JP5926272B2 - Wnt経路のアンタゴニストとしてのクロメン誘導体及びそれらの類似体 - Google Patents
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Description
X1、X2、X3及びX4は、互いに独立して、N又はCR8であり、R8は同じであっても異なっていてもよく、X1、X2、X3及びX4の群の最大三つまでがNであることができ、
Aは、N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員の芳香族又はヘテロ芳香族環からなる群から選択され、ここで、Aは、同じであっても異なっていてもよい1〜5個の置換基Rによって置換されていてもよく、
Rは、OH;ハロゲン;CN;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;C4〜C15ヘテロアリールアルキル;C(O)R1a;C(O)OR1a;C(O)N(R1aR1b);C(O)NR1a(R1bR1c);C(NR1aR1b)NOR1c;C(NR1aR1b)NOC(O)R1c;S(O)2N(R1a)C(O)N(R1bR1c);N(R1a)S(O)2OR1b;C(R1a)N(R1b);C(R1a)NOR1b;C(R1a)NN(R1bR1c);C(O)N(R1a)OR1b;C(NR1a)N(R1bR1c);C(NR1a)N(R1b)OR1c;C(NR1a)N(R1b)N(R1cR1d);N(R1aR1b);N(R1a)S(O)2N(R1bR1c);N(R1a)C(O)R1b;N(R1a)S(O)2R1b;N(R1a)S(O)R1b;N(R1a)C(O)N(R1bR1c);N(R1a)C(O)OR1b;SR1a;S(O)2OR1a;S(O)2N(R1aR1b);S(O)N(R1aR1b);S(O)2R1a;S(O)R1a;OR1a;OC(O)R1a;及びOC(O)N(R1aR1b);から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じか又は異なる基R10によって置換されていてもよく、そして
場合によって、二つの隣接する置換基Rが、1以上の同じであっても異なっていてもよい基R10によって置換されていてもよい5〜7員の芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式の環又は複素環を一緒に形成しており、
R1a、R1b、R1c及びR1dは、互いに独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクリル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7アリール、C3〜C7ヘテロアリール、C4〜C15アラルキル、及びC4〜C15ヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR10により置換されていてもよく、
R10は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル;OR10a;C(O)R10a;C(O)OR10a;C(O)N(R10aR10b);N(R10aR10b);OC(O)R10a;N(R10a)C(O)R10b;S(O)2N(R10aR10b);S(O)N(R10aR10b);S(O)2N(R10a)C(O)N(R10bR10c);S(O)2R10a;S(O)R10a;S(O)2OR10a;N(R10a)S(O)2N(R10bR10c);SR10a;N(R10a)S(O)2R10b;N(R10a)S(O)R10b;N(R10a)C(O)N(R10bR10c);N(R10a)C(O)OR10b;及びOC(O)N(R10aR10b);から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R10a、R10b及びR10cは、互いに独立して、H、及びC1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R6は、H;OH;CN;ハロゲン;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;C4〜C15ヘテロアリールアルキル;C(O)R6a;C(O)OR6a;C(O)N(R6aR6b);C(O)N(R6a)OR6b;C(O)N(R6a)N(R6bR6c);C(NR6a)N(R6bR6c);C(NR6a)N(R6b)OR6c;C(NR6a)N(R6b)N(R6cR6d);CR6aNOR6b;SR6a;S(O)R6a;S(O)2R6a;S(O)2OR6a;S(O)2N(R6aR6b);S(O)N(R6aR6b);N(R6a)S(O)2N(R6bR6c);N(R6a)S(O)2R6b;N(R6a)S(O)R6b;N(R6a)S(O)2OR6b;N(R6aR6b);N(R6a)C(O)R6b;N(R6a)C(O)N(R6bR6c);及びN(R6a)C(O)OR6b;から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR11により置換されていてもよく、
R6a、R6b、R6c及びR6dは、互いに独立して、H;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;及びC4〜C15ヘテロアリールアルキルから選択され、これらは1以上の同じであるか又は異なるR11により置換されていてもよく、
R11は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル;OR11a;C(O)R11a;C(O)OR11a;C(O)N(R11aR11b);N(R11aR11b);OC(O)R11a;N(R11a)C(O)R11b;SR11a;S(O)R11a;S(O)2R11a;S(O)2OR11a;S(O)2N(R11aR11b);S(O)N(R11aR11b);S(O)2N(R11a)C(O)N(R11bR11c);N(R11a)S(O)2N(R11bR11c);N(R11a)S(O)2R11b;N(R11a)S(O)R11b;N(R11a)C(O)N(R11bR11c);N(R11a)C(O)OR11b;及びOC(O)N(R11aR11b);から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR18により置換されていてもよく、
R18は、ハロゲン、CN、OH;OR11a;C(O)R11a;C(O)OR11a;C(O)N(R11aR11b);N(R11aR11b);OC(O)R11a;N(R11a)C(O)R11b;SR11a;S(O)R11a;S(O)2R11a;S(O)2OR11a;S(O)2N(R11aR11b);S(O)N(R11aR11b);S(O)2N(R11a)C(O)N(R11bR11c);N(R11a)S(O)2N(R11bR11c);N(R11a)S(O)2R11b;N(R11a)S(O)R11b;N(R11a)C(O)N(R11bR11c);N(R11a)C(O)OR11b;及びOC(O)N(R11aR11b);から選択され、
R11a、R11b及びR11cは、互いに独立して、H、及びC1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R7は、H;OH;CN;ハロゲン;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;C4〜C15ヘテロアリールアルキル;C(O)R7a;C(O)OR7a;C(NR7a)N(R7b)N(R7cR7d);C(R7a)N(R7b);C(R7a)NN(R7bR7c);C(R7a)NOR7b;OR7a;OC(O)R7a;OC(O)N(R7aR7b);N(R7aR7b);N(R7a)C(O)R7b;N(R7a)C(O)N(R7bR7c);N(R7a)C(O)OR7b;N(R7a)S(O)2OR7b;N(R7a)S(O)R7b;N(R7a)S(O)2R7b;N(R7a)S(O)2N(R7bR7c);SR7a;S(O)R7a;S(O)2R7a;S(O)2OR7a;S(O)N(R7aR7b);S(O)2N(R7aR7b);S(O)2N(R7a)C(O)N(R7bR7c);C(NR7aR7b)NOR7c;及びC(NR7aR7b)NOC(O)R7c;から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR12により置換されていてもよく、
R7a、R7b、R7c及びR7dは、互いに独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクリル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7アリール、C3〜C7へテロアリール、C4〜C15アラルキル、及びC4〜C15へテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR12により置換されていてもよく、
