尿管
２、精巣１、卵巣１および乳房組織４について試験し
た。試験したリンパ組織、たとえば脾臓（５サンプル）
および扁桃（１サンプル）も陰性であった。試験した骨
格筋および平滑筋組織、それぞれ２サンプルは陰性であ
った。結合組織は弱い反応を示した。
【００１０】５） ヒト末梢血細胞（ＰＢＬ）とのＦＡ
ＣＳ分析では、このＭＡｂはＰＢＬの〜１０％と反応し
た。 ６） 精製ＧＤ３を使用し、Harlow E. & Lane D. (CSH
L, p23, 1988）の方法に従って固相ＥＬＩＳＡによって
測定した結合活性は、２.３×１０8リットル／molの領
域にある。
【００１１】７） このＭＡｂはＭＡｂ濃度１μｇ／ml
まで補体原としてヒト血清（希釈１：４）の存在下に、
ＧＤ３発現ＳＫ−Ｍｅｌ２８細胞を溶解する。これらの
実験はWelt, S., Craswell, E.A., Vogel, C.-W., Oett
gen, H.F., Old, L.J. (Clin. Immunol. Immunopathol.
45：214-229, 1987）が報告した試験に相当する細胞傷
害性試験で実施した。ヒト補体に結合し、したがって腫
瘍細胞を殺滅する能力は、ＩｇＧ３イソタイプの他のＭ
Ａｂももつ性質である。
【００１２】上の１)〜７)に記載したＭＡｂ ＢＷ ２１
２１の性質は文献で知られているＭＡｂ、特にＭＡｂ
Ｒ２４（Dippold, W.G., Lloyd, K.O., Li, L.T.C., Ik
eda,H., Oettgen, H.F., Old, L.J., Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA 77：6144-6148,1980）に比較して、ＭＡｂ
ＢＷ ２１２１が優れたものであるとする。
【００１３】一般にＭＡｂ ＢＷ ２１２１はＭＡｂ Ｒ
２４に比べて以下の利点を有する。 １） 正常組織との交差反応が少ない すなわちＭＡｂ Ｒ２４は、副腎の髄質ならびにグアマ
ータイ細胞と反応する。それはさらに扁桃の上皮細胞お
よび結合組織とも反応する。 ２） 結合活性が大きい ＭＡｂ Ｒ２４の結合活性は２×１０7リットル／mol
で、ＭＡｂ ＢＷ ２１２１より１log小さい。 ３） 細胞傷害の強度が改良されている ＳＫ−Ｍｅｌ２８メラノーマ細胞の２０％補体依存性細
胞溶解を達成するためには、１０μｇ／mlのＭＡｂ Ｒ
２４が必要であるのに対し、ＭＡｂ ＢＷ ２１２１は１
μｇ／mlで同じ効果を有する。
【００１４】本発明のＭＡｂは、したがってＭＡｂ Ｂ
Ｗ ２１２１によって認識されるエピトープを発現する
腫瘍のin vitroもしくはin vivo検出または治療に、特
にメラノーマ並びにＧＤ３およびＧＱ１ｂを発現する他
の腫瘍または組織の検出に、特に適している。
【００１５】生化学的に、例えばクロロホルム−メタノ
ール−水のような有機溶媒による抽出を用いて単離でき
る抗原が、ＭＡｂ ＢＷ ２１２１に均等な抗体またはそ
の免疫学的に反応性の部分の製造または試験、および模
倣体の製造に、特に適している。
【００１６】本発明の抗体は、放射性同位元素特にＴｃ
−９９ｍによって標識できる（Schwarz, A., Steinstra
esser, A., J. Nucl. Med. 28：721, 1987）。常磁性化
合物による標識はさらに可能性を提供する。
【００１７】さらにＭＡｂ ＢＷ ２１２１の重鎖および
軽鎖のＶ遺伝子は、Orlandi, R., Guessow, D., Jones,
P.T., Winter, G.（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86：
3833-3837, 1989）によって記載された方法で単離可能
で、Ｖ遺伝子エクソンの本質的領域の核酸配列は、Sang
er, F., Nicklen, S., Coulson, A.R.（Proc. Natl.Aca
d. Sci. USA 74：5463-5467, 1977）によって記載され
た方法で決定できる。核酸配列および相当するアミノ酸
配列は、次の表１ａおよび１ｂに示す。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】クローン化されたＶ遺伝子はまた、トラン
ケートしたヒトＩｇＧ３Ｆｃ残基（ＩｇＧ３）およびヒ
トＣ−カッパとのキメラＭＡｂとしてＢＨＫ細胞中で発
現できる（Wirth, M., Bode, J., Zettlmeissl, G., Ha
user, H., Gene 73：419-426, 1988）。さらにｍｒｕ
（最小認識単位）は例えばＣＤＲもしくはその部分また
は数個の特定されたＣＤＲのポリペプチド合成後に決定
することが可能で、in vivoにおける腫瘍の位置決定
に、特異的な弱い免疫原性しか示さないペプチドとして
使用できる。またさらにＭＡｂ ＢＷ ２１２１によって
特定されるエピトープに対する高い特異性と結合活性を
有する模倣体は、Saragovi, H.U., Fitzpatrick, D., R
aktabutr, A., Nakanishi, H., Kahn, M., Greene, M.
