JPH0641036A - ５−αレダクターゼ阻害剤としての新規な非ステロイド系薬剤 - Google Patents

５−αレダクターゼ阻害剤としての新規な非ステロイド系薬剤

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JPH0641036A
JPH0641036A JP4202446A JP20244692A JPH0641036A JP H0641036 A JPH0641036 A JP H0641036A JP 4202446 A JP4202446 A JP 4202446A JP 20244692 A JP20244692 A JP 20244692A JP H0641036 A JPH0641036 A JP H0641036A
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butyric acid
alkyl
phenoxy
phenyl
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Bruce E Witzel
イー．ウィッツェル ブルース
Richard L Tolman
エル．トルマン リチャード
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化２４】 〔式中、Ａは１，２−ジ置換芳香環であり、Ｄ及びＥは
独立して−COOH、CONH2、CONHRb 、COORb などであり、
ＸはＯ、Ｓ、SO又はSO2 であり、ＲはＣ1-4 アルキル、
フェニル又は置換フェニルなどであり、Ｒ′及びＲ″は
独立してＨ、ハロ、Ｃ1-4 アルキル又はＣ1-4 アルコキ
シ、アミノ又はオキソであり、Ｒa はＨ、Ｃ1-4 アルキ
ルであり、Ｒb はＣ1-12アルキル、フェニル又はフェニ
ルＣ1-4アルキルであり、ｙは１−６、ｚは６−２０で
あり、(C(R′)H) y 及び(C(R″)H) z は独立して少なく
とも１個のアルケン結合を含む置換された又は置換され
ないアルキル又はアルケニルラジカルを示すことができ
る。〕を有する化合物。 【効果】 該化合物を有する新規な非ステロイド系薬剤
は、良性前立腺肥大及び高５−αレダクターゼ活性によ
る他の障害、高ジヒドロテストステロンレベル及び他の
高アンドロゲン性刺激症状の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 【発明の背景】
【０００１】尋常性座瘡、脂漏、女性の多毛症及び男性
型脱毛症のようなある種の好ましからざる生理学的な症
状及び特に良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）は代謝系におけ
るテストステロン又は類似のアンドロゲンホルモンの過
剰蓄積による高アンドロゲン性刺激の結果であることは
技術上周知である。アンドロゲン過剰による好ましくな
い結果を治療するために化学療法剤を与える初期の試み
はそれ自体好ましくないホルモン活性を有する数種のス
テロイド系抗アンドロゲンの発見となった。
【０００２】より最近になりある種の標的器官における
アンドロゲン活性の主な媒介物は５α−ジヒドロテスト
ステロンであり、またこれはテストステロン−５α−レ
ダクターゼ又は他の５α−レダクターゼアイソザイムの
作用により標的器官内で局所的に生成されることが技術
上知られるようになってきた。種々の５α−レダクター
ゼ系酵素は種々の末梢作用支配のＤＨＴレベル即ち男性
型脱毛症、ひげの発育、皮脂の分泌等を示すように作用
することが知られている。これらのアイソザイム標的の
いずれかあるいは全部が５α−レダクターゼ阻害剤の標
的である。従ってテストステロン−５α−レダクターゼ
の阻害剤は高アンドロゲン性刺激の症状の阻止又は軽減
するものであると仮定され実際にその通りであることが
示されている。Nayfe 等，Steroids，１４，２６９（１
９６９）は試験管内においてメチル４−アンドロステン
−３−オン−１７β−カルボキシレートがテストステロ
ン−５α−レダクターゼ阻害剤であることを示した。次
いでVoigt 及びHsia，Endocrinology,９２，１２１６
（１９７３）カナダ特許第９７０，６９２号は上記エス
テル及び元の基体の遊離酸、４−アンドロステン−３−
オン−１７β−カルボン酸が共に試験管内においてテス
トステロン−５α−レダクターゼの活性な阻害剤である
ことを示した。彼らは更にテストステロン又は５α−ジ
ヒドロテストステロンの局所適用がアンドロゲン依存皮
脂構造である雌ハムスター側腹器官の巨大化の原因とな
ることを示した。しかし４−アンドロステン−３−オン
−１７β−カルボン酸又はそのメチルエステルを同時に
投与するとテストステロンによって生ずる応答を阻止し
たが、５α−ジヒドロテストステロンによって生ずる応
答は阻止しなかった。これらの結果は、これらの化合物
がテストステロン−５α−レダクターゼを阻害する能力
を有していることによって抗アンドロゲン性であること
を示したものであると解釈される。
【０００３】良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の治療のために
特にステロイド系化合物が技術上周知であり、絶えず開
発されている。ＢＰＨ薬剤としてステロイド系５−αレ
ダクターゼ阻害剤を開示している下記特許：米国特許第
４，３１７，８１７号、同第４，８８２，３１９号及び
欧州特許公報第０２７７００２号、同第０３４３９５４
号、同第０３７５３４４号、同第０３７５３４５号、同
第０３７５３４７号、同第０３７５３４９号（全て Smi
th Kline Beckmann Corporation に譲渡されている) 参
照。
【０００４】しかしまた上記ステロイド系はある場合に
アンドロゲンレセプターに対してテストステロン又はジ
ヒドロテストステロン（ＤＨＴ）と競合するために好ま
しくない、例えば男性における女性化の原因となる、ホ
ルモン活性を示すこともできる。
【０００５】最近非ステロイド系ＢＰＨ活性化合物がＯ
ＮＯ Pharmaceutical Co. の欧州特許第２９１２４５
号、同第２９１２４７号及び同第０１７３５１６号で開
示されている。しかし、これらの引例は脂肪族カルボキ
シレート前駆体から誘導されるカルボキシアルキルアミ
ド鎖を含むジカルボキシレートであるＯ−置換ベンゼン
誘導体を記載していない。
【０００６】ヒトにおいて好ましくないホルモン付随効
果を含むステロイド系活性を有しない新規な非ステロイ
ド系ＢＰＨ薬剤を発現することは非常に望まれることで
ある。
【０００７】本発明は下記式：
【化２】 〔式中Ａは（ａ）ベンゼン、１，２−ジ置換ナフタレ
ン、（ｂ）１−２個のＮ原子、１個のＳ又はＯ原子、又
はその組合わせを含む５−６員ヘテロ芳香環から選択さ
れる１，２−ジ置換芳香環であり；Ｄ及びＥは独立して
−COOH、−CONH2 、−CONHRb 、CO2Rb 、SO2OH 、SO
3(OH) 、SO2NH2、−SSO2ONa 、PH(O)(OH) 、P(O)(OH)2
であり；ＸはＯ、Ｓ、SO又は SO2であり；ＲはＨ、Ｃ1
−Ｃ4 アルキル、フェニル又は置換フェニル、ハロ、ハ
ロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ1 −
Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ、Ｃ1 −Ｃ4
アルキルスルフィニル、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルホニ
ル、ニトロ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 モノ又はジ−アルキル
アミノであり；Ｒ′及びＲ″は独立してＨ、ハロ、Ｃ1
−Ｃ4 アルキル又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ、アミノ又は
オキソ（ここで式中のCH−Ｒ′又はCH−Ｒ″は−Ｃ＝Ｏ
になる）であり；Ｒa はＨ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであ
り；Ｒb はＣ1 −Ｃ12アルキル、フェニル又はフェニル
Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであり；ｙは１−６であり；ｚは６
−２０であり；ここで
【化３】 は独立して少なくとも１個のアルケン結合を含む置換さ
れた又は置換されないアルキルラジカル又はアルケニル
ラジカルを示すことができる。〕及びその薬学的に許容
しうる塩及びエステルを有するＢＰＨの治療のための新
規な薬剤を提供する。
【０００８】本発明の化合物はヒトテストステロン−５
α−レダクターゼの阻害剤である。
【０００９】本発明の化合物の範囲は上記式によって記
載される。
【００１０】式の説明において下記用語が用いられ定義
される：
【００１１】ＸはＯ又はＳが好ましくＯが特に好まし
い。
【００１２】“Ｃ1 −Ｃ4 アルキル”は直鎖又は分枝鎖
基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、 sec−
ブチル、ｔ−ブチルを含み、“Ｃ1 −Ｃ12アルキル”は
１２個までのアルキルを含み、ｎ−オクチル、ｔ−デシ
ル、ｎ−ドデシルを含む。
【００１３】“フェニルＣ1 −Ｃ4 アルキル”はベンジ
ル、２−フェネチル等を含む。
【００１４】“Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ”は直鎖又は分枝
鎖基例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、 sec−ブト
キシ、ｔ−ブトキシを含む。
【００１５】“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ又は
ヨードを含む。
【００１６】本明細書で用いられる“ヘテロ芳香環”と
は１−２個のＮ原子、１個のＳ又はＯ原子又はその組合
わせを含む５−６員環を意味し、ピリジン、チオフェ
ン、フラン、イミダゾール、１，３−チアゾール、１，
３−オキサゾール、１，２，３−チアジアゾール等を含
む。ここでの制限は１，２−ジ置換がヘテロ芳香環の環
炭素上でのみ存在することである。好ましいヘテロ芳香
環はピリジン、フラン及びチオフェンである。
【００１７】“置換フェニル”は上記で定義したＣ1 −
Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ又はハロ等の１個
以上で置換されたフェニルを含み、代表例としてはｏ，
ｍ−，ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェ
ニル、２−クロロ−４−エトキシフェニル、３，５−ジ
メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブ
ロモ−４−メチルフェニル、Ｏ−フルオロフェニル等が
ある。
【００１８】“ハロアルキル”は上記で定義した１個以
上の“ハロ”で置換された上記で定義したＣ1 −Ｃ4 ア
ルキルを含み、トリフルオロメチル、２，２−ジクロロ
エチル等を含む。
【００１９】“Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ”は少なくとも
１個の２価チオ（−Ｓ−）基で置換された上記で定義し
たＣ1 −Ｃ4 アルキルを含み、メチルチオ、エチルチ
オ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等を含む。
