JPH0645632B2

JPH0645632B2 - Ｍｒ像形成用ジアミド―ｄｔｐａ―常磁性造影剤

Info

Publication number: JPH0645632B2
Application number: JP60505251A
Authority: JP
Inventors: シーキー，ステイーブン
Original assignee: NIKOMUDO SARYUUTAA Inc
Current assignee: NIKOMUDO SARYUUTAA Inc
Priority date: 1984-11-13
Filing date: 1985-11-12
Publication date: 1994-06-15
Anticipated expiration: 2009-06-15
Also published as: GB8614549D0; EP0203962A1; DE3590578T; JPS62501412A; EP0203962B1; US4687659A; WO1986002841A1; GB2181428A; EP0203962A4; DE3590578C2; GB2181428B

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、ＭＲ造影剤に、さらに詳細にはジエチレント
リアミン五酢酸と常磁性金属種とのキレートに基礎を置
く造影剤に関する。

〔従来の技術〕

グリース（Gries）、ローゼンバーグ（Rosenberg）およ
びウェインスタイエン（Weinstein）によるシェリング
（Schering）のDE-A（3,129,906明細書）は、磁気共鳴
画像形成において造影剤として有用なキレートを形成す
るジエチレントリアミンペンタ酢酸（DTPA）中への常磁
性金属の取り込みを教示している。シェリングによって
教示された造影剤DTPA−（Gd III）は、水に不溶性であ
り、以下に示すように陽イオン「Ｃ＋」（アミン、例え
ば、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン等）の添加を必
要とする：シェリングDTPA−Gd（III）イオンの電荷平
衡は次の通りである：シェリングDTPA−Gd（III）電荷平衡Ｃ＋Ｃ＋ DTPA Ｇｄ＋１＋１ −５＋３＝０得られる造影剤は、各常磁性原子（ＰＭ）に対して溶液
中３個のイオン粒子（３：１の粒子：ＰＭ比）を有して
いる。２の原子価を有する常磁性金属、例えば、Ｍｎ
は、粒子対ＰＭ比を４：１まで高める追加のグルカミン
イオンを必要とする。

シェリングDTPA−Mn（II）電荷平衡Ｃ＋Ｃ＋Ｃ＋ DTPA Ｍｎ＋１＋１＋１ −５＋２＝
０〔発明が解決しようとする課題〕これらの造影剤は、生体内イオン濃度を上昇させ、局所
的浸透圧モル濃度平衡を乱す。浸透圧モル濃度は、通
常、約300ミリ浸透圧モル／に調節されている。注入
されたイオンによって浸透圧モル濃度が高められると、
非平衡領域内に水が集められイオン濃度を稀釈する。本
発明はこれらの問題点を解決しようとするものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、キレート剤ジエチレントリアミン五酢酸（DT
PA）の１又は複数個のカルボキシ基をアミド基により置
き換えることにより、高い安定性及び低い毒性を有し、
そして生理的に許容される改良された磁気共鳴造影剤を
得ることができるという驚くべき知見に基いている。

本発明の改良されたアミド造影剤は、低い浸透圧モル濃
度を有しそして生体内応答性であり且つ器管選択性であ
る薬理学的形態で得られる。さらに、本発明の造影剤は
小腸及び大腸の表面強調（high lighting）を惹起する
ために特に有用である。

従って、本発明は常磁性多価金属とジエチレントリアミ
ン五酢酸のアミドとの錯体であって、アミド基の窒素が
置換されていないか、又は少なくとも１個のＣ_１−１８
アルキル基により置換されているものを提供する。

この化学的に安定な生理的に許容される造影剤は、診断
的磁気共鳴（ＭＲ）像影において生体内で使用するため
に、薬理学的状態で提供され得る。この造影剤は、ＭＲ
スキャンニング磁場内で対象のＭＲ像を強調する。原子
価Ｚを有する常磁性金属イオンＰＭ（＋Ｚ）はＭＲスキ
ャンニング磁界に影響を与えて対象中の局所陽性のＴ１
緩和時間を短縮する。本造影剤は、複数の配位位置にお
いてＰＭ（＋Ｚ）イオンのまわりに強固に結合したトリ
アミンキレーター「アミド−DTPA」を含有し、そして下
記の式を有する。