R12は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル;OR12a;C(O)R12a;C(O)OR12a;C(O)N(R12aR12b);N(R12aR12b);OC(O)R12a;N(R12a)C(O)R12b;S(O)2N(R12aR12b);S(O)N(R12aR12b);S(O)2R12a;S(O)R12a;S(O)2OR12a;N(R12a)S(O)2N(R12bR12c);SR12a;N(R12a)S(O)2R12b;N(R12a)S(O)R12b;N(R12a)C(O)N(R12bR12c);N(R12a)C(O)OR12b;OC(O)N(R12aR12b);及びS(O)2N(R11a)C(O)N(R11bR11c);から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R12a、R12b及びR12cは、互いに独立して、H、及びC1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R8は、H;OH;CN、ハロゲン、C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;C4〜C15ヘテロアリールアルキル;C(O)R8a;C(O)OR8a;C(O)N(R8aR8b);C(O)N(R8a)OR8b;C(O)N(R8a)N(R8bR8c);C(NR8a)N(R8bR8c);C(NR8a)N(R8b)OR8c;C(NR8a)N(R8b)N(R8cR8d);C(R8a)N(R8b);C(R8a)NN(R8bR8c);C(R8a)NOR8b;OR8a;OC(O)R8a;OC(O)N(R8aR8b);SR8a;S(O)R8a;S(O)2R8a;S(O)2OR8a;S(O)2N(R8aR8b);S(O)N(R8aR8b);S(O)2N(R8a)C(O)N(R8bR8c);N(R8a)S(O)2N(R8bR8c);N(R8a)S(O)2R8b;N(R8a)S(O)R8b;N(R8a)S(O)2OR8b;N(R8aR8b);N(R8a)C(O)R8b;N(R8a)C(O)N(R8bR8c);N(R8a)C(O)OR8b;C(NR8aR8b)NOR8c;C(NR8aR8b)NOC(O)R8c;C(O)NR8aN(R8bR8c);及びN(R8a)C(S)N(R8bR8c);から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR16により置換されていてもよく、
場合によって、二つの隣接するR8は一緒になって、最大3個までのN原子を環中に含有している置換若しくは非置換の5〜6員の飽和若しくは不飽和の炭化水素環、又は置換若しくは非置換の5〜7員の環状モノエーテル若しくはジエーテルを形成しており、
R8a、R8b、R8c及びR8dは、互いに独立して、H;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニルC3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;及びC4〜C15ヘテロアリールアルキルから選択され、これらは1以上の同じであるか又は異なるR16により置換されていてもよく、
R16は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル;OR16a;C(O)R16a;C(O)OR16a;C(O)N(R16aR16b);N(R16aR16b);OC(O)R16a;N(R16a)C(O)R16b;S(O)2N(R16aR16b);S(O)N(R16aR16b);S(O)2R16a;S(O)R16a;S(O)2OR16a;N(R16a)S(O)2N(R16bR16c);SR16a;N(R16a)S(O)2R16b;N(R16a)S(O)R16b;N(R16a)C(O)N(R16bR16c);N(R16a)C(O)OR16b;OC(O)N(R16aR16b);及びS(O)2N(R16a)C(O)N(R16bR16c);から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R16a、R16b及びR16cは、互いに独立して、H、及びC1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい]
を有する化合物、並びに/又はその溶媒和物、水和物、及び薬学的に許容される塩によって達成される。
を有する。この実施形態の中で、R1、R2、R3、R4及びR5の群の少なくとも三つがHではない場合が更により好ましく、特に好ましいのは、R2、R3及びR4がHではない場合であり、最も好ましいのはR1及びR5がHでありR2、R3及びR4がHではない場合である。
Y1、Y2、Y3及びY4は、互いに独立して、N又はCR9であり、R9は同じでも異なっていてもよく、Y1、Y2、Y3及びY4の群の最大三つまでがNであることができ、
R9は、H;OH;ハロゲン;CN;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;C4〜C15ヘテロアリールアルキル;OR9a;C(O)R9a;C(O)OR9a;C(O)N(R9aR9b);C(O)N(R9a)OR9b;C(O)N(R9a)N(R9bR9c);C(R9a)NN(R9bR9c);C(R9a)NOR9b;S(O)2N(R9aR9b);S(O)N(R9aR9b);S(O)2R9a;S(O)R9a;S(O)2OR9a;S(O)2N(R9a)C(O)N(R9bR9c);N(R9a)S(O)2N(R9bR9c);SR9a;OC(O)R9a;N(R9a)C(O)R9b;N(R9a)S(O)2R9b;N(R9a)S(O)R9b;N(R9a)C(O)N(R9bR9c);N(R9a)C(S)N(R9bR9c);N(R9a)C(O)OR9b;OC(O)N(R9aR9b);C(NR9a)N(R9b)OR9c;C(NR9a)N(R9bR9c);C(NR9a)N(R9b)N(R9cR9d);N(R9a)S(O)2OR9b;N(R9aR9b);C(R9a)NR9b;C(NR9aR9b)NOR9c;C(NR9aR9b)NOC(O)R9c;及びC(O)NR9aN(R9bR9c);から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR13により置換されていてもよく、
R9a、R9b、及びR9cは、互いに独立して、H;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;及びC4〜C15ヘテロアリールアルキルから選択され、これらは1以上の同じであるか又は異なるR13により置換されていてもよく、
R13は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル;OR13a;C(O)R13a;C(O)OR13a;C(O)N(R13aR13b);N(R13aR13b);OC(O)R13a;N(R13a)C(O)R13b;S(O)2N(R13aR13b);S(O)N(R13aR13b);S(O)2R13a;S(O)2OR13a;S(O)R13a;N(R13a)S(O)2N(R13bR13c);SR13a;N(R13a)S(O)2R13b;N(R13a)S(O)R13b;N(R13a)C(O)N(R13bR13c);N(R13a)C(O)OR13b;及びOC(O)N(R13aR13b);から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R13a、R13b、及びR13cは、互いに独立して、H、及びC1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい(並びに/又はその溶媒和物、水和物、及び薬学的に許容される塩)。
を有する。
X3及びX4は、互いから独立して、N又はCR8であり、R8は同じであっても異なっていてもよく、
Y1、Y2、Y3及びY4は、互いから独立して、N又はCR9であり、R9は同じであっても異なっていてもよく、そしてY1、Y2、Y3及びY4の群の最大三つまでがNであることができ、
R1、R2、R3、R4及びR5は、H、OH;ハロゲン;CN;C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;C4〜C15ヘテロアリールアルキル;C(O)R1a;C(O)OR1a;C(O)N(R1aR1b);N(R1a)S(O)2OR1b;N(R1aR1b);N(R1a)S(O)2N(R1bR1c);N(R1a)C(O)R1b;N(R1a)S(O)2R1b;N(R1a)S(O)R1b;N(R1a)C(O)N(R1bR1c);N(R1a)C(O)OR1b;SR1a;S(O)2OR1a;S(O)2N(R1aR1b);S(O)N(R1aR1b);S(O)2R1a;S(O)R1a;OR1a;OC(O)R1a;及びOC(O)N(R1aR1b);から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なる基R10によって置換されていてもよく、場合によって、二つの隣接する置換基R1、R2、R3、R4及びR5は一緒になって、1以上の同じであっても異なっていてもよい基R10によって置換されていてもよい5〜7員の複素環を形成しており、そしてここで、R1、R2、R3、R4及びR5の群の少なくとも三つはHではなく、
R1a、R1b、及びR1cは、互いから独立して、H;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;及びC4〜C15ヘテロアリールアルキル;から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR10により置換されていてもよく、
R10は、ハロゲン;CN;OH、C1〜C6アルキル;OR10a;C(O)R10a;C(O)OR10a;C(O)N(R10aR10b);N(R10aR10b);OC(O)R10a;N(R10a)C(O)R10b;S(O)2N(R10aR10b);S(O)N(R10aR10b);S(O)2R10a;S(O)R10a;S(O)2OR10a;N(R10a)S(O)2N(R10bR10c);SR10a;N(R10a)S(O)2R10b;N(R10a)S(O)R10b;N(R10a)C(O)N(R10bR10c);及びOC(O)N(R10aR10b);から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R10a、R10b及びR10cは、互いから独立して、H及びC1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R6は、CN、C(O)R6a、C(O)OR6a、C(O)N(R6aR6b)、C(NR6a)N(R6bR6c)、CR6aNOR6b、SR6a、S(O)R6a、S(O)2R6a、S(O)2OR6a、S(O)2N(R6aR6b)、及びS(O)N(R6aR6b)から選択され、
R6a、R6b、及びR6cは、互いから独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクリル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7アリール、C3〜C7ヘテロアリール、C4〜C15アラルキル、及びC4〜C15ヘテロアリールアルキルから選択され、これらは1以上の同じであるか又は異なるR11により置換されていてもよく、
