JPH06279290A

JPH06279290A - 経末梢静脈用栄養輸液剤

Info

Publication number: JPH06279290A
Application number: JP5092484A
Authority: JP
Inventors: Kanji Arii; 幹治有井; Yukifumi Kuniba; 幸史國場; Kenjiro Tanimura; 健次郎谷村; Yasuhiko Fukuda; 泰彦福田
Original assignee: MORISHITA ROUSSEL KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: MORISHITA ROUSSEL KK; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1993-03-26
Filing date: 1993-03-26
Publication date: 1994-10-04

Abstract

(57)【要約】【構成】非蛋白カロリー源として脂肪及びグルコース、
窒素源として少なくとも８種の必須アミノ酸、並びに電
解質を含有する輸液剤において、脂肪がカロリー量で非
蛋白カロリー量の４０〜７０％となるように配合され、
浸透圧比が２．０〜３．５、且つｐＨが５．３〜８．０
である経末梢静脈用栄養輸液剤。【効果】本発明によれば、脂肪、グルコース、アミノ酸
及び電解質が、栄養学的に好ましい比率で配合された安
全性の高い経末梢静脈用栄養輸液剤が提供できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、脂肪、グルコース、ア
ミノ酸、電解質を栄養学的に好ましい比率で配合し、且
つ末梢静脈より安全に投与できる末梢静脈栄養輸液剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、高カロリー栄養（ＴＰＮ）療法は
著しい進歩を遂げ、術後の異化期においても窒素平衡の
改善、体蛋白崩壊の抑制等が可能になった。ところが、
術後数日間は耐糖能異常、浸透圧利尿、酸塩基平衡障害
等の合併症が起こり易いため、特に術前の栄養状態の良
好な中等度の侵襲までの手術、例えば胃亜全摘後等の栄
養管理においては、ＴＰＮ療法を施行すれば、これらの
合併症を引き起こすことになりかねない。また、あまり
重篤でない上部消化管手術や、経口摂取の不足分を補う
等の栄養管理においても、ＴＰＮ療法は必要とは言い難
い。さらに、ＴＰＮ療法は中心静脈内にカテーテルを留
置して施行するため、手技が複雑なばかりか、カテーテ
ル感染、血栓形成、気胸、血胸といった問題が生じやす
い。そこで、末梢静脈からも安全に投与できる輸液が望
まれているが、栄養補給の目的で高濃度の栄養素を配合
すると、高浸透圧のため静脈炎の発生することが知られ
ている（R.Gazitua et al., Arch.Surg., 114 897 (19
79)）。そのため、ＴＰＮ療法禁忌の患者に対しては、
１０％糖加電解質配合輸液が、末梢静脈から投与されて
いるが、投与カロリー量の制限より負の窒素出納、さら
には体蛋白崩壊を防ぎ得ない。また最近では、糖・アミ
ノ酸・電解質配合輸液が開発されているが、メイラード
反応等の製剤学的な制約のため、ｐＨが非生理的な酸性
に調整されており、末梢静脈から投与すると静脈炎を惹
起する危険性がある（E.W.Fonkalsrud et al., J.Surg.
Res., 8 539 (1968)）。さらに、これらの末梢静脈栄養
輸液は、生体に必要な栄養素である脂肪を配合していな
い。一方、ＴＰＮ療法では全投与カロリー量の１０〜３
５％を脂肪輸液で投与することによって、カロリー源の
確保とともに、必須脂肪酸の欠乏状態を防止している
（S.A.Ash et al., Clin. Nutr., 8 49 (1989)）。とこ
ろが、ＴＰＮ療法において、これ以上過剰に脂肪を投与
すれば、臓器への蓄積や血中トリグリセリド（ＴＧ）の
濃度上昇を招くなどの副作用を生ずることが知られてい
る（磯野可一ら、「輸液ガイド」、文光堂、東京、199
2、p.110 ； R.A.Malt et al., JPEN., 7 530 (198
3)）。生体はグルコースと脂肪を主カロリー源として利
用しうるが、両者の利用はインシュリンなどのホルモン
により調節されている。通常、グルコースを優先的に熱
源として消費するため、その間脂肪は熱源としての寄与
が低下し、ＴＧとして臓器に蓄積される。すなわち、Ｔ
ＰＮ施行時には投与カロリー量が多く、且つグルコース
投与量も多くなるため、投与された脂肪がインシュリン
分泌によりその利用が抑制され、臓器へと蓄積されるこ
ととなる。本発明者らは、非蛋白投与カロリー量と糖、
脂肪の至適配合比の間に何らかの関連性があるのではな
いかと考え、これまでの報告等を調査したが、ＴＰＮに
おける糖と脂肪に関する報告は多いものの、基礎代謝熱
量を踏まえ、末梢静脈から投与可能で、且つカロリー量
による糖と脂肪の至適配合比率に関する検討は十分に成
されていなかった。例えば、特開平5-32540号公報に
は、糖、アミノ酸、電解質及び脂肪を含有する輸液剤の
発明が開示されている。しかし、該発明は製剤上の課題
を解決したもので、各成分の配合範囲が記載され、実施
例としてＴＰＮ用の輸液剤（非蛋白カロリー量に占める
脂肪分のカロリー割合が２２〜２４％のもの）が挙げら
れているものの、栄養効果については何ら触れられてい
ない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、末梢
静脈栄養輸液剤において脂肪、グルコース、アミノ酸、
電解質を栄養学的に好ましい比率で配合し、且つ末梢静
脈から安全に投与できる末梢静脈栄養輸液剤を提供する
ことにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは各種疾患
時、例えば中等度の侵襲迄の手術や経口摂取カロリーが
不足する際に、優れた効果を発揮する総合輸液剤の処方
を組む上で、脂肪の配合量とグルコースの配合量との間
には特有の関係があるものと考え、静脈炎発生の抑制と
ともに鋭意検討した。その結果、栄養学的効果をより有
効にするためには、投与する総エネルギーのみならず脂
肪とグルコースとの配合比率に相関があること、静脈炎
発生の抑制は浸透圧比を２．０〜３．５、ｐＨを５．３
〜８．０にすれば解決できることを見いだし、本発明を
完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は非蛋白カロリー源とし
て脂肪及びグルコース、窒素源として少なくとも８種の
必須アミノ酸、並びに電解質を含有する輸液剤におい
て、脂肪がカロリー量で非蛋白カロリー量の４０〜７０
％となるように配合され、浸透圧比が２．０〜３．５、
且つｐＨが５．３〜８．０である経末梢静脈用栄養輸液
剤を提供するものである。