【００２０】“Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルフィニル”は少
なくとも１個の−SO−基で置換された上記で定義したＣ
1 −Ｃ4 アルキルを含み、メチルスルフィニル、エチル
スルフィニル、イソプロピルスルフィニル等を含む。
【００２１】“Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルホニル”は少な
くとも１個のスルホニル基、−SO2−で置換された上記
で定義したＣ1 −Ｃ4 アルキルを含み、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−
ブニルスルホニル等を含む。
【００２２】“Ｃ1 −Ｃ4 モノ又はジアルキルアミノ”
は上記で定義した１個以上のＣ1 −Ｃ4 アルキル基で置
換されたアミノを含み、メチルアミノ、エチルアミノ、
ｎ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチル−ｔ−ブチルアミノ等を含
む。
【００２３】ベンゼン又はヘテロ芳香環上の１個又は複
数のＲ基は工程の最初に存在させたり例えばフェニル、
メチル、メトキシ、シアノ、カルボメトキシ、トリフル
オロメチル（フローチャートＡの出発Ｏ−ニトロフェノ
ール１の場合）、従来の反応によって例えば塩素化によ
りクロロ、ニトロ化によりニトロを後で付加したり、出
発又は存在する付加官能基から生成させたり例えば後で
付加したニトロ基を接触還元によりアミノ基に変換した
後、モノ又はジアルキルアミンにアルキル化することが
できる。アミノ基はジアゾ化してヒドロキシ基に次いで
メチル化してメトキシ基にすることができる。同様にヒ
ドロキシ基は Newman 、Karnesによる J. Org. Chem.３
１，pp３９８０−３９８４（１９６６）及び Kwart,
H.、Evans,E. S.による J. Org. Chem.３１，pp４１０
（１９６６）に記載される類似の方法によってチオール
に変換することができる。得られたチオールはアルキル
チオにアルキル化し、対応するスルホキシド又はスルホ
ンに酸化することができる。好ましい置換基はＨ、Ｃ1
−Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ及びフェニルで
ある。これらの反応及び順序は技術上ごく普通のもので
あり、ベンゼン環を本明細書で開示したＲラジカルに到
達するように変性することは当業者には明らかであろ
う。
【００２４】“その薬学的に許容しうる塩及びエステ
ル”とはヒト薬剤送達系の部分として使用することがで
きる最終分子中の酸基の塩及びエステルを意味し、塩：
ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、置
換アンモニウム、第４級アンモニウム及びエステル：エ
チルエステル、アセトウレート、ベシレート、エデテー
ト、フェンプロピオネート、アセテート、パモエート、
及び生理的pHの体内において加水分解して酸を生成する
“プロドラッグ”処方として使用する、ピバロイレート
例えばピボキセチル及びピボキシル及びカネボエステル
等を含むエステルを含む。
【００２５】
【化４】 （ここでｙは１−６、好ましくは３である）は上記で定
義した少なくとも１個のＲ′置換基を含有することがで
きアルキル、例えば−CH2 、−CH2CH2、−CH2CH2CH2 、
【化５】 等であることができる。
【００２６】（C(Ｒ′）H)y −中にアルケン結合を存在
させることもでき例えば−CH2 −CH＝CH、−CH2 −CH＝
CH−CH2 、−CH2 −CH2 −CH＝CH、−(CH2)3−CH＝CH等
であることができる。
【００２７】（C(Ｒ′）H)z （ここでｚは６−２０、好
ましくは８−１４である）は上記で定義した少なくとも
１個のＲ″置換基を含有することができ、アルキル例え
ば−(CH2)6−；
【化６】 等であることができる。
【００２８】（C(Ｒ″）H)z 中にアルケン結合を存在さ
せることもでき、例えば−CH2 −CH＝CH−(CH2)8−、−
(CH2)8−CH＝CH−(CH2)2−、−(CH2)9−CH＝CH−(CH2)9
−、(CH2)4−CH＝CH−(CH2)4−等であることができる。
【００２９】Ｒ′又はＲ″の１つはＨである場合が好ま
しく（C(Ｒ′）H)y及び（C(Ｒ″）H)z が共にアルキル
である場合が特に好ましい。
【００３０】上記一般式の範囲内で本発明の代表的な化
合物は下記構造によって示される：
【化７】
【００３１】下記化合物が特に好ましい：
【化８】
【化９】 （ここでＸはＯ又はＳであり、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、ｙ及び
ｚは上記で定義した通りである）
【００３２】この式の範囲内で好ましい化合物は下記に
示される：
【化１０】
【化１１】 （ここでＸはＯ又はＳであり、ｎは８−１４である）
【００３３】またこれらの式の範囲内で好ましい化合物
は下記に示される：
【化１２】 （ここでｎは８−１４である）
【００３４】本発明の化合物は下記フローチャートに示
される方法によって製造することができる。
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【００３５】フローチャートＡでわかるように、工程
（Ａ）では例えば乾燥アセトン中Ｏ−ニトロフェノール
１、エチル４−ブロモブチレート２及び無水 K2CO3を窒
素雰囲気下室温で長時間加熱還流又は攪拌してエチル４
−（２−ニトロフェノキシ）ブチレート３を生成させ
る。
【００３６】工程（Ｂ）では例えば酢酸エチル中３の溶
液を５％Pd／Ｃ触媒の存在下例えば４０psigのＨ2 、室
温で接触水素化してエチル４−（２−アミノフェノキ
シ）ブチレート４を得る。
【００３７】工程（Ｃ）はジエチルドデカノエート５を
水酸化バリウム８水和物とメタノール中室温で反応させ
てモノメチルエステル６を得ることからなる。
【００３８】工程（Ｄ）ではモノエステルモノ酸６を塩
化チオニルと約５時間還流してモノ酸クロリド、モノメ
チルエステル７を生成させる。
【００３９】工程（Ｅ）はモノ酸クロリド７をアミン４
と水素受容体例えばトリエチルアミンの存在下例えば乾
燥エーテル中例えば０−１０℃で反応させてアミド８を
生成させることからなる。
【００４０】工程（Ｆ）ではエーテル−アミドジエステ
ル８を例えばMeOH／H2O 中２．５ＮNaOH により脱エス
テル化して酸性にした後最終生成物二酸９を得る。
【００４１】フローチャートＢは対応するチオ化合物の
合成を示す。
【００４２】工程（Ｇ）はＯ−アミノベンゼンチオール
とエチル４−ブロモブチレートの反応をプロトン受容体
例えば乾燥粉末 K2CO3の存在下乾燥Ｎ2 下で例えば乾燥
ジメトキシエタン中で行なって１１を生成させることを
示す。
【００４３】工程（Ｈ）は１１のアミノ基をエチル１１
−ブロモウンデカノエートで酸受容体例えばピリジンの
存在下乾燥溶媒例えば乾燥エーテル中０℃においてアシ
ル化することを示す。
【００４４】工程（Ｉ）はジエステルの最終二酸１３へ
の加水分解を示し、例えばNaOH／MeOHで達成される。
【００４５】フローチャートＣでわかるようにＯ−ニト
ロフェノールは工程（Ａ）と同じ条件下でベンジル化さ
れる。
【００４６】工程（Ｋ）は例えば４０psigＨ2 下エタノ
ール／NH3 中ラネーNiを用いたニトロ基の還元を示す。
【００４７】工程（Ｌ）は例えば乾燥エーテル及び乾燥
粉末炭酸ナトリウム中トリフルオロ酢酸無水物を用いた
２４のトリフルオロアセチル化を示す。
【００４８】工程（Ｍ）はＮ−メチル化を示し、例えば
乾燥アセトン及び乾燥粉末ＫＯＨ中ヨウ化メチルを用い
て達成され次いでMeOH／H2O を用いてＮ−トリフルオロ
アセチル基を除去する。
【００４９】工程（Ｎ）は例えば乾燥塩化メチレン及び
ピリジン中０℃で酸クロリド例えば７を用いた２７のＮ
−アシル化を示す。
【００５０】工程（Ｏ）は２８の脱ベンジル化を示し、
例えばＨ2 雰囲気下MeOH中１０％Pd／Ｃによって達成さ
れる。
【００５１】工程（Ｐ）は例えば無水アセトン中エチル
４−ブロモブチレート及び K2CO3を用いた２９のＯ−ア
ルキル化を示す。
【００５２】工程（Ｑ）は例えば工程（Ｆ）で記載した
ような加水分解によるジエステル３０の二酸３１への加
水分解を示す。
【００５３】フローチャートＤはホスホネート型エステ
ルと酸の製造を示す。
【００５４】工程（Ｒ）は主要なブロモ中間体３２を生
成させるために無水塩化メチレン中Ｎ，Ｎ′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドと４−ジメチルアミノピリジン
を用いた４と１１−ブロモウンデカン酸の縮合を示す。
【００５５】工程（Ｓ）はホスホネートエステル３３を
生成させるためにＮ2 下例えば１８０℃における３２と
トリエチルホスファイトとの反応を示す。
【００５６】工程（Ｔ）は３３をブロモトリメチルシラ
ンを経て一酸に変換する。
【００５７】工程（Ｕ）はホスホン酸−カルボン酸二酸
３５を生成させる工程（Ｆ）と同じ加水分解条件を用い
る。
【００５８】対応するホスフィン酸は３２から技術上既
知の方法によって同様に製造することができる。
【００５９】フローチャートＥは本発明の化合物のスル
ホン酸型の合成を示す。
【００６０】工程（Ｖ）はイソチオウロニウム塩３６を
得るためにＮ2 下９０℃でEtOH／H2O 中中間体３２とチ
オウレアとの反応を示す。
【００６１】工程（Ｗ）はチオスルフェートエステル３
７を得るために工程（Ｖ）の条件下３２とチオ硫酸ナト
リウムとの反応を示す。
【００６２】更にエステル３６又は３７を実施例の工程
Ｗに記載される Showell又は Ziegler法により酸化する
と対応するスルホン酸３８を得る。
【００６３】対応するスルフィン酸は３６から J. M. S
prague, T. B. Johnson, JACS ５９２４４０（１９３
７）の方法によって製造することができる。
【００６４】対応するスルホンアミドはスルホン酸３８
から例えばカルボン酸をエステルに保護し、スルホン酸
をスルホニルクロリドに変換し、スルホニルクロリドを
アンモニアで処理し、次いで保護したカルボン酸エステ
ルを対応する酸に加水分解することによって製造するこ
とができる。
【００６５】フローチャートＦは８及び９のピリジン類
縁体の対応する合成を示す。
【００６６】工程（Ｘ）では４０を生成させるためにニ
トロヒドロキシピリジンがまず工程（Ａ）と同様の条件
を用いてＯ−アルキル化される。
【００６７】工程（Ｙ）は工程（Ｂ）記載と同じ方法で
ニトロ基の還元を示す。
【００６８】工程（Ｚ）はジエステル４２を生成させる
ために工程（Ｅ）の８と同じ方法でアミノ基をアシル化
することを示す。加水分解すると二酸４３が生じる。
【００６９】フローチャートＧは本発明のアミド４６の
製造を示す。
【００７０】工程（ＡＡ）では、Ｏ−アミノフェノール
を７と工程（Ｅ）の条件下で直接反応させてＮ−アシル
化フェノール４４を生成させる。
【００７１】工程（ＢＢ）では、４４を工程（Ａ）と同
様の条件下で４−ブロモブチロニトリルを用いてＯ−ア
ルキル化を行なって４５を生成させる。
【００７２】工程（ＣＣ）は塩化メチレン中 MnO2 を用
いたニトリルのアミド４６への加水分解を示す。
【００７３】フローチャートＨは、Ｏ−アミノフェノー
ルで出発し、アシル化して４４を生成させ次いで４４を
工程（Ａ）の条件下で反応させて８を生成させ、次いで
工程（Ｆ）を用いて加水分解して９を得ることによる９
への別経路を示す。
【００７４】このように上記フローチャートの方法及び
