JPH0625174A - ２−オキソキノリン誘導体 - Google Patents

２−オキソキノリン誘導体

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JPH0625174A
JPH0625174A JP5050944A JP5094493A JPH0625174A JP H0625174 A JPH0625174 A JP H0625174A JP 5050944 A JP5050944 A JP 5050944A JP 5094493 A JP5094493 A JP 5094493A JP H0625174 A JPH0625174 A JP H0625174A
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ethyl
methyl
dihydro
alkyl
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JP5050944A
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Werner Mederski
メデルスキ ヴェルナー
Dieter Dr Dorsch
ドルシュ ディーター
Norbert Beier
バイアー ノルベルト
Ingeborg Lues
リュス インゲボルク
Klaus-Otto Dr Minck
ミンク クラウス−オットー
Pierre Schelling
シェリンク ピエール
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Merck Patent GmbH
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 アンギオテンシンIIに対する拮抗的性質を示
し、とくに血圧降下作用を有する、２−オキソキノリン
誘導体およびそれらの塩、およびそれらの製造法を提供
する。 【構成】 下記式Ｉ 〔式中、Ｒは Ｒ1はＨ，Ａ，ＯＡ又はＳＡ，Ｒ2はＨ，ＣＯＯＨ，ＣＯ
ＯＡ，ＣＮなど、Ｒ3及びＲ4はＨ又はＡ，Ｒ5及びＲ6は
Ｈ，Ａ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＡ、シアノアルキルなど、Ａ
はＣ１〜６アルキル、Ｘは存在しないか、−ＮＨ−ＣＯ
−，−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｏ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−などを
示す〕で表される２−オキソキノリン誘導体及びそれら
の塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ、すなわち、
【０００２】
【化６】 （式中、Ｒは、次の一般式、すなわち、
【０００３】
【化７】 であり、Ｒ1は、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＳＡ、Ｒ2は、Ｈ、
ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ
7、ＮＨＳＯ2Ｒ7または１Ｈ−テトラゾール−５−イル
であり、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ、ＨまたはＡであ
り、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ、Ｈ、Ａ、ＣＯＯＨ、Ｃ
ＯＯＡ、シアノアルキル、ＨＯＯＣ−アルキル、ＡＯＯ
Ｃ−アルキル、Ｈ2ＮＣＯ−アルキル、ＡＮＨＣＯ−ア
ルキル、Ａ2ＮＣＯ−アルキル、シアノアルケニル、Ｈ
ＯＯＣ−アルケニル、ＡＯＯＣ−アルケニル、１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルアルキル、２−オキソ−オキサゾ
リジニルアルキル、Ａｒ−アルキル、ＡＯ−アルキル、
ＡｒＯ−アルキル、Ａｒ−アルキル−Ｏ−アルキル、ホ
ルミルアルキル、オキソアルキル、ＨＯＯＣ−オキソア
ルキル、ＡＯＯＣ−オキソアルキル、オキシミノアルキ
ル、Ｏ−アルキルオキシミノアルキル、ＨＯ−アルキル
またはＲ8Ｒ9Ｎ−アルキルであり、Ｒ3およびＲ5が一結
合を形成していてもよく、Ｒ7は、１〜６個のＣ原子を
有するアルキルであり、ひとつまたはそれ以上のＨ原子
がＦで置換されていることも可能であり、Ｒ8は、Ｈま
たはＡであり、Ｒ9は、Ｈ、Ａ、Ａ−ＣＯ、Ａｒ−Ｃ
Ｏ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＨＡ
ｒ、ＣＯＮ（Ａ）2またはＣＯＮＡＡｒであり、Ｘは、
存在しないか、または−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ
−，−Ｏ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯ
Ｈ）−、−ＮＡ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ
ＯＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）−または−ＣＨ＝Ｃ
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−であり、Ａは、１
〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、Ａｒは、置換
されていないフェニル基、またはＲ7、ＯＲ7、Ｈａｌ、
ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、Ｎ
（Ａ）2、ＮＨＣＯＲ7、ＮＨＳＯ 2Ｒ7または１Ｈ−テト
ラゾール−５−イルで一基置換されたフェニル基であ
り、そして、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであ
り、そして、該基の「アルキル」部分または「アルケニ
ル」部分は、それぞれ６個までのＣ原子を含む。）の新
規の２−オキソキノリン誘導体およびそれらの塩に関す
る。
【０００４】
【従来の技術】本発明の目的は、有益な性質を有する新
規の化合物、とくに医薬物の調製のために使用できる新
規の化合物を見出だすことにあった。
【０００５】一般式Ｉの化合物およびそれらの塩は、良
好な耐性とともにきわめて有益な薬理学的性質を有する
ことが見出だされた。とくに、それらはアンギオテンシ
ンＩＩに対して拮抗的性質を示し、したがって、アンギ
オテンシンＩＩ依存性高血圧症、アルドステロン症およ
び心不全さらに中枢神経系障害の治療に用いることがで
きる。これらの効果は、例えばＵＳ特許4 880 804およ
び ＷＯ91/14367に記載の方法、さらにA. T. Chiu ら
（J. Pharmacol. Exp. Therap. 250、 867-874、（198
9）およびP.C. Wongら（同上、252、 719-725、 （199
0）、ラットを用いたインビボ実験）によって記載され
ている従来のインビトロまたはインビボ法で決定するこ
とができる。
【０００６】一般式Ｉの化合物は、人間医学および獣医
学において、とくに心臓、循環および血管系疾患、とく
に緊張亢進、心不全およびアルドステロン過剰症、さら
には血管および心臓の肥大および肥厚、狭心症、心筋梗
塞、出血性発作、血管形成術またはバイパス手術後の再
狭窄、アテローム性動脈硬化症、眼底高血圧、緑内障、
黄斑変性、高尿酸血症、腎不全などの腎機能障害、糖尿
病性ネフロパシーまたは糖尿病性網膜症などの糖尿病併
発症、乾癬、女性生殖器におけるアンギオテンシンＩＩ
誘発性障害、痴呆、健忘症、記憶機能障害などの認知障
害、恐怖感、鬱および／または癲癇の予防および／また
は治療のための薬剤活性成分として用いることができ
る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式Ｉの
化合物およびそれらの塩ならびにこれらの化合物および
それらの塩の調製法に関し、調製法は次のように特徴づ
けられる。すなわち、 （ａ）一般式ＩＩ、すなわち
【０００８】
【化８】 （式中、Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、遊離のＯＨ基または反
応性を獲得するように官能基修飾されたＯＨ基、そして
Ｒ2およびＸは、請求項１に定義された通りである）の
化合物を一般式ＩＩＩ、すなわち Ｈ−Ｒ ＩＩＩ （式中、Ｒは、請求項１に定義の通りである）の化合物
と反応させる、または （ｂ）Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−である
一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式ＩＶ、すな
わち
【０００９】
【化９】 （式中、Ｘ1は、ＮＨ2またはＣＯＯＨ、そしてＲは、請
求項１に定義の通りである）の化合物またはこの化合物
の反応性誘導体を、一般式Ｖ、すなわち
【００１０】
【化１０】 （式中、Ｘ2は、ＣＯＯＨ（Ｘ1がＮＨ2の場合）または
ＮＨ2（Ｘ1がＣＯＯＨの場合）、そしてＲ2は、請求項
１に定義の通りである）の化合物またはこの化合物の反
応性誘導体と反応させる、または、 （ｃ）一般式Ｉの化合物をその官能基誘導体のひとつか
ら加溶媒分解剤または水素添加分解剤による処理によっ
て遊離させる、および／または一般式Ｉの化合物中のひ
とつまたはそれ以上のＲおよび／またはＲ2基をひとつ
またはそれ以上の他のＲおよび／またはＲ2基に変換す
る、および／または一般式Ｉの塩基または酸をその塩の
ひとつに変換する。
【００１１】上記および下記において、とくに記載がな
い限り、基またはパラメターＲ、Ｒ 1〜Ｒ9、Ｘ、Ａ、Ａ
