JP3513173B2 - モノクローナル抗−ガングリオシド抗体、その製造およびそれを含有する腫瘍治療剤 - Google Patents
モノクローナル抗−ガングリオシド抗体、その製造およびそれを含有する腫瘍治療剤Info
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Description
ナル抗体(MAb)は、in vitroでの診断的検討におい
て腫瘍マーカー試験およびin vivoでの診断においてイ
ムノシンチグラフィーの両者に使用される。MAbによ
って腫瘍の治療効果を達成しようとの試みは多いが、こ
れまで多くの場合、臨床治療の所見では統計的な有意差
は得られていない。これらの失敗の理由は、MAbによ
る腫瘍の不適当な浸透性、それらの免疫原性および低い
細胞傷害能力ならびにそれらのある種の正常細胞との交
差反応性にある。
bの長期投与を反復することによって克服できる。しか
しながら、これはMAbの免疫原性が低い場合にのみ可
能である。このような低免疫原性の分子は、MAbの人
化(humanization)によって製造できる(Guessow, D.
& Seemann, G., Methods in Enzymology, 203頁, 199
1)。それらが相当するFc残基で提供されれば、hu
MAbはより大きな細胞傷害潜在能力をもつことにな
る。さらにMAbがなお高い腫瘍特異性および高い親和
性をもっていれば、高い有効性を有する腫瘍治療剤の開
発が可能になる。
MAbの製造を試みていて、本発明者らは、このMAb
が関連正常ヒト組織とは一般に低い親和性を示し、有意
に交差反応することを観察した。しかしながら驚くべき
ことに、本発明者らは、ガングリオシドGD3およびG
Q1bと反応し、低いモル濃度でもメラノーマ細胞に高
い細胞傷害活性を発揮する高い結合活性を有するにもか
かわらず、正常ヒト組織とはわずかな交差反応性しか示
さないMAbの製造に成功したのである。ガングリオシ
ドGD3およびGQ1bは構造的に密接に関連したガン
グリオシドである。ブダペスト協定に従い、MAb B
W 2121を分泌するハイブリドーマ2121は、1
992年3月5日、DSM(German Collection of Mic
roorganisms and Cell Cultures, Mascheroder Weg 1
B, 3300 Braunschweig)に、寄託番号DSM ACC 2
036として寄託された。
製造できる。たとえばマウス、ラットまたはヒツジのよ
うな免疫適格性動物をGD3および/またはGQ1bを
含有する免疫原、例えばメラノーマ細胞またはその抽出
物で免疫し、免疫細胞をミエローマ細胞と融合して不死
化し、生成したハイブリドーマクローンについてGD3
およびGQ1bに特異的なMAbの分泌を試験する。別
法としてその抗体の可変領域をコードする遺伝子を含有
する遺伝子バンクを、免疫された哺乳動物の免疫細胞か
ら組換えDNA法によって調製し、所望のMAb特異性
をもつクローンをついで、この遺伝子バンクからたとえ
ばファージスクリーニング技術を用いて単離し、クロー
ン化することができる。
121(DSM ACC 2036)、ハイブリドーマ2
121から誘導されるモノクローナル抗体BW212
1、ハイブリドーマ2121からのモノクローナル抗体
によって認識されるエピトープに結合するモノクローナ
ル抗体またはその部分に関する。本発明はさらにキメ
ラ、人化、二特異性(bi-specific)またはオリゴ特異
性(oligospecific)の性質をもつモノクローナル抗体
およびその部分に関する。人化抗体は特に好ましいその
例である。本発明はまた、本発明の抗体の製造方法、本
発明の抗体の使用によりメラノーマならびにGD3およ
びGQ1bを発現する他の腫瘍または組織の検出方法、
さらに相当する医薬組成物または診断剤に関する。
によっても定義できる。 1) このMAbはSvennerholm(J. Neurochem. 10:6
13-623, 1963)の命名法によればGD3およびGQ1b
と呼ばれるガングリオシドとELISAおよびMagnani
のITLC試験(Magnani, J.L., Brockhaus, M., Smit
h, D.F., Ginsburg, V., Science 212:55-57, 1982)
において反応する。これはGD1b、GD2、GT1
b、GD1a、GM1、GM2およびGM3には結合し
ない。
ーマ腫瘍の免疫組織学的染色(Dippold, W.G., Dienes,
H.P., Kunth, A., Meyer zum Bueschenfeld, K.-H., C
ancer Res. 45:3699-3705, 1985)に基づいて、MAb
BW 2121は、10の腫瘍中6に均一に結合し、す
なわち>90%のメラノーマ細胞は均一に染色され;1
0の腫瘍中の3はもっと弱い反応を示し、すなわち10
〜50%のメラノーマ細胞が明瞭な陽性反応を示す。1
0の原発性メラノーマ腫瘍の1つはこのMAbとは反応
しなかった。かなりさらに不均一ではあるが、試験した
14のメラノーマ転移癌の場合にも類似の反応プロフィ
ールがみられる。この場合、MAb BW 2121は1
4の腫瘍中6において腫瘍細胞の>90%と反応する。
14の転移細胞中の5では腫瘍細胞の5〜50%が陽性
で、一方3つの転移癌ではまったく反応を示さなかっ
た。
討では、以下の結果が得られた:MAb BW 2121