そこで記載した反応出発物質及び試薬を用いることによ
り、当業者は特許請求の範囲に記載され包含される化合
物の全てを合成することができる。
【００７５】フローチャートＡ及びＣの１を他のニトロ
フェノールに置き換えて本発明による化合物の範囲を生
成させることができることは明らかであり、下記を含
む： ２−ニトロフェノール ２−ニトロ−６−メチルフェノール ２−ニトロ−５−メチルフェノール ２−ニトロ−４−メチルフェノール ２−ニトロ−３−メチルフェノール ２−ニトロ−４−フェニルフェノール ２−ニトロ−５−フェニルフェノール ２−ニトロ−４−クロロフェノール ２−ニトロ−４−フルオロフェノール ２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノール ２−ニトロ−４−ヒドロキシフェノール ２−ニトロ−４−メトキシフェノール ２−ニトロ−６−エトキシフェノール ２−ニトロ−４−メチルチオ−フェノール ２−ニトロ−４−メチルスルフィニルフェノール ２−ニトロ−４−メチルスルホニルフェノール ４−ニトロ−３−ヒドロキシピリジン ３−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−メチルピリジン ３−ニトロ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン ２−メチル−３−ニトロ−４−ヒドロキシピリジン ２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−フェニルピリジン ２−ニトロ−３−ヒドロキシ−５−フェニルピリジン ２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−クロロピリジン ２−ニトロ−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル
ピリジン ２−メトキシ−４−ニトロ−５−ヒドロキシピリジン ３−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−エトキシピリジン ２−メチルチオ−４−ニトロ−５−ヒドロキシピリジン ２−ニトロ−３−ヒドロキシ−チオフェン ３−ニトロ−４−ヒドロキシ−チオフェン ３−ヒドロキシ−２−ニトロ−５−メチル−チオフェン ３−ヒドロキシ−２−ニトロ−４−メチル−チオフェン ２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−フェニル−チオフェ
ン ２−ニトロ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−チオフェ
ン ２−ヒドロキシ−３−ニトロ−４−クロロチオフェン ２−ヒドロキシ−３−ニトロ−４−フルオロチオフェン
等
【００７６】２つの化合物を技術上既知の他のハロアル
キルエステルに適当に置き換え、６を技術上用いうる他
のジエステルで適当に置き換えると特許請求の範囲の範
囲内のエーテル−アミド誘導体の全てを得られることは
明らかである。
【００７７】本発明の方法で有効な２つの代表例は下記
を含むがこれらに限定されない：
【化２０】
【化２１】
【００７８】６に置換しうる本発明に有効な他の化合物
の代表例は下記を含む：
【化２２】
【化２３】 （ここでPhはフェニルである）。
【００７９】本方法で製造される化合物の代表例は下記
に挙げるものを含む。
【００８０】この中で用いられる酸ラジカルの命名は下
記の通りである。 P(O)(OH)2 、ホスホノ −COOH、カルボキシ −CONH2 、アミノカルボニル −SO3H、スルホ −SO2H、スルフィノ −SSO3H 、チオスルファト、ナトリウム塩として、
【００８１】４−（２−（２０−カルボキシエイコサノ
イルアミノ）フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１９−カルボキシノナデカノイルアミノ）
フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１８−カルボキシオクタデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１６−カルボキシヘキサデカノイル−Ｎ−
メチルアミノ）フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１５−カルボキシペンタデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）ブチルアミド ４−（２−（１４−カルボキシテトラデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１３−カルボキシル−トリデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシ−ドデカノイルアミノ）
フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシ−ウンデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１０−カルボキシ−デカノイルアミノ）フ
ェノキシ）酪酸 ４−（２−（９−カルボキシ−ノナノイルアミノ）フェ
ノキシ）酪酸 ４−（２−（８−カルボキシオクタノイルアミノ）フェ
ノキシ）酪酸 ４−（２−（７−カルボキシヘプタノイルアミノ）フェ
ノキシ）酪酸 ４−（２−（６−カルボキシヘキサノイルアミノ）酪酸 ４−（２−（２０−カルボキシエイコサノイルアミノ）
フェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１９−カルボキシノナデカノイルアミノ）
フェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１８−カルボキシオクタデカノイルアミ
ノ）フェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１７−カルボキシヘプタデカノイル−Ｎ−
エチルアミノ）フェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１６−カルボキシヘキサデカノイルアミ
ノ）フェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１５−カルボキシペンタデカノイルアミ
ノ）フェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１４−カルボキシテトラデカノイルアミ
ノ）フェニルチオ）ブチルアミド ４−（２−（１３−カルボキシルトリデカノイルアミ
ノ）フェニルチオ酸 ４−（２−（１２−カルボキシ−ドデカノイルアミノ）
フェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシ−ウンデカノイルアミ
ノ）フェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）フェ
ニルチオ）酪酸 ４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェニ
ルチオ）酪酸 ４−（２−（８−カルボキシオクタノイルアミノ）フェ
ニルチオ）酪酸 ４−（２−（７−カルボキシヘプタノイルアミノ）フェ
ニルチオ）酪酸 ４−（２−（６−カルボキシヘキサノイルアミノ）フェ
ニルチオ）酪酸 ３−（２−（１６−カルボキシヘキサデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）プロピオン酸 ４−（２−（１５−カルボキシイソヘキサデカノイルア
ミノ）フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１４−カルボキシテトラデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）酪酸 ５−（２−（１３−カルボキシトリデカノイルアミノ）
フェノキシ）吉草酸 ５−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フ
ェノキシ）吉草酸 ５−（２−（１１−カルボキシイソドデカノイルアミ
ノ）吉草酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
イソ吉草酸 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）イソ
吉草酸 ５−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェノ
キシ）吉草酸 ６−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェノ
キシ）カプロン酸 ６−（２−（８−カルボキシオクタノイルアミノ）フェ
ノキシ）カプロン酸 ６−（２−（７−カルボキシイソオクタノイルアミノ）
フェノキシ）カプロン酸 ７−（２−（７−カルボキシヘプタノイルアミノ）フェ
ノキシ）エナント酸 ７−（２−（６−カルボキシヘキサノイルアミノ）フェ
ノキシ）エナント酸 ７−（２−（５−カルボキシイソヘキサノイルアミノ）
フェノキシ）エナント酸 ２−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フ
ェノキシ）酢酸 ２−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
フェノキシ）酢酸 ２−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）フェ
ノキシ）酢酸 ３−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェノ
キシ）プロピオン酸 ３−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フ
ェニルチオ）プロピオン酸 ３−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
フェニルチオ）プロピオン酸 ３−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
フェニルチオ）イソ酪酸 ５−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
フェニルチオ）吉草酸 ５−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）フェ
ニルチオ）吉草酸 ５−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェニ
ルチオ）吉草酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フ
ェニルチオ）イソ吉草酸 ４−（２−（１１−カルボキシドデカノイルアミノ）フ
ェニルチオ）イソ吉草酸 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）フェ
ニルチオ）イソ吉草酸 ６−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェノ
キシ）カプロン酸 ６−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フ
ェニルチオ）カプロン酸 ６−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