ｒ、Ｈａｌ、Ｅ、Ｘ1およびＸ2は一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ
およびＶに定義された通りである、上記の一般式におい
て、Ａは１〜６、好ましくは１、２、３または４個のＣ
原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、あるいはエ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチルまたはtert−ブチル、あるいはペンチル、
１−、２−または３−メチルブチル、１、１−、１、２
−または２、２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピ
ル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペン
チル、１、１−、１、２−、１、３−、２、２−、２、
３−または３、３−ジメチルブチル、１−または２−エ
チルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エ
チル−２−メチルプロピルまたは１、１、２−または
１、２、２−トリメチルプロピルである。したがって、
ＯＡ基は、好ましくはメトキシ、あるいはエトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
sec−ブトキシまたはtert−ブトキシ、そしてＳＡ基
は、好ましくは、メチルチオ、あるいはエチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチ
ルチオ、sec−ブチルチオまたはtert−ブチルチオであ
る。
【００１２】Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢ
ｒ、あるいはＩである。
【００１３】Ａｒ基は、好ましくは、置換されていない
フェニル基、あるいは好ましくはｏ−位置において置換
された、またはｍ−またはｐ−位置において置換された
フェニル基である。好ましい置換基は、ＣＯＯＨ、ＣＯ
ＯＡ、ＮＯ2、ＮＨ2およびＮ（Ａ）2である。したがっ
て、Ａｒは、好ましくはフェニル、（とくに）ｏ−、ｍ
−またはｐ−カルボキシフェニル、（とくに）ｏ−、ｍ
−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、（とくに）
ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、
（とくに）ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、（と
くに）ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、（とく
に）ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニル、
（とくに）ｏ−、ｍ−またはｐ−ジエチルアミノフェニ
ル、あるいは好ましくは、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヨードフェニル、ｏ−、ｍ−
またはｐ−シアノフェニル、、ｏ−、ｍ−またはｐ−メ
チルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミ
ドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロアセト
アミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホン
アミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメ
チルスルホンアミドフェニルまたはｏ−、ｍ−またはｐ
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルである。
【００１４】Ｒ1は、１、２−ジヒドロキノリンに由来
する基、または１、２、３、４−テトラヒドロキノリン
に由来する基であり、すなわちより詳細には、 （ａ）１、２−ジヒドロ−２−オキソ−３−Ｒ6−４−
Ｒ4−５（または６または７または８）−Ｒ1−キノリル
（Ｒ3およびＲ5が一結合になっている場合）、または （ｂ）１、２、３、４−テトラヒドロ−２−オキソ−３
−Ｒ5−３−Ｒ6−４−Ｒ3ー４−Ｒ4−５（または６また
は７または８）−Ｒ1−キノリル（Ｒ3およびＲ 5がそれ
ぞれ独立して示した基のひとつである場合）。
【００１５】したがって、一般式Ｉの化合物は、一般式
ＩａおよびＩｂの化合物を含み、ここでＲはそれぞれ
（ａ）または（ｂ）で定義される通りである。一般式Ｉ
ａの化合物が好ましい。
【００１６】Ｒ1基は、好ましくはＨまたはＡ、とくに
メチルまたはエチルが好ましい。
【００１７】Ｈ以外のＲ1基は、好ましくはキノリン環
の７−または８−位置に位置していることが好ましい。
【００１８】Ｒ2基は、好ましくはＣＮ、あるいは好ま
しくは１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＣＯＯＨ、ＣＯ
ＯＣＨ3、ＣＯＯＣ2Ｈ5またはＮＨＳＯ2ＣＦ3である。
【００１９】Ｒ3およびＲ4基は、それぞれ好ましくはＨ
またはメチルである。さらに、Ｒ3およびＲ5は、好まし
くは一結合を形成している。
【００２０】Ｒ5およびＲ6基のひとつは、好ましくはＨ
であり、もうひとつも好ましくはＨまたはＡ（とくにＣ
Ｈ3）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ（とくにメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル）シアノアルキル（とくにシア
ノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル）、
カルボキシアルキル（とくにカルボキシルメチル、２−
カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル）、ＡＯＯ
Ｃ−アルキル（とくにメトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチ
ル、２−エトキシカルボニルエチル）、カルバモイルア
ルキル（とくにカルバモイルメチル、２−カルバモイル
エチル）、Ｎ−アルキルカルバモイルアルキル［とくに
Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイ
ルメチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２
−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル］、Ｎ、Ｎ−ジア
ルキルカルバモイルアルキル［とくにＮ、Ｎ−ジメチル
カルバモイルメチル、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメ
チル、２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、
２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル］、シア
ノアルケニル（とくに３−シアノプロプ−２−エン−１
−イル）、カルボキシアルケニル（とくに３−カルボキ
シプロプ−２−エン−１−イル）、アルコキシカルボニ
ルアルケニル（とくに３−メトキシカルボニルプロプ−
２−エン−１−イル、３−エトキシカルボニルプロプ−
２−エン−１−イル）、１Ｈ−テトラゾール−５−イル
アルキル［とくに１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチ
ル、２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル、３
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］、２−
オキソオキサゾリジニルアルキル［とくに２−オキソオ
キサゾリジニルメチル、２−（２−オキソオキサゾリジ
ニル）エチル］、Ａｒ−アルキル［とくにベンジル、１
−または２−フェニルエチル、１−、２−または３−フ
ェニルプロピル、１−、２−、３−または４−フェニル
ブチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロベンジル、（好
ましくは）ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロベンジル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−ブロモベンジル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−メチルベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオ
ロメチルベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカル
ボニルベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボ
ニルベンジル、（好ましくは）ｏ−、ｍ−またはｐ−シ
アノベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシベンジ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロベンジル、（好ましく
は）ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノベンジル、ｏ−、ｍ−
またはｐ−ジメチルアミノベンジル、（好ましくは）ｏ
