JPH0641433B2 - ω‐（２’，４’‐ジハロビフエニイル）オキソアルカン酸およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、次式Ｉ： （式中、Ｘ^１およびはＸ^２はそれぞれフッ素原子又は塩
素原子を表わし、更にＹは二価の鎖「 -CH₂CH(CH₃)-もしくは-(CH₂)₃-を表わす） で表されるオメガ−（２′，４′−ジハロビフェニイ
ル）オキソアルカン酸およびその製造方法に関する。

〔従来技術〕

或る種の４−アリール−４−オキソブタン酸が、抗炎症
作用を有することはすでに公知である（ベルギー特許７
７２８０４）：すなわち、４−ビフェニイル−４−オキ
ソブタン酸（フェンブフェン）は、リウマチ様疾患の治
療において臨床上の用途が見出された。同様にまた、４
−ビフェニイル−４−オキソ−２−メチルブタン酸のモ
ノハロ誘導体（スイス特許６２８０１４）も抗炎症作用
を有する。

〔発明の構成および効果〕

驚くべきことに以下の内容が見出された。すなわち、オ
キソおよびカルボキシル基を有する脂肪族鎖を所望によ
り修正し、かつ芳香族環を塩素又はフッ素原子で置換す
ると、実質的に毒性は増加せず、抗炎症作用を著るしく
持続させることができる。すなわち、２４時間以上に及
ぶ。著るしく持続された抗炎症作用は、特に４−
（２′，４′−ジフルオロビフェニイル）−２−メチル
−４−オキソブタン酸および４−（２′，４′−ジクロ
ロビフェニイル）−２−メチル−４−オキソブタン酸に
認められる。

本発明の２種の典型的化合物についての抗炎症作用およ
び短期間の毒性分析結果を後記の表に示す。

用いた二種の標準分析法において、試験化合物は、１０
〜２５mg/kg（経口）の用量で２４時間以上あるいはま
た、４８時間以上にわたる著るしい抗炎作用を示す。

比較のため、フェンブフェンおよび４−（４′−フルオ
ロビフェニイル）−２−メチル−４−オキソブタン酸に
ついての対応結果を示す。これらの二種の対照化合物
は、１００mg/kg（経口）の高用量で投与した場合のみ
幾分持続した抗炎症作用を示し更にそれらの作用は、実
質的により低い用量レベルで投与した本発明の試験化合
物の効果よりもより短い時間しか持続しなかった。

本発明の化合物は、医薬の製造において通常用いられて
いる液体および／又は固体の生理学的に無害の補助剤と
の混合物中に有効成分を含有する医薬投与形態に製剤化
できる。

正確な投与量は、各々の床例および疾患のパターンに依
存するか、一般的な投与計画は表に示される有効なデー
ターから導くことができる。原則的には、言及した対照
化合物に対するレベルと同レベル、又はそれ以下のレベ
ルでの経口投与は実質的により長期間にわたって持続す
る、秀れた治療効果を奏する。

式Ｉの化合物は、式II（式中、Ｘ^１およびはＸ^２は前記
式Ｉで定義された意味と同じ意味を有する）の２，４−
ジハロビフェニルと、式III（式中、Ｙは前記式Ｉで定
義された意味と同じ意味を有する）のニカルボン酸無水
物とを、不活性有機溶剤、好ましくは１，２−ジクロロ
エタン、ニトロメタン又は二硫化炭素中、無水塩化アル
ミの如きフリーデルクラフト型触媒の存在下で反応させ
ることにより、好ましく得られる。反応は０〜５０℃、
好ましくは１０〜２０℃で行なわれる。

製造に必要な出発物質は、関連文献に記載した方法によ
り入手可能な公知物質である。

以下に本発明の実施例を非制限的に説明する。

〔実施例〕

例１ ４−（２′，４′−ジフルオロビフェニイル）−２−メ
チル−４−オキソブタン酸 無水塩化アルミニウム（３3.２ｇ、0.２５モル）および
無水メチルコハク酸（２1.６ｇ、0.１８８モル）を１，
２ージクロロエタン（１９０m1）中に溶解する。溶液を
１５℃に冷却し次いで反応混合物の温度が２０℃を越え
ないよう速度で、同溶剤（５０m1）に溶解した２，４−
ジフルオロビフェニル（４7.５ｇ、0.２５モル）を用
い、攪拌しかつ冷却しながら処理する。次いで反応混合
物を２０℃で更に３時間、次いで４０〜４５℃で１時間
攪拌し、２０℃に冷却し、次いで攪拌しながら、水（５
００ｇ）および濃塩酸（２５０m1）の混合物中にゆっく
り注ぐ、沈殿物をフィルターでロ過し、次いでロ液の有
機相を分離し、５％の水酸化ナトリウム溶液（４×１０
０m1）で洗浄した。アルカリ性抽出液を一緒にし次いで
先の沈殿物を該抽出液に溶解する。かくして得られた、
適度に濁った溶液を活性炭でロ過し次いで澄明なロ液を
５０％硫酸で約pH1に酸性化する。沈殿した粗製生成物
を分離し、水で洗浄し、更に６５％酢酸（１６０m1で再
結晶して表題化合物（２4.０ｇ、理論値の４２％）を融
点１５０〜１５２℃で得る。