式中、１個以上、好ましくは２個のカルボキシル基が次
の式：（式中、ｎは１〜18の整数である）で表わされる官能性アミド基により置換されている。こ
れは生体内環境からＰＭ（＋Ｚ）イオンを化学的に分離
するのに役立つ。

官能性アミドはホモ−ジアミドまたはヘテロ−ジアミド
であってよい。アミド−DTPA−PM造影剤は、医薬として
許容される媒体手段、例えば水、中に分布される。アミ
ド化合物に対する炭素−水素部分は水和水と会合される
ようになりこれが造影剤の常磁性強度を増大させる。Ｐ
Ｍイオンは＋３の原子価を有することができ、そして正
味電荷０の造影剤分子を形成することができる。ＰＭイ
オンは＋２の原子価を有して、正味電荷０の分子を形成
するための原子電荷を有する不活性陽性イオンＩＮを必
要とすることがある。常磁性金属イオンＰＭ（＋Ｚ）
は、遷移元素24〜29またはランタニド元素57〜71から選
ばれる元素の少なくとも１種である。

本発明の常磁性造影剤は、一般的化学名ジアミドアセチ
ル−ジエチレントリアミントリ酢酸（またはジアミド−
DTPA）を有する、DTPA−PMキレートのアミド同族体であ
る。ジアミド−DTPA−PMの予想される物理的キレート化
構造は、第１Ａ図に示されるように代表的な八面体（８
面、６頂点）である。このジアミド−DTPA同族体は、至
る所で常磁性イオンＰＭ（Ｚ）を囲んでいる６つの極性
結合配位位置104（３つの窒素位置104：Ｎおよび３つの
酸素位置104：Ｏ）を有している強力なキレート化剤で
ある。

ジアミド−DTPA−PMは、第１Ｂ図に示した一般的化学構
造を有している。その同族体は、アミド基の炭素−水素
部分中に特定数「ｎ」の炭素を有する同様の構造を有し
ている。−CONH−活性基と末端メチレン−CH₃との間の
メチレンCH₂鎖中の炭素数は「ｎ−１」である。

ジアミド−DTPA−PMにおいては、最初の５個のDTPA酢酸
基のうちの２個はアミド基「Ａ」になっている。一般
式：ジアミド−DTPA−PM＝２Ａ−DTPA−PM 〔上式中、Ａは下記式の一般的アミド基であり；そしてＰＭは常磁性金属イオンである〕。２つの酢酸基
の除去は、DTPAキレート化剤のイオン電荷を５から３に
減少させる。

第１Ａおよび１Ｂ図に示したＺ＝＋３の原子価を有する
常磁性イオンは、下記一般式のジアミド造影剤：ジアミド−DTPA−PM（＋３）＝２Ａ−DTPA−PM（＋３）を形成する。このタイプIIIの造影剤は、以下に示すよ
うに０の正味電荷を有している。

ジアミド−DTPA−PM（＋３）電荷平衡２Ａ−DTPA PM （−３）＋（＋３）＝０ジアミド−DTPA−PM（＋３）タイプの造影剤（Ｚ＝＋３）の粒子（浸透圧モル濃度）対常磁性体（モ
ル緩和性）比は１：１である。＋３の常磁性金属のまわ
りに形成されたジアミド−DTPA−PM(Z)造影剤は、体液
との等張性を保ちながら高濃度溶液中で製造することが
できる。シェリングDTPA−PM（＋３）は、３：１の粒子
対常磁性体比を有しており、そして実質的に低濃度にお
いて等張溶液中でのみ製造することができる。従って、
同じ常磁性硬化を得るためには多量のシェリングDTPA−
PM（＋３）を動物またはヒトに注射する必要がある。