フェニルチオ）カプロン酸 ７−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−３−メチルフェニルチオ）エナント酸 ７−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−４−メチルフェニルチオ）エナント酸 ７−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フ
ェノキシ）エナント酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
４−メチル−フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）３−
メチルフェノキシ）酪酸 ４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）５−メ
チルフェノキシ）酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）６
−メチルフェノキシ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシデカノイルアミノ）３−
クロロ）フェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）４−
メチルフェノキシ）酪酸 ４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）５−フ
ルオロメチル）フェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）６
−メチルフェノキシ）酪酸 ５−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−３−メチルチオ）フェノキシ）吉草酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−３−メチルスルホニルフェノキシ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−４−メチルスルホニル）フェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）５
−エチル−フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
４−フェニルフェノキシ）酪酸 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）−
３，５−ジメチルフェノキシ）酪酸 ４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）−４−
フルオロ−フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−
５−トリフルオロメチルフェノキシ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
５−ヒドロキシ）フェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）−４
−ヒドロキシ）フェニルチオ）酪酸 ４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）−３，
５−ジメトキシフェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−
５−ニトロフェノキシ）酪酸 ５−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−４−ニトロフェノキシ）吉草酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−５−アミノ−３−メチルフェノキシ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−５−アミノ−４−メチルフェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−
４−ジメチルアミノフェノキシ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−５−エチルアミノフェノキシ）酪酸 ３−（２−（１２−カルボキシデカノイルアミノ）フェ
ノキシ）−３−メチルプロピオン酸 ３−（２−（１１−カルボキシデカノイルアミノ）フェ
ニルチオ）−２−クロロプロピオン酸 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）フェ
ニルチオ）−３−メトキシ酪酸 ４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェニ
ルチオ）−３−エトキシ酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−
４−メチル−３−ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−４−メチル−３−ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）−５
−メチル−３−ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）５−ヒ
ドロキシ−３−ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−
６（ジメチルアミノ）−３−ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシデカノイルアミノ）−３
−ピリジルチオ）酪酸 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）−６
−メチルスルホニル−３−ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）５−ク
ロロ−３−ピリジルチオ）酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−
５−メチルピリジルチオ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
５−メチルスルホニル−３−ピリジルチオ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−６−メチル−３−ピリジルチオ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−４，６−ジメチル−３−ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−
５−メチルチオ−３−ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）−５
−メトキシ−３−ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）−４−
フルオロ−６−メチル−３−ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）５
−メチルアミノ−３−ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
４−フェニル−３−ピリジルチオ）酪酸 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）５−
メチル−３−ピリジルチオ）酪酸 ４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）６−メ
トキシ−３−ピリジルチオ）酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−
６−トリフルオロメチル−３−ピリジルオキシ）酪酸 ５−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−４−メチル−３−チエニルオキシ）吉草酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−４−メチル−３−チエニルオキシ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−４−メチル）−３−チエニルチオ）酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−
５−メチル−３−チエニルチオ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−４−メチル−３−チエニルチオ）酪酸 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）−５
−メチル−３−チエニルチオ）酪酸 ４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）−４−
ヒドロキシ−３−チエニルオキシ）酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシデカノイルアミノ）−４
−メチルチオ−３−チエニルオキシ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシデカノイルアミノ）−４
−メチルチオ−３−チエニルオキシ）酪酸 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）−４
−メチルスルホニル−３−チエニルオキシ）酪酸 ４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）−４−
メチルスルホニル−３−チエニルオキシ）酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−
５−トリフルオロメチル−３−チエニルオキシ）酪酸 ５−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−５−クロロ−３−チエニルオキシ）吉草酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−４−メチル−５−フェニル−３−チエニルオキシ）酪
酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−５−メチルアミノ−３−チエニルオキシ）酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）−
５−ジメチルアミノ−３−チエニルオキシ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−３−チエニルオキシ）酪酸 ４−（２−（２０−ホスホノエイコサノイルアミノ）フ
ェノキシ）酪酸 ４−（２−（１９−ホスホノノナジカノイルアミノ）フ
ェノキシ）酪酸 ４−（２−（１７−スルホヘプタデカノイルアミノ）フ
ェノキシ）酪酸 ４−（２−（１６−スルフィノヘキサデカノイル−Ｎ−
メチルアミノ）フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１５−チオスルファトペンタデカノイルア
ミノ）フェノキシ）ブチルアミドナトリウム塩 ４−（２−（１４−ホスホノテトラデカノイル−Ｎ−メ
チルアミノ）フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１２−スルホドデカノイルアミノ）フェノ
キシ）酪酸 ４−（２−（１１−スルホウンデカノイルアミノ）フェ
