JPH06321929A - 医薬化合物 - Google Patents
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- JPH06321929A JPH06321929A JP6069286A JP6928694A JPH06321929A JP H06321929 A JPH06321929 A JP H06321929A JP 6069286 A JP6069286 A JP 6069286A JP 6928694 A JP6928694 A JP 6928694A JP H06321929 A JPH06321929 A JP H06321929A
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 糖尿病合併症又は再発狭窄症の処置を目的と
する医薬化合物を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ）： 〔式中、ｎ及びｍは０，１又は２、Ｒ１及びＲ２はハロ
ゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒド
ロキシなどを示す〕で示される化合物、及びその化合物
を含有する医薬組成物。
する医薬化合物を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ）： 〔式中、ｎ及びｍは０，１又は２、Ｒ１及びＲ２はハロ
ゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒド
ロキシなどを示す〕で示される化合物、及びその化合物
を含有する医薬組成物。
Description
【０００１】本発明の化合物は細胞分裂に対する抗増殖
作用を有しているので、過剰な細胞増殖又はプロテアー
ゼ放出が重要な病因の１つである疾患の処置に使用でき
ることが示される。従って、本発明の化合物は糖尿病合
併症及び再発狭窄症の処置に有用である。糖尿病性網膜
症、腎障害及び神経障害などの糖尿病合併症は大部分が
微小血管機能の異常の結果である。血管機能の変化には
血管透過性の増大及び血流の変化などがある。これらの
変化は糖尿病合併症の臨床症状の発現よりも先に起こ
る。
作用を有しているので、過剰な細胞増殖又はプロテアー
ゼ放出が重要な病因の１つである疾患の処置に使用でき
ることが示される。従って、本発明の化合物は糖尿病合
併症及び再発狭窄症の処置に有用である。糖尿病性網膜
症、腎障害及び神経障害などの糖尿病合併症は大部分が
微小血管機能の異常の結果である。血管機能の変化には
血管透過性の増大及び血流の変化などがある。これらの
変化は糖尿病合併症の臨床症状の発現よりも先に起こ
る。
【０００２】糖尿病性網膜症及び増殖性硝子体網膜症の
後期段階は新たな血管の発育、即ち血管形成によって特
徴付けられる。血管形成の初期の事象の１つは、基底膜
の溶解に関連するプロテアーゼの分泌である。このプロ
テアーゼにはプラスミノーゲンアクチベーター、プロコ
ラゲナーゼ及びプロストロメリシンなどが包含される。
ウロキナーゼ（uＰＡ）及び組織プラスミノーゲンアク
チベーター（tＰＡ）などのプラスミノーゲンアクチベ
ーターはチモーゲンであるプラスミノーゲンを開裂して
活性なセリンプロテアーゼであるプラスミンを生成させ
るセリンプロテアーゼである。プラスミンは基底膜成分
の開裂によって直接的に、又はプロコラゲナーゼ及びプ
ロストロメリシンの開裂により活性なコラゲナーゼ及び
ストロメリシンを生成させることによって間接的に、基
底膜の完全性に影響を与えることができる。このように
してなされる基底膜の溶解により、内皮細胞は微小血管
から漏れだし、新血管形成が開始される。
後期段階は新たな血管の発育、即ち血管形成によって特
徴付けられる。血管形成の初期の事象の１つは、基底膜
の溶解に関連するプロテアーゼの分泌である。このプロ
テアーゼにはプラスミノーゲンアクチベーター、プロコ
ラゲナーゼ及びプロストロメリシンなどが包含される。
ウロキナーゼ（uＰＡ）及び組織プラスミノーゲンアク
チベーター（tＰＡ）などのプラスミノーゲンアクチベ
ーターはチモーゲンであるプラスミノーゲンを開裂して
活性なセリンプロテアーゼであるプラスミンを生成させ
るセリンプロテアーゼである。プラスミンは基底膜成分
の開裂によって直接的に、又はプロコラゲナーゼ及びプ
ロストロメリシンの開裂により活性なコラゲナーゼ及び
ストロメリシンを生成させることによって間接的に、基
底膜の完全性に影響を与えることができる。このように
してなされる基底膜の溶解により、内皮細胞は微小血管
から漏れだし、新血管形成が開始される。
【０００３】プラスミン生成の増大は糖尿病性微小血管
の透過性に関して幾つかの結果を招く。プラスミンは基
底膜成分を直接的に分解でき、あるいはストロメリシン
を活性化し、それによりヘパリン・スルフェイト・プロ
テオグリカン（ＨＳＰＧ）の正常な代謝回転に直接的又
は間接的に影響することができる。ＨＳＰＧは血管の透
過性及び発育制御に関係しているので、ＨＳＰＧのこの
分解の増大は膜からそれを枯渇させ、血管透過性の増大
を招くことがある。微小血管不全は、プロテインキナー
ゼＣ（ＰＫＣ）調節経路を部分的に介して媒介される内
皮細胞の異常な活性化によって引き起こされる。MacGre
gorら, J Clin Invest, 83: 90-94(1988)；Leeら, Pro
c.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.86: 5141-5145(1989)を参照の
こと。
の透過性に関して幾つかの結果を招く。プラスミンは基
底膜成分を直接的に分解でき、あるいはストロメリシン
を活性化し、それによりヘパリン・スルフェイト・プロ
テオグリカン（ＨＳＰＧ）の正常な代謝回転に直接的又
は間接的に影響することができる。ＨＳＰＧは血管の透
過性及び発育制御に関係しているので、ＨＳＰＧのこの
分解の増大は膜からそれを枯渇させ、血管透過性の増大
を招くことがある。微小血管不全は、プロテインキナー
ゼＣ（ＰＫＣ）調節経路を部分的に介して媒介される内
皮細胞の異常な活性化によって引き起こされる。MacGre
gorら, J Clin Invest, 83: 90-94(1988)；Leeら, Pro
c.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.86: 5141-5145(1989)を参照の
こと。
【０００４】内皮細胞の活性化を阻害し又は逆にし、か
つ微小血管機能の変化を阻害する物質は糖尿病の合併症
にかかった組織の正常な構造及び機能を保持するうえで
有益な作用を有している。このような物質は糖尿病患者
の生活の質とその生涯とを改善させるであろう。再発狭
窄症は、経皮的経内腔血管形成術（ＰＴＣＡ）、アセレ
クトミー(atherectomy)、レーザー血管形成、及び動脈
バイパス移植術による狭窄動脈の手術干渉後の主要な長
期合併症を残したままである。ＰＴＣＡを受けた約３５
％の患者では術後３−６カ月以内で再閉塞が起こる。血
管再発狭窄症を処置するための現在の戦略には、ステン
トなどの装置による機械的介入、又はヘパリン、低分子
量ヘパリン、クマリン、アスピリン、魚油、カルシウム
拮抗剤、ステロイド、及びプロスタサイクリンなどの薬
学療法が包含される。これらの戦略では再閉塞率を抑止
することができず、血管再発狭窄症を処置及び予防する
には効率的でなかった。Hermansら, American Heart Jo
urnal 122:171-187(1991年7月)，「経皮的経内腔血管形
成術後の再発狭窄症の予防：「魔法の銃弾」について検
索」を参照のこと。
つ微小血管機能の変化を阻害する物質は糖尿病の合併症
にかかった組織の正常な構造及び機能を保持するうえで
有益な作用を有している。このような物質は糖尿病患者
の生活の質とその生涯とを改善させるであろう。再発狭
窄症は、経皮的経内腔血管形成術（ＰＴＣＡ）、アセレ
クトミー(atherectomy)、レーザー血管形成、及び動脈
バイパス移植術による狭窄動脈の手術干渉後の主要な長
期合併症を残したままである。ＰＴＣＡを受けた約３５
％の患者では術後３−６カ月以内で再閉塞が起こる。血
管再発狭窄症を処置するための現在の戦略には、ステン
トなどの装置による機械的介入、又はヘパリン、低分子
量ヘパリン、クマリン、アスピリン、魚油、カルシウム
拮抗剤、ステロイド、及びプロスタサイクリンなどの薬
学療法が包含される。これらの戦略では再閉塞率を抑止
することができず、血管再発狭窄症を処置及び予防する
には効率的でなかった。Hermansら, American Heart Jo
urnal 122:171-187(1991年7月)，「経皮的経内腔血管形
成術後の再発狭窄症の予防：「魔法の銃弾」について検
索」を参照のこと。
【０００５】再発狭窄症は損傷に対して応答する平滑筋
細胞の移動と増殖を特徴としている。この平滑筋の増殖
を阻害する物質は再発狭窄症の処置及び予防に有用であ
る。本発明は過剰な細胞増殖が病因の重要な部分を占め
ている哺乳動物の疾患を処置するのに有用である化合物
を開示する。つまり、本発明は式(Ｉ)：
細胞の移動と増殖を特徴としている。この平滑筋の増殖
を阻害する物質は再発狭窄症の処置及び予防に有用であ
る。本発明は過剰な細胞増殖が病因の重要な部分を占め
ている哺乳動物の疾患を処置するのに有用である化合物
を開示する。つまり、本発明は式(Ｉ)：
【化５】 で示される化合物に関する。本発明はさらに、糖尿病合
併症及び再発狭窄症の処置に対するこれら化合物の用途
に関する。
併症及び再発狭窄症の処置に対するこれら化合物の用途
に関する。
【０００６】本発明は過剰な細胞増殖又はプロテアーゼ
放出の起こっている疾患又は免疫疾患を処置する方法で
あって、式(Ｉ)：
放出の起こっている疾患又は免疫疾患を処置する方法で
あって、式(Ｉ)：
【化６】 ［式中、ｎ及びｍは個別に０、１又は２であり、Ｒ１は
ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アル
キルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ
−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボ
ニル、−ＣＯＯＲ5（ここに、Ｒ５はエステル基であ
る）、−ＣＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ７又は−ＮＲ6Ｒ7（こ
こに、Ｒ６及びＲ７は個別に水素、又はＣ1−Ｃ4アルキ
ルである）であり、Ｒ２はハロゲン、トリフルオロメチ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−
Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1
−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ト
リフルオロメトキシ、カルボニル、−ＣＯＯＲ8（ここ
に、Ｒ８はエステル基である）、−ＣＯＲ9、−ＣＯＮ
Ｒ9Ｒ10又は−ＮＲ9Ｒ10（ここに、Ｒ９及びＲ10は個別