Ｚ＝２の原子価を有する常磁性イオンは、下記一般式の
アミド造影剤：ジアミド−DTPA−PM（＋２）， IN＝2A−DTPA（＋２），IN 〔上式中、ＩＮは、プラス１の電荷を有する適当な不活
性イオン、例えば、単純な無機塩陽イオン（Na⁺、Li
⁺等）または有機イオン、例えば、メチルグルカミンも
しくはＮ−メチルグルカミンである〕を、形成する（第
１Ｃ図参照）。このタイプIIの造影剤も、以下に示すよ
うに０の正味電荷を有している。

IN ジアミド−DTPA−PM（＋２）電荷平衡 IN ２Ａ DTPA PM （＋１）（−３）＋（＋２）＝０ジアミド−DTPA−PM（＋２），ＩＮの粒子対常磁性体比
は２：１であり、低い浸透圧モル濃度衝撃を生ずる。

上記ジアミド−DTPA−PMタイプIIIおよびタイプIIの造
影剤は、シェリングDTPA−PMと同様の常磁性効果を有し
ている。例えば、メチルアミドDTPA−Gd（III）は、67
ｍ秒のＴ１緩和時間（10MHz磁場強さ、RADX使用）を生
ずるためには約3.31mMの濃度が必要である。同様の結果
を得るために必要シェリングDTPA−Gd（III）の濃度は
約3.16である。メチルアミドDTPA−Gd（III）はシェリ
ングDTPA−Gd（III）とほぼ同様の常磁性を有してい
る。

おそらく、アミドCH₂鎖のまわりに集まる水和水108（第
１Ａ図参照）は、加えたＭＲ場と共鳴するための陽子
（Ｈ＋）110の確実な供給源を提供する。陽子110は、Ｐ
Ｍイオンの局部磁場内に存在する高い確率を有してい
る。これらの陽子は、生体内のランダム陽子とは性質が
異なる、ＭＲ画像形成のための陽子を形成する。結合水
108会合時間が長いこと、および陽子110がＰＭイオンに
極めて近いことによって、ランダム陽子のＴ１より長
い、明確なそして独自のＴ１緩和時間が達成される。結
果として、水和水によって提供された陽子110はＭＲ画
像に高い強度であらわれる。

第２および３図に示される一般的無水物−ジアミド法が
アミド−DTPA−PM造影剤のアミド族の各同族体の製造に
適している。以下の例において、常磁性イオンは、ジメ
チルアミド（ｎ＝１）中へのキレート化のために、Fe
（III）(Cl)₃によって提供される。しかしながら、他の
形の他の常磁性イオンを、他のアミド同族体中へのキレ
ート化のために用いてもよい。

工程１）アミド−DTPAの形成（第２図参照）１〜５ｇのジ無水DTPA〔シグマ・ケミカル社（Sigma Ch
emical Co）、ミズーリ州セントルイス在から入手〕
を、水中５％(V/V)NH₄OH（水酸化アンモニウム）50〜15
0ml中に混合する。NaOH／DTPAの固定された比は、過剰
のNH₄OHが供給されれば正確である必要はない。

工程２）還流温度で数時間（一夜間）溶液を加熱する。
アミド誘導体を製造するためには、ジメチルアミド−DT
PA（ｎ＝１）を、NH₄OHと反応せしめるのではなく、第
３図に示すようにアルキルアミン（例えばメチルアミ
ン）と反応せしめる。ビスアルキルアミド−DTPAの高級
同族体は、反応体として対応するアルキルアミンの高級
同族体を用いて形成することができる。クロロホルムを
高級同族体の溶剤として用いることができる。ジブチル
−DTPA（ｎ＝４）ジアミド同族体の形成を第３図に示
す。

工程３）真空回転蒸発によって過剰の溶剤を除去して、
ジアミド−DTPA結晶残渣を残す。

工程４）前記ジアミド−DTPA残渣を、化学量論的量のFe
Cl₃水溶液中で混合してジアミド−DTPA−（Fe⁺³）プラ
ス３HClを形成する。タイプIIの金属は、この時点で溶
液に添加することができる不活性陽イオン（ＩＮ）を必
要としている。