ノキシ）酪酸 ４−（２−（１０−スルフィノデカノイルアミノ）フェ
ノキシ）酪酸 ４−（２−（９−チオスルファトノナノイルアミノ）フ
ェノキシ）酪酸、ナトリウム塩 ４−２−（８−チオスルファトオクタノイルアミノ）フ
ェノキシ）酪酸、ナトリウム塩 ４−（２−（７−スルフィノヘプタノイルアミノ）フェ
ノキシ）酪酸 ４−（２−（６−ホスホノヘキサノイルアミノ）酪酸 ４−（２−（１９−スルホノナデカノイルアミノ）フェ
ニルチオ）酪酸 ４−（２−（１８−スルフィノオクタデカノイルアミ
ノ）フェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１７−チオスルファトヘプタデカノイルＮ
−エチルアミノ）フェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１６−ホスホノヘキサデカノイルアミノ）
フェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１４−スルホテトラデカノイルアミノ）フ
ェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１３−スルフィノトリデカノイルアミノ）
酪酸 ４−（２−（１２−チオスルファトドデカノイルアミ
ノ）フェニルチオ）酪酸、ナトリウム塩 ４−（２−（１１−ホスホノウンデカノイルアミノ）フ
ェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１０−スルフィノデカノイルアミノ）フェ
ニルチオ）酪酸 ４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェニ
ルチオ）ブタンスルホン酸 ４−（２−（８−カルボキシオクタノイルアミノ）フェ
ニルチオ）ブタンスルフィン酸 ４−（２−（７−カルボキシヘプタノイルアミノ）フェ
ニルチオ）ブタンチオスルホン酸 ４−（２−（２０−カルボキシエイコサノイルアミノ）
チオ）フェノキシ）ブタンホスホン酸 ４−（２−（１９−カルボキシノナデカノイルアミノ）
フェノキシ）ブタンスルホン酸 ４−（２−（１８−カルボキシオクタデカノイル−Ｎ−
ブチルアミノ）フェノキシ）ブタンスルフィン酸 ４−（２−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）ブタンチオスルホン酸 ４−（２−（１５−カルボキシペンタデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）ブタンホスホン酸 ４−（２−（１４−カルボキシテトラデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）ブタンスルホン酸 ４−（２−（１３−ｎ−カルボキシトリデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）ブタンスルフィン酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フ
ェノキシ）ブタンチオスルホン酸、ナトリウム塩 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）フェ
ノキシ）ブタンホスホン酸 ４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェノ
キシ）ブタンスルホン酸 ４−（２−（８−カルボキシオクタノイルアミノ）フェ
ノキシ）ブタンスルフィン酸 ４−（２−（７−カルボキシヘプタノイルアミノ）フェ
ノキシ）ブタンチオスルホン酸、ナトリウム塩 ４−（２−（２０−カルボキシエイコサノイルアミノ）
フェニルチオ）ブタンホスホン酸 ４−（２−（１９−カルボキシノナデカノイル−Ｎ−メ
チルアミノ）フェニルチオ）ブタンスルホン酸 ４−（２−（１８−カルボキシオクタデカノイルアミ
ノ）フェニルチオ）ブタンスルホン酸 ４−（２−（１７−カルボキシヘプタデカノイルアミ
ノ）フェニルチオ）ブタンスルフィン酸 ４−（２−（１６−カルボキシヘキサデカノイルアミ
ノ）フェニルチオ）ブタンチオスルホン酸、ナトリウム
塩 ４−（２−（１４−カルボキシテトラデカノイルＮ−プ
ロピルアミノ）フェニルチオ）ブタンホスホン酸 ４−（２−（１３−カルボキシトリデカノイルアミノ）
フェニルチオ）ブタンスルホン酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フ
ェニルチオ）ブタンスルフィン酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
フェニルチオ）ブタンチオスルホン酸、ナトリウム塩 ４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェニ
ルチオ）ブタンホスホン酸 ４−（２−（８−カルボキシオクタノイルアミノ）フェ
ニルチオ）ブタンスルホン酸 ４−（２−（７−カルボキシヘプタノイルアミノ）フェ
ニルチオ）ブタンスルフィン酸 ４−（２−（６−カルボキシヘキサノイルアミノ）フェ
ニルチオ）ブタンチオスルホン酸、ナトリウム塩 ３−（２−（１５−カルボキシイソヘキサデカノイルア
ミノ）フェノキシ）イソブタンホスホン酸 ３−（２−（１４−カルボキシテトラデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）イソブタノン酸 ５−（２−（１３−カルボキシトリデカノイルアミノ）
フェノキシ）ペンタンスルフィン酸 ５−（２−（１２−ホスホノドデカノイルアミノ）フェ
ノキシ）バレルアミド５−（２−（１１−スルホウンデ
カノイルアミノ）吉草酸 ５−（２−（１０−スルフィノデカノイルＮ−メチルア
ミノ）フェノキシ）吉草酸 ５−（２−（９−チオスルファトノナノイルアミノ）フ
ェノキシ）吉草酸、ナトリウム塩 ６−（２−（９−ホスホノノナノイルアミノ）フェノキ
シ）カプロン酸 ６−（２−（７−スルホイソオクタノイル−Ｎ−メチル
アミノ）フェノキシ）カプロン酸 ７−（２−（７−スルフィノヘプタノイル−Ｎ−エチル
アミノ）フェノキシ）エナント酸 ７−（２−（６−チオスルファトヘキサノイルアミノ）
フェノキシ）エナンタミド、ナトリウム塩 ７−（２−（５−ホスホノイソヘキサノイルアミノ）フ
ェノキシ）エナント酸 ２−（２−（１１−スルホウンデカノイルアミノ）フェ
ノキシ）酢酸 ２−（２−（１０−スルホデカノイル−Ｎ−プロピルア
ミノ）フェノキシ）酢酸 ３−（２−（９−スルフィノノナノイルアミノ）フェノ
キシ）プロピオン酸 ３−（２−（１２−チオスルファトドデカノイルアミ
ノ）フェニルチオ）プロピオンアミド、ナトリウム塩 ３−（２−（１１−ホスホノウンデカノイルアミノ）フ
ェニルチオ）プロピオン酸 ３−（２−（１１−スルホウンデカノイルアミノ）−４
−メチル−フェニルチオ）イソ酪酸 ３−（２−（１２−スルフィノドデカノイルアミノ）フ
ェニルチオ）イソブチルアミド ５−（２−（１１−チオスルホウンデカノイル−Ｎ−ブ
チルアミノ）フェニルチオ）吉草酸、ナトリウム塩 ５−（２−（１０−ホスホノデカノイルアミノ）フェニ
ルチオ）吉草酸 ５−（２−（１２−ホスホノドデカノイルアミノ）フェ
ニルチオ）ペンタン−スルホン酸 ５−（２−（１１−カルボキシデカノイルアミノ）フェ
ニルチオ）ペンタンスルフィン酸 ５−（２−（１０−ホスホノデカノイルアミノ）フェニ
ルチオ）ペンタン−チオスルホン酸 ６−（２−（１２−ホスホノドデカノイルアミノ）フェ
ニルチオ）ヘキサン−ホスホン酸 ４−（２−（１１−スルフィノウンデカノイルアミノ）
４−メチル−フェノキシ）ブタン−チオスルホン酸、ナ
トリウム塩 ４−（２−（１２−スルホドデカノイルアミノ）６−メ
チルフェノキシ）ブタンスルホン酸 ４−（２−（１１−スルホデカノイルアミノ）３−クロ
ロ）フェニルチオ）ブタン−スルフィン酸 ４−（２−（１０−スルホデカノイルアミノ）４−メチ
ルフェノキシ）ブタン−チオスルホン酸、ナトリウム塩 ４−（２−（１２−スルホドデカノイルアミノ）６−メ
チルフェノキシ）ブタン−ホスホン酸 ５−（２−（１１−スルフィノウンデカノイルアミノ）
−３−メチルフェニルチオ）ペンタン−スルホン酸 ４−（２−（１１−スルフィノウンデカノイルアミノ）
−３−メチルスルホニルフェノキシ）ブタン−スルフィ
ン酸 ４−（２−（１１−スルフィノウンデカノイルアミノ）
−４−メチルスルホニル）フェニルチオ）ブタンスルホ
ン酸 ４−（２−（１２−スルフィノドデカノイルアミノ）５
−エチル−フェノキシ）ブタン−ホスホン酸 ４−（２−（１０−スルフィノデカノイルアミノ）−
３，５−ジメチルフェノキシ）ブタン−スルホン酸 ４−（２−（９−チオスルファトノナノイルアミノ）−
４−フルオロ−フェノキシ）ブタン−スルフィン酸、ナ
トリウム塩 ４−（２−（１２−チオスルファトドデカノイルアミ
ノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタン−チ
オスルホン酸、ナトリウム塩 ４−（２−（１０−チオスルファトデカノイルアミノ）
−４−ヒドロキシフェニルチオ）ブタン−ホスホン酸、
ナトリウム塩 ４−（２−（９−ホスホノノナノイルアミノ）−３，５
−ジメトキシフェニルチオ）酪酸 ５−（２−（１１−スルホウンデカノイルアミノ）−４
−ニトロフェノキシ）吉草酸 ４−（２−（１１−スルフィノウンデカノイルアミノ）
−５−アミノ−３−メチルフェノキシ）酪酸 ４−（２−（１１−チオスルファトウンデカノイルアミ
ノ）−５−アミノ−４−メチルフェニルチオ）酪酸、ナ
トリウム塩 ４−（２−（１２−ホスホノドデカノイルアミノ）−４
−ジメチル−アミノフェノキシ）酪酸 ４−（２−（１０−スルホデカノイルアミノ）−フェノ
キシ）酪酸 ３−（２−（９−スルフィノノナノイルアミノ）フェノ
キシ）プロピオン酸 ３−（２−（１２−チオスルファトドデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）−３−メチルプロピオン酸、ナトリウ
ム塩 ３−（２−（１１−ホスホノデカノイルアミノ）チエニ
ルオキシ）−２−クロロプロピオン酸 ４−（２−（９−スルホノナノイルアミノ）チエニルオ
キシ−３−エトキシ酪酸 ４−（２−（１２−スルフィノドデカノイルアミノ）フ
ェノキシ）−２−フルオロ酪酸 ７−（２−（１１−チオスルファトウンデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）６−アミノ−エナント酸、ナトリウム
塩 ５−（２−（１１−ホスホノウンデカノイルアミノ）−
３−メチルフェノキシ）−４−オキソ−吉草酸 ４−（２−（１２−スルホドデカノイルアミノ）フェノ
キシ）ブテ−２−エン酸 ４−（２−（１１−スルフィノデカノイルアミノ）フェ
ノキシ）ブテ−２−エン酸 ４−（２−（１０−チオスルファトデカノイルアミノ）
フェノキシ）−４−メチレン吉草酸、ナトリウム塩 ４−（２−（９−ホスホノノナノイルアミノ）フェノキ
シ）−４−フルオロ−２−ブテン酸 ４−（２−（１１−スルホ−３−メチルブタノイルアミ
ノ）チエニルオキシ）酪酸 ４−（２−（４−スルフィノ−３−クロロブタノイルア
ミノ）チエニルオキシ）酪酸 ４−（２−（９−チオスルファト−２−メトキシノナノ
イルアミノ）チエニルオキシ）酪酸、ナトリウム塩 ４−（２−（４−ホスホノ−２−エトキシブタノイルア
ミノ）フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１４−スルホ−１４−フルオロ−２−アセ
タミドテトラデカノイルアミノ）−３−メチルフェノキ
シ）酪酸 ４−（２−（１３−スルフィノ−２−オキソトリデカノ
イルアミノ）−４−メチルチオ）フェニルオキシ）酪酸 ４−（２−（１２−チオスルファトドデカノイル−３−