に水素、又はＣ1−Ｃ4アルキルである）であり、Ｒ３は
ニトリル、カルボキシ又は−ＣＯＯＲ11（ここに、Ｒ11
はエステル基である）であり、そしてＲ４は−ＮＲ12Ｒ
13、−ＮＲ12ＣＯＲ13、−Ｎ(ＣＯＲ12)２又は−Ｎ＝Ｃ
ＨＯＣＨ2Ｒ12（ここに、Ｒ12及びＲ13は個別に水素又
はＣ1−Ｃ4アルキルである）、又は式：
ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、
ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アル
キルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ
−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボ
ニル、−ＣＯＯＲ5（ここに、Ｒ５はエステル基であ
る）、−ＣＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ７又は−ＮＲ6Ｒ7（こ
こに、Ｒ６及びＲ７は個別に水素、又はＣ1−Ｃ4アルキ
ルである）であり、Ｒ２はハロゲン、トリフルオロメチ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−
Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1
−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ト
リフルオロメトキシ、カルボニル、−ＣＯＯＲ8（ここ
に、Ｒ８はエステル基である）、−ＣＯＲ9、−ＣＯＮ
Ｒ9Ｒ10又は−ＮＲ9Ｒ10（ここに、Ｒ９及びＲ10は個別
に水素、又はＣ1−Ｃ4アルキルである）であり、Ｒ３は
ニトリル、カルボキシ又は−ＣＯＯＲ11（ここに、Ｒ11
はエステル基である）であり、そしてＲ４は−ＮＲ12Ｒ
13、−ＮＲ12ＣＯＲ13、−Ｎ(ＣＯＲ12)２又は−Ｎ＝Ｃ
ＨＯＣＨ2Ｒ12（ここに、Ｒ12及びＲ13は個別に水素又
はＣ1−Ｃ4アルキルである）、又は式：
【化７】 （ここに、ＸはＣ2−Ｃ4アルキレンである）で示される
基、又は置換されていることある１−ピロリルである］
で示される化合物又はその塩の有効量を、処置を必要と
している患者に投与することを特徴とする方法に関す
る。
基、又は置換されていることある１−ピロリルである］
で示される化合物又はその塩の有効量を、処置を必要と
している患者に投与することを特徴とする方法に関す
る。
【０００７】このように、本発明は上記式(Ｉ)で示され
る化合物の有効量を処置を必要としている患者に投与す
ることを特徴とする糖尿病合併症の処置の方法に関す
る。本発明はまた、上記式(Ｉ)で示される化合物の有効
量を処置を必要としている患者に投与することを特徴と
する再発狭窄症の処置の方法に関する。さらに、本発明
は式(Ｉ)で示される化合物、及び１つ又はそれ以上の製
薬的に許容される担体、そのための希釈剤又は賦形剤を
含有している医薬組成物に関する。
る化合物の有効量を処置を必要としている患者に投与す
ることを特徴とする糖尿病合併症の処置の方法に関す
る。本発明はまた、上記式(Ｉ)で示される化合物の有効
量を処置を必要としている患者に投与することを特徴と
する再発狭窄症の処置の方法に関する。さらに、本発明
は式(Ｉ)で示される化合物、及び１つ又はそれ以上の製
薬的に許容される担体、そのための希釈剤又は賦形剤を
含有している医薬組成物に関する。
【０００８】上記の化合物は以下の例外はあるが新規化
合物である。従って、本発明はさらに、上記の式(Ｉ)の
化合物であって、(ｉ) ｍが０の場合、Ｒ３がニトリル
であり、Ｒ４が−ＮＨ２であり、ｎは０でなく、−
(Ｒ1)ｎは２−フルオロ、２−クロロ、２−メトキシ、
３−フルオロ、３−ニトロ、４−メチル、４−メトキシ
又は３，４−ジメトキシではなく、そして(ii) ｍが０
の場合、Ｒ３が−ＣＯＯＣ2Ｈ5であり、Ｒ４が−ＮＨ2
であり、ｎは０でなく、−(Ｒ1)ｎは２−フルオロ又は
２−クロロではない、化合物を提供する。
合物である。従って、本発明はさらに、上記の式(Ｉ)の
化合物であって、(ｉ) ｍが０の場合、Ｒ３がニトリル
であり、Ｒ４が−ＮＨ２であり、ｎは０でなく、−
(Ｒ1)ｎは２−フルオロ、２−クロロ、２−メトキシ、
３−フルオロ、３−ニトロ、４−メチル、４−メトキシ
又は３，４−ジメトキシではなく、そして(ii) ｍが０
の場合、Ｒ３が−ＣＯＯＣ2Ｈ5であり、Ｒ４が−ＮＨ2
であり、ｎは０でなく、−(Ｒ1)ｎは２−フルオロ又は
２−クロロではない、化合物を提供する。
【０００９】上記の式(Ｉ)において、ハロゲンとは例え
ば、フルオロ、クロロ又はブロモを意味する。Ｃ1−Ｃ4
アルキルには例えば、メチル、エチル、プロピル及びブ
チルが包含され、メチル又はエチルが好ましい。Ｃ1−
Ｃ4アルコキシとは酸素を介してアリール核に結合する
上記のアルキル基の１つであり、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ
とはイオウを介して結合するアルキル基である。ヒドロ
キシアルキル及びヒドロキシアルコキシは好ましくは、
それぞれ式：ＨＯ(ＣＨ2)x−及びＨＯ(ＣＨ2)xＯ−［こ
こに、ｘは１−４である］で示される基である。ｎが１
又は２であり、ナフト核に１又は２つの置換分が存在す
る場合、それらは７から１０位のいずれの位置にあって
もよく、置換分が２つの場合は、それらの置換分は同一
又は異なっていてもよい。ナフト核は非置換又は唯一の
置換分を有するものが好ましい。
ば、フルオロ、クロロ又はブロモを意味する。Ｃ1−Ｃ4
アルキルには例えば、メチル、エチル、プロピル及びブ
チルが包含され、メチル又はエチルが好ましい。Ｃ1−
Ｃ4アルコキシとは酸素を介してアリール核に結合する
上記のアルキル基の１つであり、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ
とはイオウを介して結合するアルキル基である。ヒドロ
キシアルキル及びヒドロキシアルコキシは好ましくは、
それぞれ式：ＨＯ(ＣＨ2)x−及びＨＯ(ＣＨ2)xＯ−［こ
こに、ｘは１−４である］で示される基である。ｎが１
又は２であり、ナフト核に１又は２つの置換分が存在す
る場合、それらは７から１０位のいずれの位置にあって
もよく、置換分が２つの場合は、それらの置換分は同一
又は異なっていてもよい。ナフト核は非置換又は唯一の
置換分を有するものが好ましい。
【００１０】Ｒ１が−ＣＯＯＲ５の場合、Ｒ５はエステ
ル基であり、好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、特にメチル
又はエチルであり、Ｒ２が−ＣＯＯＲ８の場合、Ｒ８は
Ｃ1−Ｃ4アルキルが好ましく、特にメチル又はエチルが
好ましい。Ｒ３基はニトリルが好ましいが、カルボキシ
又は−ＣＯＯＲ11［ここに、Ｒ11はエステル基であり、
好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、特にメチル又はエチルで
ある］であってもよい。Ｒ４基は好ましくは−ＮＨ2で
ある。Ｒ４が１−ピロリルである場合、それは例えば１
つ又は２つのＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシ、ヒドロキ
シＣ1−Ｃ4アルキル、又は−ＣＨＯ基によって置換され
ていてもよい。
ル基であり、好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、特にメチル
又はエチルであり、Ｒ２が−ＣＯＯＲ８の場合、Ｒ８は
Ｃ1−Ｃ4アルキルが好ましく、特にメチル又はエチルが
好ましい。Ｒ３基はニトリルが好ましいが、カルボキシ
又は−ＣＯＯＲ11［ここに、Ｒ11はエステル基であり、
好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、特にメチル又はエチルで
ある］であってもよい。Ｒ４基は好ましくは−ＮＨ2で
ある。Ｒ４が１−ピロリルである場合、それは例えば１
つ又は２つのＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシ、ヒドロキ
シＣ1−Ｃ4アルキル、又は−ＣＨＯ基によって置換され
ていてもよい。
【００１１】本発明の方法に使用できる好ましい化合物
のグループは、ｎ及びｍが個別に０、１又は２であり、
Ｒ１がハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、又はＣ
1−Ｃ4アルコキシであり、Ｒ２がヒドロキシ、カルボキ
シル、又はＣ1−Ｃ4アルコキシであって７、８、９又は
１０位のいずれかに結合しているものであり、Ｒ３がニ
トリルであり、Ｒ４がＮＨ2である式(Ｉ)で示される化
合物である。
のグループは、ｎ及びｍが個別に０、１又は２であり、
Ｒ１がハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、又はＣ
1−Ｃ4アルコキシであり、Ｒ２がヒドロキシ、カルボキ
シル、又はＣ1−Ｃ4アルコキシであって７、８、９又は
１０位のいずれかに結合しているものであり、Ｒ３がニ
トリルであり、Ｒ４がＮＨ2である式(Ｉ)で示される化
合物である。
【００１２】本発明の方法に使用できる特に好ましい化
合物のグループは、式：
合物のグループは、式：
【化８】 ［式中、Ｒ14は３−ニトロ、３−ハロゲン又は３−トリ
フルオロメチルである］で示される化合物である。
フルオロメチルである］で示される化合物である。
【００１３】例えばＲ1、Ｒ２又はＲ３が−ＣＯＯＨで
ある場合、塩を形成して存在する機会があることは理解
される。これらは周知の塩基から誘導することができ
る。塩基塩の例には、水酸化アンモニウム、及びアルカ
リ及びアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩
から誘導される塩、並びに脂肪族及び芳香族アミン、脂
肪族ジアミン及びヒドロキシアルキルアミン類から誘導
される塩がある。このような塩を製造するうえで特に有
用な塩基には水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭
酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、メ
チルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シク
ロヘキシルアミン、及びエタノールアミンが挙げられ
る。カリウム、ナトリウム及びリチウム塩の形態が特に
好ましい。
ある場合、塩を形成して存在する機会があることは理解
される。これらは周知の塩基から誘導することができ
る。塩基塩の例には、水酸化アンモニウム、及びアルカ
リ及びアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩
から誘導される塩、並びに脂肪族及び芳香族アミン、脂
肪族ジアミン及びヒドロキシアルキルアミン類から誘導
される塩がある。このような塩を製造するうえで特に有
用な塩基には水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭
酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、メ
チルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シク
ロヘキシルアミン、及びエタノールアミンが挙げられ
る。カリウム、ナトリウム及びリチウム塩の形態が特に
好ましい。
【００１４】製薬的に許容される塩に加えて、他の塩も
本発明に包含される。これらは、化合物を精製するうえ
での中間体、又は例えば別の製薬的に許容される酸付加
塩を製造するための中間体、又は同定、特性化もしくは
精製するうえでの中間体、として役立つことができる。
本発明の化合物はエナンチオマーを与える不斉炭素を含
有していることは理解されよう。本発明の化合物は通
常、ラセミ体として製造されるので、その形態で使用す
るのが簡便である場合があるが、常法によって所望によ
り個々のエナンチオマーに分離することもできる。この
ようなラセミ体及び個々のエナンチオマーも本発明の一
部を構成している。
本発明に包含される。これらは、化合物を精製するうえ
での中間体、又は例えば別の製薬的に許容される酸付加
塩を製造するための中間体、又は同定、特性化もしくは
精製するうえでの中間体、として役立つことができる。
本発明の化合物はエナンチオマーを与える不斉炭素を含
有していることは理解されよう。本発明の化合物は通
常、ラセミ体として製造されるので、その形態で使用す
るのが簡便である場合があるが、常法によって所望によ
り個々のエナンチオマーに分離することもできる。この
ようなラセミ体及び個々のエナンチオマーも本発明の一
部を構成している。
【００１５】特定のフェニル−置換ナフト［２，１−
ｂ］ピラン類の合成はFathy Fahim Abdel-Latif, India
n Journal of Chemistry 29B,664-666(1990)、及びElag
ameyら, Collection Czechoslovak Chem Commun., 53,
1534-1538(1988)、Sharaninら,Zhurnal Organicheskoi
Khimii, 18,9,2003-2005(1982)、及びKlokolら, Zhurna
l Organicheskoi Khimii, 23,2,412-421(1987)に記載さ
れている。しかし、これらの開示されている化合物に
は、生物学的特性又は活性が何ら特定されていない。
ｂ］ピラン類の合成はFathy Fahim Abdel-Latif, India
n Journal of Chemistry 29B,664-666(1990)、及びElag
ameyら, Collection Czechoslovak Chem Commun., 53,
1534-1538(1988)、Sharaninら,Zhurnal Organicheskoi
Khimii, 18,9,2003-2005(1982)、及びKlokolら, Zhurna
l Organicheskoi Khimii, 23,2,412-421(1987)に記載さ
れている。しかし、これらの開示されている化合物に
は、生物学的特性又は活性が何ら特定されていない。
【００１６】本発明はさらに、式(Ｉ)で示される化合物
の製造方法であって、(１) 式(II)：
の製造方法であって、(１) 式(II)：
【化９】 で示される化合物を式(III)：
【化１０】 で示される化合物と反応させ、Ｒ４が−ＮＨ2である式
(Ｉ)の化合物を製造するか、又は
(Ｉ)の化合物を製造するか、又は
【００１７】(２) 式(IＶ)：
【化１１】 で示される化合物をＲ４が−ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12ＣＯ
Ｒ13、−Ｎ(ＣＯＲ12)2、−Ｎ＝ＣＨＯＣＨ2Ｒ12、置換
されていることある１−ピロリル、又は式：
Ｒ13、−Ｎ(ＣＯＲ12)2、−Ｎ＝ＣＨＯＣＨ2Ｒ12、置換
されていることある１−ピロリル、又は式：
【化１２】 で示される基である式(Ｉ)の化合物に変換することを特
徴とする方法をも包含している。
徴とする方法をも包含している。
【００１８】上記の工程(１)では、反応を０℃から１０
０℃の温度において、例えばエタノールなどの有機溶媒
の存在下に行うのが好ましい。式(II)の化合物は知られ
ており、既知の方法によって容易に合成することができ
る。式(III)の反応体は、好ましくは温度２０℃−１０
０℃にて、ピペリジンなどの触媒としての有機塩基の存
在下、例えばエタノールなどの有機溶媒を用いて式: Ｒ3ＣＨ2ＣＮ で示される適当なニトリル化合物を式：
０℃の温度において、例えばエタノールなどの有機溶媒
の存在下に行うのが好ましい。式(II)の化合物は知られ
ており、既知の方法によって容易に合成することができ
る。式(III)の反応体は、好ましくは温度２０℃−１０
０℃にて、ピペリジンなどの触媒としての有機塩基の存
在下、例えばエタノールなどの有機溶媒を用いて式: Ｒ3ＣＨ2ＣＮ で示される適当なニトリル化合物を式：
【化１３】 で示されるアルデヒド化合物と反応させることにより製
造することができる。式(III)の反応体は単離する必要
がなく、直接式(II)との反応に使用することができる。
これらのニトリル及びアルデヒド反応体は既知化合物で
あり、当業者に既知の方法によって製造することができ
る。
造することができる。式(III)の反応体は単離する必要
がなく、直接式(II)との反応に使用することができる。
これらのニトリル及びアルデヒド反応体は既知化合物で
あり、当業者に既知の方法によって製造することができ
る。
【００１９】工程(２)では、式(IＶ)で示される遊離の
エナミン化合物を反応(１)によって製造し、次いでそれ
をＲ４が他の置換分である化合物に変換すればよい。例
えば、遊離のアミノ基は式：Ｒ12Ｘ又はＲ13Ｘ［ここ
に、Ｘはハロゲン又は(Ｒ12)2ＳＯ4もしくは(Ｒ13)2Ｓ
Ｏ4］で示される反応体によってアルキル化することに
より、モノ−又はジ−アルキル化された生成物を入手す
ることができる。同様に、アミノ基はＲ12ＣＯＸ又は
(Ｒ12ＣＯ)2Ｏなどのアシル・ハライド又は酸無水物に
よってアシル化することにより、Ｒ４が−ＮＨＣＯＲ12
又は−Ｎ(ＣＯＲ12)2である化合物を入手することがで
きる。Ｒ４が−Ｎ＝ＣＨＯＣＨ2Ｒ12である化合物は、
適当なオルトギ酸トリアルキルと反応させることにより
製造される。Ｒ４が１−ピロリルである場合、置換され
ていることある適当なフランとの反応によって製造する
ことができる。
エナミン化合物を反応(１)によって製造し、次いでそれ
をＲ４が他の置換分である化合物に変換すればよい。例
えば、遊離のアミノ基は式：Ｒ12Ｘ又はＲ13Ｘ［ここ
に、Ｘはハロゲン又は(Ｒ12)2ＳＯ4もしくは(Ｒ13)2Ｓ
Ｏ4］で示される反応体によってアルキル化することに
より、モノ−又はジ−アルキル化された生成物を入手す
ることができる。同様に、アミノ基はＲ12ＣＯＸ又は
(Ｒ12ＣＯ)2Ｏなどのアシル・ハライド又は酸無水物に
よってアシル化することにより、Ｒ４が−ＮＨＣＯＲ12
又は−Ｎ(ＣＯＲ12)2である化合物を入手することがで
きる。Ｒ４が−Ｎ＝ＣＨＯＣＨ2Ｒ12である化合物は、
適当なオルトギ酸トリアルキルと反応させることにより
製造される。Ｒ４が１−ピロリルである場合、置換され
ていることある適当なフランとの反応によって製造する
ことができる。
【００２０】上述のように、これらの化合物は糖尿病合
併症の処置に有用である。本発明の化合物の活性は、活
性化内皮細胞を使用するインビトロ試験によって同定し
た。Buzneyら，Investigative Ophthalmology and Visua
l Sciences, 24:470-483の操作の改変法によって、ウシ
眼由来の網膜毛細血管内皮細胞の培養を開始した。ウシ
眼を地方屠殺場から氷上に輸送した。外眼筋をその眼か
ら切り取り、その眼を口鋸状部(ora serrata)の後方で
二等分した。眼の硝子体及び前房部分を廃棄し、神経−
網膜を後方の眼杯から切除した。２０匹のウシから得た
網膜を集め、ハンクス食塩水(Hank's saline)中にてホ
モジナイズした（テフロン／ガラス・ホモジナイザーの
５ストローク）。得られたホモジネートを３５０μフィ
ルターに通して大きな細胞残骸を除去し、また２１０μ
フィルターに通して大きな血管を除去した。この微小血
管を８５μフィルター上に集めた。得られた微小血管を
ハンクス食塩水中に再懸濁し、ハンクス食塩水中にて
７．５mｇ/ml 細菌コラゲナーゼ［ベーリンガー・マン
ハイム，インディアナポリス］で１時間消化した（３７
℃）。得られた細胞を遠心（１００×Ｇ、１０分）によ
ってペレット化し、内皮成長培地（ＥＧＭ，Clonetic
s）５ml 中に再懸濁し、ゼラチン被覆Ｔ−２５フラスコ
中に接種した。２４時間後、細胞をトリプシン処理し、
ゼラチン被覆Ｔ２２５にて再プレートした。７日目にそ
して１４日目に再び、培養物を、蛍光プローブ（１，
１'−ジオクタデシル−３，３，３，３−テトラメチル
−インドカルボシアニン過塩素酸）で標識したアセチル
化リポタンパク質で標識した。Voytaら, J.Cell Biolog
y. 99:2034-2040に記載されているようにして蛍光細胞
ソーターを使用して内皮細胞を夾雑細胞型から分離し
た。
併症の処置に有用である。本発明の化合物の活性は、活
性化内皮細胞を使用するインビトロ試験によって同定し
た。Buzneyら，Investigative Ophthalmology and Visua
l Sciences, 24:470-483の操作の改変法によって、ウシ
眼由来の網膜毛細血管内皮細胞の培養を開始した。ウシ
眼を地方屠殺場から氷上に輸送した。外眼筋をその眼か
ら切り取り、その眼を口鋸状部(ora serrata)の後方で
二等分した。眼の硝子体及び前房部分を廃棄し、神経−
網膜を後方の眼杯から切除した。２０匹のウシから得た
網膜を集め、ハンクス食塩水(Hank's saline)中にてホ
モジナイズした（テフロン／ガラス・ホモジナイザーの
５ストローク）。得られたホモジネートを３５０μフィ
ルターに通して大きな細胞残骸を除去し、また２１０μ
フィルターに通して大きな血管を除去した。この微小血
管を８５μフィルター上に集めた。得られた微小血管を
ハンクス食塩水中に再懸濁し、ハンクス食塩水中にて
７．５mｇ/ml 細菌コラゲナーゼ［ベーリンガー・マン
ハイム，インディアナポリス］で１時間消化した（３７
℃）。得られた細胞を遠心（１００×Ｇ、１０分）によ
ってペレット化し、内皮成長培地（ＥＧＭ，Clonetic
s）５ml 中に再懸濁し、ゼラチン被覆Ｔ−２５フラスコ
中に接種した。２４時間後、細胞をトリプシン処理し、
ゼラチン被覆Ｔ２２５にて再プレートした。７日目にそ
して１４日目に再び、培養物を、蛍光プローブ（１，
１'−ジオクタデシル−３，３，３，３−テトラメチル
−インドカルボシアニン過塩素酸）で標識したアセチル
化リポタンパク質で標識した。Voytaら, J.Cell Biolog
y. 99:2034-2040に記載されているようにして蛍光細胞
ソーターを使用して内皮細胞を夾雑細胞型から分離し
た。