工程５）HClをＡ）回転エバポレーターを用いた蒸発によってＢ）NaOHまたはNH₄OHを用いた中和によってＣ）シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーによ
って除去する。

工程６）水を冷凍真空乾燥によって除去して極めて安定
な形のジアミド−DTPA−PMを形成する。

工程７）アミド−DTPA−PMを適当な媒体中に分散させる
薬理学的形を与える。

水は、ジアミド−DTPA−PMの低級同族体（ｎは10より小
さい）を溶解するに適した媒体である。高級同族体は、
疎水性であり、水と乳濁液を形成する。これらの高級同
族体は、水と同じ密度を有しているので沈降しない。ジ
アミド−DTPA−PMの同族体の等密度特性は広い範囲の
水：同族体比を許容する。

DTPA−PM造影剤のアミド族は、ホモージアミド（ｎ＝
ｎ′）構造およびヘテロ−ジアミド（ｎはｎ′に等しく
ない）構造を含んでいる。

ヘテロ−ジアミドは、１つの短いCH₂鎖（ｎ＝１または
それより大）および１つの長CH₂鎖（ｎ＝18またはそれ
より小）を有している。１つの疎水性長鎖は、荷電した
DTPA部分と一緒になって、キレートを脂肪酸についてア
イソステリックにし、有効な脂肪酸取り込み系を有する
器官、例えば、心筋槽中にキレートの実質的な組織レベ
ルを与える。

静脈から導入された造影剤は、像形成のために即時に循
環系全体に広がる。器官、例えば、腎臓、脳、肝臓およ
び心臓は実質的な血流を受け、そして造影剤で増強され
た選択的な画像を提供する。

アミド−DTPA−PMは、その高い安定性のゆえ長い循環時
間を有している。アミド造影剤は、単純なイオン−DTPA
キレート（シェリング）より酵素分解による影響が少な
い。さらに、アミド−DTPA−PMの高級同族体は、極性が
小さく血清タンパク質への結合性がより大きい傾向があ
り、その循環時間がさらに長くなる。前記アミド−DTPA
−PMの高級同族体は、肝臓によって循環から抜き取られ
て肝胆管系中に排出される傾向がある。アミド造影剤
は、（ファーター膨大部によって制御される）胆汁管を
通り、結腸内に吸収される。アミド造影剤は、肝胆管
（胆嚢）系の画像を形成するのに適している。

第４Ａ図は、結腸440の横断面図である。結腸壁442の回
旋状の内部面に沿って存在するジアミドは、管腔内容物
444によって徐々に掃き出される。造影剤は、その高粘
度によって、管腔内容物444と即時に混合されない。掃
き出し速度が排出速度より遅いので、造影剤は結腸440
の内部面に沿った薄膜または層446中に蓄積される。

アミド−DTPA−PMに富んだ層446の常磁性特性は、層内
の局部陽子のより短いＴ１緩和時間を達する。得られる
ＭＲ画像において、アミド−DTPA−PM層446は高い強度
で表示され、結腸440の内部面を強調する。表面が強調
された画像は、吸収不良、小児脂肪便症、潰瘍性大腸炎
および局限性腸炎等のような粘膜通過の変化を含む病気
の経過を研究するのにとりわけ有用である。管腔内容物
はアミドに富んでおらず、背景組織と共に（増強されな
いで）灰色としてまたは薄黒く現われる。

第４Ｂ図は、横断面の結腸の模式的ＭＲ画像を示してお
り、そして第４Ｃ図は透視による結腸の模式的ＭＲ画像
を示している。単純な平面図および複雑な透視図は双方
ともＭＲデータに基づいてコンピューターで画くことが
できる。表面アミド蓄積446は明るく見え、内部面結腸4
40の輪郭は管腔内容物による妨害を受けない。この表面
効果は透視図４Ｃにおいてとりわけ顕著である。第４Ｃ
図は、前面448−Ｆ、および隠れていない背面448−Ｂお
よび隠れた背面448−Ｏの双方を示している。前面上の
薄いアミド層446は、隠れた背面を見えるようにする透
明特性を有している。前面448−Ｆと隠れた背面448−Ｏ
との間の重なった領域の表示強度は個々の強度の和であ
る。