【０００６】本発明において、総カロリー量は４５０〜
８００kcal/lが好ましく、脂肪、グルコース、アミノ酸
及び電解質の好ましい配合比率を示せば次の如くであ
る。脂肪１２〜５９ｇ／ｌグルコース２０〜１０５ｇ／ｌアミノ酸総量２５〜４５ｇ／ｌ各アミノ酸Ｌ−イソロイシン１．０〜６．８ｇ／ｌＬ−ロイシン１．２〜９．０ｇ／ｌＬ−リジン０．８〜５．９ｇ／ｌＬ−メチオニン０．１〜７．７ｇ／ｌＬ−フェニルアラニン０．１〜７．７ｇ／ｌＬ−スレオニン０．５〜５．０ｇ／ｌＬ−トリプトファン０．１〜２．３ｇ／ｌＬ−バリン０．７〜６．８ｇ／ｌＬ−アルギニン０．２〜１１．３ｇ／ｌＬ−ヒスチジン０〜４．１ｇ／ｌグリシン０〜５．４ｇ／ｌＬ−アラニン０〜６．８ｇ／ｌＬ−システイン０〜０．７ｇ／ｌＬ−アスパラギン酸０〜４．５ｇ／ｌＬ−グルタミン酸０〜３．６ｇ／ｌＬ−プロリン０〜５．９ｇ／ｌＬ−セリン０〜１．８ｇ／ｌＬ−チロシン０〜０．３ｇ／ｌナトリウム２０〜１５０ｍＭカリウム２〜５０ｍＭカルシウム０〜２０ｍＭマグネシウム０〜２０ｍＭリン３〜２０ｍＭ塩素２０〜１５０ｍＭ亜鉛０〜５０ μＭなお、本発明の経末梢静脈用栄養輸液剤２０００ｍｌを
投与すれば、標準的な成人の基礎代謝熱量、１日必要ア
ミノ酸、電解質及び水分が充分補給できる。

【０００７】本発明に用いられるアミノ酸は、遊離アミ
ノ酸のみならずナトリウム塩、酢酸塩、塩酸塩等の塩を
使用しても良く、さらには一部のアミノ酸をペプチドに
しても良い。

【０００８】脂肪輸液は、例えば大豆油、ヤシ油、ゴマ
油、エゴマ油、アマニ油、綿実油、サフラワー油等の植
物油、鯨油、魚油等の動物油、中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド等の化学合成トリグリセリドを、常法にしたがって水
中油型に乳化したものが使用できる。