【００２１】網膜毛細血管内皮細胞を９６ウエル平板に
接種し、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するＥＧ
Ｍ中で全面成長（１０5細胞／ウエル）するまで発育さ
せた。検定の２４時間前に、その培地をデュベッコ改変
イーグル培地(Dubecco's Modified Eagle's Medium)に
変更した。得られた細胞を５０nＭ ４−ｂホルボール１
２，１３−ジブチレート（４−ｂ ＰＤＢu）で処理し、
ＰＫＣを不活化し、糖尿病状態の活性化内皮表現型特性
を生じさせた。活性化細胞を試験化合物の一連の希釈物
で処理した。ホルボールエステル及び試験化合物は培養
培地に加える前にＤＭＳＯに溶解した。得られた培養物
を３７℃で４８時間インキュベートした。処置後、０．
５％トリトンＸ−１００中、２５mＭ ＮＨ4ＯＨで細胞
を細胞溶解した。
接種し、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するＥＧ
Ｍ中で全面成長（１０5細胞／ウエル）するまで発育さ
せた。検定の２４時間前に、その培地をデュベッコ改変
イーグル培地(Dubecco's Modified Eagle's Medium)に
変更した。得られた細胞を５０nＭ ４−ｂホルボール１
２，１３−ジブチレート（４−ｂ ＰＤＢu）で処理し、
ＰＫＣを不活化し、糖尿病状態の活性化内皮表現型特性
を生じさせた。活性化細胞を試験化合物の一連の希釈物
で処理した。ホルボールエステル及び試験化合物は培養
培地に加える前にＤＭＳＯに溶解した。得られた培養物
を３７℃で４８時間インキュベートした。処置後、０．
５％トリトンＸ−１００中、２５mＭ ＮＨ4ＯＨで細胞
を細胞溶解した。
【００２２】ウシ網膜毛細血管内皮細胞の活性化を、細
胞溶解物の細胞プラスミノーゲンアクチベーター（Ｐ
Ａ）の変動によってモニターした。プラスミノーゲンア
クチベーター活性は、合成基質Ｈ−Ｄ−バリル−Ｌ−ロ
イシル−リシン−ｐ−ニトロアニリン二塩酸塩［Kabi］
を使用し、細胞溶解物５０μl において測定した。
胞溶解物の細胞プラスミノーゲンアクチベーター（Ｐ
Ａ）の変動によってモニターした。プラスミノーゲンア
クチベーター活性は、合成基質Ｈ−Ｄ−バリル−Ｌ−ロ
イシル−リシン−ｐ−ニトロアニリン二塩酸塩［Kabi］
を使用し、細胞溶解物５０μl において測定した。
【００２３】全面成長したウシ網膜毛細血管内皮細胞を
ＰＤＢuで４８時間処理すると、細胞層に関連するＰＡ
活性が１２倍に増大し、培地中に放出されるＰＡが１２
倍に増大した。細胞の数も２倍に増大した。この活性の
増大は、ＰＫＣを活性化することが知られているホルボ
ールエステル（４−ｂ ＰＤＢu、４−ｂ ＰＭＡであっ
て、４−ａ ＰＤＢu、４−ａ ＰＭＡでない）で処理し
た後でのみ起こった。検定混合物からプラスミノーゲン
を排除した場合には合成基質の開裂が認められなかった
が、このことはホルボール処理培養物にて観察される活
性の増大がプラスミノーゲンのアクチベーター（活性化
因子）に限定されていることを示している。４−ｂ Ｐ
ＤＢu及び４−ｂ ＰＭＡについて作成した用量−応答曲
線はＩＣ50がそれぞれ５０nＭ 及び５nＭ であることを
示している。ホルボールエステルで長期に（少なくとも
８時間）刺激した場合にのみ、ＰＡ活性の増大が観察さ
れた。ＰＡ活性は７２時間まで時間及び用量依存的に増
大し続けたが、内皮細胞の活性化を維持するにはホルボ
ールエステルを用いる一定の刺激が必要であった。ホル
ボールエステルの除去により、ＰＡ活性が急速に正常レ
ベルにまで復帰した。
ＰＤＢuで４８時間処理すると、細胞層に関連するＰＡ
活性が１２倍に増大し、培地中に放出されるＰＡが１２
倍に増大した。細胞の数も２倍に増大した。この活性の
増大は、ＰＫＣを活性化することが知られているホルボ
ールエステル（４−ｂ ＰＤＢu、４−ｂ ＰＭＡであっ
て、４−ａ ＰＤＢu、４−ａ ＰＭＡでない）で処理し
た後でのみ起こった。検定混合物からプラスミノーゲン
を排除した場合には合成基質の開裂が認められなかった
が、このことはホルボール処理培養物にて観察される活
性の増大がプラスミノーゲンのアクチベーター（活性化
因子）に限定されていることを示している。４−ｂ Ｐ
ＤＢu及び４−ｂ ＰＭＡについて作成した用量−応答曲
線はＩＣ50がそれぞれ５０nＭ 及び５nＭ であることを
示している。ホルボールエステルで長期に（少なくとも
８時間）刺激した場合にのみ、ＰＡ活性の増大が観察さ
れた。ＰＡ活性は７２時間まで時間及び用量依存的に増
大し続けたが、内皮細胞の活性化を維持するにはホルボ
ールエステルを用いる一定の刺激が必要であった。ホル
ボールエステルの除去により、ＰＡ活性が急速に正常レ
ベルにまで復帰した。
【００２４】ニュートラルレッド検定を使用し、同様の
培養物の組みの細胞毒性を測定した。Borenfreund,E.及
びPuerner,J, J.Tiss.Cult.Meth. 9:7(1984)。内皮細胞
活性化を阻害する本発明化合物の効能は細胞毒性とは別
個のものであることが判明した。一般には、本発明の化
合物は、ホルボールエステルによって誘発される内皮細
胞活性化の阻害に有効であることが示された。表１に
は、このモデルにおける代表的化合物のＰＡ ＥＤ50値
を示している。インビトロ内皮細胞モデルを以下のモデ
ルによって同系（in situ）及びインビボ活性と相関さ
せた。
培養物の組みの細胞毒性を測定した。Borenfreund,E.及
びPuerner,J, J.Tiss.Cult.Meth. 9:7(1984)。内皮細胞
活性化を阻害する本発明化合物の効能は細胞毒性とは別
個のものであることが判明した。一般には、本発明の化
合物は、ホルボールエステルによって誘発される内皮細
胞活性化の阻害に有効であることが示された。表１に
は、このモデルにおける代表的化合物のＰＡ ＥＤ50値
を示している。インビトロ内皮細胞モデルを以下のモデ
ルによって同系（in situ）及びインビボ活性と相関さ
せた。
【００２５】肉芽組織小室モデルによって、高グルコー
スによって誘発される血流及び透過性の増大をブロック
する本発明化合物の能力がin situで評価される。この
モデルでは、正常なラットの背中から円形のヒフを切除
し、ステンレス鋼ネジ頭式チャンバーに載せる。このチ
ャンバー内で新たな肉芽組織が形成される。このチャン
バーに毎日２回、７日間３０−３５mＭ グルコース
（０．５ml）を添加し、糖尿病に類似した血管不全を誘
発させた。即ち、これは血管透過性が増大し、血流が増
大している。血流は放射線標識化微小球を用いて測定
し、透過性は放射性ヨウ素化アルブミン（125Ｉ／
131Ｉ）を用いて二元標識手法によって定量した。この
モデルの詳細は TIltonら, Diabetes 38:1258-1270 及
び Williamsonら, J.Clin.Invest.85:1167-1172にて見
いだすことができる。代表的化合物をＤＭＳＯに溶解
し、平衡塩溶液中に希釈して終濃度２０又は５０μＭと
した。肉芽チャンバー組織を毎日２回、７日間処理し、
グルコース誘導血管不全に対する代表的化合物の作用を
測定した。肉芽チャンバーに３０−３５mＭ グルコース
を添加し、血管透過性の増大及び血流の増大によって特
徴付けられる血管不全を誘発させた。
スによって誘発される血流及び透過性の増大をブロック
する本発明化合物の能力がin situで評価される。この
モデルでは、正常なラットの背中から円形のヒフを切除
し、ステンレス鋼ネジ頭式チャンバーに載せる。このチ
ャンバー内で新たな肉芽組織が形成される。このチャン
バーに毎日２回、７日間３０−３５mＭ グルコース
（０．５ml）を添加し、糖尿病に類似した血管不全を誘
発させた。即ち、これは血管透過性が増大し、血流が増
大している。血流は放射線標識化微小球を用いて測定
し、透過性は放射性ヨウ素化アルブミン（125Ｉ／
131Ｉ）を用いて二元標識手法によって定量した。この
モデルの詳細は TIltonら, Diabetes 38:1258-1270 及
び Williamsonら, J.Clin.Invest.85:1167-1172にて見
いだすことができる。代表的化合物をＤＭＳＯに溶解
し、平衡塩溶液中に希釈して終濃度２０又は５０μＭと
した。肉芽チャンバー組織を毎日２回、７日間処理し、
グルコース誘導血管不全に対する代表的化合物の作用を
測定した。肉芽チャンバーに３０−３５mＭ グルコース
を添加し、血管透過性の増大及び血流の増大によって特
徴付けられる血管不全を誘発させた。
【００２６】ストレプトゾトシン誘発糖尿病のラットモ
デルにより、ストレプトゾトシン(streprozotocin)誘発
性糖尿病に関連する微小血管不全をブロックする本発明
化合物の能力をインビボ評価した。ラットにストレプト
ゾトシンを注射して糖尿病を起こさせ、そのラットが代
表的化合物０．１％を含有する餌を自由に食べられるよ
うに与えた。血流は放射線標識化微小球を用いて測定
し、透過性は放射性ヨウ素化アルブミン（125Ｉ／
131Ｉ）を用いる二元標識手法によって定量した。この
モデルの詳細は Tiltonら, Diabetes 38:1258-1270 及
び Williamsonら, J.Clin.Invest.85:1167-1172に見い
だすことができる。
デルにより、ストレプトゾトシン(streprozotocin)誘発
性糖尿病に関連する微小血管不全をブロックする本発明
化合物の能力をインビボ評価した。ラットにストレプト
ゾトシンを注射して糖尿病を起こさせ、そのラットが代
表的化合物０．１％を含有する餌を自由に食べられるよ
うに与えた。血流は放射線標識化微小球を用いて測定
し、透過性は放射性ヨウ素化アルブミン（125Ｉ／
131Ｉ）を用いる二元標識手法によって定量した。この
モデルの詳細は Tiltonら, Diabetes 38:1258-1270 及
び Williamsonら, J.Clin.Invest.85:1167-1172に見い
だすことができる。
【００２７】さらに、本発明の化合物は血管平滑筋細胞
の増殖を阻害することが示された。このことは、ウサギ
の動脈から誘導した平滑筋細胞の培養物を使用し、ＤＮ
Ａ合成を測定してその増殖を調べることで証明された。
細胞は Ross, J.of Cell Bio. 50:172(1971)に記載され
ている外植方法によって入手した。細胞を９６ウエルの
マイクロタイター平板内でプレートした。この培養物は
全面成長し、発育が阻止された。次いで、この細胞を、
０．５−２％血小板貯蔵血漿、２mＭ Ｌ−グルタミン、
１００Ｕ／ml ペニシリン、１００μｇ/ml ストレプト
マイシン、１μＣi／ml 3Ｈ−チミジン、２０nｇ／ml
血小板誘導化成長因子、及び種々の濃度の本発明化合物
を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に
移した。化合物の貯蔵溶液はジメチルスルホキシド中で
調製し、次いで上記の検定培地中にて適当な濃度（０．
０１−１０μｇ/ml）に希釈した。次に、細胞を５％Ｃ
Ｏ2／９５％空気の下、３７℃で２４時間インキュベー
トした。２４時間の終了時点で、細胞をメタノール中で
固定化した。ＤＮＡへの3Ｈチミジンの取り込みを、Bon