R11は、ハロゲン;CN;OH;C1〜C6アルキル;OR11a;C(O)R11a;C(O)OR11a;C(O)N(R11aR11b);N(R11aR11b);OC(O)R11a;N(R11a)C(O)R11b;SR11a;S(O)R11a;S(O)2R11a;S(O)2OR11a;S(O)2N(R11aR11b);S(O)N(R11aR11b);N(R11a)S(O)2N(R11bR11c);N(R11a)S(O)2R11b;N(R11a)S(O)R11b;N(R11a)C(O)N(R11bR11c);及びOC(O)N(R11aR11b);から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR18により置換されていてもよく、
R18は、ハロゲン、CN、OH;OR11a;C(O)R11a;C(O)OR11a;C(O)N(R11aR11b);N(R11aR11b);OC(O)R11a;N(R11a)C(O)R11b;SR11a;S(O)R11a;S(O)2R11a;S(O)2OR11a;S(O)2N(R11aR11b);S(O)N(R11aR11b);N(R11a)S(O)2N(R11bR11c);N(R11a)S(O)2R11b;N(R11a)S(O)R11b;N(R11a)C(O)N(R11bR11c);及びOC(O)N(R11aR11b);から選択され、
R11a、R11b、及びR11cは、互いから独立して、H、及びC1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R7は、H;OH;OR7a;OC(O)R7a;OC(O)N(R7aR7b);N(R7aR7b);N(R7a)C(O)R7b;N(R7a)C(O)N(R7bR7c);N(R7a)C(O)OR7b;N(R7a)S(O)2OR7b;N(R7a)S(O)R7b;N(R7a)S(O)2R7b;N(R7a)S(O)2N(R7bR7c);から選択され、
R7a、R7b、及びR7cは、互いから独立して、H;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;及びC4〜C15ヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR12により置換されていてもよく、
R12は、ハロゲン;CN;OH;C1〜C6アルキル;OR12a;C(O)R12a;C(O)OR12a;C(O)N(R12aR12b);N(R12aR12b);OC(O)R12a;N(R12a)C(O)R12b;S(O)2N(R12aR12b);S(O)N(R12aR12b);S(O)2R12a;S(O)R12a;S(O)2OR12a;N(R12a)S(O)2N(R12bR12c);SR12a;N(R12a)S(O)2R12b;N(R12a)S(O)R12b;N(R12a)C(O)N(R12bR12c);N(R12a)C(O)OR12b;OC(O)N(R12aR12b);及びS(O)2N(R11a)C(O)N(R11bR11c);から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R12a、R12b、及びR12cは、互いから独立して、H、及びC1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R8は、H;OH;CN、ハロゲン、C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;C4〜C15ヘテロアリールアルキル;C(O)R8a;C(O)OR8a;C(O)N(R8aR8b);C(NR8a)N(R8bR8c);C(R8a)N(R8b);OR8a;OC(O)R8a;OC(O)N(R8aR8b);SR8a;S(O)R8a;S(O)2R8a;S(O)2OR8a;S(O)2N(R8aR8b);S(O)N(R8aR8b);S(O)2N(R8a)C(O)N(R8bR8c);N(R8a)S(O)2N(R8bR8c);N(R8a)S(O)2R8b;N(R8a)S(O)R8b;N(R8a)S(O)2OR8b;N(R8aR8b);N(R8a)C(O)R8b;N(R8a)C(O)N(R8bR8c);及びN(R8a)C(S)N(R8bR8c);から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR16により置換されていてもよく、
R8a、R8b、及びR8cは、互いから独立して、H;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;及びC4〜C15ヘテロアリールアルキルから選択され、これらは1以上の同じであるか又は異なるR16により置換されていてもよく、
R16は、ハロゲン;CN;OH;C1〜C6アルキル;OR16a;C(O)R16a;C(O)OR16a;C(O)N(R16aR16b);N(R16aR16b);OC(O)R16a;N(R16a)C(O)R16b;S(O)2N(R16aR16b);S(O)N(R16aR16b);S(O)2R16a;S(O)R16a;S(O)2OR16a;N(R16a)S(O)2N(R16bR16c);SR16a;N(R16a)S(O)2R16b;N(R16a)S(O)R16b;N(R16a)C(O)N(R16bR16c);及びOC(O)N(R16aR16b);から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R16a、R16b、及びR16cは、互いから独立して、H、及びC1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R9は、H;OH;ハロゲン;CN;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;C4〜C15ヘテロアリールアルキル;OR9a;C(O)R9a;C(O)OR9a;C(O)N(R9aR9b);S(O)2N(R9aR9b);S(O)N(R9aR9b);S(O)2R9a;S(O)R9a;S(O)2OR9a;S(O)2N(R9a)C(O)N(R9bR9c);N(R9a)S(O)2N(R9bR9c);SR9a;OC(O)R9a;N(R9a)C(O)R9b;N(R9a)S(O)2R9b;N(R9a)S(O)R9b;N(R9a)C(O)N(R9bR9c);N(R9a)C(S)N(R9bR9c);OC(O)N(R9aR9b);C(NR9a)N(R9bR9c);N(R9a)S(O)2OR9b;N(R9aR9b);及びC(R9a)NR9b;から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR13により置換されていてもよく、
R9a、R9b、及びR9cは、互いから独立して、H;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニルC3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;及びC4〜C15ヘテロアリールアルキルから選択され、これらは1以上の同じであるか又は異なるR13により置換されていてもよく、
R13は、ハロゲン;CN;OH;C1〜C6アルキル;OR13a;C(O)R13a;C(O)OR13a;C(O)N(R13aR13b);N(R13aR13b);OC(O)R13a;N(R13a)C(O)R13b;S(O)2N(R13aR13b);S(O)N(R13aR13b);S(O)2R13a;S(O)2OR13a;S(O)R13a;N(R13a)S(O)2N(R13bR13c);SR13a;N(R13a)S(O)2R13b;N(R13a)S(O)R13b;N(R13a)C(O)N(R13bR13c);及びOC(O)N(R13aR13b);から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R13a、R13b、及びR13cは、互いから独立して、H、及びC1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい]
の化合物、並びに/又はそれらの溶媒和物、水和物、及び薬学的に許容される塩に関する。
R8が、H、OH、OR8a、NH2、NHR8a、N(R8aR8b)、CH2OH、CH2OR16a、CH2NH2、CH2NHR16a、CH2N(R16aR16b)、C(O)NH2、C(O)NHR8a、C(O)N(R8aR8b)、C(O)OH、及びC(O)OR8aから選択され、
R8a及びR8bが、互いから独立して、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよいC1〜C6アルキル、OH、OR16a、NH2、NHR16a、NR16aR16bから選択され、
R16a及びR16bが、互いから独立して、C1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜6アルキルが1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R9が、H、OH、OR9a、NH2、NHR9a、N(R9aR9b)、CH2OH、CH2OR13a、CH2NH2、CH2NHR13a、CH2N(R13aR13b)、C(O)NH2、C(O)NHR9a、C(O)N(R9aR9b)、C(O)OH、及びC(O)OR9aから選択され、
R9a及びR9bが、互いから独立して、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよいC1〜C6アルキル、OH、OR13a、NH2、NHR13a、NR13aR13bから選択され、
R13a及びR13bが、互いから独立して、C1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜6アルキルが1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい場合が好ましい。
R6がCNであり、R7がNH2である、
Y1、Y2、Y3及びY4の群の少なくとも一つのメンバーがNである、
Y1がNであり、R7がNH2であり、R6がCNである、