−、ｍ−またはｐ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ベンジル］、アルコキシアルキル（とくにメトキシメチ
ル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキ
シエチル）、Ａｒ−オキシアルキル（とくにフェノキシ
メチル、２−フェノキシエチル）、Ａｒ−アルキルオキ
シアルキル（とくにベンジルオキシメチル、２−ベンジ
ルオキシエチル）、ホルミルアルキル（とくにホルミル
メチル、２−ホルミルエチル）、オキソアルキル（とく
に２−オキソプロピル、２−または３−オキソブチル、
３、３−ジメチル−２−オキソブチル）、カルボキシオ
キソアルキル（とくに２−カルボキシ−２−オキソエチ
ル）、アルコキシカルボニルオキソアルキル（とくに２
−メトキシカルボニル−２−オキソエチル、２−エトキ
シカルボニル−２−オキソエチル）、オキシミノアルキ
ル（とくに２−オキシミノプロピル、２−または３−オ
キシミノブチル、３、３−ジメチル−２−オキシミノブ
チル）、Ｏ−アルキルオキシミノアルキル［とくに２−
（Ｏ−メチルオキシミノ）プロピル、２−（Ｏ−エチル
オキシミノ）プロピル、２−または３−（Ｏ−メチルオ
キシミノ）ブチル、３、３−ジメチル−２−（Ｏ−メチ
ルオキシミノ）ブチル］、ヒドロキシアルキル（とくに
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル）、アミノア
ルキル（とくにアミノメチル、２−アミノエチル）、ア
ルキルアミノアルキル（とくにメチルアミノメチル、エ
チルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−エチ
ルアミノエチル）、ジアルキルアミノアルキル（とくに
ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、２−ジ
メチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル）、ア
ルカノイルアミノアルキル（とくにアセトアミドメチ
ル、プロピオンアミドメチル、２−アセトアミドエチ
ル）、アロイルアミノアルキル（とくにベンズアミドメ
チル、２−ベンズアミドエチル）、アルコキシカルボニ
ルアミノアルキル（とくにメトキシカルボニルアミノメ
チル、エトキシカルボニルアミノメチル、２−メトキシ
カルボニルアミノエチル、２−エトキシカルボニルアミ
ノエチル）、ウレイドアルキル（とくにウレイドメチ
ル、２−ウレイドエチル）、Ｎ−アルキルウレイドアル
キル（とくにＮ−メチルウレイドメチル、Ｎ−エチルウ
レイドメチル、２−Ｎ−メチルウレイドエチル、２−Ｎ
−エチルウレイドエチル）、Ｎ、Ｎ−ジアルキルウレイ
ドアルキル（とくにＮ、Ｎ−ジメチルウレイドメチル、
Ｎ、Ｎ−ジエチルウレイドエチル、２−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルウレイドエチル、２−Ｎ、Ｎ−ジエチルウレイドエチ
ル）、Ｎ−Ａｒ−ウレイドアルキル（とくにＮ−フェニ
ルウレイドメチル、２−Ｎ−フェニルウレイドエチル）
またはＮ−アルキル−Ｎ−Ａｒ−ウレイドアルキル（と
くにＮ−メチル−Ｎ−フェニルウレイドメチル、Ｎ−エ
チル−Ｎ−フェニルウレイドメチル）である。
【００２１】Ｒ7基は、好ましくはトリフルオロメチ
ル、あるいは好ましくはメチルまたはエチルなどのＡ、
あるいはフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフ
ルオロエチルまたはヘプタフルオロプロピルである。
【００２２】Ｒ8基は、好ましくはＨ、あるいは好まし
くはメチルまたはエチルである。
【００２３】Ｒ9基は、好ましくはＨ、Ａ（とくにメチ
ルまたはエチル）またはＡ−ＣＯ（とくにアセトアミ
ド）である。
【００２４】Ｘ基は、好ましくは存在しない。
【００２５】該基の「アルキル」部分は、好ましくは−
ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−、あるいは好ましくは−
ＣＨ（ＣＨ3）−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、
−（ＣＨ2）5−または−（ＣＨ2）6−であり、「アルケ
ニル」部分は好ましくは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨである。
【００２６】一般式Ｉの化合物は、ひとつまたはそれ以
上の対掌性中心を有することができ、したがって、異な
る型で存在することができる（光学活性または光学不活
性）。一般式Ｉはこれらの型のすべてを含む。
【００２７】したがって、本発明はとくに、該基の少な
くともひとつが上記された好ましい意味のひとつを有す
る一般式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ま
しい群を次の部分一般式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉａｃ、Ｉ
ａｄ、Ｉａｅ、Ｉｂｃ、Ｉｂｄ、Ｉｂｅ、Ｉｃｄ、Ｉｃ
ｅ、Ｉｄｅ、Ｉａｃｄ、Ｉｂｃｄ、Ｉａｃｅ、Ｉｂｃ
ｅ、Ｉａｄｅ、Ｉｂｄｅ、Ｉｃｄｅ、Ｉａｃｄｅおよび
Ｉｂｃｄｅで表すことができるが、これらは一般式Ｉお
よびＩａおよびＩｂに対応し、より詳細に記述されてい
ない基は一般式ＩおよびＩａおよびＩｂに定義された通
りである。すなわち、加えて式中のＲ1がＨ、メチルま
たはエチルであることを除いては一般式ＩおよびＩａお
よびＩｂの化合物に対応する、一般式ＩｃおよびＩａｃ
およびＩｂｃの化合物、加えて式中のＲ2がＣＮまたは
（好ましくは）１Ｈ−テトラゾール−５−イルであるこ
とを除いては一般式ＩおよびＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａｃ
およびＩｂｃに対応する、一般式ＩｄおよびＩａｄ、Ｉ
ｂｄ、Ｉｃｄ、ＩａｃｄおよびＩｂｃｄの化合物、加え
て式中のＲ3がＨまたはＣＨ3であってＲ4がＨであるこ
とを除いては一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉａｃ、Ｉ
ｂｃ、Ｉａｄ、Ｉｂｄ、Ｉｃｄ、ＩａｃｄおよびＩｂｃ
ｄに対応する、一般式ＩｅおよびＩａｅ、Ｉｂｅ、Ｉｃ
ｅ、Ｉｄｅ、Ｉａｃｅ、Ｉｂｃｅ、Ｉａｄｅ、Ｉｂｄ
ｅ、Ｉｃｄｅ、ＩａｃｄｅおよびＩｂｃｄｅの化合物。
【００２８】一般式Ｉの化合物およびそれらの調製のた
めの出発材料もまた、さらに、文献（例えば、Houben-W
eyl、 Methoden der Organischen Chemie (Methods of O
rganic Chemistry)、 Georg-Thieme-Verlag、 Stuttgar
t、とくに欧州特許出願A2-0 430 709および米国特許4 8
80 804に見られる標準法）に記載の既知の方法によって
該反応に適しているような既知の反応条件下で調製され
るが、ここでは詳述されていない既知の変法を利用する
こともまた可能である。
【００２９】必要であれば、出発材料をまた、反応混合
物から分離することなく直ちにさらに反応させて一般式
Ｉの化合物を得るようにその場で形成することもでき
る。
【００３０】一般式Ｉの化合物は、好ましくは、一般式
ＩＩの化合物を一般式ＩＩＩの化合物と反応させること
によって得ることができる。
【００３１】一般式ＩＩの化合物において、Ｅは好まし
くはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性を獲得するように官能
基修飾されたＯＨ基、例えば、１〜６個のＣ原子を有す
るアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホ
ニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリル
スルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−ト
リル−スルホニルオキシ）である。
【００３２】ＩＩのＩＩＩとの反応は、ＣＨ3ＯＨなど
のアルコール中またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
などのアミド中のＣＨ3ＯＮａまたはtert−ブチルカリ
ウムなどのアルカリ金属アルコラート、またはＤＭＦ中
のＮａＨなどのアルカリ金属水素化物またはアルカリ金
属アルコラートなどを用いる、塩基による処理によって
最初にＩＩＩを塩に変換し、次いで該塩をＤＭＦまたは
ジメチルアセトアミドなどのアミド、またはジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドなどの不活
性溶媒中で適宜に−２０〜１００℃、好ましくは１０〜
３０℃の温度でＩＩと反応させることによって適宜に行
われる。他の適当な塩基は、Ｎａ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3
などのアルカリ金属炭酸塩、またはＮａＨＣＯ3または
ＫＨＣＯ3などのアルカリ金属炭酸水素塩などがある。
【００３３】出発材料のいくつか、とくに一般式ＩＩＩ
の化合物、は既知である。それらが既知でない場合に
は、既知の物質と同様にして既知の方法で調製すること
ができる。
【００３４】一般式Ｉの酸アミド（Ｘ＝−ＮＨ−ＣＯ−
または−ＣＯ−ＮＨ−）はまた、一般式ＩＶの化合物
（またはその反応性誘導体）の一般式Ｖ（またはその反
応性誘導体）の化合物との反応によって得られる。
【００３５】一般式ＩＶおよびＶのカルボン酸（Ｘ1ま
たはＸ2＝ＣＯＯＨ）の適当な反応性誘導体は、対応す
る塩化物、臭化物または無水物であることが有利であ
る。反応は、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロ
エタンまたは１、２−ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または
ジオキサンのようなエーテルなどの不活性溶媒の存在下
で０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃の温度で適宜
に行う。酸ハロゲン化物を反応させる場合には、例えば
トリエチルアミン、ピリジンまたは４ージメチルアミノ
ピリジンなどの三級アミンのような塩基を加えることが
推奨される。
【００３６】一般式Ｉの化合物はまた、加溶媒分解（例
えば加水分解）剤または水素添加分解剤による処理によ
ってその官能基誘導体のひとつから遊離することができ
る。このように、既述した方法のひとつを用いて、一般
式Ｉを有するがテトラゾール−５−イル基が１−位置で
官能基が修飾されたテトラゾール−５−イル基で置換さ
れている化合物（保護基によって保護されている）を調
製することが可能である。適当な保護基の例としては、
メタノールまたはエーテル／塩化メチレン／メタノール
などの不活性溶媒または溶媒混合物中でＨＣｌまたはギ
酸を用いて切断され得るトリフェニルメチル、水／ＴＨ
Ｆ中でＮａＯＨを用いて切断され得る２−シアノエチ
ル、およびエタノール中でＨ2／ラネーニッケルを用い
て切断され得るｐ−ニトロベンジルがあげられる（欧州
特許出願A2 0 291 969を対照されたい）。
【００３７】また、Ｒおよび／またはＲ2基のひとつま
たはそれ以上を他のＲおよび／またはＲ2基に変換する
ことによって一般式Ｉのひとつの化合物を一般式Ｉの他
の化合物に変換することも可能であり、この変換は例え
ば、ニトロ基をアミノ基に還元することによって（例え
ば、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中で
ラネーニッケルまたは木炭上Ｐｄ上で水素添加を行
う）、および／または遊離のアミノ基および／または水
酸基の官能基修飾する、および／または官能基修飾した
アミノ基および／または水酸基を加溶媒分解または水素
添加分解によって遊離させる、および／またはハロゲン
原子をＣＮ基で置換する（例えばシアン化銅（Ｉ）との
反応による）、および／またはニトリル基をＣＯＯＨ基
に加水分解するか、ニトリル基を、例えばＮ−メチルピ
ロリドン中のアジ化ナトリウムまたはトルエン中のアジ
化トリメチル錫などのアジ化水素酸誘導体を用いてテト
ラゾリル基に変換することによって行われる。
【００３８】このように、例えば、遊離のアミノ基を従
来の方法で酸塩化物または無水物を用いてアシル化する
ことができるか、または、遊離の水酸基および／または
ＮＨ基を置換されていないあるいは置換されたアルキル
またはＡｒ−ハロゲン化アルキルまたはホルムアルデヒ
ドなどのアルデヒドを用いてＮａＢＨ4またはギ酸など
の還元剤の存在下で、便宜的には塩化メチレンまたはＴ
ＨＦなどの不活性溶媒中で、および／またはトリエチル
アミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で−６０〜＋
３０℃の温度で、アルキル化することができる。
【００３９】必要であれば、一般式Ｉの化合物における
官能基修飾されたアミノ基および／または水酸基は、従
来の方法を用いて加溶媒分解または水素添加分解するこ
とによって遊離することができる。このように、例え
ば、ＮＨＣＯＲ7またはＣＯＯＡ基を含む一般式Ｉの化
合物を、代わりにＮＨ2またはＣＯＯＨ基を含む一般式
Ｉの対応する化合物に変換することができる。エステル
基は、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて水、水／Ｔ
ＨＦまたは水／ジオキサン中で０〜１００℃の温度で鹸
化することができる。
【００４０】一般式Ｉ（Ｒ2＝ＣＮまたはＲ5またはＲ6
＝シアノアルキル）のニトリルをアジ化水素酸誘導体と
反応させて、一般式Ｉ（Ｒ2＝１Ｈ−テトラゾール−５
−イルおよび／またはＲ5またはＲ6＝１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イルアルキル）のテトラゾール化合物が得られ
る。アジ化トリメチル錫などのアジ化トリアルキル錫
を、例えばトルエンのような芳香族炭化水素などの不活
性溶媒中で２０〜１５０℃の温度で、好ましくは８０〜
１４０℃の温度で、またはアジ化ナトリウムをＮ−メチ
ルピロリドン中で約１００〜２００℃の温度で、用いる
ことが好ましい。
【００４１】なお、一般式Ｉ（Ｒ5およびＲ6＝例えばオ
キソアルキル）のケトンを、対応するオキシムまたはＯ
−アルキルオキシムに、ヒドロキシルアミンまたはＯ−
アルキルヒドロキシルアミンとの反応によって便宜的に
不活性溶媒中で１０〜３０℃で変換することが可能であ
る。
【００４２】一般式Ｉの塩基は、酸を用いて、対応する
酸付加塩に変換することができる。この反応に用い得る
酸は、とくに生理学的に容認できる塩を生ずるものであ
る。すなわち、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸など
のハロゲン化水素酸、オルト燐酸などの燐酸、およびス
ルファミン酸などの無機酸を、更に有機酸、とくに、脂
肪族、脂環式、アル脂肪族、芳香族化合物または複素環
式一塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸または
硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、
ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマ
ール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン
酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニ
コチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジス
ルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ
スルホン酸およびジスルホン酸およびラウリル硫酸など
を用いることが可能である。例えばピクラートなどの生
理学的に容認できない塩を、一般式Ｉの化合物の分離お
よび／または精製に用いることができる。
【００４３】一方、ＣＯＯＨまたはテトラゾリル基を含
む一般式Ｉの化合物を、塩基（例えば水酸化ナトリウム
もしくはカリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウ
ムなど）を用いて対応する金属塩、とくにアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモ
ニウム塩に変換することができる。テトラゾリル誘導体
のカリウム塩がとくに好ましい。
【００４４】一般式Ｉの新規の化合物およびそれらの生
理学的に容認できる塩は、少なくともひとつの賦形剤ま
たは補助剤とともに、必要であれば、ひとつまたはそれ
以上の他の活性成分とともに、適切な投薬成形物に組み
入れることによって、薬剤調製物の製造に用いることが
できる。得られる調製物は、ヒト用または動物用医薬物
として用いることができる。用い得る賦形剤は、経腸的
（例えば経口や経直腸）もしくは非経腸的投与または吸
入スプレーのかたちによる投与に適しており、かつ新規
の化合物と反応しない、有機または無機物質であって、
例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレ
ングリコール、グリセリン三酢酸および他の脂肪酸グリ
セリド、ゼラチン、大豆レシチン、乳糖またはデンプン
などの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクお
よびセルロースなどがあげられる。錠剤、被覆錠剤、カ
プセル、シロップ、ジュースまたはドロップなどが、と
くに経口的投与に用いられ、胃液に対して抵抗性の被覆
剤または外皮剤によって被覆された錠剤およびカプセル
はとくに有用である。座剤が経直腸投与に、溶液、好ま
しくは油性または水性溶液、および懸濁液、乳濁液また
はインプラントが非経腸的投与に用いられる。吸入スプ
レーとしての投与には、プロペラントまたはプロペラン
ト混合物（例えばプロパンまたはブタンなどの炭化水素
またはヘプタフルオロプロパンなどのフルオロカーボ
ン）中に溶解または懸濁させた活性成分を含むスプレー
を用いることが可能である。ここで活性成分を微細化し
たかたちで用いることは都合がよく、ひとつまたはそれ
以上のエタノールなどの生理学的適合性溶媒を追加して
存在させることが可能である。吸入溶液は、従来の吸入
器を用いて投与することができる。新規の化合物はま
た、凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥物は、
例えば注射用調製物の製造に用いられる。既述の調製物
は、滅菌ができ、および／または、保存料、安定剤およ
び／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝
剤および着色剤および／または香味剤などの補助剤を含
むことができる。必要であれば、これらは、例えばひと
つまたはそれ以上のビタミン、利尿剤または消炎剤など
の、ひとつまたはそれ以上の他の活性成分を含むことも
また可能である。
【００４５】本発明の物質は、通常、市販の他の既知の
調製物と同様にして、ただし、とくに米国特許4 880 80
4に記載の化合物と同様にして、好ましくは用量単位当
り約１ｍｇ〜１ｇ、とくに５０〜５００ｍｇ、が投与さ
れる。日用量は、好ましくは約０．１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ体重、とくに１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。しか