inら, Exp.Cell Res. 181:475-482(1989)に記載されて
いるシンチレーション計数によって測定した。
の増殖を阻害することが示された。このことは、ウサギ
の動脈から誘導した平滑筋細胞の培養物を使用し、ＤＮ
Ａ合成を測定してその増殖を調べることで証明された。
細胞は Ross, J.of Cell Bio. 50:172(1971)に記載され
ている外植方法によって入手した。細胞を９６ウエルの
マイクロタイター平板内でプレートした。この培養物は
全面成長し、発育が阻止された。次いで、この細胞を、
０．５−２％血小板貯蔵血漿、２mＭ Ｌ−グルタミン、
１００Ｕ／ml ペニシリン、１００μｇ/ml ストレプト
マイシン、１μＣi／ml 3Ｈ−チミジン、２０nｇ／ml
血小板誘導化成長因子、及び種々の濃度の本発明化合物
を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に
移した。化合物の貯蔵溶液はジメチルスルホキシド中で
調製し、次いで上記の検定培地中にて適当な濃度（０．
０１−１０μｇ/ml）に希釈した。次に、細胞を５％Ｃ
Ｏ2／９５％空気の下、３７℃で２４時間インキュベー
トした。２４時間の終了時点で、細胞をメタノール中で
固定化した。ＤＮＡへの3Ｈチミジンの取り込みを、Bon
inら, Exp.Cell Res. 181:475-482(1989)に記載されて
いるシンチレーション計数によって測定した。
【００２８】本発明の化合物による平滑筋細胞の増殖阻
害作用をさらに、指数増殖期の細胞に対するそれらの効
果を調べることによって証明した。ウサギ大動脈由来の
平滑筋細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２mＭ Ｌ−グルタ
ミン、１００ Ｕ／ml ペニシリン、及び１００μｇ/ml
ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ中、１２ウエル
組織培養平板に接種した。２４時間後、細胞を接着さ
せ、その培地を、２％血小板貯蔵血漿、２mＭ Ｌ−グル
タミン、１００ Ｕ／ml ペニシリン、１００μｇ/ml ス
トレプトマイシン、４０nｇ／ml 血小板誘導化成長因子
及び指摘した濃度の本発明化合物を含有するＤＭＥＭと
置き換えた。細胞を４日間発育させる。細胞をトリプシ
ンで処理し、ＺＭ−コールター・カウンターを用いる計
数によって各培養物における細胞の数を測定した。
害作用をさらに、指数増殖期の細胞に対するそれらの効
果を調べることによって証明した。ウサギ大動脈由来の
平滑筋細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２mＭ Ｌ−グルタ
ミン、１００ Ｕ／ml ペニシリン、及び１００μｇ/ml
ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ中、１２ウエル
組織培養平板に接種した。２４時間後、細胞を接着さ
せ、その培地を、２％血小板貯蔵血漿、２mＭ Ｌ−グル
タミン、１００ Ｕ／ml ペニシリン、１００μｇ/ml ス
トレプトマイシン、４０nｇ／ml 血小板誘導化成長因子
及び指摘した濃度の本発明化合物を含有するＤＭＥＭと
置き換えた。細胞を４日間発育させる。細胞をトリプシ
ンで処理し、ＺＭ−コールター・カウンターを用いる計
数によって各培養物における細胞の数を測定した。
【００２９】上記の試験での活性は、本発明の化合物が
再発狭窄症の処置に効果的であることを示している。表
１は、3Ｈ−チミジン導入モデルにて試験した代表的化
合物のＩＣ50値を示している。このように、本発明は具
体的には、再発狭窄症を処置する方法であって、このよ
うな処置を必要としている患者に式(Ｉ)の化合物の有効
量を投与することを特徴とする方法に関する。
再発狭窄症の処置に効果的であることを示している。表
１は、3Ｈ−チミジン導入モデルにて試験した代表的化
合物のＩＣ50値を示している。このように、本発明は具
体的には、再発狭窄症を処置する方法であって、このよ
うな処置を必要としている患者に式(Ｉ)の化合物の有効
量を投与することを特徴とする方法に関する。
【００３０】本発明の化合物は種々の経路から、例えば
経口又は直腸経路から、局所的に又は腸管外から、例え
ば注射によって、通常は医薬製剤の形態を使用して投与
することができる。このような製剤も本発明の一部を構
成するものであり、それは製薬業界にて周知の手法によ
って調製され、通常は製薬的に許容される希釈剤又は担
体と共に少なくとも１つの活性化合物を含有させる。本
発明の製剤を調製するには、活性成分を通常は担体と共
に混合するか、又は担体によって希釈し、及び／又は例
えばカプセル、サシエ、ペーパーもしくは他の容器の形
態にできる担体で包嚢する。担体が希釈剤として役立つ
場合には、それは活性成分のためのビヒクル、賦形剤又
は媒質として機能する固形、半固形又は液状物質であれ
ばよい。従って、本発明の組成物は固形では錠剤、ロゼ
ンジ剤、サシエ剤、カッシュ剤、エリキシル剤、懸濁剤
の形態に、又は液体媒質では、活性化合物を例えば１０
重量％までで含有する軟膏剤、ゼラチン軟及び硬カプセ
ル剤、坐剤、注射溶液剤、及び懸濁剤、及び滅菌パッケ
ージング粉末剤とすることができる。
経口又は直腸経路から、局所的に又は腸管外から、例え
ば注射によって、通常は医薬製剤の形態を使用して投与
することができる。このような製剤も本発明の一部を構
成するものであり、それは製薬業界にて周知の手法によ
って調製され、通常は製薬的に許容される希釈剤又は担
体と共に少なくとも１つの活性化合物を含有させる。本
発明の製剤を調製するには、活性成分を通常は担体と共
に混合するか、又は担体によって希釈し、及び／又は例
えばカプセル、サシエ、ペーパーもしくは他の容器の形
態にできる担体で包嚢する。担体が希釈剤として役立つ
場合には、それは活性成分のためのビヒクル、賦形剤又
は媒質として機能する固形、半固形又は液状物質であれ
ばよい。従って、本発明の組成物は固形では錠剤、ロゼ
ンジ剤、サシエ剤、カッシュ剤、エリキシル剤、懸濁剤
の形態に、又は液体媒質では、活性化合物を例えば１０
重量％までで含有する軟膏剤、ゼラチン軟及び硬カプセ
ル剤、坐剤、注射溶液剤、及び懸濁剤、及び滅菌パッケ
ージング粉末剤とすることができる。
【００３１】適当な担体の幾つかの例を挙げれば、乳
糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニト
ール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギネート、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチ
ルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピ
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油などがあ
る。注射用の製剤は当業者に周知のように、患者への投
与後に迅速に、持続的に、又は徐放的に活性成分を放出
するように製剤化することができる。
糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニト
ール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギネート、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチ
ルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピ
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油などがあ
る。注射用の製剤は当業者に周知のように、患者への投
与後に迅速に、持続的に、又は徐放的に活性成分を放出
するように製剤化することができる。
【００３２】製剤が単位投与形態の場合、各単位用量は
好ましくは５mｇ−５００mｇ、例えば２５mｇ−２００m
ｇとする。「単位投与形態」なる用語は、ヒト被験者及
び動物にとって単位投与に適切な物理的に独立した単位
であって、それぞれの単位が所望の治療効果を与えるよ
う計算された有効物質の予め決められた量を必要な製薬
的な担体と共に含有しているものを意味する。本明細書
にて使用している「有効量又は有効な量」とは、細胞の
活性化又は増殖を阻害、ブロック又は可逆的にすること
のできる本発明化合物の量を意味する。本発明の方法が
目的とする活性には、医療的な治療的処置及び／又は、
要すれば予防的処置の両者が包含される。治療及び／又
は予防的作用を達成するための本発明に従って投与され
る化合物の具体的な用量は当然ながら、例えば投与する
化合物、投与経路及び処置する症状などの患者に伴われ
る具体的な状況に応じて決定される。
好ましくは５mｇ−５００mｇ、例えば２５mｇ−２００m
ｇとする。「単位投与形態」なる用語は、ヒト被験者及
び動物にとって単位投与に適切な物理的に独立した単位
であって、それぞれの単位が所望の治療効果を与えるよ
う計算された有効物質の予め決められた量を必要な製薬
的な担体と共に含有しているものを意味する。本明細書
にて使用している「有効量又は有効な量」とは、細胞の
活性化又は増殖を阻害、ブロック又は可逆的にすること
のできる本発明化合物の量を意味する。本発明の方法が
目的とする活性には、医療的な治療的処置及び／又は、
要すれば予防的処置の両者が包含される。治療及び／又
は予防的作用を達成するための本発明に従って投与され
る化合物の具体的な用量は当然ながら、例えば投与する
化合物、投与経路及び処置する症状などの患者に伴われ
る具体的な状況に応じて決定される。
【００３３】本発明の化合物は広範な用量範囲で有効で
あり、例えば１日当たりの用量は通常０．５−３００m
ｇ/kg の範囲であり、より普通には５−１００mｇ/kg
の範囲内である。しかし、投与する有効量は、処置する
症状、投与する化合物の選択、及び投与経路の選択など
の相当する状況を参酌して臨床医によって決定されるべ
きものであることは理解されよう。「処置」なる用語
は、本発明の化合物を投与して、徴候の発現を防止し、
その徴候を緩和し、又はその疾患、症状又は障害を排除
することを包含する。再発狭窄症の処置では、本発明の
化合物を局所又は全身供給によって投与することができ
る。全身供給には、生物全体に本発明化合物を導入する
手法が包含される。全体供給の例には経口及び静脈内投
与が挙げられる。
あり、例えば１日当たりの用量は通常０．５−３００m
ｇ/kg の範囲であり、より普通には５−１００mｇ/kg
の範囲内である。しかし、投与する有効量は、処置する
症状、投与する化合物の選択、及び投与経路の選択など
の相当する状況を参酌して臨床医によって決定されるべ
きものであることは理解されよう。「処置」なる用語
は、本発明の化合物を投与して、徴候の発現を防止し、
その徴候を緩和し、又はその疾患、症状又は障害を排除
することを包含する。再発狭窄症の処置では、本発明の
化合物を局所又は全身供給によって投与することができ
る。全身供給には、生物全体に本発明化合物を導入する
手法が包含される。全体供給の例には経口及び静脈内投