Y1がNであり、Y2が、R9がHではないCR9である、
Y1がNであり、Y2が、R9がHではないCR9であり、Y3及びY4がCR9である、
Y1がNであり、Y2及びY4が、R9がHではないCR9であり、Y3がCR9である、
Y1がNであり、Y2が、R9がHではないCR9であり、R6がCNである、
Y1がNであり、Y2が、R9がHではないCR9であり、R7がNH2である、
Y1がNであり、Y2が、R9がHではないCR9であり、R6がCNであり、R7がNH2である、
Y1及びY3がNであり、R6がCNであり、R7がNH2であり、Y2及びY4が、R9がHではないCR9である、
Y1及びY3がNであり、R6がCNであり、R7がNH2であり、Y2が、R9がHではないCR9であり、Y4がCR9である、
Y1及びY3がNであり、R6がCNであり、R7がNH2であり、Y2がCR9であり、Y4が、R9がHではないCR9である、
Y2及びY4がNであり、R6がCNであり、R7がNH2であり、Y1及びY3が、R9がHではないCR9である、
Y2及びY4がNであり、R6がCNであり、R7がNH2であり、Y1が、R9がHではないCR9であり、Y3がCR9である、
Y2及びY4がNであり、R6がCNであり、R7がNH2であり、Y1がCR9であり、Y3が、R9がHではないCR9である、
Y1及びY4がNであり、R6がCNであり、R7がNH2であり、Y2及びY3が、R9がHではないCR9である、
Y1及びY4がNであり、R6がCNであり、R7がNH2であり、Y2が、R9がHではないCR9であり、Y3がCR9である、
Y1及びY4がNであり、R6がCNであり、R7がNH2であり、Y2がCR9であり、Y3が、R9がHではないCR9である、
Y1及びX3がNであり、R6がCNであり、R7がNH2であり、Y2、Y3、Y4がCR9であり、X4がCR8である、又は
Y1及びX4がNであり、R6がCNであり、R7がNH2であり、Y2、Y3、Y4がCR9であり、X3がCR8である、
上で定義されている式(IIc)の一般的な及び特に好ましい化合物、並びに/又はそれらの溶媒和物、水和物、及び薬学的に許容される塩に関する本発明の実施形態である。
R14及びR15は、互いに独立して、H;ハロゲン;CN;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;C4〜C15ヘテロアリールアルキル;C(O)R14a;C(O)OR14a;C(O)N(R14aR14b);C(R14a)NR14b;及びC(R14a)NN(R14bR14c);から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なる基R17により置換されていてもよく、
R14a、R14b及びR14cは、互いに独立して、H;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;及びC4〜C15ヘテロアリールアルキル;から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR17により置換されていてもよく、
R17は、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル;OR17a;C(O)R17a;C(O)OR17a;C(O)N(R17aR17b);N(R17aR17b);OC(O)R17a;N(R17a)C(O)R17b;S(O)2N(R17aR17b);S(O)N(R17aR17b);S(O)2R17a;S(O)R17a;N(R17a)S(O)2N(R17bR17c);SR17a;N(R17a)S(O)2R17b;S(O)2OR17a;N(R17a)S(O)R17b;N(R17a)C(O)N(R17bR17c);N(R17a)C(O)OR17b;及びOC(O)N(R17aR17b);から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R17a、R17b及びR17cは、互いに独立して、H及びC1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
更なる置換基の定義は上に与えられている]
の化合物、並びに/又はその溶媒和物、水和物、及び薬学的に許容される塩をもたらす。
の化合物をもたらす。
a) 式(I)、(Ia)〜(If)、(II)及び(IIa)〜(IIf)による少なくとも一つの化合物を調製するステップ、及び
b) 少なくとも前記化合物を含有する薬剤を製剤化するステップ、
を含む上記プロセスと、Wntシグナル伝達経路の調節に関して哺乳類を治療する方法であって、前記哺乳類に治療効果のある量の式(I)、(Ia)〜(If)、(II)及び(IIa)〜(IIf)による化合物を投与することを含む上記方法とに関する。
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[h]クロメン-3-カルボキサミジン(21)(118mg、0.25mmol)及びジイミダゾールカルボニル(40.5mg、0.25mmol)を、10mlの室温のテトラヒドロフラン中に懸濁させ、次にLC-MSコントロール下で加熱しながら撹拌する。その反応混合物を水で約50mlまで希釈し、室温で2時間撹拌する。かくして得られた沈殿物を濾過によって分離し、水で十分に洗浄し、高真空下で乾燥させて標題化合物の固体を得る。
2-アミノ-4-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-4H-ベンゾ[g]クロメン-3-カルボニトリル(29)及び
2-アミノ-4-(3,5-ジフルオロ-4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-4H-ベンゾ[g]クロメン-3-カルボニトリル(30)
選択した化合物のWntシグナル伝達経路抑制活性の試験
Wntシグナル伝達経路の小分子調節因子を探るために、TCF4転写因子の調節を描写する、レポーター遺伝子に基づくアッセイを使用した。より具体的には、4000 Hek293T細胞を384個の高密度プレートに播種した。播種の24時間後に、Wnt官能性リポーター(6×TCF-ルシフェラーゼ(ホタル)(pTOP-FLASH、「Armadillo coactivates transcription driven by the product of the Drosophila segment polarity gene dTCF(アルマジロはショウジョウバエのセグメントポラリティ遺伝子dTCFの生成物により駆動される転写を同時活性化する)」、Cell、1997年、88(6)、789〜99頁))及び構成的に発現される対照リポーター(ウミシイタケルシフェラーゼpCMV-RL)をHek293T中に遺伝子導入した。Wntシグナル伝達は、「Casein kinase 1 gamma couples Wnt receptor activation to cytoplasmic signal transduction(カゼインキナーゼ1γは、Wnt受容体の活性化と細胞質シグナル伝達を結びつける)」、Nature、2005年、438(7069)、867〜872頁に従って、マウスWnt1、マウスFrizzled 8及びヒトLRP6を同時導入することによって刺激した。経路刺激の24時間後、化合物を10マイクロMの濃度で加え、そしてそのまま24時間インキュベートした。IC50の評価のために、それぞれの化合物を5nM〜100マイクロMのウェル当りの最終濃度を得るように濃度を増しながら適用した。
Hek293T及びHepG2における毒性の試験
これらの癌細胞株中の細胞毒性の試験に対しては、市販されているCellTiterGlo(登録商標)試薬(Promega、米国)を製造業者に従って使用した。
細胞株特異的細胞毒性の試験
細胞株特異的細胞毒性の試験のために、化合物をヒト結腸直腸癌細胞(HCT116、(1)と表記、SW480、(2)と表記、Dld-1、(3)と表記)及びヒト線維芽細胞(HS-68、(4)と表記)に適用し、10%((1)〜(3))及び20%((4))のウシ胎仔血清及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンが補充されているマッコイ((1))及びダルベッコ変法イーグル培地((2)〜(4))中で培養した。細胞はT75フラスコ中、37℃及び5%CO2で成長させ、60〜80%コンフルエントのときに、2mlの0.25%トリプシン-EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸)溶液を添加することによってトリプシン処理をした。細胞を次に培地中に再懸濁させ、45マイクロリットルの培地中に懸濁した約750の細胞を得て、蛍光画像化実験用の黒の384ウェルのプレートのそれぞれのウェル中に蒔いた。24〜36時間後、5マイクロリットルの化合物溶液(1%のDMSO(ジメチルスルホキシド)を含有する超純水に溶解した100マイクロMの化合物)を加えて10マイクロMの最終濃度を達成し、少なくとも72時間インキュベートした。化合物のインキュベートは、細胞の(a)固定化及び(b)透過処理によって終わらせ、その後に(c)細胞数測定の数量化のための細胞核の蛍光標識又は細胞形態の顕微鏡評価のための免疫細胞化学を続けた。これら三つのステップは、384のウェルプレートの各ウェルにおいて、前のステップの溶液を(a)5%のPFA(パラホルムアルデヒド)を含む30マイクロリットルのPBS(リン酸緩衝生理食塩水)、(b)0.2%のTritonX-100を含む30マイクロリットルのPBS及び(c)細胞数測定のためにはHoechst-33342を含み、又は顕微鏡検査のためにはHoechst-33342、FITC(フルオレセインイソチオシアネート)標識したα-チューブリン抗体及びTRITC(テトラメチルローダミンイソチオシアネート)標識したファロイジンを含む10マイクロリットルのPBSに置き換えることによって実施した。溶液は室温の暗所で15分間(a、b)及び30分間(c)インキュベートした。細胞は、各ステップの間に30マイクロリットルのPBSにより二回洗浄した。そのアッセイ系を小型化し、液体処理ロボットを用いる自動化ワークフローに適応させた。