し、それぞれの個々の患者の特定の用量は、きわめて広
範な種々の要因、例えば、使用される特定の化合物の効
能、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与
時間および方法、排泄回数、併用薬剤および治療対象の
特定疾患の軽重などによって異なる。経口投与が好まし
い。
【００４６】上記および下記において全ての温度は摂氏
で示される。以下の実施例において、「従来法による精
製」とは、必要であれば水を加え、必要であれば最終製
品の構成によってｐＨを２〜１０に調整して、抽出を酢
酸エチルまたは塩化メチレンを用いて行い、有機相を分
離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させてか
らシリカゲル上でのクロマトグラフィーおよび／または
結晶化によって精製することを意味する。Ｒｆ＝シリカ
ゲル上のＲｆ（薄層クロマトグラフィーによる。溶出
液：酢酸エチル／ヘキサン９：１）。
【００４７】
【実施例】
［実施例１］ （ａ） １２．５ｇのカリウムtert−ブトキシドを、２
０．３ｇの７−エチル−１、２、３、４−テトラヒドロ
−４、４−ジメチル−２−オキソキノリン［融点１２０
℃、ｍ−エチルアニリンを塩化３、３−ジメチルアクリ
ロイルのトルエン／塩化メチレン中で反応させてＮ−
（３、３−ジメチルアクリロイル）−ｍ−エチルアニリ
ン（融点９０℃）を得て６０〜１００℃でＡｌＣｌ3を
用いて環化することによって得られる］の７００ｍｌの
ＤＭＦ溶液に２０℃で加える。混合物を４５分間攪拌し
て、３０．５ｇの４−ブロモメチル−２′−シアノビフ
ェニルの３００ｍｌのＤＭＦ溶液を次いで滴下して加え
て、混合物を一晩攪拌して、蒸発させて、従来の方法で
精製して、１−（２′−シアノビフェニル−４−イルメ
チル）−７−エチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−
４、４−ジメチル−２−オキソキノリンを得る。融点：
１７１〜１７２℃。
【００４８】同様にして、次のような１−（２′−シア
ノビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソキノリン
が得られる。
【００４９】１、２−ジヒドロ−２−オキソキノリン
（融点１９８℃）から：１、２−ジヒドロ−体を、融点
１７５℃。
【００５０】１、２、３、４−テトラヒドロ−２−オキ
ソキノリン（融点１６８℃）から：１、２、３、４−テ
トラヒドロ−体を、融点９７℃。
【００５１】１、２、３、４−テトラヒドロ−４、４−
ジメチル−２−オキソキノリン（融点１１４〜１１５
℃）から：１、２、３、４−テトラヒドロ−４、４−ジ
メチル−体を、融点１３９℃。
【００５２】７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−２−オキソキノリン［融点１８０℃。３−エチルア
ニリンを２、２、６−トリメチル−１、３−ジオキシン
−４−オンと１２０℃で反応させて３−エチル−Ｎ−
（３−オキソブチリル）アニリン（Ｒｆ０．５２）を得
てＨ2ＳＯ4を用いて２０℃で環化することによって得ら
れる］から：７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−体を、７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル
−３−ｐ−ニトロベンジル−２−オキソキノリン［融点
２８４℃。３−エチル−Ｎ−（３−オキソブチリル）−
アニリンを塩化ｐ−ニトロベンジルと反応させて３−エ
チル−Ｎ−（２−ｐ−ニトロベンジル−３−オキソブチ
リル）−アニリンを得て環化することによって得られ
る］から：７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル
−３−ｐ−ニトロベンジル−体を、融点１７１℃。
【００５３】３、７−ジエチル−１、２−ジヒドロ−４
−メチル−２−オキソキノリンから：３、７−ジエチル
−１、２−ジヒドロ−４−メチル−体を、３−カルボキ
シ−７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−２−
オキソキノリンから：３−カルボキシ−７−エチル−
１、２−ジヒドロ−４−メチル−体を、７−エチル−
１、２−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−４−メチ
ル−２−オキソキノリンから：７−エチル−１、２−ジ
ヒドロ−３−メトキシカルボニル−４−メチル−体を、
３−シアノメチル−７−エチル−１、２−ジヒドロ−４
−メチル−２−オキソキノリンから：３−シアノメチル
−７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−体を、
３−カルボキシメチル−７−エチル−１、２−ジヒドロ
−４−メチル−２−オキソキノリンから：３−カルボキ
シメチル−７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル
−体を、７−エチル−１、２−ジヒドロ−３−メトキシ
カルボニルメチル−４−メチル−２−オキソキノリン
（融点２０９℃）から：７−エチル−１、２−ジヒドロ
−３−メトキシカルボニルメチル−４−メチル−体を、
（融点１１５℃）。
【００５４】７−エチル−１、２−ジヒドロ−３−カル
バモイルメチル−４−メチル−２−オキソキノリン（融
点２８９℃）から：７−エチル−１、２−ジヒドロ−３
−カルバモイルメチル−４−メチル−体を二水化物とし
て、融点２５３℃。
【００５５】７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル−２−オ
キソキノリン（融点２３２℃）から：７−エチル−１、
２−ジヒドロ−４−メチル−３−Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイルメチル−の１．５水化物が、融点１９３℃。
【００５６】７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル−２−オ
キソキノリン（融点２２８℃）から：７−エチル−１、
２−ジヒドロ−４−メチル−３−Ｎ、Ｎ−ジエチルカル
バモイルメチル−体が、融点１８８℃。
【００５７】３−（３−カルボキシ−２−プロペン−１
−イル）−７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル
−２−オキソキノリンから：３−（３−カルボキシ−２
−プロペン−１−イル）−７−エチル−１、２−ジヒド
ロ−４−メチル−体が、７−エチル−１、２−ジヒドロ
−３−（３−メトキシカルボニル−２−プロペン−１−
イル）−４−メチル−２−オキソキノリンから：７−エ
チル−１、２−ジヒドロ−３−（３−メトキシカルボニ
ル−２−プロペン−１−イル）−４−メチル−体が、７
−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ
−３−（１Ｈ−５−テトラゾリルメチル）−キノリンか
ら：７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−３−
（１Ｈ−５−テトラゾリルメチル）−体が、７−エチル
−１、２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−３−
（２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−キノリ
ンから：７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−
３−（２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル）−体
が、７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−３−
ｏ−ニトロベンジル−２−オキソキノリンから：７−エ
チル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−３−ｏ−ニトロ
ベンジル−体が、７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−
メチル−３−ｍ−ニトロベンジル−２−オキソキノリン
から：７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−３
−ｍ−ニトロベンジル−体が、３−ｏ−カルボキシベン
ジル−７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−２
−オキソキノリンから：３−ｏ−カルボキシベンジル−
７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−体が、７
−エチル−１、２−ジヒドロ−３−ｏ−メトキシカルボ
ニルベンジル−４−メチル−２−オキソキノリンから：
７−エチル−１、２−ジヒドロ−３−ｏ−メトキシカル
ボニルベンジル−４−メチル−体が、７−エチル−１、
２−ジヒドロ−３−ｐ−メトキシカルボニルベンジル−
４−メチル−２−オキソキノリン（融点２３６℃）か
ら：７−エチル−１、２−ジヒドロ−３−ｐ−メトキシ
カルボニルベンジル−４−メチル−体が三水和物、融点
９８℃で、７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル
−３−ｏ−ジメチルアミノベンジル−２−オキソキノリ
ンから：７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−
３−ｏ−ジメチルアミノベンジル−体が、７−エチル−
１、２−ジヒドロ−３−メトキシメチル−４−メチル−
２−オキソキノリンから：７−エチル−１、２−ジヒド