与が挙げられる。
【００３４】本発明の化合物の局所供給は、化合物を増
殖性部位又はその近傍に投与する種々の手法によって行
われる。局所供給の手法の例には以下のものがあるが、
これらは限定的なものでなく、利用できる手法の単なる
説明である。つまり、局所供給カテーテル、部位特異的
な担体、インプラント(移植)、又は直接注入などであ
る。カテーテルによる局所供給により、製薬的な活性物
質を増殖性の損傷部位に直接投与することができる。バ
ルーンカテーテルを使用する局所供給の例がＥＰ０ ３
８３ ４９２ Ａ２及び米国特許第４，６３６，１９５号
（Wolinsky, 1987年1月13日）に開示されている。
殖性部位又はその近傍に投与する種々の手法によって行
われる。局所供給の手法の例には以下のものがあるが、
これらは限定的なものでなく、利用できる手法の単なる
説明である。つまり、局所供給カテーテル、部位特異的
な担体、インプラント(移植)、又は直接注入などであ
る。カテーテルによる局所供給により、製薬的な活性物
質を増殖性の損傷部位に直接投与することができる。バ
ルーンカテーテルを使用する局所供給の例がＥＰ０ ３
８３ ４９２ Ａ２及び米国特許第４，６３６，１９５号
（Wolinsky, 1987年1月13日）に開示されている。
【００３５】移植による局所供給とは、医薬活性物質を
含有するマトリックスを増殖損傷部位に外科的に設置す
ることである。移植されたマトリックスは拡散、化学反
応、又は溶媒活性化因子によって医薬活性物質を放出す
る。Langer, Science 249:1527-1533(1990年9月)。移植
による局所供給の例はステント(stent)の使用によるも
のである。ステントは冠動脈のつぶれ、及び再狭窄を機
械的に防止するよう設計する。医薬活性物質をそのステ
ントに含有させれば、薬物は直接的に増殖部位に供給さ
れる。この手法による局所供給はKohn, Pharmaceutical
Technoogy (1990年10月)に記載されている。第２の例
は、医薬活性物質を含有するポリマーを液状形態で損傷
内に注入する供給系である。この際には、ポリマーは硬
化して移植物をin situで形成する。この手法はＰＣＴ
ＷＯ ９０／０３７６８（Donn, 1990年4月19日）に記載
されている。もう１つの例は、ポリマー系の管腔内シー
リングによる医薬活性物質の供給である。この手法はカ
テーテルを使用し、ポリマー移植物を管腔の内側表面に
適用する。生体分解性のポリマー移植物に導入された医
薬活性物質は従って、外科術部位にて放出される。これ
はＰＣＴ ＷＯ ９０／０１９６９に記載されている［Sc
hindler, 1989年8月23日］。移植物による最後の局所供
給の例はビヒクル又は微小粒子体を増殖部位に直接注入
することによるものである。これらの微小粒子体は、タ
ンパク質、脂質、炭水化物又は合成ポリマーなどの物質
から構成させることができる。これらの微小粒子体は、
微小粒子全体にわたって、又は微小粒子を被覆して含有
される医薬活性物質を有する。微小粒子体をの供給系導
入はLange, Science 249:1527-1533(1990年9月)、及びM
athiowitzら, J.App.Poly.Sci., 26:809(1981)に記載さ
れている。
含有するマトリックスを増殖損傷部位に外科的に設置す
ることである。移植されたマトリックスは拡散、化学反
応、又は溶媒活性化因子によって医薬活性物質を放出す
る。Langer, Science 249:1527-1533(1990年9月)。移植
による局所供給の例はステント(stent)の使用によるも
のである。ステントは冠動脈のつぶれ、及び再狭窄を機
械的に防止するよう設計する。医薬活性物質をそのステ
ントに含有させれば、薬物は直接的に増殖部位に供給さ
れる。この手法による局所供給はKohn, Pharmaceutical
Technoogy (1990年10月)に記載されている。第２の例
は、医薬活性物質を含有するポリマーを液状形態で損傷
内に注入する供給系である。この際には、ポリマーは硬
化して移植物をin situで形成する。この手法はＰＣＴ
ＷＯ ９０／０３７６８（Donn, 1990年4月19日）に記載
されている。もう１つの例は、ポリマー系の管腔内シー
リングによる医薬活性物質の供給である。この手法はカ
テーテルを使用し、ポリマー移植物を管腔の内側表面に
適用する。生体分解性のポリマー移植物に導入された医
薬活性物質は従って、外科術部位にて放出される。これ
はＰＣＴ ＷＯ ９０／０１９６９に記載されている［Sc
hindler, 1989年8月23日］。移植物による最後の局所供
給の例はビヒクル又は微小粒子体を増殖部位に直接注入
することによるものである。これらの微小粒子体は、タ
ンパク質、脂質、炭水化物又は合成ポリマーなどの物質
から構成させることができる。これらの微小粒子体は、
微小粒子全体にわたって、又は微小粒子を被覆して含有
される医薬活性物質を有する。微小粒子体をの供給系導
入はLange, Science 249:1527-1533(1990年9月)、及びM
athiowitzら, J.App.Poly.Sci., 26:809(1981)に記載さ
れている。
【００３６】部位特異的な担体による局所供給は、医薬
活性物質を、増殖性細胞にその薬物を指向又は結合させ
る担体に接着させることである。この供給手法の例とし
ては、タンパク質リガンド又はモノクローナル抗体又は
膜アンカー化リンカーなどの担体を使用することが挙げ
られる。Lange, Science 249:1527-1533(1990年9月)；L
angworth, Genetic Engineering News (1990年9月)。直
接注入による局所供給は、滅菌食塩溶液などの不活性担
体中に懸濁させた本発明化合物の微細粒子を増殖性の部
位に直接的に注入することである。局所供給の例は単な
る例示であって、相互に包括的なものではない。例え
ば、微小粒子を増殖性の平滑筋細胞に供給するのは、局
所供給カテーテル又は直接的注入によっても行うことが
できる。
活性物質を、増殖性細胞にその薬物を指向又は結合させ
る担体に接着させることである。この供給手法の例とし
ては、タンパク質リガンド又はモノクローナル抗体又は
膜アンカー化リンカーなどの担体を使用することが挙げ
られる。Lange, Science 249:1527-1533(1990年9月)；L
angworth, Genetic Engineering News (1990年9月)。直
接注入による局所供給は、滅菌食塩溶液などの不活性担
体中に懸濁させた本発明化合物の微細粒子を増殖性の部
位に直接的に注入することである。局所供給の例は単な
る例示であって、相互に包括的なものではない。例え
ば、微小粒子を増殖性の平滑筋細胞に供給するのは、局
所供給カテーテル又は直接的注入によっても行うことが
できる。
【００３７】再発狭窄症を処置するための本発明化合物
の用量は投与方法、及び患者の個々の状況によって変動
する。有効量は血管平滑筋細胞の移動及び増殖を阻害す
るに充分な量である。好ましい用量範囲は、約１μg／
日から約５００，０００μg／日を増殖性部位又はその
付近に供給すると規定される。本発明の代表的化合物の
製造方法を以下の製造例及び実施例によって説明する。
の用量は投与方法、及び患者の個々の状況によって変動
する。有効量は血管平滑筋細胞の移動及び増殖を阻害す
るに充分な量である。好ましい用量範囲は、約１μg／
日から約５００，０００μg／日を増殖性部位又はその
付近に供給すると規定される。本発明の代表的化合物の
製造方法を以下の製造例及び実施例によって説明する。
【００３８】製造例 ２−フルオロベンジリデンマロニトリル ２−フルオロベンズアルデヒド（１５．８ml）をエタノ
ール（１００ml）に溶解し、その撹拌溶液にマロニトリ
ル（９．９ｇ）を加えた。得られた溶液を加熱還流し、
その加熱を中断してピペリジン（４滴）を滴加した。激
しい反応が落ち着いたなら、溶液を１５分間加熱し、次
いで冷却した。生成物の結晶を濾別し、エタノールで洗
浄した。融点：１２２℃。
ール（１００ml）に溶解し、その撹拌溶液にマロニトリ
ル（９．９ｇ）を加えた。得られた溶液を加熱還流し、
その加熱を中断してピペリジン（４滴）を滴加した。激
しい反応が落ち着いたなら、溶液を１５分間加熱し、次
いで冷却した。生成物の結晶を濾別し、エタノールで洗
浄した。融点：１２２℃。
【００３９】実施例１ ２−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−ナフ
ト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル ３−ニトロベンズアルデヒド（７．６ｇ）及びマロノニ
トリル（３．３ｇ）を加熱還流下にエタノール（４０m
l）に溶解した。３−ニトロベンジリデンマロノニトリ
ル中間体の結晶が生成してから２−ナフトール（７．２
ｇ）を加え、次いでピペリジン（５ml）を加えた。得ら
れた溶液を１時間加熱し、次いで環境温度の撹拌下に２
４時間放置した。得られた固形物を濾別し、エタノール
で洗浄し、乾燥した。融点：２３７℃。
ト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル ３−ニトロベンズアルデヒド（７．６ｇ）及びマロノニ
トリル（３．３ｇ）を加熱還流下にエタノール（４０m
l）に溶解した。３−ニトロベンジリデンマロノニトリ
ル中間体の結晶が生成してから２−ナフトール（７．２
ｇ）を加え、次いでピペリジン（５ml）を加えた。得ら
れた溶液を１時間加熱し、次いで環境温度の撹拌下に２
４時間放置した。得られた固形物を濾別し、エタノール
で洗浄し、乾燥した。融点：２３７℃。
【００４０】実施例２ ２−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）−４Ｈ−ナフ
ト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル ２−ナフトール（３．３ｇ）を撹拌下にエタノール（４
４ml）に溶解した。３−ニトロベンジリデンマロノニト
リル（４．５ｇ）を加え、次いでピペリジン（２．３m
l）を加えた。得られた溶液を環境温度にて４５分間撹
拌すると、この時間内に固形物が沈殿した。得られた生
成物を濾別し、エタノールで洗浄した。イソプロパノー
ルから再結晶し、クリーム状の結晶を入手した。融点：
２３８−２４１℃。
ト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル ２−ナフトール（３．３ｇ）を撹拌下にエタノール（４
４ml）に溶解した。３−ニトロベンジリデンマロノニト
リル（４．５ｇ）を加え、次いでピペリジン（２．３m
l）を加えた。得られた溶液を環境温度にて４５分間撹
拌すると、この時間内に固形物が沈殿した。得られた生
成物を濾別し、エタノールで洗浄した。イソプロパノー
ルから再結晶し、クリーム状の結晶を入手した。融点：
２３８−２４１℃。
【００４１】上記と同様の製造方法によって以下の化合
物を製造した。実施例３ ２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−ナフ