エン−アミノ）フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１１−ホスホノウンデカノイル−７−エン
−アミノ）フェノキシ）酪酸 ４−（２−（４−スルホ−２−フルオロ−２−ブテノイ
ルアミノ）フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１２−スルフィノドデカノイルアミノ）−
４−メチル−３−ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（１１−チオスルファトウンデカノイルアミ
ノ）−４−メチル−３−ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（１０−ホスホノデカノイルアミノ）−５−
メチル−３−ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（１１−スルフィノデカノイルアミノ）−４
−ニトロ−３−ピリジルチオ酪酸 ４−（２−（１０−チオスルファトデカノイルアミノ）
−６−メチルスルホニル−３−ピリジルオキシ酪酸、ナ
トリウム塩 ４−（２−（９−ホスホノノナノイルアミノ）５−クロ
ロ−３−ピリジルチオ酪酸 ４−（２−（１１−スルホウンデカノイルアミノ）５−
メチルスルホニル−３−ピリジルチオ）酪酸 ４−（２−（１１−スルフィノウンデカノイルアミノ）
−６−メチル−３−ピリジルチオ）酪酸 ４−（２−（１１−チオスルファトウンデカノイルアミ
ノ）−４，６−ジメチル−３−ピリジルオキシ）酪酸、
ナトリウム塩 ４−（２−（１２−ホスホノドデカノイルアミノ）−５
−（メチルチオ）−３−ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（１０−スルホデカノイルアミノ）−５−メ
トキシ−３−ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（９−スルフィノノナノイルアミノ）−４−
フルオロ−６−メチル−３−ピリジルオキシ）酪酸 ４−（２−（１２−チオスルファトドデカノイルアミ
ノ）５−（メチルアミノ）−３−ピリジルオキシ）酪
酸、ナトリウム塩 ４−（２−（１１−ホスホノウンデカノイルアミノ）４
−フェニル−３−ピリジルチオ）酪酸 ４−（２−（９−スルホノナノイルアミノ）６−メトキ
シ−３−ピリジルチオ）酪酸 ４−（２−（１２−スルフィノドデカノイルアミノ）−
６−トリフルオロメチル−３−ピリジルオキシ）酪酸 ５−（２−（１１−チオスルファトウンデカノイルアミ
ノ）−４−メチル−３−チオフェニルオキシ）吉草酸、
ナトリウム塩 ４−（２−（１１−ホスホノウンデカノイルアミノ）−
４−メチル−３−チオフェニルオキシ）酪酸 ４−（２−（１２−スルホドデカノイルアミノ）−５−
メチル−３−チオフェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１１−スルフィノウンデカノイルアミノ）
−４−メチル−３−チオフェニルチオ）酪酸 ４−（２−（１０−チオスルファトデカノイルアミノ）
−５−メチル−３−チエニルチオ）酪酸、ナトリウム塩 ４−（２−（９−ホスホノノナノイルアミノ）−４−ヒ
ドロキシ−３−チエニルオキシ）酪酸 ４−（２−（１１−スルホデカノイルアミノ）−４−メ
チルチオ−３−チエニルオキシ）酪酸 ４−（２−（１０−スルフィノデカノイルアミノ）−４
−メチルスルホニル−３−チエニルオキシ）酪酸 ４−（２−（９−チオスルファトノナノイルアミノ）−
４−メチルスルホニル−３−チエニルオキシ）酪酸、ナ
トリウム塩 ４−（２−（１２−ホスホノドデカノイルアミノ）−５
−トリフルオロメチル−３−チエニルオキシ）酪酸 ４−（２−（１１−スルホウンデカノイルアミノ）−４
−メチル−５−フェニル−３−チエニルオキシ）酪酸 ４−（２−（１１−スルフィノウンデカノイルアミノ）
−５−メチルアミノ−３−チエニルオキシ）酪酸 ４−（２−（１２−チオスルファトドデカノイルアミ
ノ）−５−ジメチルアミノ−３−チエニルオキシ）酪
酸、ナトリウム塩 ４−（２−（１１−ホスホノウンデカノイルアミノ）−
４−アミノ−３−チエニルオキシ）酪酸 本発明の好ましい化合物としては下記を含む： ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
フェニルチオ）酪酸 ４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）フェノ
キシ）酪酸 ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミノ）フェ
ノキシ）酪酸 ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミノ）フ
ェノキシ）酪酸 ４−（２−（１３−カルボキシトリデカノイルアミノ）
フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１５−カルボキシペンタデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−４−メチルフェノキシ）酪酸 ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
−５−メチルフェノキシ）酪酸
【００８２】上記の方法に従って製造した本発明の化合
物は既に述べたようにテストステロン−５α−レダクタ
ーゼを特異的に阻害する能力によって強力な抗アンドロ
ゲン物質である。
【００８３】従って本発明は特に本発明の新規な化合物
を尋常性座瘡、脂漏及び女性の多毛症のような高アンド
ロゲン症状を局所投与によって治療する方法及び上記症
状の全て及び良性前立腺肥大症を経口又は非経口投与に
よって治療する方法を提供するものである。
【００８４】本発明はまた本発明の新規な治療方法に使
用するのに適切な局所、経口及び非経口医薬処方を提供
するものである。
【００８５】良性前立腺肥大を含む５−αレダクターゼ
障害の治療に使用するために有効成分として本発明の化
合物を含有する組成物は体組織投与用の従来の賦形剤と
調合した種々の治療用投薬形例えば錠剤、カプセル剤、
液剤又は懸濁液剤として経口投与又は静脈注射によって
投与することができる。これらの製品の日用量は５０か
ら２，０００mgまで広範囲に変えられるものである。組
成物は治療を受ける患者の症状に合わせて投薬されるよ
うに５、１０、２５、５０、１００、１５０、２５０及
び５００mgを含有する数字を表示した錠剤として供給す
ることが好ましい。薬剤の有効量は１日約０．０１mgか
ら約５０mg／kg体重の投薬量レベルである。好ましい範
囲は１日約０．１mgから７mg／kg体重である。これらの
投薬量は本製品の毒性を示す量をかなり下まわってい
る。本発明の生成物を含有するカプセル剤は本発明の活
性化合物をラクトース及びステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、デンプン、タルク又は他の担
体と混合し、この混合物をゼチランカプセル中に入れる
ことによって調製することができる。錠剤は有効成分を
リン酸カルシウム、ラクトース、コーンスターチ又はス
テアリン酸マグネシウムのような従来の錠剤成分と混合
して調製するものである。液剤は合成及び天然ガム例え
ばトラガント、アラビアゴム、メチルセルロース等の適
切に香味をつけた沈澱防止剤又は分散剤に混合する。使
用される他の分散剤としてはグリセリン等がある。非経
口投与用には滅菌懸濁液剤及び液剤が望ましい。一般的
に適切な防腐剤を含む等張製剤は静脈内投与が望まれる
場合に使用される。
【００８６】尋常性座瘡、脂漏、女性の多毛症を治療す
る場合、本発明の化合物は局所投与に適した薬理学的に
許容される担体と組合わせた活性成分からなる医薬組成
物の処方で投与される。これらの局所医薬組成物は皮膚
投与に適したクリーム、軟膏、ゲル又はエアロゾル処方
とするものである。本発明の化合物を含有するこれらの
局所医薬組成物は通常約０．１％から１５％、好ましく
は約５％の活性化合物と約９５％の賦形剤を含む。
【００８７】一般的な説明で既に記載した本発明の新規
な化合物の製造方法は更に以下の実施例で具体的に説明
されるが本発明の範囲又は精神を限定するものとして解
釈されるべきではない。
【００８８】実施例１ ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルアミノ）
フェノキシ）酪酸の製造 工程Ａ ：エチル４−（２−ニトロフェノキシ）ブチレー
ト（３） 乾燥アセトン３５ml中２−ニトロフェノール（１）
（１．４ｇ、１０mM）及びエチル４−ブロモブチレート
（２．１ｇ、１．５７ml、１１mM）の攪拌溶液に粉砕し
た無水炭酸カリウム２ｇ（１４．５mM）を加える。次い
で得られた着色混合液をフェノールアニオンによる色が
消失し黄色混合液が残るまで窒素雰囲気下で穏やかに加
熱還流する。冷却し、濾過した混合液を濃縮して油状物
を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン又は塩化メチレ
ン）にかけ標記化合物（３）２．４ｇ（収率９６％）を
油状液体として得る。
【００８９】工程Ｂ：エチル４−（２−アミノフェノキ
シ）ブチレート（４） ５％パラジウム／炭素２００mgを含有する酢酸１５ml中
（３）（１．２７ｇ、５．０mM）の溶液を水素雰囲気下
（４０psig) 室温で水素の取り込みが終わるまで室温で
反応させる。次いで混合液を濾過し、真空中で濃縮する
と（４）１．０＋ｇを油状物／低融点固形分として得
る。
【００９０】工程Ｃ：ドデカン二酸、モノメチルエステ
ル（６） ジエチルドデカンジオエート（５）（３４．４ｇ、０．
１２Ｍ）を水酸化バリウム８水和物（１９．２ｇ、０．
０６Ｍ）とメタノール（２４０ml）中で Org.Syn. Col
l. Vol. III ．p.６３５と同様の方法により反応させる
と（６）２４．８ｇを白色固形物として得る。
【００９１】工程Ｄ：ドデカン二酸、モノメチルエステ
ルモノ酸クロリド（７） モノ酸（６）（１０．０ｇ、０．０４１Ｍ）及び塩化チ
オニル（１２．１ml、０．１６６Ｍ）の混合液を５時間
還流し、過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、残りの
酸クロリドを乾燥ベンゼンに溶解し濃縮して塩化チオニ
ルが残らなくなるまで繰り返して標記化合物（７）１
０．８ｇをろう状固形物として得る。
【００９２】工程Ｅ：エチル４−（２−（１１−カルボ
メトキシウンデカノイルアミノ）フェノキシ）ブチレー
ト（８） 乾燥エーテル（４０ml）中アミン（４）０．８９ｇ
（４．０mM）及び乾燥トリエチルアミン（１．２ml）の
攪拌氷冷溶液に乾燥エーテル２０ml中酸クロリド（７）
（１．０４ｇ、４．６mM）の溶液を約４分かけて加え
る。得られた混合液を低温で２０分間次に室温で一晩攪
拌する。トリエチルアミンヒドロクロリドを濾別した
後、エーテル溶液を真空中で濃縮し、残留物を溶離液と
して２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて、８２ｇシリ
カゲルカラムによるクロマトグラフィーにかけて（８）
１．４９ｇ（８５％）をろう状固形物として得る。上記
反応中エーテル／トリエチルアミンを塩化メチレン／ピ
リジンに置き換えて同様の結果を得ることができる。ま
た酸（６）を同アミンと常用のカップリング剤例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン等を用いて直接カップリングして同様の化合