は、4の境界母斑中3つと、14の複合母斑中13と、
5の真皮母斑中3つと、11の異形成母斑中8つと、1
つの先天性母斑の1つと、反応した。
学的検討では、以下の結果が得られた:検討した3つの
皮膚サンプル中、基底細胞層、有棘細胞層およびメラノ
サイトはすべて完全に陰性であった。検討した内分泌臓
器中、検討した2つの副腎の皮質および髄質はいずれも
何ら反応を示さなかった。さらにグアマータイ細胞の2
つのサンプル、甲状腺の4サンプルおよびランゲルハン
ス島の4サンプルが陰性であった。胃腸管の組織中、検
討した3つの粘膜腺、1つの舌、2つの食道、十二指腸
からの3つのサンプル、4つの胆嚢、4つの肝組織およ
び4つの膵臓組織は、完全に陰性であった。結腸におい
ては試験した4つのサンプルで杯細胞が弱く染色した。
検討した2つの肺組織はいずれも陰性であった。尿生殖
管の組織は完全に陰性であった。すなわち腎臓2、尿管
2、精巣1、卵巣1および乳房組織4について試験し
た。試験したリンパ組織、たとえば脾臓(5サンプル)
および扁桃(1サンプル)も陰性であった。試験した骨
格筋および平滑筋組織、それぞれ2サンプルは陰性であ
った。結合組織は弱い反応を示した。
CS分析では、このMAbはPBLの〜10%と反応し
た。 6) 精製GD3を使用し、Harlow E. & Lane D. (CSH
L, p23, 1988)の方法に従って固相ELISAによって
測定した結合活性は、2.3×108リットル/molの領
域にある。
まで補体原としてヒト血清(希釈1:4)の存在下に、
GD3発現SK−Mel28細胞を溶解する。これらの
実験はWelt, S., Craswell, E.A., Vogel, C.-W., Oett
gen, H.F., Old, L.J. (Clin. Immunol. Immunopathol.
45:214-229, 1987)が報告した試験に相当する細胞傷
害性試験で実施した。ヒト補体に結合し、したがって腫
瘍細胞を殺滅する能力は、IgG3イソタイプの他のM
Abももつ性質である。
21の性質は文献で知られているMAb、特にMAb
R24(Dippold, W.G., Lloyd, K.O., Li, L.T.C., Ik
eda,H., Oettgen, H.F., Old, L.J., Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA 77:6144-6148,1980)に比較して、MAb
BW 2121が優れたものであるとする。
24に比べて以下の利点を有する。 1) 正常組織との交差反応が少ない すなわちMAb R24は、副腎の髄質ならびにグアマ
ータイ細胞と反応する。それはさらに扁桃の上皮細胞お
よび結合組織とも反応する。 2) 結合活性が大きい MAb R24の結合活性は2×107リットル/mol
で、MAb BW 2121より1log小さい。 3) 細胞傷害の強度が改良されている SK−Mel28メラノーマ細胞の20%補体依存性細
胞溶解を達成するためには、10μg/mlのMAb R
24が必要であるのに対し、MAb BW 2121は1
μg/mlで同じ効果を有する。
W 2121によって認識されるエピトープを発現する
腫瘍のin vitroもしくはin vivo検出または治療に、特
にメラノーマ並びにGD3およびGQ1bを発現する他
の腫瘍または組織の検出に、特に適している。
ール−水のような有機溶媒による抽出を用いて単離でき
る抗原が、MAb BW 2121に均等な抗体またはそ
の免疫学的に反応性の部分の製造または試験、および模
倣体の製造に、特に適している。
−99mによって標識できる(Schwarz, A., Steinstra
esser, A., J. Nucl. Med. 28:721, 1987)。常磁性化
合物による標識はさらに可能性を提供する。
軽鎖のV遺伝子は、Orlandi, R., Guessow, D., Jones,
P.T., Winter, G.(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:
3833-3837, 1989)によって記載された方法で単離可能
で、V遺伝子エクソンの本質的領域の核酸配列は、Sang
er, F., Nicklen, S., Coulson, A.R.(Proc. Natl.Aca
d. Sci. USA 74:5463-5467, 1977)によって記載され
た方法で決定できる。核酸配列および相当するアミノ酸
配列は、次の表1aおよび1bに示す。
ケートしたヒトIgG3Fc残基(IgG3)およびヒ
トC−カッパとのキメラMAbとしてBHK細胞中で発
現できる(Wirth, M., Bode, J., Zettlmeissl, G., Ha
user, H., Gene 73:419-426, 1988)。さらにmru
(最小認識単位)は例えばCDRもしくはその部分また
は数個の特定されたCDRのポリペプチド合成後に決定
することが可能で、in vivoにおける腫瘍の位置決定
に、特異的な弱い免疫原性しか示さないペプチドとして
使用できる。またさらにMAb BW 2121によって
特定されるエピトープに対する高い特異性と結合活性を
有する模倣体は、Saragovi, H.U., Fitzpatrick, D., R
aktabutr, A., Nakanishi, H., Kahn, M., Greene, M.