ト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル 融点：１７０−１７２℃。実施例４ ２−アミノ−４−（２−ニトロフェニル）−４Ｈ−ナフ
ト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル 融点：２８４．５−２８６℃。実施例５ ２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ−ナフ
ト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル 融点：２２２−２２４℃。
物を製造した。実施例３ ２−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−ナフ
ト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル 融点：１７０−１７２℃。実施例４ ２−アミノ−４−（２−ニトロフェニル）−４Ｈ−ナフ
ト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル 融点：２８４．５−２８６℃。実施例５ ２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−４Ｈ−ナフ
ト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル 融点：２２２−２２４℃。
【００４２】実施例６ ２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−ナフ
ト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル 融点：２３７．５−２３９℃。実施例７ ２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−ナ
フト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル 融点：２７２．５−２７４℃。実施例８ ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−ナ
フト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル 融点：２３０−２３２．５℃。
ト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル 融点：２３７．５−２３９℃。実施例７ ２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−ナ
フト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル 融点：２７２．５−２７４℃。実施例８ ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−ナ
フト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル 融点：２３０−２３２．５℃。
【００４３】実施例９ ２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−ナ
フト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル 融点：２９２−２９４．５℃。実施例１０ ２−アミノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボ
ニトリル 融点：１９７−１９９℃。実施例１１ ２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）
−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−７−カルボン酸 融点：＞２９５℃。
フト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル 融点：２９２−２９４．５℃。実施例１０ ２−アミノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボ
ニトリル 融点：１９７−１９９℃。実施例１１ ２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）
−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−７−カルボン酸 融点：＞２９５℃。
【００４４】実施例１２ ２−アミノ−１０−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェ
ニル）−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カル
ボニトリル 融点：２４８−２５０℃。（２，３−ナフタレン・ジオ
ールから）実施例１３ ２−アミノ−６−メトキシ−４−（３−ニトロフェニ
ル）−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボ
ニトリル 融点：２５１−２５２．５℃。（７−メトキシ−２−ナ
フトールから）実施例１４ ２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−７−カルボ
ン酸 融点：＞３００℃。（６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸
から）
ニル）−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カル
ボニトリル 融点：２４８−２５０℃。（２，３−ナフタレン・ジオ
ールから）実施例１３ ２−アミノ−６−メトキシ−４−（３−ニトロフェニ
ル）−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボ
ニトリル 融点：２５１−２５２．５℃。（７−メトキシ−２−ナ
フトールから）実施例１４ ２−アミノ−３−シアノ−４−（３−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−７−カルボ
ン酸 融点：＞３００℃。（６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸
から）
【００４５】実施例１５ ２−アミノ−３−シアノ−４−（３−カルボキシフェニ
ル）−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−７−カルボ
ン酸 融点：＞２６０℃。（６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸
から）実施例１６ ２−アミノ−３−シアノ−４−［３−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル］−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラ
ン−７−カルボン酸 融点：２６３−２６６℃。（６−ヒドロキシ−２−ナフ
トエ酸から）
ル）−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−７−カルボ
ン酸 融点：＞２６０℃。（６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸
から）実施例１６ ２−アミノ−３−シアノ−４−［３−（トリフルオロメ
トキシ）フェニル］−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラ
ン−７−カルボン酸 融点：２６３−２６６℃。（６−ヒドロキシ−２−ナフ
トエ酸から）
【００４６】実施例１７ ３−シアノ−２−エトキシメチレンアミノ−４−（３−
ニトロフェニル）−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン
−７−カルボン酸エチル ２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）
−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−７−カルボン酸
（３．２６ｇ）をオルソギ酸トリエチル（４０ml）中に
磁気スラーターで懸濁し、還流温度にした。この温度で
数時間の後、８０−１２０℃で出てくる画分を留去し
た。オルソギ酸トリエチル（２０ml）をさらに加え、還
流を１８−２４時間続行した。得られた溶液を蒸発乾固
し、残基をメタノールでトリチュレートし、酢酸エチル
から再結晶することで、白色結晶を入手した。融点：１
８７．５−１８９．５℃。
ニトロフェニル）−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン
−７−カルボン酸エチル ２−アミノ−３−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）
−４Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−７−カルボン酸
（３．２６ｇ）をオルソギ酸トリエチル（４０ml）中に
磁気スラーターで懸濁し、還流温度にした。この温度で
数時間の後、８０−１２０℃で出てくる画分を留去し
た。オルソギ酸トリエチル（２０ml）をさらに加え、還
流を１８−２４時間続行した。得られた溶液を蒸発乾固
し、残基をメタノールでトリチュレートし、酢酸エチル
から再結晶することで、白色結晶を入手した。融点：１
８７．５−１８９．５℃。
【００４７】以下に製剤例を挙げて、本発明をさらに説
明する。実施例１８ ゼラチン軟カプセル 各ゼラチン軟カプセルはそれぞれ、以下の成分を含有す
る。 活性成分 １５０mｇ アカシア油 １５０mｇ これらを共に混合した後、得られた混合物を適当な装置
を用いてゼラチン軟カプセルに充填する。
明する。実施例１８ ゼラチン軟カプセル 各ゼラチン軟カプセルはそれぞれ、以下の成分を含有す
る。 活性成分 １５０mｇ アカシア油 １５０mｇ これらを共に混合した後、得られた混合物を適当な装置
を用いてゼラチン軟カプセルに充填する。
【００４８】実施例１９ ゼラチン硬カプセル 各カプセルはそれぞれ、以下の成分を含有する。 活性成分 ５０mｇ ＰＥＧ４０００ ２５０mｇ ＰＥＧ４０００を融解し、それを活性成分と混合する。
融解させた状態で混合物をカプセルの型に充填し、冷却
する。
融解させた状態で混合物をカプセルの型に充填し、冷却
する。
【００４９】実施例２０ 活性成分１０mｇを含有する錠剤はそれぞれ以下のよう
にして調製される： 活性成分 １０mｇ デンプン １６０mｇ 微結晶セルロール １００mｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） １３mｇ カルボキシメチルデンプン・ナトリウム １４mｇ ステアリン酸マグネシウム ３mｇ 総 量 ３００mｇ 活性成分、デンプン及びセルロースを充分に混合する。
得られた粉末にポリビニルピロリドンの溶液を混合し、