【０００９】その他元素として、下記濃度範囲内で、１
種叉は２種以上配合したものを挙げることができる。鉄５〜８０μＭ銅１〜３０μＭヨウ素０．２〜１μＭマンガン１〜６０μＭ

【００１０】前記元素を含む電解質としては、従来使用
されているものは何れも可能であり、例えば、塩化ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸
二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸ナト
リウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水
素カリウム、リン酸水素二カリウム、乳酸カリウム、ク
エン酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カルシウム、グリ
セロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化マ
グネシウム、硫酸マグネシウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、
硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄、硫酸
銅、硫酸マンガン、ヨウ化カリウム等を挙げることがで
きる。

【００１１】さらに、本発明によって調製される経末梢
静脈用栄養輸液剤には、ビタミン類等必要な栄養素を、
一日必要量を考慮して配合することができる。

【００１２】本発明の経末梢静脈用栄養輸液剤の製造に
当たっては、二室バッグ等を用いて脂肪乳剤とマグネシ
ウム、カルシウムの如き二価の陽イオン、さらに好まし
くはアルギニンやヒスチジンの如き塩基性アミノ酸及び
グルタミン酸やアスパラギン酸の如き酸性アミノ酸との
共存を避け、例えばグルコースを配合した脂肪輸液剤を
二室バッグの下層に充填し、アミノ酸及び電解質を含有
する輸液剤を残りの上層に充填して高圧蒸気滅菌をすれ
ば良く、冷後又は使用前に二室間を連通することによっ
て本発明の経静脈用栄養輸液剤を得ることができる。

【００１３】本発明に用いられる二室バッグは、例えば
プラスチック製の柔軟な袋状容器であって、その中央部
が帯状に剥離可能に熱溶着され、厳密に隔離された二室
のそれぞれに輸液注入口又は排出口が設けられたものが
使用できる。

【００１４】なお、本発明の経末梢静脈用栄養輸液剤を
製造する際、通常用いられている製剤学的添加剤、すな
わち安定化剤やｐＨ調節剤などを使用することができ
る。

【００１５】

【実施例１】下記表１に示した上層組成物を、注射用蒸
留水に加温溶解して２５０ｍｌとし、１規定の酢酸水溶
液でｐＨを７．０に調整した後、全量を３００mlとし
た。この溶液を孔径０．２２μｍのメンブランフィルタ
ーで濾過し、二室バッグの上層に充填し、空間部を窒素
ガスで置換後密栓した。次に、下記表２の下層組成物の
うち、精製大豆油２８．０ｇに精製卵黄レシチン３．４
ｇ及びグリセリン７．０ｇを加え、湯浴上で加温しポリ
トロンホモジナイザーで攪拌した。溶液を冷却後、適当
量の蒸留水を加え、ポリトロンホモジナイザーで粗乳化
を行った。粗乳化の終わった液を、マイクロフルイダイ
ザーを用い高圧乳化を行った。得られた乳化液に、予め
グルコース９４．５ｇ及びリン酸二水素ナトリウム（二
水和物）０．７８ｇを溶解した水溶液４００ｍｌを加
え、さらに蒸留水で全液量を７００ｍｌに調整した。こ
の溶液を孔径３．０μｍのメンブランフィルターで濾過
し、二室バッグの下層に充填し、空間部を窒素ガスで置
換後密栓した。ついで、常法にしたがって高圧蒸気滅菌
を行い、冷却後、二室を連通して目的とする経末梢静脈
用栄養輸液剤を得た。

【００１６】

【表１】

【００１７】

【表２】

【００１８】

【実施例２〜３】上層組成物は、実施例２が表１の組成
物を用いて、実施例３が表１の組成物を１規定の酢酸水
溶液でｐＨ５．５に調整した後、実施例１と同様にして
調製した。下層組成物は、実施例２が表３、実施例３が
表２の組成物用いて、実施例１と同様にして調製した。