物を製造することもできる。
【００９３】工程Ｆ：４−（２−（１１−カルボキシウ
ンデカノイルアミノ）フェノキシ）酪酸（９） メタノール（１００ml）中（８）（１．０ｇ、２．２２
mM）の攪拌溶液に水１mlを加え次いで２．５Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液（４．０ml）を滴下する。反応フラスコの
壁をメタノール１０mlですすぎ落とし、この混合液をＴ
ＬＣ分析が残存するエステル（モノ−又はジ−）を示さ
なくなるまで窒素雰囲気下で攪拌する。メタノールを真
空中で除去し、残留物を水１００mlに取り、溶液に攪拌
し、濾過（水２０mlで水洗）し、２Ｎ塩酸を滴下して酸
性にする。得られた沈澱を濾過し、次いで多量の水で洗
浄、乾燥して（９）０．８７ｇ（９６％）をチョーク様
白色固形物として得た。ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液は
氷酢酸４滴を含む塩化メチレン中２％メタノール１０ml
とした）により化合物は１成分であった。mp１２８．５
−１３０℃補正なし。 微量分析：計算値： Ｃ，６４．８４； Ｈ，８．１
６； Ｎ，３．４４ 実測値： Ｃ，６４．９０； Ｈ，８．３４； Ｎ，
３．３３
【００９４】工程Ｇ：エチル４−（２−アミノ−３−メ
チルフェニルチオ）ブチレート（11） 乾燥１，２−ジメトキシエタン４０ml中２−アミノチオ
フェノール（１０）（１．２５ｇ、１０mM）及びエチル
４−ブロモブチレート（２．１４ｇ、１１mM）の脱気
（Ｎ2 ）攪拌溶液に粉砕した固形無水炭酸カリウム８．
３ｇを加え、得られた混合液を窒素下で３回脱気し、反
応が完結したことをＴＬＣ分析が示すまで室温で攪拌す
る。次いで濾過した混合液を濃縮し残留物を溶離液とし
て１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル（８
５ｇ）によるフラッシュクロマトグラフィーにかけると
（１１）１．８ｇを淡褐色の油状物として得る。
【００９５】工程Ｈ：４−（２−（１１−カルボキシウ
ンデカノイルアミノ）フェニルチオ）酪酸（１３） アミン（１１）を工程（Ｅ）の方法により酸クロリド
（７）でアシル化し、得られたジエステル（エチル４−
（２−（１１−カルボメトキシウンデカノイルアミノ）
フェニルチオ）ブチレート１２を工程Ｉにおいて方法
（Ｆ）により加水分解すると、標記化合物１３、m.p.１
１３．５−１１５℃を得る。
【００９６】更にこの系の代表的な下記化合物を上述の
方法によって製造した： 14） ４−（２−（９−カルボキシノナノイルアミノ）
フェノキシ）酪酸、m.p.１２１．５−１２４．５℃ 15） ４−（２−（１０−カルボキシデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）酪酸、m.p.１１０−１１１．５℃ 16） ４−（２−（１２−カルボキシドデカノイルアミ
ノ）フェノキシ）酪酸、m.p.１１６−１１９℃ 17） ４−（２−（１３−カルボキシトリデカノイルア
ミノ）フェノキシ）酪酸、m.p.１２８−１２９．５℃ 18） ４−（２−（１５−カルボキシペンタデカノイル
アミノ）フェノキシ）酪酸、m.p.１２１−１２５℃ 19） ５−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルア
ミノ）フェノキシ）吉草酸、m.p.１１２−１１３．５℃ 20） ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルア
ミノ）−３−メチルフェノキシ）酢酸、m.p.１３４．５
−１３６．５℃ 21） ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルア
ミノ）−４−メチルフェノキシ）酢酸、m.p.９９．５−
１００．５℃ 22） ４−（２−（１１−カルボキシウンデカノイルア
ミノ）−５−メチルフェノキシ）酢酸、m.p.１０９．５
−１１３℃
【００９７】工程Ｊ：ベンジル２−ニトロフェニルエー
テル（２３） ２−ニトロフェノール（１）を工程Ａの条件下でベンジ
ルブロミドと反応させると標記エーテル（２３）を金色
油状物として得る。
【００９８】工程Ｋ：ベンジル２−アミノフェニルエー
テル（２４） 無水アンモニアで飽和したエタノール（２５ml）中ベン
ジル２−ニトロフェニルエーテル（２３）（１．１５
ｇ、５．０mM）の溶液をＴＬＣ分析が出発ニトロ化合物
の存在を示さなくなるまで水素雰囲気下（４０p.s.i)で
ラネーニッケルと攪拌する。濾過した混合液に無水窒素
を通気することによって過剰のアンモニアを除去する。
室温で減圧蒸留によりエタノールを除去すると標記化合
物（２４）１．０ｇを濃色クラストとして得、そのまま
で次の反応に用いた。また触媒としてパラジウム／炭素
を用いてエタノール又は酢酸エチル中で注意して還元す
ることによりこの化合物が得られるがモニターされない
場合にはわずかに過剰の還元で達成される。
【００９９】工程Ｌ：Ｎ−トリフルオロアセチル２−ベ
ンシルオキシアニリン（２５） 乾燥ジエチルエーテル（３０ml）中アミン（２４）
（５．０mM）の攪拌した溶液に近い液に無水炭酸ナトリ
ウム（６．０ｇ、５７mM）を加え、得られた混合液を氷
水浴中で冷却する。トリフルオロ酢酸無水物（１．５m
l、１０．６mM）をこの冷却混合液に２分かけて滴下す
ると色が帯黄赤色に変わる。２時間後、冷却浴を取り除
き混合液を室温で一晩攪拌する。濾過した後濾液を真空
中で濃縮し、次いで空気を入れて標記化合物（２５）
１．３ｇを淡褐色（縁はわずかに帯赤褐色）クラストと
して得る。
【０１００】工程Ｍ：Ｎ−メチル−２−ベンシルオキシ
アニリン（２７） （２５）（０．２９５ｇ、１．０mM）、ヨウ化メチル
（０．２５ml、４．０mM）及び無水アセトン（５．０m
l）を予め５９℃に加熱した油浴中にセットし、２分間
保持する。直ちに粉末無水水酸化カリウム（０．２２５
ｇ、４．０mM）を一度に加え浴温を６５℃に上げる。Ｋ
ＯＨの凝集がわずかに見られる。更に１５分後反応混合
液を浴から取り除き冷却し揮発分を除去する。得られた
Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ベンシル
オキシアニリン（２６）の残留物にメタノール（７ml）
を攪拌しながら加え、次いで水（１ml）及びメタノール
（２ml）（側面を洗い落とす）を加える。室温で一晩攪
拌した後、メタノールを真空中で除去し、残留物をエー
テルと水に分配し、分離し、有機層を更に水、塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
濾過したエーテル溶液を濃縮して標記化合物（２７）
（０．２１２ｇ）を油状物として得る。ジメチル化合物
はもしあるとしてもＮＭＲ、ＭＳ及びＴＬＣはほとんど
示さない。
【０１０１】工程Ｎ：Ｎ−（１１−（カルボメトキシ）
ウンデカノイル）−Ｎ−メチル−２−ベンシルオキシア
ニリン（２８） 無水ピリジン（０．３ml）を含む乾燥塩化メチレン（１
０ml）中（２７）（０．２１ｇ、１．０mM）の攪拌氷冷
溶液に（７）（０．２７ｇ、１．０３mM）を加え塩化メ
チレン（５ml）に１分かけて滴下して溶解する（塩化メ
チレンの少量をすすぎとして用いる）。３０分間冷却攪
拌した後、この混合液を室温で攪拌して反応を完結させ
る。反応混合液を１Ｎ HClで１回洗浄し、乾燥（Na2S
O4) し、濾過する。得られた残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、溶離液として２０％酢酸エ
チル／ヘキサン）にかけると標記化合物（２８）（０．
３３ｇ）を無色の油状物として得る。
【０１０２】工程Ｏ：Ｎ−（１１−（カルボメトキシ）
ウンデカノイル）−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシアニリ
ン（２９） １０％パラジウム／炭素（３０mg）を含有するメタノー
ル（１１ml）中（２８）（０．１１ｇ、０．２５mM）の
溶液を（Ｖ）が存在しなくなるまで（ＴＬＣ分析）、４
０p.s.i.水素雰囲気中で振盪する。次いで濾過した溶液
を真空中で濃縮して標記化合物（２９）を得、直ちに工
程Ｐで使用した。
【０１０３】工程Ｐ：エチル４−（２−Ｎ−（１１−カ
ルボメトキシウンデカノイル）−Ｎ−（メチル）−アミ
ノ）フェノキシブチレート（３０） 無水アセトン（１０ml）中（２９）（０．０８７ｇ、
０．２５mM）及びエチル４−ブロモブチレート（０．１
１５ml、０．８０mM）の攪拌溶液に粉砕した無水炭酸カ
リウム（０．４５ｇ、３．２mM）を加え、得られた混合
液を窒素雰囲気下で２４時間穏やかに加熱還流する。こ
の混合液を冷却、濾過濃縮し、残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、溶離液として２０％酢酸
エチル／ヘキサン）にかけて標記化合物（３０）８０mg
を無色の油状物として得る。
【０１０４】工程Ｑ：４−（２−Ｎ−（１１−カルボキ
シウンデカノイル）−Ｎ−（メチル）−アミノ）−フェ
ノキシ酪酸（３１） （３０）（０．０５５ｇ、０．１１８mM）をそのＮ−デ
スメチル類縁体（上記工程Ｆ）のように加水分解し、酸
性にした後得られた油状物を塩化メチレンで抽出した
後、標記化合物（３１）、（５１mg）を無色の油状物と
して得る。
【０１０５】工程Ｒ：エチル４−（２−（１１−ブロモ
ウンデカノイルアミノ）フェノキシ）−ブチレート（３
２） 無水塩化メチレン（９０ml）中（４）（２．６０ｇ、１
１mM）及び１１−ブロモウンデカン酸（２．６５ｇ、１
０mM）の溶液を４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．
２２ｇ、１０mM）次いでＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（２．３ｇ、１１mM）を加える（塩化メチ
レン５mlずつで４回すすぐ）。４分以内にジシクロヘキ
シルウレア（ＤＣＵ）が沈澱し始める。反応が完結した
ことをＴＬＣ分析が示したとき、この混合液を濾過し、
濾液を真空中で濃縮し、残留物をエーテルで抽出する。
合わせたエーテル抽出液を１Ｎ塩酸で１回、塩化ナトリ
ウム溶液で１回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して残留
物を得、これを攪拌し、濾過し全てのＤＣＵが除去され
るまでエーテル及び塩化メチレンで交互に濃縮する。最
終溶液を濃縮すると標記生成物（３２）（２．３５ｇ）
を油状物はとして得、これはすぐろう状固形物になる。
前者をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液
として２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると
不純な生成物の収量が非常に減少した。
【０１０６】工程Ｓ：ジエチル１０−（Ｎ−（（２−
（３−カルボエトキシ）プロピルオキシ）フェニル）カ
ルボキサミド）デシルホスホネート（３３） （３２）（０．２３５ｇ、０．５mM）及びトリエチルホ
スファイト（ＴＥＰ）（０．３ml）の攪拌混合液を窒素
雰囲気下１８０℃で８時間加熱し、冷却し、過剰のＴＥ
Ｐを真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、溶離液として酢酸エチル）にかけ
て生成物３３（０．１３ｇ）を無水透明の油状物として
得る。
【０１０７】工程Ｔ：ホスホネートエステル（３３）を
ブロモトリメチルシランを用いて分解（J. C. S. Chem.