3,6-ジアミノ-1-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-1H-4-オキサ-5-アザ-フェナントレン-2-カルボニトリル(20)の鏡像異性体分離及びそれら鏡像異性体の活性の測定
キラルHPLC(高圧液体クロマトグラフィー)及びSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)を化合物(20)の分析用及び調製用キラル分離にそれぞれ使用した。
3,6-ジアミノ-1-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-1H-4-オキサ-5-アザ-フェナントレン-2-カルボニトリル(化合物(20))のラセミ混合物(300mg)を、以下の方法によってその鏡像異性体に分離した:
機器: Thar 80調製用超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)
カラム: Chiralcel AS 250mm×25mm、5μm
移動相: 0.05%の2-アミノプロパンを含む70%二酸化炭素及び30%エタノール
流速: 60g/分
温度: 40℃
試料調製: ラセミ化合物を、エタノールとアセトニトリルの1:1の混合物中に10mg/mlの最終濃度で溶解した。
分離後、画分を浴温30℃でロータリーエバポレーターにより蒸発させ、二つの鏡像異性体を得た。分離後、エナンチオマー過剰率(e.e. value)100%を有する89.2mgの(-)-異性体及びエナンチオマー過剰率100%を有する105.6mgの(+)-異性体をそれぞれ得た。
機器: Shimadzu LC-20AB分析用HPLC
カラム: Chiralcel AS-H、250mm×4.6mm、5μm
移動相: 0.05%の2-プロピルアミンを含む80%n-ヘキサン及び20%エタノール
流速: 1.0ml/分
検出: 220nm
純粋な鏡像異性体の特性が表6に示されている。エナンチオマー過剰率は、キラルHPLCによって測定した。
(1)式(IIc)
X 3 及びX 4 は、互いに独立して、N又はCR 8 であり、R 8 は同じであっても異なっていてもよく、
Y 1 、Y 2 、Y 3 及びY 4 は、互いに独立して、N又はCR 9 であり、R 9 は同じであっても異なっていてもよく、Y 1 、Y 2 、Y 3 及びY 4 の群の最大三つまでがNであることができ、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は、H、OH;ハロゲン;CN;C 1 〜C 6 アルキル;C 2 〜C 6 アルケニル;C 2 〜C 6 アルキニル;C 3 〜C 7 アリール;C 3 〜C 7 ヘテロアリール;C 4 〜C 15 アラルキル;C 4 〜C 15 ヘテロアリールアルキル;C(O)R 1a ;C(O)OR 1a ;C(O)N(R 1a R 1b );N(R 1a )S(O) 2 OR 1b ;N(R 1a R 1b );N(R 1a )S(O) 2 N(R 1b R 1c );N(R 1a )C(O)R 1b ;N(R 1a )S(O) 2 R 1b ;N(R 1a )S(O)R 1b ;N(R 1a )C(O)N(R 1b R 1c );N(R 1a )C(O)OR 1b ;SR 1a ;S(O) 2 OR 1a ;S(O) 2 N(R 1a R 1b );S(O)N(R 1a R 1b );S(O) 2 R 1a ;S(O)R 1a ;OR 1a ;OC(O)R 1a ;及びOC(O)N(R 1a R 1b );から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なる基R 10 によって置換されていてもよく、場合によって、二つの隣接する置換基R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は、1以上の同じであっても異なっていてもよい基R 10 によって置換されていてもよい5〜7員の複素環を一緒に形成しており、そしてここで、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 の群の少なくとも三つはHではなく、
R 1a 、R 1b 、及びR 1c は、互いに独立して、H;C 1 〜C 6 アルキル;C 3 〜C 7 シクロアルキル;C 3 〜C 7 ヘテロシクリル;C 2 〜C 6 アルケニル;C 2 〜C 6 アルキニル;C 3 〜C 7 アリール;C 3 〜C 7 ヘテロアリール;C 4 〜C 15 アラルキル;及びC 4 〜C 15 ヘテロアリールアルキル;から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR 10 により置換されていてもよく、
R 10 は、ハロゲン;CN;OH、C 1 〜C 6 アルキル;OR 10a ;C(O)R 10a ;C(O)OR 10a ;C(O)N(R 10a R 10b );N(R 10a R 10b );OC(O)R 10a ;N(R 10a )C(O)R 10b ;S(O) 2 N(R 10a R 10b );S(O)N(R 10a R 10b );S(O) 2 R 10a ;S(O)R 10a ;S(O) 2 OR 10a ;N(R 10a )S(O) 2 N(R 10b R 10c );SR 10a ;N(R 10a )S(O) 2 R 10b ;N(R 10a )S(O)R 10b ;N(R 10a )C(O)N(R 10b R 10c );及びOC(O)N(R 10a R 10b );から選択され、ここで、C 1 〜C 6 アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R 10a 、R 10b 及びR 10c は、互いに独立して、H及びC 1 〜C 6 アルキルから選択され、ここで、C 1 〜C 6 アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R 6 は、CN、C(O)R 6a 、C(O)OR 6a 、C(O)N(R 6a R 6b )、C(NR 6a )N(R 6b R 6c )、CR 6a NOR 6b 、SR 6a 、S(O)R 6a 、S(O) 2 R 6a 、S(O) 2 OR 6a 、S(O) 2 N(R 6a R 6b )、及びS(O)N(R 6a R 6b )から選択され、
R 6a 、R 6b 、及びR 6c は、互いに独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、C 3 〜C 7 ヘテロシクリル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 3 〜C 7 アリール、C 3 〜C 7 ヘテロアリール、C 4 〜C 15 アラルキル、及びC 4 〜C 15 ヘテロアリールアルキルから選択され、これらは1以上の同じであるか又は異なるR 11 により置換されていてもよく、
R 11 は、ハロゲン;CN;OH;C 1 〜C 6 アルキル;OR 11a ;C(O)R 11a ;C(O)OR 11a ;C(O)N(R 11a R 11b );N(R 11a R 11b );OC(O)R 11a ;N(R 11a )C(O)R 11b ;SR 11a ;S(O)R 11a ;S(O) 2 R 11a ;S(O) 2 OR 11a ;S(O) 2 N(R 11a R 11b );S(O)N(R 11a R 11b );N(R 11a )S(O) 2 N(R 11b R 11c );N(R 11a )S(O) 2 R 11b ;N(R 11a )S(O)R 11b ;N(R 11a )C(O)N(R 11b R 11c );及びOC(O)N(R 11a R 11b );から選択され、ここで、C 1 〜C 6 アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR 18 により置換されていてもよく、
R 18 は、ハロゲン、CN、OH;OR 11a ;C(O)R 11a ;C(O)OR 11a ;C(O)N(R 11a R 11b );N(R 11a R 11b );OC(O)R 11a ;N(R 11a )C(O)R 11b ;SR 11a ;S(O)R 11a ;S(O) 2 R 11a ;S(O) 2 OR 11a ;S(O) 2 N(R 11a R 11b );S(O)N(R 11a R 11b );N(R 11a )S(O) 2 N(R 11b R 11c );N(R 11a )S(O) 2 R 11b ;N(R 11a )S(O)R 11b ;N(R 11a )C(O)N(R 11b R 11c );及びOC(O)N(R 11a R 11b );から選択され、
R 11a 、R 11b 、及びR 11c は、互いに独立して、H、及びC 1 〜C 6 アルキルから選択され、ここで、C 1 〜C 6 アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R 7 は、H;OH;OR 7a ;OC(O)R 7a ;OC(O)N(R 7a R 7b );N(R 7a R 7b );N(R 7a )C(O)R 7b ;N(R 7a )C(O)N(R 7b R 7c );N(R 7a )C(O)OR 7b ;N(R 7a )S(O) 2 OR 7b ;N(R 7a )S(O)R 7b ;N(R 7a )S(O) 2 R 7b ;N(R 7a )S(O) 2 N(R 7b R 7c );から選択され、
R 7a 、R 7b 、及びR 7c は、互いに独立して、H;C 1 〜C 6 アルキル;C 3 〜C 7 シクロアルキル;C 3 〜C 7 ヘテロシクリル;C 2 〜C 6 アルケニル;C 2 〜C 6 アルキニル;C 3 〜C 7 アリール;C 3 〜C 7 ヘテロアリール;C 4 〜C 15 アラルキル;及びC 4 〜C 15 ヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR 12 により置換されていてもよく、