ロ−３−メトキシメチル−４−メチル−体が、３−ベン
ジルオキシメチル−７−エチル−１、２−ジヒドロ−４
−メチル−２−オキソキノリンから：３−ベンジルオキ
シメチル−７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル
−体が、７−エチル−３−ホルミルメチル−１、２−ジ
ヒドロ−４−メチル−２−オキソキノリンから：７−エ
チル−３−ホルミルメチル−１、２−ジヒドロ−４−メ
チル−体が、７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−２−オキソ−３−（２−オキソプロピル）−キノリ
ンから：７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−
３−（２−オキソプロピル）−体が、７−エチル−１、
２−ジヒドロ−４−メチル−３−（３、３−ジメチル−
２−オキソ−ブチル）−２−オキソキノリンから：７−
エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−３−（３、３
−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−体が、３−（２−
カルボキシ−２−オキソ−エチル）−７−エチル−１、
２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソキノリンから：
３−（２−カルボキシ−２−オキソ−エチル）−７−エ
チル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−体が、３−（２
−エトキシカルボニル−２−オキソ−エチル）−７−エ
チル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソキノ
リンから：３−（２−エトキシカルボニル−２−オキソ
−エチル）−７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−体が、７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル
−３−（２−オキシミノプロピル）−２−オキソキノリ
ンから：７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−
３−（２−オキシミノプロピル）−体が、７−エチル−
１、２−ジヒドロ−４−メチル−３−（３、３−ジメチ
ル−２−オキシミノ−ブチル）−２−オキソキノリンか
ら：７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−３−
（３、３−ジメチル−２−オキシミノ−ブチル）−体
が、７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−３−
（２−Ｏ−メチル−オキシミノ−プロピル）−２−オキ
ソキノリンから：７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−
メチル−３−（２−Ｏ−メチル−オキシミノ−プロピ
ル）−体が、７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−（３、３−ジメチル−２−Ｏ−メチル−オキシ
ミノ−ブチル）−２−オキソキノリンから：７−エチル
−１、２−ジヒドロ−４−メチル−３−（３、３−ジメ
チル−２−Ｏ−メチル−オキシミノ−ブチル）−体が、
７−エチル−１、２−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル
−４−メチル−２−オキソキノリンから：７−エチル−
１、２−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−４−メチル
−体をそれぞれ得る。 （ｂ） （ａ）によって得られた化合物の３．９４ｇ、
２０．６ｇのアジ化トリメチル錫および２００ｍｌのト
ルエンの混合物を２４時間煮沸して、次いで蒸発させ
る。残滓を１００ｍｌのメタノールＨＣｌに取り出し
て、混合物を２０℃で２時間攪拌して、蒸発させて、従
来の方法で精製して、７−エチル−１、２、３、４−テ
トラヒドロ−４、４−ジメチル−２−オキソ−１−
［２′−（１Ｈ−５−テトラゾリル）−ビフェニリル−
４−メチル］−キノリン、三水化物、融点２００℃、を
得る。
【００５８】同様にして、上記の（ａ）に記述のシアノ
化合物から、アジ化トリメチル錫を用いて次の２−オキ
ソ−１−［２′−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ビフェニ
ル−４−メチル］−キノリンが得られる。
【００５９】１、２−ジヒドロ−体、融点２６５℃。
【００６０】１、２、３、４−テトラヒドロ−体、融点
２３６℃。
【００６１】１、２、３、４−テトラヒドロ−４、４−
ジメチル−体、融点１７６℃。
【００６２】７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−体、融点２６０℃。
【００６３】７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−ｐ−ニトロベンジル体−、四水化物、融点２２
９℃。
【００６４】３、７−ジエチル−１、２−ジヒドロ−４
−メチル−体。
【００６５】３−カルボキシ−７−エチル−１、２−ジ
ヒドロ−４−メチル−体。
【００６６】７−エチル−１、２−ジヒドロ−３−メト
キシカルボニル−４−メチル−体。３−シアノメチル−
７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−［対応す
る３−（１Ｈ−５−テトラゾリル−メチル）化合物とと
もに］。
【００６７】３−カルボキシメチル−７−エチル−１、
２−ジヒドロ−４−メチル−体、三水化物、融点２６２
℃。
【００６８】７−エチル−１、２−ジヒドロ−３−メト
キシカルボニルメチル−４−メチル−体、融点２１５
℃。
【００６９】７−エチル−１、２−ジヒドロ−３−カル
バモイルメチル−４−メチル−体、融点２６２℃。
【００７０】７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−Ｎ−Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル−体、四
水化物、融点２２５℃。
【００７１】７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−Ｎ−Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル−体、融
点１６５℃。
【００７２】３−（３−カルボキシ−２−プロペン−１
−イル）−７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル
−体。
【００７３】７−エチル−１、２−ジヒドロ−３−（３
−メトキシカルボニル−２−プロペン−イル）−４−メ
チル−体。
【００７４】７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−（１Ｈ−５−テトラゾリル−メチル）−体。
【００７５】７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−（２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチ
ル）−体。
【００７６】７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−ｏ−ニトロベンジル−体。７−エチル−１、２
−ジヒドロ−４−メチル−３−ｍ−ニトロベンジル−
体。３−ｏ−カルボキシベンジル−７−エチル−１、２
−ジヒドロ−４−メチル−体。
【００７７】７−エチル−１、２−ジヒドロ−３−ｏ−
メトキシカルボニルベンジル−４−メチル−体。
【００７８】７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−ｏ−ジメチルアミノベンジル−体。
【００７９】７−エチル−１、２−ジヒドロ−３−メト
キシメチル−４−メチル−体。
【００８０】３−ベンジルオキシメチル−７−エチル−
１、２−ジヒドロ−４−メチル−体。
【００８１】７−エチル−３−ホルミルメチル−１、２
−ジヒドロ−４−メチル−体。
【００８２】７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−（２−オキソ−プロピル）−体。
【００８３】７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−（３、３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−
体。
【００８４】３−（２−カルボキシ−２−オキソ−エチ
ル）−７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−
体。
【００８５】３−（２−エトキシカルボニル−２−オキ
ソ−エチル）−７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メ
チル−体。
【００８６】７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−（２−オキシミノプロピル）−体。
【００８７】７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−（３、３−ジメチル−２−オキシミノブチル）
−体。
【００８８】７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−（２−Ｏ−メチル−２−オキシミノプロピル）
−体。