【００１９】

【表３】

【００２０】

【実施例４】下記表４に示した上層組成物を、注射用蒸
留水に加温溶解して、全量を３００mlとした。この溶液
を孔径０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過し、
二室バッグの上層に充填し、空間部を窒素ガスで置換後
密栓した。次に、下記表５の下層組成物のうち、精製大
豆油１６．９ｇに精製卵黄レシチン２．０ｇ及びグリセ
リン４．２ｇを加え、湯浴上で加温しポリトロンホモジ
ナイザーで攪拌した。溶液を冷却後、適当量の蒸留水を
加え、ポリトロンホモジナイザーで粗乳化を行った。粗
乳化の終わった液を、マイクロフルイダイザーを用い高
圧乳化を行った。得られた乳化液に予めグルコース５
７．０ｇを溶解した水溶液２５０ｍｌを加え、さらに蒸
留水で全液量を７００ｍｌに調整した。この溶液を孔径
３．０μｍのメンブランフィルターで濾過し、二室バッ
グの下層に充填し、空間部を窒素ガスで置換後密栓し
た。ついで、常法にしたがって高圧蒸気滅菌を行い、冷
却後二室連通して目的とする経末梢静脈用栄養輸液剤を
得た。

【００２１】

【表４】

【００２２】

【表５】

【００２３】

【実施例５】上層組成物は、表４の組成物を用いて、実
施例４と同様にして調製した。下層組成物は、表６の組
成物を用いて、実施例４と同様にして調製した。

【００２４】

【表６】

【００２５】

【実施例６】下記表７に示した上層組成物を、注射用蒸
留水に加温溶解して１５０ｍｌとし、１規定の水酸化ナ
トリウム水溶液でｐＨを７．４に調整した後、全量を２
００mlとした。この溶液を孔径０．２２μｍのメンブラ
ンフィルターで濾過し、二室バッグの上層に充填し、空
間部を窒素ガスで置換後密栓した。次に、下記表８の下
層組成物のうち、精製大豆油１５．０ｇに精製水添大豆
レシチン１．８ｇを加え、湯浴上で加温しポリトロンホ
モジナイザーで攪拌した。溶液を冷却後、１００ｍｌの
蒸留水及びグルコース２５．０ｇを加え、ポリトロンホ
モジナイザーで粗乳化を行った。粗乳化の終わった液
を、マイクロフルイダイザーを用い高圧乳化を行った。
得られた乳化液に蒸留水を加え、全液量を３００ｍｌに
調整した。この溶液を孔径３．０μｍのメンブランフィ
ルターで濾過し、二室バッグの下層に充填し、空間部を
窒素ガスで置換後密栓した。ついで、常法にしたがって
高圧蒸気滅菌を行い、冷却後二室を連通して目的とする
経末梢静脈用栄養輸液剤を得た。

【００２６】

【表７】

【００２７】

【表８】

【００２８】以下に記載する試験例で実施例１〜５の経
末梢静脈用栄養輸液と共に用いた対照液１〜７は、実施
例１の方法に準拠して調製した。

【００２９】

【試験例１】体重２１０〜２３０ｇのＳＤ系雄性ラット
を用い（１群８匹）、ペントバルビタールナトリウム麻
酔下にて、腹部を約３ｃｍ正中切開し、絹糸にて縫合閉
腹した後に、総頸静脈よりカテーテル留置術を施行し
た。絶食・絶水の条件下、実施例１〜２及び対照例１〜
３の被験液を、２．５ml／hrの投与速度で７日間持続注
入した。なお、被験液の組成は表９に示した。輸液投与
期間中の体重変化量及び累積窒素出納、輸液投与終了後
の血漿中のトリグリセリド（ＴＧ）含量を、表１０に示
した。体重変化量は、非蛋白カロリー量に占める脂肪の
カロリー比（脂肪比）が４０〜７０％の、実施例１〜２
で最も良好な結果を示した。累積窒素出納も体重変化量
とよく対応し、実施例１〜２で最も大きな改善を示し
た。血漿中のＴＧの正常値として、同週齢の自由摂餌群
の値を測定したところ、８０．７±２９．５（mg/dl）・
であったが、血漿中のＴＧは脂肪比１００％群（対照例
３）で明らかな高値を、脂肪比０〜２０％群（対照例１
〜２）で低値を示した。また、血液生化学検査を実施し
たところ、表１１に示したように、脂肪比１００％群
（対照例３）のみ、総ビリルビン（ＴＢ）が、同週齢の
正常値０．１６±０．０３mg/dl に対して、明らかに高
値を示した。以上の結果から、経末梢静脈用栄養輸液剤
（７５０kcal/l）における、非蛋白カロリー量に対する
脂肪の至適適投与カロリー比率は４０〜７０％であるこ
とが明らかになった。