低級同族体はより極性で溶液中に長く残存する傾向を有
している。これらの同族体は、腎臓選択的であり、腎
臓、尿管および膀胱の画像を形成するのに適している。

高級同族体は、脂肪酸類似物であり、従って通常の脂肪
酸と一緒に心臓によって取り上げられる。これらの同族
体（ｎは７およびそれ以上）は、心臓選択的であり、心
臓系および心臓に関連した機能の画像を形成するのに適
している。

ジアミド−DTPA−PM造影剤の経口導入は多量を必要とす
る。造影剤は消化系の管腔の管を満たし容積の大きいす
なわち嵩ばったＭＲ画像を提供する。

ジアミド−DTPA−PM造影剤の安定な粉末状態は、無限の
貯蔵寿命を有しており、輸送および貯蔵に好ましい状態
である。水溶液（または他の溶剤）中の造影剤を貯蔵用
の小バイアル中に詰め真空下に凍結させる。低圧が、造
影剤の結晶を残して溶剤を昇華する。バイアルをシール
して外来汚染物質が入いるのを防止し、内部真空を保
つ。得られる、凍結乾燥し真空シールした粉末は極めて
安定であり周囲の分解作用を受けない。

注射前に、適当な溶剤、例えば、水、血清、アルブミン
溶液または食塩水を添加することによって、安定な粉末
造影剤を薬理学的状態まで高めることができる。典型的
な注射可能な組成物は、0.9％NaClを含有する0.01Ｍリ
ン酸緩衝液（pH7.5）１ｍ当り約10mgのヒト血清アル
ブミン〔１％USPパーク−デイヴィス（Parke-Davis）〕
および約10〜500ミクログラム（μｇ）のジアミド−DTP
A−PM材料を含んでいる。水溶液のpHは、５〜９の間
に、好ましくは６〜８の間であってよい。貯蔵バイアル
は、１回適用のための所望量の粉末ジアミド−DTPA−PM
および溶剤を含有する、対をなす区画を有していてもよ
い。区画間のシールをこわすと、ジアミド−DTPA−PMは
所望濃度で溶液中に入り、すぐに使用できるようにな
る。このジアミド−DTPA−PM溶液は生体内流体と容易に
混ざる。常磁性材料ＰＭは、「Ｚ」の合計原子価を有す
る任意の常磁性の元素、分子、イオンまたは化合物であ
ってよい。常磁性材料ＰＭは、少なくとも１種の下記の
元素を含んでいる。

遷移元素のイオン Cr(III)24（クロム） Co(II)27（コバル
ト） Mn(II)25（マンガン） Ni(II)28（ニッケ
ル） Fe(III)26（鉄） Cu(III)29（銅） Fe(II)26（鉄） Cu(II)29（銅）ランタニド元素のイオン La(III)57（ランタン） Gd(III)64（ガドリニ
ウム） Ce(III)58（セリウム） Tb(III)65（テルビウ
ム） Pr(III)59（プラセオジミウム） Dy(III)66（ジスプロ
シウム） Nd(III)60（ネオジミウム） Ho(III)67（ホルミウ
ム） Pm(III)61（プロメチウム） Er(III)68（エルビウ
ム） Sm(III)62（サマリウム） Tm(III)69（ツリウ
ム） Eu(III)63（ユーロピウム） Yb(III)70（イッテル
ビウム） Lu(III)71（ルテチウ
ム）Ｇｄは、最高の常磁性特性を有しているが、高価であり
遊離状態では毒性が高い。Ｇｄはキレート化剤内に配置
することによって、生理学的に許容され得るＧｄの形を
生ずるが、そのことによってＧｄの常磁性効果が減じら
れる。キレート構造は、常磁性イオンを遮蔽する傾向を
有しており、局部Ｈ^＋陽子への密接な接近を阻止する。
ＦｅおよびＭｎは高い常磁性特性およびすぐれた生理学
的許容性を有している。これらの常磁性イオンは双方と
も、通常、生理学的環境中に存在している。