（Science 253：792-795, 1991）によって記載された方
法を用い、有機化学合成によって製造できる。ＭＡｂ
ＢＷ ２１２１のマウスおよび人化Ｖ領域は、例えば酵
素または補体成分をコードするヌクレオチド配列と組換
え技術によって連結させることができる。これらの構築
体はＤＮＡレベルで連結した場合には、ドイツ特許出願
P41 06 389.9（Ｍａ８７６）に人化αＣＥＡおよびヒト
β−グルクロニダーゼの例で示されているように、機能
性融合蛋白として発現させることができる。
【００２１】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってことを要約して示すこと
ができる。 １. ハイブリドーマ２１２１（ＤＳＭ ＡＣＣ ２０３
６）。 ２. ハイブリドーマ２１２１（ＤＳＭ ＡＣＣ ２０３
６）から誘導されるモノクローナル抗体ＢＷ２１２１。 ３. 前項２記載のモノクローナル抗体によって認識され
るエピトープに結合するモノクローナル抗体およびその
部分。 ４. ガングリオシドＧＤ３およびＧＱ１ｂに特異的に結
合する前項２または３記載のモノクローナル抗体。 ５. 抗体はキメラ、人化、二特異性またはオリゴ特異性
抗体、好ましくは人化抗体である前項２または３記載の
モノクローナル抗体およびその部分。
【００２２】６. 免疫適格性動物を、ＧＤ３および／ま
たはＧＱ１ｂを含有する免疫原で免疫し、ＧＤ３および
ＧＱ１ｂに特異的なハイブリドーマを単離する前項３〜
５の少なくとも１つに記載のモノクローナル抗体の製造
方法。 ７. 前項２〜５の少なくとも１つに記載のモノクローナ
ル抗体を使用する、メラノーマならびにＧＤ３およびＧ
Ｑ１ｂを発現する他の腫瘍または組織の検出方法。 ８. 前項２〜５の少なくとも１つに記載のモノクローナ
ル抗体の１種または２種以上を含有する医薬組成物。 ９. 前項２〜５の少なくとも１つに記載のモノクローナ
ル抗体を１種または２種以上を含有する診断剤。 １０. メラノーマならびにＧＤ３およびＧＱ１ｂを発現
する他の腫瘍または組織の検出のための前項２〜５の少
なくとも１つに記載のモノクローナル抗体の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｄ 8310−2Ｊ 33/574 Ａ 9015−2Ｊ 33/577 Ｂ 9015−2Ｊ // Ｃ１２Ｎ 15/06 (Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｒ 1:91） (72)発明者 ゲールハルト・ゼーマン ドイツ連邦共和国デー−3550マルブルク. ヴアイスドルンヴエーク32 (72)発明者 ヴオルフガング・デイポルト ドイツ連邦共和国デー−6500マインツ．ノ イマンシユトラーセ１

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ハイブリドーマ２１２１（ＤＳＭ ＡＣ
    Ｃ ２０３６）。
  2. 【請求項２】 ハイブリドーマ２１２１（ＤＳＭ ＡＣ
    Ｃ ２０３６）から誘導されるモノクローナル抗体ＢＷ
    ２１２１。
  3. 【請求項３】 免疫適格性動物を、ＧＤ３および／また
    はＧＱ１ｂを含有する免疫原で免疫し、ＧＤ３およびＧ
    Ｑ１ｂに特異的なハイブリドーマを単離する請求項３〜
    ５の少なくとも１つに記載のモノクローナル抗体の製造
    方法。
  4. 【請求項４】 請求項２〜５の少なくとも１つに記載の
    モノクローナル抗体を使用する、メラノーマならびにＧ
    Ｄ３およびＧＱ１ｂを発現する他の腫瘍または組織の検
    出方法。
  5. 【請求項５】 請求項２〜５の少なくとも１つに記載の
    モノクローナル抗体の１種または２種以上を含有する医
    薬組成物。
  6. 【請求項６】 請求項２〜５の少なくとも１つに記載の
    モノクローナル抗体を１種または２種以上を含有する診
    断剤。
JP05763493A 1992-03-19 1993-03-18 モノクローナル抗−ガングリオシド抗体、その製造およびそれを含有する腫瘍治療剤 Expired - Lifetime JP3513173B2 (ja)

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