Comm. p７３９（１９７９）の方法）すると１０−（Ｎ
−（（２−（３−（カルボエトキシ）プロピルオキシ）
フェニル）カルボキサミド）デシルホスホン酸（３４）
を得る。
【０１０８】工程Ｕ：更に（３４）を上記実施例（Ｆ）
の方法を用いて加水分解すると対応する二酸１０−（Ｎ
−（（２−（３−カルボキシ）プロピルオキシ）フェニ
ル）カルボキサミド）−デシルホスホン酸（３５）を得
る。
【０１０９】工程Ｖ：１０−（Ｎ−（（２−（３−（カ
ルボエトキシ）プロピルオキシ）フェニル）カルボキサ
ミド）デカンイソチオウロニウムブロミド（３６） エタノール（２ml）中（３２）（０．０４７ｇ、０．１
mM）の攪拌溶液を工程Ｗと同じ条件でチオウレア（０．
０１０ｇ、０．１３mM）と反応させる。反応混合液を濃
縮すると標記化合物（３６）（少量のチオウレアが混
入）を得、放置時に結晶性円形として徐々に固化する。
乾燥クロロホルムと攪拌し、次いで濾過し、濃縮すると
生成物を濃いろう状物として得る。
【０１１０】工程Ｗ：ナトリウム１０−（Ｎ−（（２−
（３−カルボエトキシ）プロピルオキシ）フェニル）カ
ルボキサミド）デカンエチオスルフェート（３７） エタノール（２．０ml）中（３２）（０．０４７ｇ、
０．１mM）の攪拌溶液に水（１０滴、徐々に）及びチオ
硫酸ナトリウム（０．０３５ｇ、０．１４mM）を加えこ
の反応混合液をＴＬＣ分析が出発ブロモ化合物を示さな
くなるまで窒素雰囲気下油浴中（浴温約９０℃）で加熱
する。次いで冷却した混合液を濃縮してエタノール及び
水を除去し白色クラストを得る。このクラストをクロロ
ホルムで抽出した後、無機分から濾過し、生成物（３
７）（４９ｇ）をグレーズとして得、これはやがてろう
状固形物になる。この生成物は著しい水溶性を有する。
（３６）又は（３７）を J. S. Showell等、J. Org. Ch
em. ２７（１９６２）２８５３又は C. Ziegler 等、J.
Org. Chem. （１９５１）６２１と同様の方法により酸
化すると対応するスルホン酸（３８）を得る。
【０１１１】工程Ｘ：エチル４−（２−ニトロピリド−
３−イルオキシ）ブチレート（４０） この化合物はエチル４−ブロモブチレート２及び２−ニ
トロ−３−ピロジノール（３９）から上記工程（Ａ）の
方法により製造した。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、１．５％メタノール／塩化メチレン溶離
液）にかけた後、痕跡量の出発フェノールを除去するた
めに生成物のエーテル溶液の希重炭酸ナトリウム洗浄を
必要とした。生成物（４０）を収率７６％で淡黄色の油
状物として得た。
【０１１２】工程Ｙ：エチル４−（２−アミノピリド−
３−イルオキシ）ブチレート（４１） この化合物は（４０）を上記工程（Ｂ）の方法により還
元して製造した。アミノ（４１）をろう状固形物として
得た。
【０１１３】工程Ｚ：エチル４−（２−（１１−カルボ
メトキシウンデカノイルアミノ）ピリド−３−イルオキ
シ）ブチレート（４２） （４１）及び（７）を上記工程（Ｅ）の方法により反応
させると標記化合物（４２）を得る。加水分解すると対
応する二酸（４−（２−（１１−カルボキシウンデカノ
イルアミノ）ピリド−３−イルオキシ）酪酸（４３）を
得る。
【０１１４】工程ＡＡ：Ｎ−（１１−カルボメトキシウ
ンデカノイル）−２−ヒドロキシアニリン（４４） 無水塩化メチレン（２５ml）中２−アミノフェノール
（０．２４ｇ、２．２mM）の攪拌した溶液に近い液に乾
燥ピリジン（０．６６ml）を加えこの混合液を氷水浴に
冷却した。塩化メチレン（２ml）中（７）（０．５２５
ｇ、２．０mM）の溶液を１分かけて加え（塩化メチレン
１．５mlずつで２回すすぐ）、この混合液を冷却攪拌し
た。３０分後浴を取り除く。室温で一晩攪拌した後この
混合液を濾過し、溶媒を真空中で除去し、残留物に空気
を入れて痕跡量のピリジンを全て除去した。生成物（４
４）をこのまま次の工程で使用した。
【０１１５】工程ＢＢ：４−（２−（１１−カルボメト
キシウンデカノイルアミノ）フェノキシ）−ブチロニト
リル（４５） （４４）及び４−ブロモブチロニトリルを上記工程
（Ａ）の条件下で反応させるとろう状固形物を得る。反
対に（４４）をエチル４−ブロモブチレートと工程
（Ａ）のように反応させると（８）を得る。
【０１１６】工程ＣＣ：４−（２−（１１−カルボメト
キシウンデカノイルアミノ）フェノキシ）−ブチルアミ
ド（４６） 塩化メチレン（３ml）中（４５）（１１mg、０．０２７
mM）の攪拌溶液に活性二酸化マンガン（１００mg）を加
え得られた懸濁液を室温で栓をして攪拌する。２、３日
後、少量の塩化メチレンと二酸化マンガン（１００mg）
を追加し反応を続ける。これをもう１回繰り返す。ＴＬ
Ｃ分析がニトリルの存在を示さなくなったとき、混合液
を濾過し、新しい塩化メチレンで触媒をよく洗い濾液を
濃縮して標記生成物（４６）をろう状固形物として得
る。
【０１１７】上記新規な単離精製化合物はそれらの帰属
した化学構造と一致したＮＭＲ及び質量スペクトルを有
した。融点は全て A. O. Spencer加熱段階で取り補正し
ていない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 323/62 7419−4Ｈ 323/65 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/75 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｄ 7537−4Ｈ 9/655 7537−4Ｈ (72)発明者 リチャード エル．トルマン アメリカ合衆国，07059 ニュージャーシ ィ，ウォーレン，アッパー ウォーレン ウェイ 29

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造： 【化１】 〔式中Ａは（ａ）ベンゼン、 （ｂ）１−２個のＮ原子、１個のＳ又はＯ原子又はその
    組合わせを含む５−６員ヘテロ芳香環から選択される
    １，２−ジ置換芳香環であり；Ｄ及びＥは独立して−CO
    OH、−CONH2 、−CONHRb、SO2OH 、−SO2NH2、−CO2R
    b 、−SSO2ONa 、SO3OH 、P(O)(OH)2 であり；ＸはＯ、
    Ｓ、SO又は SO2であり；ＲはＨ、 Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、 フェニル又は置換フェニル、 ハロ、 ハロアルキル、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 シアノ、 Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、 Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ、 Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルフィニル、 Ｃ1 −Ｃ4 アルキルスルホニル、 アミノ、 ニトロ、 Ｃ1 −Ｃ4 モノ又はジ−アルキルアミノであり；Ｒ′及
    びＲ″は独立してＨ、 ハロ、 Ｃ1 −Ｃ4 アルキル又はＣ1 −Ｃ4 アルコキシ、 アミノ、又はオキソ（ここで式中のCH−Ｒ′又はCH−
    Ｒ″は−Ｃ＝Ｏになる）であり；Ｒa はＨ、Ｃ1 −Ｃ4
    アルキルであり；Ｒb はＣ1 −Ｃ12アルキル、フェニ
    ル、又はフェニルＣ1 −Ｃ4 アルキルであり；ｙは１−
    ６であり；ｚは６−２０であり；ここで（C(Ｒ′）H)y
    及び（C(Ｒ″）H)z は独立して少なくとも１個のアルケ
    ン結合を含む置換された又は置換されないアルキル又は
    アルケニルラジカルを示すことができる〕を有する化合
    物及びその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
  2. 【請求項２】 ＸがＯである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＲがＨである請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ′又はＲ″の１つがＨである請求項１
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｙが３である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 （Ｚ）が８−１４である請求項１記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 （C(Ｒ′）H)y 及び（C(Ｒ″）H)z の両
    方がアルキルである請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 環Ａが、１−２個のＮ原子、１個のＳ又
    はＯ原子、又はその組合わせを含む、１，２−ジ置換５
    −６員ヘテロ芳香環である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物の治療的に有効な
    量を、治療を必要としている患者に非経口投与すること
    からなる尋常性座瘡、脂漏、女性の多毛症及び良性前立
    腺肥大の高アンドロゲン症状の治療方法。
  10. 【請求項１０】 薬学的に許容しうる担体及び請求項１
    記載の化合物の治療的に有効な量からなる医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8564938B2 (en) 2010-04-12 2013-10-22 Kabushiki Kaisha Toshiba Electronic apparatus

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR970006472B1 (ko) * 1987-05-07 1997-04-28 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 신규한 신나모일아미드 유도체, 그들의 제조방법, 그들을 함유하는 제약학적 조성물 및 그들의 사용
DE3872937T2 (de) * 1987-05-11 1993-01-21 Ono Pharmaceutical Co Benzoylaminophenoxybuttersaeure-derivate.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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