【００８９】７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−（３、３−ジメチル−２−Ｏ−メチル−オキシ
ミノ−ブチル）−体。
【００９０】７−エチル−１、２−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシメチル−４−メチル−体。 ［実施例２］ （ａ） 実施例１と同様にして、７−エチル−１、２−
ジヒドロ−４−メチル−２−オキソキノリンおよび４−
ブロモメチル−２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニルから、７−エチ
ル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−１−
［２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キノリ
ン、融点１６５℃、を得る。 （ｂ） （ａ）によって得られる産物（１ｇ）を１０ｍ
ｌのギ酸および９０ｍｌのメタノールと５０℃で２時間
攪拌する。得られる溶液を蒸発させて、従来の方法で精
製して、７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−
２−オキソ−１−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イルメチル］キノリン、融点２
６１℃、を得る。 ［実施例３」実施例１と同様にして、１．８７ｇの７−
エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソキ
ノリンおよび２．９８ｇの３−（ｐ−ブロモメチルフェ
ニル）−２−フェニルアクリロニトリル［融点１７８
℃。ｐ−トリルアルデヒドとフェニルアセトニトリルと
を縮合させて２−フェニル−３−ｐ−トリルアクリロニ
トリル（融点６１℃）を得て、塩化メチレン中でＮ−ブ
ロモスクシンイミドを用いて臭素化することによって得
られる。］から、１−（ｐ−（２−シアノ−２−フェニ
ルビニル）ベンジル］−７−エチル−１、２−ジヒドロ
−４−メチル−２−オキソキノリン、融点２２７℃を得
る。 ［実施例４］２．５２ｇの１−ｐ−アミベンジル−１、
２、３、４−テトラヒドロ−２−オキソキノリン（１、
２、３、４−テトラヒドロ−２−オキソキノリンを臭化
ｐ−ニトロベンジルと反応させて１、２、３、４−テト
ラヒドロ−１−ｐ−ニトロベンジル−２−オキソキノリ
ンを得て、次いで水素添加を行うことによって得られ
る）、１．４８ｇの無水フタール酸および５０ｍｌのク
ロロホルムの混合物を、２０℃で１６時間攪拌する。沈
澱した１−［４−（２−カルボキシベンズアミド）ベン
ジル］１、２、３、４−テトラヒドロ−２−オキソキノ
リンを濾過分離する。 ［実施例５］２．５２ｇの１−ｐ−アミベンジル−１、
２、３、４−テトラヒドロ−２−オキソキノリン、３ｍ
ｌのトリエチルアミン、０．５ｇの４−ジメチルアミノ
ピリジンおよび１２０ｍｌの塩化メチレンの混合物を５
℃まで冷却して、２．８８ｇの塩化ｏ−トリフルオロメ
タンスルホンアミドベンゾイルの２０ｍｌの塩化メチレ
ン溶液を滴下して加える。混合物を２０℃でさらに１６
時間攪拌して、蒸発させて、従来の方法で精製して、
１、２、３、４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［４
−（２−トリフルオロメタンスルホンアミドベンズアミ
ド）ベンジル］キノリンを得る。 ［実施例６］２．８１ｇの１−ｐ−カルボキシベンジル
−１、２、３、４ーテトラヒドロ−２−オキソキノリ
ン、１０ｇの塩化チオニルおよび３５ｍｌのクロロホル
ムの混合物を６時間沸騰して、蒸発させる。得られる粗
酸塩化物をトルエンに数回溶解して蒸発させることによ
って塩化チオニル残滓を除去し、８０ｍｌのＴＨＦに溶
解する。この溶液を１．７ｇのアントラニル酸および
０．８ｇのＮａＯＨの１００ｍｌ水溶液に滴下して加え
て、混合物を２４時間攪拌して、塩酸でｐＨ５に酸性化
する。従来の精製によって１−［ｐ−（２−カルボキシ
アニリノカルボニル）ベンジル］−１、２、３、４−テ
トラヒドロ−２−オキソキノリンを得る。 ［実施例７］１ｇの１、２、３、４ーテトラヒドロ−１
−［４−（α−メトキシカルボニルベンジルオキシ）ベ
ンジル］−２−オキソキノリン（１、２、３、４−テト
ラヒドロ−２−オキソキノリンを臭化−ｐ−ベンジルオ
キシベンジルと反応させて１−ｐ−ベンジルオキシベン
ジル誘導体を得て、水素添加分解することによって１−
ｐ−ヒドロキシベンジル−１、２、３、４−テトラヒド
ロ−２−オキソキノリンを得てα−ブロモフェニル酢酸
メチルとのエステル化によって得られる）、１２ｍｌの
２ＮのＮａＯＨ水溶液および４８ｍｌのエタノールの混
合物を２時間沸騰して、次いで蒸発させて、従来の方法
（塩酸水溶液でｐＨ３／塩化メチレン）で精製して、１
−［４−（α−カルボキシベンジルオキシ）−ベンジ
ル］−１、２、３、４−テトラヒドロ−２−オキソキノ
リンを得る。 ［実施例８］１ｇの７−エチル−１、２−ジヒドロ−４
−メチル−３−ｏ−ニトロベンジル−２−オキソ−１−
［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニ
ル−４−イルメチル］キノリンの２５ｍｌのエタノール
溶液を、計算された量のＨ2が取り込まれるまで０．３
ｇの５％木炭上Ｐｄの上で２０℃で常圧で水素添加す
る。触媒を濾過除去して、濾液を蒸発させて、得られる
３−ｏ−アミノベンジル−−７−エチル−１、２−ジヒ
ドロ−４−メチル−２−オキソ−１−［２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル］キノリンをクロマトグラフィーによって精製する。
【００９１】同様にして、次のような１−（２′−シア
ノビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソキノリ
ン、すなわち３−ｏ−アミノベンジル−７−エチル−
１、２−ジヒドロ−４−メチル−体、３−ｍ−アミノベ
ンジル−７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−
体、３−ｐ−アミノベンジル−７−エチル−１、２−ジ
ヒドロ−４−メチル−体、および次のような２−オキソ
−１−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イルメチル］キノリン、すなわち３−ｍ−
アミノベンジル−７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−
メチル−体、３−ｐ−アミノベンジル−７−エチル−
１、２−ジヒドロ−４−メチル−体、融点１６６℃が対
応するニトロ化合物の水素添加によって得られる。 ［実施例９］０．３ｍｌの３６％ＨＣＨＯ水溶液、１５
０ｍｌのＨ2ＳＯ4、０．５ｍｌの水および５ｍｌのＴＨ
Ｆの溶液を、４８３ｍｇの３−ｏ−アミノベンジル−１
−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−７−
エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソキ
ノリン、２００ｍｇのＮａＢＨ4および１０ｍｌのＴＨ
Ｆの混合物に、１０〜３０℃で攪拌しながら滴下して加
える。混合物を２０℃で１６時間攪拌して、ＫＯＨを用
いてアルカリ性にして、従来の方法で精製して、１−
（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−３−ｏ
−ジメチルアミノベンジル−７−エチル−１、２−ジヒ
ドロ−４−メチル−２−オキソキノリンを得る。 ［実施例１０］４３４ｍｇの１−（２′−シアノビフェ
ニル−４−イルメチル）−７−エチル−１、２−ジヒド
ロ−４−メチル−２−オキソ−３−（２−オキソプロピ
ル）キノリン、１６７ｍｇの塩酸Ｏ−メチルヒドロキシ
ルアミン、０．１６ｍｌのピリジンおよび２５ｍｌのエ
タノールの混合物を２０℃で４８時間攪拌する。それを
蒸発させて、従来の方法で精製して、１−（２′−シア
ノビフェニル−４−イルメチル）−７−エチル−１、２
−ジヒドロ−４−メチル−３−（２−Ｏ−メチルオキシ
ミノプロピル）−２−オキソキノリンを得る。
【００９２】以下の実施例は、一般式Ｉまたはそれらの
塩の活性成分を含む薬剤調製物に関する。 ［実施例Ａ］：錠剤および被覆錠剤 以下の組成の錠剤を、従来の方法で圧縮して製造する。
必要に応じて、従来の方法で糖衣錠にする。
【００９３】 一般式Ｉの活性成分 １００ ｍｇ 微結晶セルロース ２７８．８ｍｇ 乳糖 １１０ ｍｇ トウモロコシ澱粉 １１ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ ｍｇ 微細分割（qinely divided）二酸化ケイ素 ０．２ｍｇ ［実施例Ｂ］：ハードゼラチンカプセル 二部から成る従来のハードゼラチンカプセルのそれぞれ
に次の組成分を充填する。
【００９４】 一般式Ｉの活性成分 １００ ｍｇ 乳糖 １５０ ｍｇ セルロース ５０ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ６ ｍｇ ［実施例Ｃ］：ソフトゼラチンカプセル 従来のソフトゼラチンカプセルに５０ｍｇの活性成分お
よび２５０ｍｇのオリーブオイルからなる混合物をそれ
ぞれ充填する。 ［実施例Ｄ］：アンプル ２００ｇの一般式Ｉの活性成分を２ｋｇのプロパン−
１、２−ジオールに溶解した溶液を水で１０リットルに
して、各アンプルが２０ｍｇの活性成分を含むようにア
ンプルに充填する。 ［実施例Ｅ］：経口投与用の水懸濁液 水懸濁液を従来の方法で調製する。単位投与量（５ｍ
ｌ）は１００ｍｇの活性成分、１００ｍｇのナトリウム
カルボキシメチルセルロース、５ｍｌの安息香酸ナトリ