R 12 は、ハロゲン、CN;OH;C 1 〜C 6 アルキル;OR 12a ;C(O)R 12a ;C(O)OR 12a ;C(O)N(R 12a R 12b );N(R 12a R 12b );OC(O)R 12a ;N(R 12a )C(O)R 12b ;S(O) 2 N(R 12a R 12b );S(O)N(R 12a R 12b );S(O) 2 R 12a ;S(O)R 12a ;S(O) 2 OR 12a ;N(R 12a )S(O) 2 N(R 12b R 12c );SR 12a ;N(R 12a )S(O) 2 R 12b ;N(R 12a )S(O)R 12b ;N(R 12a )C(O)N(R 12b R 12c );N(R 12a )C(O)OR 12b ;OC(O)N(R 12a R 12b );及びS(O) 2 N(R 11a )C(O)N(R 11b R 11c );から選択され、ここで、C 1 〜C 6 アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R 12a 、R 12b 、及びR 12c は、互いに独立して、H、及びC 1 〜C 6 アルキルから選択され、ここで、C 1 〜C 6 アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R 8 は、H;OH;CN、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル;C 3 〜C 7 シクロアルキル;C 3 〜C 7 ヘテロシクリル;C 2 〜C 6 アルケニル;C 2 〜C 6 アルキニル;C 3 〜C 7 アリール;C 3 〜C 7 ヘテロアリール;C 4 〜C 15 アラルキル;C 4 〜C 15 ヘテロアリールアルキル;C(O)R 8a ;C(O)OR 8a ;C(O)N(R 8a R 8b );C(NR 8a )N(R 8b R 8c );C(R 8a )N(R 8b );OR 8a ;OC(O)R 8a ;OC(O)N(R 8a R 8b );SR 8a ;S(O)R 8a ;S(O) 2 R 8a ;S(O) 2 OR 8a ;S(O) 2 N(R 8a R 8b );S(O)N(R 8a R 8b );S(O) 2 N(R 8a )C(O)N(R 8b R 8c );N(R 8a )S(O) 2 N(R 8b R 8c );N(R 8a )S(O) 2 R 8b ;N(R 8a )S(O)R 8b ;N(R 8a )S(O) 2 OR 8b ;N(R 8a R 8b );N(R 8a )C(O)R 8b ;N(R 8a )C(O)N(R 8b R 8c );及びN(R 8a )C(S)N(R 8b R 8c );から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR 16 により置換されていてもよく、
R 8a 、R 8b 、及びR 8c は、互いに独立して、H;C 1 〜C 6 アルキル;C 3 〜C 7 シクロアルキル;C 3 〜C 7 ヘテロシクリル;C 2 〜C 6 アルケニル;C 2 〜C 6 アルキニル;C 3 〜C 7 アリール;C 3 〜C 7 ヘテロアリール;C 4 〜C 15 アラルキル;及びC 4 〜C 15 ヘテロアリールアルキルから選択され、これらは1以上の同じであるか又は異なるR 16 により置換されていてもよく、
R 16 は、ハロゲン;CN;OH;C 1 〜C 6 アルキル;OR 16a ;C(O)R 16a ;C(O)OR 16a ;C(O)N(R 16a R 16b );N(R 16a R 16b );OC(O)R 16a ;N(R 16a )C(O)R 16b ;S(O) 2 N(R 16a R 16b );S(O)N(R 16a R 16b );S(O) 2 R 16a ;S(O)R 16a ;S(O) 2 OR 16a ;N(R 16a )S(O) 2 N(R 16b R 16c );SR 16a ;N(R 16a )S(O) 2 R 16b ;N(R 16a )S(O)R 16b ;N(R 16a )C(O)N(R 16b R 16c );及びOC(O)N(R 16a R 16b );から選択され、ここで、C 1 〜C 6 アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R 16a 、R 16b 、及びR 16c は、互いに独立して、H、及びC 1 〜C 6 アルキルから選択され、ここで、C 1〜6 アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R 9 は、H;OH;ハロゲン;CN;C 1 〜C 6 アルキル;C 3 〜C 7 シクロアルキル;C 3 〜C 7 ヘテロシクリル;C 2 〜C 6 アルケニル;C 2 〜C 6 アルキニル;C 3 〜C 7 アリール;C 3 〜C 7 ヘテロアリール;C 4 〜C 15 アラルキル;C 4 〜C 15 ヘテロアリールアルキル;OR 9a ;C(O)R 9a ;C(O)OR 9a ;C(O)N(R 9a R 9b );S(O) 2 N(R 9a R 9b );S(O)N(R 9a R 9b );S(O) 2 R 9a ;S(O)R 9a ;S(O) 2 OR 9a ;S(O) 2 N(R 9a )C(O)N(R 9b R 9c );N(R 9a )S(O) 2 N(R 9b R 9c );SR 9a ;OC(O)R 9a ;N(R 9a )C(O)R 9b ;N(R 9a )S(O) 2 R 9b ;N(R 9a )S(O)R 9b ;N(R 9a )C(O)N(R 9b R 9c );N(R 9a )C(S)N(R 9b R 9c );OC(O)N(R 9a R 9b );C(NR 9a )N(R 9b R 9c );N(R 9a )S(O) 2 OR 9b ;N(R 9a R 9b );及びC(R 9a )NR 9b ;から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR 13 により置換されていてもよく、
R 9a 、R 9b 、及びR 9c は、互いに独立して、H;C 1 〜C 6 アルキル;C 3 〜C 7 シクロアルキル;C 3 〜C 7 ヘテロシクリル;C 2 〜C 6 アルケニル;C 2 〜C 6 アルキニル;C 3 〜C 7 アリール;C 3 〜C 7 ヘテロアリール;C 4 〜C 15 アラルキル;及びC 4 〜C 15 ヘテロアリールアルキルから選択され、これらは1以上の同じであるか又は異なるR 13 により置換されていてもよく、
R 13 は、ハロゲン;CN;OH;C 1 〜C 6 アルキル;OR 13a ;C(O)R 13a ;C(O)OR 13a ;C(O)N(R 13a R 13b );N(R 13a R 13b );OC(O)R 13a ;N(R 13a )C(O)R 13b ;S(O) 2 N(R 13a R 13b );S(O)N(R 13a R 13b );S(O) 2 R 13a ;S(O) 2 OR 13a ;S(O)R 13a ;N(R 13a )S(O) 2 N(R 13b R 13c );SR 13a ;N(R 13a )S(O) 2 R 13b ;N(R 13a )S(O)R 13b ;N(R 13a )C(O)N(R 13b R 13c );及びOC(O)N(R 13a R 13b );から選択され、ここで、C 1 〜C 6 アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R 13a 、R 13b 、及びR 13c は、互いに独立して、H、及びC 1 〜C 6 アルキルから選択され、ここで、C 1 〜C 6 アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい]
の化合物、並びに/又はその溶媒和物、水和物、及び薬学的に許容される塩。
(2)少なくとも一つの置換基R 9 がHではない、(1)に記載の化合物、並びに/又はその溶媒和物、水和物、及び薬学的に許容される塩。
(3)X 3 、X 4 、Y 1 、Y 2 、Y 3 及びY 4 の群の少なくとも一つのメンバーが、Nである、(1)又(2)に記載の化合物、並びに/又はその溶媒和物、水和物、及び薬学的に許容される塩。
(4)R 1 、R 4 、及びR 5 が、互いに独立して、H、NH 2 、NHCH 3 、CH 2 OH、CH 2 OCH 3 、CH 2 NH 2 、CH 2 NHCH 3 、OH、OCH 3 、Br、F、及びClから選択され、R 2 及びR 3 が、互いに独立して、H、NH 2 、NHCH 3 、CH 2 OH、CH 2 OCH 3 、CH 2 NH 2 、CH 2 NHCH 3 、OH、OCH 3 、Br、F、及びClから選択されるか、R 2 及びR 3 が一緒になってOCH 2 Oを形成している、(1)から(3)のいずれかに記載の化合物、並びに/又はその溶媒和物、水和物、及び薬学的に許容される塩。
(5)R 8 が、H、OH、OR 8a 、NH 2 、NHR 8a 、N(R 8a R 8b )、CH 2 OH、CH 2 OR 16a 、CH 2 NH 2 、CH 2 NHR 16a 、CH 2 N(R 16a R 16b )、C(O)NH 2 、C(O)NHR 8a 、C(O)N(R 8a R 8b )、C(O)OH、及びC(O)OR 8a から選択され、
R 8a 及びR 8b が、互いに独立して、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよいC 1 〜C 6 アルキル;OH、OR 16a 、NH 2 、NHR 16a 、NR 16a R 16b から選択され、
R 16a 及びR 16b が、互いに独立して、C 1 〜C 6 アルキルから選択され、ここで、C 1〜6 アルキルが1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R 9 が、H、OH、OR 9a 、NH 2 、NHR 9a 、N(R 9a R 9b )、CH 2 OH、CH 2 OR 13a 、CH 2 NH 2 、CH 2 NHR 13a 、CH 2 N(R 13a R 13b )、C(O)NH 2 、C(O)NHR 9a 、C(O)N(R 9a R 9b )、C(O)OH、及びC(O)OR 9a から選択され、