磁気共鳴（ＭＲ）画像形成システム500は、造影剤508の
存在によって増強されたＭＲデータを得るために被検者
504を走査する２つの磁気成分を有している。Ｚ場供給
源510からの大磁場Ｍｚは、被検者内の常磁性粒子、例
えば、局部水素陽子をＺ軸線と一直線に並べる。ＸＹ場
発生器514からの周期的場または回転場ＭｘｙはＸＹ電
極516の間に伸びている。走査すべき被検者を、支持プ
ラットホーム520上に位置させ、駆動装置522によって磁
場の中を移動させる。回転場Ｍｘｙを回転させて、対象
の組織内の局部陽子の共鳴歳差運動を惹起する。各局部
陽子は、回転場Ｍｘｙの特定の周波数に応じてＺ軸線の
回りを歳差運動する。回転場Ｍｘｙを除去すると、歳差
運動していた陽子は減衰してＭｚと一直線の状態に戻
る。

局部陽子の減衰時間（スピン格子緩和時間Ｔ１）は、器
官の間でおよび同じ器官内の状態の間で変化する。腫瘍
組織は健全な組織より長いＴ１を有する傾向がある。常
磁性金属イオンＰＭの存在によって、実質的にＴ２（ス
ピン−スピン緩和時間）に影響を及ぼすことなく、陽子
Ｔ１の短縮が起こる。歳差運動のエネルギーは開放され
て遊離の誘導信号を形成する。グリッド検出器526は減
衰信号を検出する。検出された減衰信号は格納されデー
タ処理装置システム530によって処理されて、モニター5
36上に画像532を形成する。造影剤中の金属イオンは、
ＭＲシステムによって直接に画像形成されるものではな
い。

画像形成システムは、さらに、参考までにここに引用す
る、サイエンティフィック・アメリカン（Scientific A
merican）、1982年５月、78〜88項、およびウルフ・ア
ンド・ポップ・フラック・ブック・ディヴィジョン（Wo
lf and Popp Slack Book Division）による「エヌエム
アール・エー・プライマー・フォー・メディカル・イメ
ージング（NMR A Primer for Medical Imaging）」（IS
BN 0-943432-19-7）に開示されている。

第６図は、常磁性造影剤508を用いるＭＲシステム500に
よって被検者504の画像を形成する方法を示している。

工程１）２Ａ−DTPA−PM（＋Ｚ）の形の生理学的に許容
され得る造影剤508を用意する。最初が粉末の形成であ
る場合には、２Ａ−DTPA−PM造影剤を適当なキャリヤー
媒体中に分散しなければならない。

工程２）２Ａ−DTPA−PM造影剤を（好ましくは静脈内注
射によって）被検者508中に導入する。

工程３）アミド官能基が生体内環境と共働するのを待
つ。

工程４）ＭＲシステム500を用いて被検者の画像を形成
して増強されたＭＲ画像を得る。

比較または減法（subtraction）画像形成には、前ＭＲ
画像形成からのデータを提供する最初の工程、および前
ＭＲ画像を現ＭＲ画像と減法比較する最終の工程が必要
である。被検者ファイルからの経過ベースライン画像を
前画像として用いてもよい。これに代えて、造影剤を用
いないでつくった現ＭＲ画像を用いてもよい。

本発明の目的は、今まで述べてきたように、高い安定性
および低い毒性を有する改良された生理学的に許容され
得る造影剤を提供することによって達成されたことが当
業者に明らかであろう。本造影剤は、アミド水和水によ
る高い常磁性効果、およびアミド結合による低浸透圧モ
ル濃度を有している。アミド構造の可変性は、結腸の表
面選択性を含む、ある範囲の生体反応および器官選択を
可能にしている。