【００３０】

【表９】

【００３１】

【表１０】

【００３２】

【表１１】

【００３３】

【試験例２】体重２〜２．５kgの日本白色種雄性ウサギ
（１群４匹）を固定器に入れ、絶食・絶水の条件下、耳
介静脈より実施例１及び３、対照例１及び４の被験液
を、２ml/kg/hrの投与速度で３日間持続注入た。なお、
被験液の組成は表１２に示した。輸液投与終了後の耳介
静脈（投与部位）の肉眼的観察及び耳介の厚みを、表１
３に示した。表１３に示す如く、対照例１及び４では発
赤、浮腫、充血が観察されるとともに、耳介の厚みの増
加がみられ、強い静脈炎の発症が認められた。しかし、
実施例１及び３では、投与部位の変化は実施例３の１例
で発赤が見られのみであり、耳介の厚みの変化も軽度で
あった。以上、本発明の末梢静脈栄養輸液剤は、末梢静
脈より安全に投与できる輸液剤であることが明らかとな
った。

【００３４】

【表１２】

【００３５】

【表１３】

【００３６】

【試験例３】体重２１０〜２３０ｇのＳＤ系雄性ラット
を用い（１群８匹）、ペントバルビタールナトリウム麻
酔下にて、腹部を約３ｃｍ正中切開し、絹糸にて縫合閉
腹した後に、総頸静脈よりカテーテル留置術を施行し
た。絶食・絶水の条件下、実施例４〜５及び対照例５〜
７の被験液を、２．５ml／hrの投与速度で７日間持続注
入した。なお、被験液の組成は表１４に示した。輸液投
与期間中の体重変化量及び累積窒素出納、輸液投与終了
後の血漿中のトリグリセリド（ＴＧ）含量を、表１５に
示した。体重変化量は、非蛋白カロリー量に占める脂肪
のカロリー比（脂肪比）が４０〜７０％の、実施例４〜
５で最も良好な結果を示した。累積窒素出納も体重変化
量とよく対応し、実施例４〜５で最も大きな改善を示し
た。血漿中のＴＧは脂肪比１００％群（対照例７）で明
らかに高値を、脂肪比０〜２０％群（対照例５〜６）で
低値を示した。以上の結果から、経末梢静脈用栄養輸液
剤（５００kcal/l）における、非蛋白カロリー量に対す
る脂肪の至適投与カロリー比率は４０〜７０％であるこ
とが明らかになった。

【００３７】

【表１４】

【００３８】

【表１５】

【００３９】

【発明の効果】本発明によれば、脂肪、グルコース、ア
ミノ酸及び電解質が栄養学的に好ましい比率で配合され
た、安全性の高い経末梢静脈用の輸液剤を提供すること
ができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 37/22 8314−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】非蛋白カロリー源として脂肪及びグルコ
ース、窒素源として少なくとも８種の必須アミノ酸、並
びに電解質を含有する輸液剤において、脂肪がカロリー
量で非蛋白カロリー量の４０〜７０％となるように配合
され、浸透圧比が２．０〜３．５、且つｐＨが５．３〜
８．０であることを特徴とする経末梢静脈用栄養輸液
剤。
【請求項２】脂肪、グルコース、アミノ酸及び電解質
が、下記の範囲で配合され、且つ総カロリー量が４５０
〜８００kcal/lである請求項１記載の経末梢静脈用栄養
輸液剤。脂肪１２〜５９ｇ／ｌグルコース２０〜１０５ｇ／ｌアミノ酸総量２５〜４５ｇ／ｌ各アミノ酸Ｌ−イソロイシン１．０〜６．８ｇ／ｌＬ−ロイシン１．２〜９．０ｇ／ｌＬ−リジン０．８〜５．９ｇ／ｌＬ−メチオニン０．１〜７．７ｇ／ｌＬ−フェニルアラニン０．１〜７．７ｇ／ｌＬ−スレオニン０．５〜５．０ｇ／ｌＬ−トリプトファン０．１〜２．３ｇ／ｌＬ−バリン０．７〜６．８ｇ／ｌＬ−アルギニン０．２〜１１．３ｇ／ｌＬ−ヒスチジン０〜４．１ｇ／ｌグリシン０〜５．４ｇ／ｌＬ−アラニン０〜６．８ｇ／ｌＬ−システイン０〜０．７ｇ／ｌＬ−アスパラギン酸０〜４．５ｇ／ｌＬ−グルタミン酸０〜３．６ｇ／ｌＬ−プロリン０〜５．９ｇ／ｌＬ−セリン０〜１．８ｇ／ｌＬ−チロシン０〜０．３ｇ／ｌナトリウム２０〜１５０ｍＭカリウム２〜５０ｍＭカルシウム０〜２０ｍＭマグネシウム０〜２０ｍＭリン３〜２０ｍＭ塩素２０〜１５０ｍＭ亜鉛０〜５０ μＭ