例２ ４−（２′，４′−ジクロロビフェニイル）−２−メチ
ル−４−オキソブタン酸 二硫化炭素（１００m1）に溶解した２，４−ジクロロビ
フェニル（３3.４ｇ、0.１５モル）および無水メチルコ
ハク酸（１8.０ｇ、0.１５モル）の溶液を、１０℃で冷
却し次いで攪拌しながら無水塩化アルミ（２4.０ｇ、0.
１８モル）で少量ずつ処理する：温度は１５℃を越えな
いようにする。反応混合物を２０℃で更に４時間攪拌し
次いで水（３５０m1）および濃塩酸（１７５m1）の混合
物中に注いで分解する。二硫化炭素を留去し次いで残留
物を１，２−ジクロロエタン（２×２００m1および１×
１００m1）で洗浄する。抽出物を一緒にし次いで５％の
水酸化ナトリウム水溶液（５×７５m1）および水（１×
７５m1）で洗浄する。アルカリ性抽出液および水性洗浄
液を一緒にし、活性炭でロ過し次いで得られた澄明なロ
液を５０％硫酸で酸性化し強酸性溶液とする。沈殿物を
分離し、水で洗浄し、６５％酢酸（９５m1）で再結晶し
て精製する。表題化合物を収率１9.３（理論値の３8.０
％）で得る。融点１５５〜１５７℃。

例２に記載したと同様に処理し、２，４−ジフルオロビ
フェニルおよび無水グルタル酸より５−（２′，４′−
ジフルオロビフェニイル−５−オキソペンタン酸を得
る。融点１７８〜１８０℃（６５％酢酸から再結晶し、
理論値の１8.５％の収率）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エバ マツロバ チエコスロバキア国，プラハ 10，スボン コバ ２

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式Ｉ： （式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれフッ素原子又は塩素
   原子を表わし、更にＹは二価の鎖 -CH₂CH(CH₃)-もしくは-(CH₂)₃-を表わす） で表わされるω−（２′，４′−ジハロビフェニイル）
   オキソアルカン酸。
2. 【請求項２】４−（２′，４′−ジフルオロビフェニイ
   ル）−２−メチル−４−オキソブタン酸である、特許請
   求の範囲第１項記載のω−（２′，４′−ジハロビフェ
   ニイル）オキソアルカン酸。
3. 【請求項３】４−（２′，４′−ジクロロビフェニイ
   ル）−２−メチル−４−オキソブタン酸である、特許請
   求の範囲第１項記載のω−（２′，４′−ジハロビフェ
   ニイル）オキソアルカン酸。
4. 【請求項４】次式Ｉ： （式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれフッ素原子又は塩素
   原子を表わし、更にＹは二価の鎖 -CH₂CH(CH₃)-もしくは-(CH₂)₃-を表わす） で表わされるω−（２′，４′−ジハロビフェニイル）
   オキソアルカン酸の製造方法であって、 次式II： （式中、Ｘ^１およびはＸ^２は式Ｉで定義された意味と同
   じ意味を有する） で表わされる２，４−ジハロビフェニルを、次式III： （式中、Ｙは式Ｉで定義された意味と同じ意味を有す
   る） で表わされる無水ジカルボン酸と反応させることを特徴
   とする、前記方法。
5. 【請求項５】４−（２′，４′−ジフルオロビフェニイ
   ル）−２−メチル−４−オキソブタン酸を得るため、
   ２，４−ジフルオロビフェニルと無水メチルコハク酸と
   反応させる、特許請求の範囲第４項記載の方法。
6. 【請求項６】４−（２′，４′−ジクロロビフェニイ
   ル）−２−メチル−４−オキソブタン酸を得るため、
   ２，４−ジクロロビフェニルと無水メチルコハク酸と反
   応させる、特許請求の範囲第４項記載の方法。
7. 【請求項７】不活性有機溶剤中、無水塩化アルミニウム
   の存在下実質的に０〜５０℃の範囲内の温度で前記式Ｉ
   の化合物と前記式IIの化合物とを結合させる、特許請求
   の範囲第４〜第６項のいずれかに記載の方法。