ふるいに通す。このようにして調製した顆粒を乾燥し、
再度ふるいに通す。次いで、その顆粒にカルボキシメチ
ルデンプン・ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム
を加え、混合した後、打錠装置により圧縮し、それぞれ
の重量が３００mｇの錠剤を得る。
にして調製される： 活性成分 １０mｇ デンプン １６０mｇ 微結晶セルロール １００mｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） １３mｇ カルボキシメチルデンプン・ナトリウム １４mｇ ステアリン酸マグネシウム ３mｇ 総 量 ３００mｇ 活性成分、デンプン及びセルロースを充分に混合する。
得られた粉末にポリビニルピロリドンの溶液を混合し、
ふるいに通す。このようにして調製した顆粒を乾燥し、
再度ふるいに通す。次いで、その顆粒にカルボキシメチ
ルデンプン・ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム
を加え、混合した後、打錠装置により圧縮し、それぞれ
の重量が３００mｇの錠剤を得る。
【００５０】実施例２１ 薬物２０mｇをそれぞれ含有するカプセル剤は以下のよ
うにして調製する。
うにして調製する。
【００５１】
【表１】 実施例 ＰＡ ＥＤ50 3Ｈ−チミジン ＩＣ50 （μＭ） （μＭ） ２ ０.７ ２.５ ３ ＞２０ ８.０ ４ ＞２０ ＞３０ ５ ０.７ １.８ ６ １ ２.０ ７ ＊ ２.０ ８ ９ １.５ ９ ＞２０ ＞３.０ １０ ０.０５ ０.５ １１ ＞２０ ＞３０ １２ ０.６５ ３.０ １３ ＞２０ ＞３.０ １４ ＞１００ ＊ １５ ５.０ ＊ １６ ＞１００ ＊ １７ ８ ６.０ ＊：データ入手されず。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウィリアム・フランシス・ヒース・ジュニ ア アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、タフトン・ストリート11214 番 (72)発明者 ジャイ・パル・シン アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ヒル・クレスト・コート13774番 (72)発明者 コリン・ウィリアム・スミス イギリス、イングランド、アールジー12・ ８エスキュー、バークシャー、ブラックネ ル、エイブベリー36番 (72)発明者 ローレンス・エドワード・ストラム アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、ハドウェイ・ドライブ 9143番
Claims (4)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、ｎ及びｍは個別に０、１又は２であり、 Ｒ１はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−
Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒ
ドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキ
シ、カルボニル、−ＣＯＯＲ5（ここに、Ｒ５はエステ
ル基である）、−ＣＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ７又は−ＮＲ
6Ｒ7（ここに、Ｒ６及びＲ７は個別に水素、又はＣ1−
Ｃ4アルキルである）であり、 Ｒ２はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−
Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒ
ドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキ
シ、カルボニル、−ＣＯＯＲ8（ここに、Ｒ８はエステ
ル基である）、−ＣＯＲ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10又は−ＮＲ
9Ｒ10（ここに、Ｒ９及びＲ10は個別に水素、又はＣ1−
Ｃ4アルキルである）であり、 Ｒ３はニトリル、カルボキシ又は−ＣＯＯＲ11（ここ
に、Ｒ11はエステル基である）であり、そしてＲ４は−
ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12ＣＯＲ13、−Ｎ(ＣＯＲ12)２又は
−Ｎ＝ＣＨＯＣＨ2Ｒ12（ここに、Ｒ12及びＲ13は個別
に水素又はＣ1−Ｃ4アルキルである）、又は式： 【化２】 （ここに、ＸはＣ2−Ｃ4アルキレンである）で示される
基、又は置換されていることある１−ピロリルである。
ただし、(ｉ) ｍが０の場合、Ｒ３はニトリルであり、
Ｒ４は−ＮＨ２であり、ｎは０でなく、−(Ｒ1)ｎは２
−フルオロ、２−クロロ、２−メトキシ、３−フルオ
ロ、３−ニトロ、４−メチル、４−メトキシ又は３，４
−ジメトキシではなく、そして(ii) ｍが０の場合、Ｒ
３は−ＣＯＯＣ2Ｈ5であり、Ｒ４は−ＮＨ2であり、ｎ
は０でなく、−(Ｒ1)ｎは２−フルオロ又は２−クロロ
ではない。］で示される化合物、又はその製薬的に許容
される塩。 - 【請求項２】 ｎ及びｍが個別に０、１又は２であり、 Ｒ１がハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、又はＣ
1−Ｃ4アルコキシであり、 Ｒ２がヒドロキシ、カルボキシ又はＣ1−Ｃ4アルコキシ
であり、 Ｒ３がニトリルであり、 Ｒ４が−ＮＨ2である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 １つ又はそれ以上の製薬的に許容される
担体、賦形剤又は希釈剤と共に、活性成分として式： 【化３】 ［式中、ｎ及びｍは個別に０、１又は２であり、 Ｒ１はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−
Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒ
ドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキ
シ、カルボニル、−ＣＯＯＲ5（ここに、Ｒ５はエステ
ル基である）、−ＣＯＲ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ７又は−ＮＲ
6Ｒ7（ここに、Ｒ６及びＲ７は個別に水素、又はＣ1−
Ｃ4アルキルである）であり、 Ｒ２はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−
Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒ
ドロキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメトキ
シ、カルボニル、−ＣＯＯＲ8（ここに、Ｒ８はエステ
ル基である）、−ＣＯＲ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10又は−ＮＲ
9Ｒ10（ここに、Ｒ９及びＲ10は個別に水素、又はＣ1−
Ｃ4アルキルである）であり、 Ｒ３はニトリル、カルボキシ又は−ＣＯＯＲ11（ここ
に、Ｒ11はエステル基である）であり、そしてＲ４は−
ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12ＣＯＲ13、−Ｎ(ＣＯＲ12)２又は
−Ｎ＝ＣＨＯＣＨ2Ｒ12（ここに、Ｒ12及びＲ13は個別
に水素又はＣ1−Ｃ4アルキルである）、又は式： 【化４】 （ここに、ＸはＣ2−Ｃ4アルキレンである）で示される
基、又は置換されていることある１−ピロリルである］
で示される化合物を含有する医薬製剤。 - 【請求項４】 １つ又はそれ以上の製薬的に許容される
担体、賦形剤又は希釈剤と共に、活性成分として請求項
１又は請求項２に記載の化合物を含有する請求項３に記
載の医薬製剤。
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|---|---|---|---|
| US4539693A | 1993-04-09 | 1993-04-09 | |
| US045396 | 1993-04-09 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06321929A true JPH06321929A (ja) | 1994-11-22 |
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ID=21937636
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6069286A Withdrawn JPH06321929A (ja) | 1993-04-09 | 1994-04-07 | 医薬化合物 |
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| US (2) | US5514706A (ja) |
| EP (1) | EP0619314A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06321929A (ja) |
| CA (1) | CA2120861A1 (ja) |
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| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
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| DK1230232T3 (da) * | 1999-11-05 | 2004-06-28 | Cytovia Inc | Substitueret 4H-chromen og analoger som aktivatorer af caspaser og induktorer af apoptose og anvendelse deraf |
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-
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-
1996
- 1996-02-02 US US08/594,613 patent/US5624953A/en not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| US5624953A (en) | 1997-04-29 |
| EP0619314A1 (en) | 1994-10-12 |
| CA2120861A1 (en) | 1994-10-10 |
| US5514706A (en) | 1996-05-07 |
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