R 9a 及びR 9b が、互いに独立して、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよいC 1 〜C 6 アルキル;OH、OR 13a 、NH 2 、NHR 13a 、NR 13a R 13b から選択され、
R 13a 及びR 13b が、互いに独立して、C 1 〜C 6 アルキルから選択され、ここで、C 1〜6 アルキルが1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい、
(1)から(4)のいずれかに記載の化合物、並びに/又はその溶媒和物、水和物、及び薬学的に許容される塩。
(6)薬剤として使用するための(1)から(5)のいずれかに記載の化合物。
(7)Wntシグナル伝達経路を調節するための(1)から(5)のいずれかに記載の化合物の使用。
(8)Wntシグナル伝達経路を調節するための(1)から(5)のいずれかに記載の化合物。
(9)哺乳類におけるWntシグナル伝達の異常活性化と関連する障害又は疾病の治療のための(1)から(5)のいずれかに記載の化合物。
(10)Wntと関連する障害又は疾病が、細胞増殖性障害、関節リウマチ、骨密度の増加、老化又は老化関係障害及び/又は疾病、或いはデュピュイトラン疾患(表在型線維腫症)である、(9)に記載の化合物。
(11)細胞増殖性障害が、癌又は増殖性の皮膚障害である、(10)に記載の化合物。
(12)癌が、多発性骨髄腫、結腸癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、子宮癌、腎臓癌、白血病、神経膠腫、基底細胞癌、横紋筋肉腫、中皮腫、骨肉腫、髄芽腫及びその他の原発性CNS悪性神経外胚葉性腫瘍の群のメンバーである、(11)に記載の化合物。
(13)(1)から(5)のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
(14)キットにおける(1)から(5)のいずれかに記載の化合物の使用。
(15)a)(1)から(5)のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物を調製するステップと、
b)少なくとも前記化合物を含有する薬剤を製剤化するステップと
を含む、薬剤の調製方法。
(16)Wntシグナル伝達経路の調節に関して哺乳類を治療する方法であって、前記哺乳類に治療有効量の(1)から(5)のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む上記方法。
Claims (13)
- 式(IIc)
X3及びX4は、互いに独立して、N又はCR8であり、R8は同じであっても異なっていてもよく、
Y1がNであり;
Y2が、R9がHではないCR9であり;
Y3及びY4は、互いに独立して、CR9であり、R9は同じであっても異なっていてもよく、
R1、R2、R3、R4及びR5は、H、OH;ハロゲン;CN;C1〜C6アルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;C4〜C15ヘテロアリールアルキル;C(O)R1a;C(O)OR1a;C(O)N(R1aR1b);N(R1a)S(O)2OR1b;N(R1aR1b);N(R1a)S(O)2N(R1bR1c);N(R1a)C(O)R1b;N(R1a)S(O)2R1b;N(R1a)S(O)R1b;N(R1a)C(O)N(R1bR1c);N(R1a)C(O)OR1b;SR1a;S(O)2OR1a;S(O)2N(R1aR1b);S(O)N(R1aR1b);S(O)2R1a;S(O)R1a;OR1a;OC(O)R1a;及びOC(O)N(R1aR1b);から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なる基R10によって置換されていてもよく、場合によって、二つの隣接する置換基R1、R2、R3、R4及びR5は、1以上の同じであっても異なっていてもよい基R10によって置換されていてもよい5〜7員の複素環を一緒に形成しており、そしてここで、R1、R2、R3、R4及びR5の群の少なくとも三つはHではなく、
R1a、R1b、及びR1cは、互いに独立して、H;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;及びC4〜C15ヘテロアリールアルキル;から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR10により置換されていてもよく、
R10は、ハロゲン;CN;OH、C1〜C6アルキル;OR10a;C(O)R10a;C(O)OR10a;C(O)N(R10aR10b);N(R10aR10b);OC(O)R10a;N(R10a)C(O)R10b;S(O)2N(R10aR10b);S(O)N(R10aR10b);S(O)2R10a;S(O)R10a;S(O)2OR10a;N(R10a)S(O)2N(R10bR10c);SR10a;N(R10a)S(O)2R10b;N(R10a)S(O)R10b;N(R10a)C(O)N(R10bR10c);及びOC(O)N(R10aR10b);から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R10a、R10b及びR10cは、互いに独立して、H及びC1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R6は、CN、C(O)R6a、C(O)OR6a、C(O)N(R6aR6b)、C(NR6a)N(R6bR6c)、CR6aNOR6b、SR6a、S(O)R6a、S(O)2R6a、S(O)2OR6a、S(O)2N(R6aR6b)、及びS(O)N(R6aR6b)から選択され、
R6a、R6b、及びR6cは、互いに独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクリル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7アリール、C3〜C7ヘテロアリール、C4〜C15アラルキル、及びC4〜C15ヘテロアリールアルキルから選択され、これらは1以上の同じであるか又は異なるR11により置換されていてもよく、
R11は、ハロゲン;CN;OH;C1〜C6アルキル;OR11a;C(O)R11a;C(O)OR11a;C(O)N(R11aR11b);N(R11aR11b);OC(O)R11a;N(R11a)C(O)R11b;SR11a;S(O)R11a;S(O)2R11a;S(O)2OR11a;S(O)2N(R11aR11b);S(O)N(R11aR11b);N(R11a)S(O)2N(R11bR11c);N(R11a)S(O)2R11b;N(R11a)S(O)R11b;N(R11a)C(O)N(R11bR11c);及びOC(O)N(R11aR11b);から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR18により置換されていてもよく、
R18は、ハロゲン、CN、OH;OR11a;C(O)R11a;C(O)OR11a;C(O)N(R11aR11b);N(R11aR11b);OC(O)R11a;N(R11a)C(O)R11b;SR11a;S(O)R11a;S(O)2R11a;S(O)2OR11a;S(O)2N(R11aR11b);S(O)N(R11aR11b);N(R11a)S(O)2N(R11bR11c);N(R11a)S(O)2R11b;N(R11a)S(O)R11b;N(R11a)C(O)N(R11bR11c);及びOC(O)N(R11aR11b);から選択され、
R11a、R11b、及びR11cは、互いに独立して、H、及びC1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R7は、H;OH;OR7a;OC(O)R7a;OC(O)N(R7aR7b);N(R7aR7b);N(R7a)C(O)R7b;N(R7a)C(O)N(R7bR7c);N(R7a)C(O)OR7b;N(R7a)S(O)2OR7b;N(R7a)S(O)R7b;N(R7a)S(O)2R7b;N(R7a)S(O)2N(R7bR7c);から選択され、
R7a、R7b、及びR7cは、互いに独立して、H;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;及びC4〜C15ヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR12により置換されていてもよく、
R12は、ハロゲン、CN;OH;C1〜C6アルキル;OR12a;C(O)R12a;C(O)OR12a;C(O)N(R12aR12b);N(R12aR12b);OC(O)R12a;N(R12a)C(O)R12b;S(O)2N(R12aR12b);S(O)N(R12aR12b);S(O)2R12a;S(O)R12a;S(O)2OR12a;N(R12a)S(O)2N(R12bR12c);SR12a;N(R12a)S(O)2R12b;N(R12a)S(O)R12b;N(R12a)C(O)N(R12bR12c);N(R12a)C(O)OR12b;OC(O)N(R12aR12b);及びS(O)2N(R11a)C(O)N(R11bR11c);から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R12a、R12b、及びR12cは、互いに独立して、H、及びC1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R8は、H;OH;CN、ハロゲン、C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;C4〜C15ヘテロアリールアルキル;C(O)R8a;C(O)OR8a;C(O)N(R8aR8b);C(NR8a)N(R8bR8c);C(R8a)N(R8b);OR8a;OC(O)R8a;OC(O)N(R8aR8b);SR8a;S(O)R8a;S(O)2R8a;S(O)2OR8a;S(O)2N(R8aR8b);S(O)N(R8aR8b);S(O)2N(R8a)C(O)N(R8bR8c);N(R8a)S(O)2N(R8bR8c);N(R8a)S(O)2R8b;N(R8a)S(O)R8b;N(R8a)S(O)2OR8b;N(R8aR8b);N(R8a)C(O)R8b;N(R8a)C(O)N(R8bR8c);及びN(R8a)C(S)N(R8bR8c);から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR16により置換されていてもよく、