本発明の常磁性造影剤の一層の目的および好都合、およ
び本造影剤の製造方法および使用方法は以下の詳細な記
載および図面から明らかとなろう。

毒性試験 DTPA（比較例）又はジメチルアミドDTPA（DTPA−BMA）
（本発明）にキレート化した５種類のランタニド〔ガド
リニウム（Gd）、ディスプロシウム（Dy）、ヨーテリウ
ム（Eu）、テルビウム（Tb）及びイッテルビウム（Yb）
の静脈内毒性を評価するために雄性Swiss-Websterマウ
スにおいて14日間の毒性試験を行った。さらに、ランタ
ニドDTPA−BMAの各々とDTPA−BMAカルシウム塩との製剤
を試験した。各被験剤及び対照剤（0.9％食塩水）を1.0
ｍ／マウス、5.0mmol／kg〜35.0mmol／kgの投与量で
５匹のマウスから成る各群に投与した。被験剤を投与し
た直後及びその後14日間毎日、マウスの毒性症状を観察
した。LD₅₀値は次の通りであった。値はmmol／kgであ
る。

図面の簡単な説明第１Ａ図は、Ｚ＝＋３のジアミド−DTPA−PM(Z)造影剤
のキレート構造および水和水を示す略図である。

第１Ｂ図は、第１Ａ図のジアミド−DTPA−PM造影剤の化
学構造を示す略図である。

第１Ｃ図は、Ｚ＝＋２の一般的なジアミド−DTPA−PM
(Z)造影剤の化学構造を示す略図である。

第２図は、Ｚ＝＋３のジメチル−DTPA−PM(Z)の無水物
水酸化アンモニウム製造を示す略図である。

第３図は、Ｚ＝＋２のジブチル−DTPA−PM(Z)の無水物
ブチルアミン製造を示す略図である。

第４Ａ図は、〔「アトラス・オヴ・デスクリプティヴ・
ヒストロジー（Atlas of Descriptive Histology）」リ
ース−ロス（Reith-Ross）p121からの〕横断面で示した
結腸である。

第４Ｂ図は、ジアミド−DTPA−PMによる表面の強調を示
す結腸のＭＲ画像の平面模式図である。

第４Ｃ図は、ジアミド−DTPA−PMによる、隠れた表面お
よび隠れていない表面の強調を示す結腸のＭＲ画像の透
視模式図である。

第５図は、ジアミド−DTPA−PM常磁性造影剤を用いる被
検者および動作プラットホームを示すＭＲシステムの一
部破断透視図である。

第６図は、ジアミド−DTPA−PM常磁性造影剤の使用方法
を示すフローチャートである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】原子番号24〜29の多価遷移金属イオンまた
は原子番号57〜71の多価ランタニド金属イオンと、次の
式：（式中、Ｒ_１は水素又はＣ_１〜_１８アルキル基である）で表されるジエチレントリアミン五酢酸のアミドとの錯
体。
【請求項２】前記金属が鉄である請求項１に記載の錯
体。
【請求項３】前記金属がマンガンである請求項１に記載
の錯体。
【請求項４】前記金属がガドリニウムである、請求項１
に記載の錯体。
【請求項５】前記アミド基が７個以上の炭素原子を有す
るアルキル鎖を少なくとも１個含有する、請求項１〜４
のいずれか１項に記載の錯体。
【請求項６】前記アミド基が、10個未満の炭素原子を有
するアルキル鎖を少なくとも１個含有する、請求項１〜
４のいずれか１項に記載の錯体。
【請求項７】前記アミドがジエチレントリアミン五酢酸
のビスメチルアミドである、請求項１〜４のいずれか１
項に記載の錯体。
【請求項８】前記アミドがジエチレントリアミン五酢酸
のビスブチルアミドである、請求項１〜４のいずれか１
項に記載の錯体。
【請求項９】原子番号24〜29の多価遷移金属イオンまた
は原子番号57〜71の多価ランタニド金属イオンと、次の
式：（式中、Ｒ_１は水素又はＣ_１〜_１８アルキル基である）で表わされるジエチレントリアミン五酢酸のアミドとの
錯体を含んで成る磁気共鳴造影剤。