ウムおよび１００ｍｇのソルビトールを含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴェルナー メデルスキ ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタットアム フランクフルター シュト ラーセ 250 (72)発明者 ディーター ドルシュ ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタットアム フランクフルター シュト ラーセ 250 (72)発明者 ノルベルト バイアー ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタットアム フランクフルター シュト ラーセ 250 (72)発明者 インゲボルク リュス ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタットアム フランクフルター シュト ラーセ 250 (72)発明者 クラウス−オットー ミンク ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタットアム フランクフルター シュト ラーセ 250 (72)発明者 ピエール シェリンク ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタットアム フランクフルター シュト ラーセ 250

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ、すなわち、 【化１】 （式中、 Ｒは、次の一般式、すなわち、 【化２】 であり、 Ｒ1は、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＳＡ、 Ｒ2は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ
    Ｈ2、ＮＨＣＯＲ7、ＮＨＳＯ2Ｒ7または１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イルであり、 Ｒ3およびＲ4は、それぞれ、ＨまたはＡであり、 Ｒ5およびＲ6は、それぞれ、Ｈ、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ
    Ａ、シアノアルキル、ＨＯＯＣ−アルキル、ＡＯＯＣ−
    アルキル、Ｈ2ＮＣＯ−アルキル、ＡＮＨＣＯ−アルキ
    ル、Ａ2ＮＣＯ−アルキル、シアノアルケニル、ＨＯＯ
    Ｃ−アルケニル、ＡＯＯＣ−アルケニル、１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イルアルキル、２−オキソ−オキサゾリジ
    ニルアルキル、Ａｒ−アルキル、ＡＯ−アルキル、Ａｒ
    Ｏ−アルキル、Ａｒ−アルキル−Ｏ−アルキル、ホルミ
    ルアルキル、オキソアルキル、ＨＯＯＣ−オキソアルキ
    ル、ＡＯＯＣ−オキソアルキル、オキシミノアルキル、
    Ｏ−アルキルオキシミノアルキル、ＨＯ−アルキルまた
    はＲ8Ｒ9Ｎ−アルキルであり、 Ｒ3およびＲ5が一結合を形成してもよく、 Ｒ7は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、ひ
    とつまたはそれ以上のＨ原子がＦで置換されていること
    も可能であり、 Ｒ8は、ＨまたはＡであり、 Ｒ9は、Ｈ、Ａ、Ａ−ＣＯ、Ａｒ−ＣＯ、ＣＯＯＡ、Ｃ
    ＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮ（Ａ）2ま
    たはＣＯＮＡＡｒであり、 Ｘは、存在しないか、または−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−
    ＮＨ−，−Ｏ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ
    ＯＯＨ）−、−ＮＡ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｃ
    （ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）−または−ＣＨ＝
    Ｃ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−であり、 Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、 Ａｒは、置換されていないフェニル基、またはＲ7、Ｏ
    Ｒ7、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ
    2、ＮＨＡ、Ｎ（Ａ）2、ＮＨＣＯＲ7、ＮＨＳＯ 2Ｒ7ま
    たは１Ｈ−テトラゾール−５−イルで一基置換されたフ
    ェニル基であり、そして、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、そして、 該基の「アルキル」部分または「アルケニル」部分は、
    それぞれ６個までのＣ原子を含む。）の新規の２−オキ
    ソキノリン誘導体およびそれらの塩。
  2. 【請求項２】ａ） １、２−ジヒドロ−２−オキソ−１
    −［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
    ル−４−イルメチル］キノリン、 ｂ） １、２、３、４−テトラヒドロ−２−オキソ−１
    −［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
    ル−４−イルメチル］キノリン、 ｃ） ７−エチル−１、２−ジヒドロ−４−メチル−２
    −オキソ−１−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル）ビフェニル−４−イルメチル］キノリン、 ｄ） １、２、３、４−テトラヒドロ−４、４−ジメチ
    ル−２−オキソ−１−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−
    ５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キノリン、お
    よび ｅ） ７−エチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−
    ４、４−ジメチル−２−オキソ−１−［２′−（１Ｈ−
    テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
    ル］キノリン。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の一般式Ｉの２−オキソ
    キノリン誘導体およびそれらの塩の調製法であって、次
    のように特徴づけられる。すなわち、 （ａ）一般式ＩＩ、すなわち 【化３】 （式中、 Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、遊離のＯＨ基または反応性を獲
    得するように官能基修飾されたＯＨ基、そしてＲ2およ
    びＸは、請求項１に定義された通りである）の化合物を
    一般式ＩＩＩ、すなわち Ｈ−Ｒ ＩＩＩ （式中、 Ｒは、請求項１に定義の通りである）の化合物と反応さ
    せる、 または （ｂ）Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−である
    一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式ＩＶ、すなわち 【化４】 （式中、 Ｘ1は、ＮＨ2またはＣＯＯＨ、そしてＲは、請求項１に
    定義の通りである）の化合物またはこの化合物の反応性
    誘導体を、一般式Ｖ、すなわち 【化５】 （式中、 Ｘ2は、ＣＯＯＨ（Ｘ1がＮＨ2の場合）またはＮＨ2（Ｘ
    1がＣＯＯＨの場合）、そしてＲ2は、請求項１に定義の
    通りである）の化合物またはこの化合物の反応性誘導体
    と反応させる、 または、 （ｃ）一般式Ｉの化合物をその官能基誘導体のひとつか
    ら加溶媒分解剤または水素添加分解剤による処理によっ
    て遊離させる、 および／または一般式Ｉの化合物中のひとつまたはそれ
    以上のＲおよび／またはＲ2基をひとつまたはそれ以上
    の他のＲおよび／またはＲ2基に変換する、および／ま
    たは一般式Ｉの塩基または酸をその塩のひとつに変換す
    る。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学的に容認できるその酸付加塩を少なく
    ともひとつの固体、液体または半固体賦形剤または補助
    剤とともに適当な投薬成形物に組み込むことを特徴とす
    る、薬剤調製物の製造方法。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の少
    なくともひとつおよび／または生理学的に容認できるそ
    の酸付加塩を含むことを特徴とする、薬剤調製物。
  6. 【請求項６】 疾病コントロールのための、請求項１に
    記載の一般式Ｉの化合物および生理学的に容認できるそ
    れらの酸付加塩。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学に容認できるそれらの酸付加塩の、薬
    剤調製のための使用。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学に容認できるそれらの酸付加塩の、疾
    病コントロールにおける使用。
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