R8a、R8b、及びR8cは、互いに独立して、H;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;及びC4〜C15ヘテロアリールアルキルから選択され、これらは1以上の同じであるか又は異なるR16により置換されていてもよく、
R16は、ハロゲン;CN;OH;C1〜C6アルキル;OR16a;C(O)R16a;C(O)OR16a;C(O)N(R16aR16b);N(R16aR16b);OC(O)R16a;N(R16a)C(O)R16b;S(O)2N(R16aR16b);S(O)N(R16aR16b);S(O)2R16a;S(O)R16a;S(O)2OR16a;N(R16a)S(O)2N(R16bR16c);SR16a;N(R16a)S(O)2R16b;N(R16a)S(O)R16b;N(R16a)C(O)N(R16bR16c);及びOC(O)N(R16aR16b);から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R16a、R16b、及びR16cは、互いに独立して、H、及びC1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R9は、H;OH;ハロゲン;CN;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;C4〜C15ヘテロアリールアルキル;OR9a;C(O)R9a;C(O)OR9a;C(O)N(R9aR9b);S(O)2N(R9aR9b);S(O)N(R9aR9b);S(O)2R9a;S(O)R9a;S(O)2OR9a;S(O)2N(R9a)C(O)N(R9bR9c);N(R9a)S(O)2N(R9bR9c);SR9a;OC(O)R9a;N(R9a)C(O)R9b;N(R9a)S(O)2R9b;N(R9a)S(O)R9b;N(R9a)C(O)N(R9bR9c);N(R9a)C(S)N(R9bR9c);OC(O)N(R9aR9b);C(NR9a)N(R9bR9c);N(R9a)S(O)2OR9b;N(R9aR9b);及びC(R9a)NR9b;から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアリールアルキルは、1以上の同じであるか又は異なるR13により置換されていてもよく、
R9a、R9b、及びR9cは、互いに独立して、H;C1〜C6アルキル;C3〜C7シクロアルキル;C3〜C7ヘテロシクリル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C7アリール;C3〜C7ヘテロアリール;C4〜C15アラルキル;及びC4〜C15ヘテロアリールアルキルから選択され、これらは1以上の同じであるか又は異なるR13により置換されていてもよく、
R13は、ハロゲン;CN;OH;C1〜C6アルキル;OR13a;C(O)R13a;C(O)OR13a;C(O)N(R13aR13b);N(R13aR13b);OC(O)R13a;N(R13a)C(O)R13b;S(O)2N(R13aR13b);S(O)N(R13aR13b);S(O)2R13a;S(O)2OR13a;S(O)R13a;N(R13a)S(O)2N(R13bR13c);SR13a;N(R13a)S(O)2R13b;N(R13a)S(O)R13b;N(R13a)C(O)N(R13bR13c);及びOC(O)N(R13aR13b);から選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R13a、R13b、及びR13cは、互いに独立して、H、及びC1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜C6アルキルは、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい]
の化合物、又はその溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容される塩。 - R6がCNであり、R7がNH2である、請求項1に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容される塩。
- R1、R4、及びR5が、互いに独立して、H、NH2、NHCH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2NH2、CH2NHCH3、OH、OCH3、Br、F、及びClから選択され、R2及びR3が、互いに独立して、H、NH2、NHCH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2NH2、CH2NHCH3、OH、OCH3、Br、F、及びClから選択されるか、R2及びR3が一緒になってOCH2Oを形成している、請求項1又は2に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容される塩。
- R8が、H、OH、OR8a、NH2、NHR8a、N(R8aR8b)、CH2OH、CH2OR16a、CH2NH2、CH2NHR16a、CH2N(R16aR16b)、C(O)NH2、C(O)NHR8a、C(O)N(R8aR8b)、C(O)OH、及びC(O)OR8aから選択され、
R8a及びR8bが、互いに独立して、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよいC1〜C6アルキル;OH、OR16a、NH2、NHR16a、NR16aR16bから選択され、
R16a及びR16bが、互いに独立して、C1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜6アルキルが1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R9が、H、OH、OR9a、NH2、NHR9a、N(R9aR9b)、CH2OH、CH2OR13a、CH2NH2、CH2NHR13a、CH2N(R13aR13b)、C(O)NH2、C(O)NHR9a、C(O)N(R9aR9b)、C(O)OH、及びC(O)OR9aから選択され、
R9a及びR9bが、互いに独立して、1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよいC1〜C6アルキル;OH、OR13a、NH2、NHR13a、NR13aR13bから選択され、
R13a及びR13bが、互いに独立して、C1〜C6アルキルから選択され、ここで、C1〜6アルキルが1以上の同じであるか又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい、
請求項1から3のいずれかに記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容される塩。 - R2、R3及びR4がHではない、請求項1から4のいずれかに記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容される塩。
- R2、R3及びR4がHではなく、R1及びR5がHである、請求項1から5のいずれかに記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、又は薬学的に許容される塩。
- 3-アミノ-1-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-6-メチル-1H-4-オキサ-5-アザ-フェナントレン-2-カルボニトリル;
3-アミノ-1-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-6-ヒドロキシ-1H-4-オキサ-5-アザ-フェナントレン-2-カルボニトリル;
3,6-ジアミノ-1-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-1H-4-オキサ-5-アザ-フェナントレン-2-カルボニトリル;
3,6-ジアミノ-1-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-1H-4-オキサ-5-アザ-フェナントレン-2-カルボニトリルの(-)-異性体;
3,6-ジアミノ-1-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-1H-4-オキサ-5-アザ-フェナントレン-2-カルボニトリルの(+)-異性体;
及び、下記式:
- 請求項1から7のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- Wntシグナル伝達経路を調節するための請求項8に記載の医薬組成物。
- 哺乳類におけるWntシグナル伝達の異常活性化と関連する障害又は疾病の治療のための請求項8に記載の医薬組成物であって、Wntと関連する障害又は疾病が、細胞増殖性障害、関節リウマチ、骨密度の増加、老化又は老化関係障害及び/又は疾病、或いはデュピュイトラン疾患(表在型線維腫症)である、上記医薬組成物。
- 細胞増殖性障害が、癌又は増殖性の皮膚障害である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 癌が、多発性骨髄腫、結腸癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、子宮癌、腎臓癌、白血病、神経膠腫、基底細胞癌、横紋筋肉腫、中皮腫、骨肉腫、髄芽腫及びその他の原発性CNS悪性神経外胚葉性腫瘍の群のメンバーである、請求項11に記載の医薬組成物。
- a)請求項1から7のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物を調製するステップと、
b)少なくとも前記化合物を含有する薬剤を製剤化するステップと
を含む、薬剤の調製方法。
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