(Science 253:792-795, 1991)によって記載された方
法を用い、有機化学合成によって製造できる。MAb
BW 2121のマウスおよび人化V領域は、例えば酵
素または補体成分をコードするヌクレオチド配列と組換
え技術によって連結させることができる。これらの構築
体はDNAレベルで連結した場合には、ドイツ特許出願
P41 06 389.9(Ma876)に人化αCEAおよびヒト
β−グルクロニダーゼの例で示されているように、機能
性融合蛋白として発現させることができる。
はさらに次の実施態様によってことを要約して示すこと
ができる。 1. ハイブリドーマ2121(DSM ACC 203
6)。 2. ハイブリドーマ2121(DSM ACC 203
6)から誘導されるモノクローナル抗体BW2121。 3. 前項2記載のモノクローナル抗体によって認識され
るエピトープに結合するモノクローナル抗体およびその
部分。 4. ガングリオシドGD3およびGQ1bに特異的に結
合する前項2または3記載のモノクローナル抗体。 5. 抗体はキメラ、人化、二特異性またはオリゴ特異性
抗体、好ましくは人化抗体である前項2または3記載の
モノクローナル抗体およびその部分。
たはGQ1bを含有する免疫原で免疫し、GD3および
GQ1bに特異的なハイブリドーマを単離する前項3〜
5の少なくとも1つに記載のモノクローナル抗体の製造
方法。 7. 前項2〜5の少なくとも1つに記載のモノクローナ
ル抗体を使用する、メラノーマならびにGD3およびG
Q1bを発現する他の腫瘍または組織の検出方法。 8. 前項2〜5の少なくとも1つに記載のモノクローナ
ル抗体の1種または2種以上を含有する医薬組成物。 9. 前項2〜5の少なくとも1つに記載のモノクローナ
ル抗体を1種または2種以上を含有する診断剤。 10. メラノーマならびにGD3およびGQ1bを発現
する他の腫瘍または組織の検出のための前項2〜5の少
なくとも1つに記載のモノクローナル抗体の使用。
Claims (9)
- 【請求項1】 ハイブリドーマ2121(DSM AC
C2036)。 - 【請求項2】 モノクローナル抗体またはその部分であ
って、そのいずれもが、ガングリオシドGD3およびG
Q1bに特異的に結合する、モノクローナル抗体または
その部分。 - 【請求項3】 ハイブリドーマ2121(DSM AC
C2036)から誘導されるモノクローナル抗体BW2
121である、請求項2に記載のモノクローナル抗体。 - 【請求項4】 モノクローナル抗体またはその部分であ
って、そのいずれもが、モノクローナル抗体BW212
1のV領域を含む、請求項2に記載のモノクローナル抗
体またはその部分。 - 【請求項5】 抗体がキメラ抗体または人化抗体であ
る、請求項2または4に記載のモノクローナル抗体また
はその部分。 - 【請求項6】 免疫適格性動物を、GD3および/また
はGQ1bを含有する免疫原で免疫し、GD3およびG
Q1bに特異的なハイブリドーマを単離する請求項2に
記載のモノクローナル抗体の製法。 - 【請求項7】 請求項2〜5のいずれか1項に記載のモ
ノクローナル抗体またはその部分を使用する、メラノー
マならびにGD3およびGQ1bを発現する他の腫瘍ま
たは組織の検出方法。 - 【請求項8】 請求項2〜5のいずれか1項に記載のモ
ノクローナル抗体またはその部分を1種または2種以上
含有する、メラノーマならびにGD3およびGQ1bを
発現する他の腫瘍を治療する医薬組成物。 - 【請求項9】 請求項2〜5のいずれか1項に記載のモ
ノクローナル抗体またはその部分を1種または2種以上
含有する、メラノーマならびにGD3およびGQ1bを
発現する他の腫瘍または組織を検出する診断剤。
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