JPH0625131A - 抗ヘルペスペプチド誘導体 - Google Patents
抗ヘルペスペプチド誘導体Info
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- JPH0625131A JPH0625131A JP5051004A JP5100493A JPH0625131A JP H0625131 A JPH0625131 A JP H0625131A JP 5051004 A JP5051004 A JP 5051004A JP 5100493 A JP5100493 A JP 5100493A JP H0625131 A JPH0625131 A JP H0625131A
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
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- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
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- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
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- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ヘルペス感染症を治療するのに有益なペプチ
ド誘導体を提供することにある。 【構成】 式： A-B-D-CH2CH ｛CH2C(O)R1 ｝C(O)-NHCH ｛CR2(R3)COOH
｝C(O)-E により表されるペプチドまたはその治療上許される塩。
［式中、Ａは末端基、例えば、必要により置換されてい
てもよいフェニルアルカノイルであり、かつＢはN-メチ
ルアミノ酸残基であり、またはＡ及びＢは一緒になって
飽和または不飽和アルキルアミノカルボニルを形成し、
Ｄはアミノ酸残基であり、Ｒ1 はアルキル、シクロアル
キル、一置換または二置換アミノであり、Ｒ2 は水素ま
たはアルキルであり、かつＲ3 はアルキルであり、また
はＲ2 は水素であり、かつＲ3 はフェニルアルキルであ
り、またはＲ2 及びＲ3 は一緒になってシクロアルキル
を形成し、かつＥは末端基、例えば、アルキルアミノま
たは一価のアミノ酸基、例えば、NHCH（アルキル)C(O)O
H である］
ド誘導体を提供することにある。 【構成】 式： A-B-D-CH2CH ｛CH2C(O)R1 ｝C(O)-NHCH ｛CR2(R3)COOH
｝C(O)-E により表されるペプチドまたはその治療上許される塩。
［式中、Ａは末端基、例えば、必要により置換されてい
てもよいフェニルアルカノイルであり、かつＢはN-メチ
ルアミノ酸残基であり、またはＡ及びＢは一緒になって
飽和または不飽和アルキルアミノカルボニルを形成し、
Ｄはアミノ酸残基であり、Ｒ1 はアルキル、シクロアル
キル、一置換または二置換アミノであり、Ｒ2 は水素ま
たはアルキルであり、かつＲ3 はアルキルであり、また
はＲ2 は水素であり、かつＲ3 はフェニルアルキルであ
り、またはＲ2 及びＲ3 は一緒になってシクロアルキル
を形成し、かつＥは末端基、例えば、アルキルアミノま
たは一価のアミノ酸基、例えば、NHCH（アルキル)C(O)O
H である］
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス性を有する
ペプチド誘導体及びウイルス感染症を治療するためにこ
れらの誘導体を使用する手段に関する。更に詳しくは、
本発明は、ヘルペスウイルスに対して活性を示すペプチ
ド誘導体（以下、“ペプチド”と称する）、ペプチドを
含む医薬組成物、及びペプチドを使用してヘルペスウイ
ルスの複製を抑制し、かつヘルペス感染症を治療する方
法に関する。
ペプチド誘導体及びウイルス感染症を治療するためにこ
れらの誘導体を使用する手段に関する。更に詳しくは、
本発明は、ヘルペスウイルスに対して活性を示すペプチ
ド誘導体（以下、“ペプチド”と称する）、ペプチドを
含む医薬組成物、及びペプチドを使用してヘルペスウイ
ルスの複製を抑制し、かつヘルペス感染症を治療する方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ヘルペ
スウイルスはヒト及び動物に対して広範囲の病気に感染
させる。例えば、１型及び２型の単純ヘルペスウイルス
（HSV-1 及びHSV-2)は夫々唇ヘルペス及び生殖器病変の
原因である。水痘帯状疱疹ヘルペスウイルス(VZV) は水
痘及び帯状疱疹をひき起こす。またエプスタイン・バー
ルウイルス(EBV) は感染性単核細胞症をひき起こす。
スウイルスはヒト及び動物に対して広範囲の病気に感染
させる。例えば、１型及び２型の単純ヘルペスウイルス
（HSV-1 及びHSV-2)は夫々唇ヘルペス及び生殖器病変の
原因である。水痘帯状疱疹ヘルペスウイルス(VZV) は水
痘及び帯状疱疹をひき起こす。またエプスタイン・バー
ルウイルス(EBV) は感染性単核細胞症をひき起こす。
【０００３】過去二十年にわたって、プリン及びピリミ
ジンヌクレオシド類縁体として知られている化合物の類
は、ヘルペスウイルス感染症の治療のための新規な治療
薬の研究において研究者らにより最大の注目を受けてい
た。その結果、幾つかのヌクレオシド類縁体が抗ウイル
ス剤として開発されている。現在、最も成功したものは
アシクロビアであり、これは生殖器の単純ヘルペス感染
症の治療に選択される薬剤である。
ジンヌクレオシド類縁体として知られている化合物の類
は、ヘルペスウイルス感染症の治療のための新規な治療
薬の研究において研究者らにより最大の注目を受けてい
た。その結果、幾つかのヌクレオシド類縁体が抗ウイル
ス剤として開発されている。現在、最も成功したものは
アシクロビアであり、これは生殖器の単純ヘルペス感染
症の治療に選択される薬剤である。
【０００４】しかし、幾つかの重要な進歩にかかわら
ず、ヘルペスウイルス感染症を治療するための有効かつ
安全な治療薬に対する要望が依然として存する。この領
域の現行の治療薬の総説に関して、ナハタ(M.C.Nahata)
著、“Antiviral Drugs:Pharmacokinetics,Adverse Eff
ects and Therapeutic Use",J.Pharm.Technol.,3, 100
(1987) を参照のこと。本件出願は、ヘルペスウイルス
に対して活性を有する一群のペプチド誘導体を開示す
る。広い安全限界と合わせて、ヘルペスウイルスに対す
るこれらのペプチドの選択的作用は、ペプチドをヘルペ
ス感染症と闘うのに望ましい薬剤にする。
ず、ヘルペスウイルス感染症を治療するための有効かつ
安全な治療薬に対する要望が依然として存する。この領
域の現行の治療薬の総説に関して、ナハタ(M.C.Nahata)
著、“Antiviral Drugs:Pharmacokinetics,Adverse Eff
ects and Therapeutic Use",J.Pharm.Technol.,3, 100
(1987) を参照のこと。本件出願は、ヘルペスウイルス
に対して活性を有する一群のペプチド誘導体を開示す
る。広い安全限界と合わせて、ヘルペスウイルスに対す
るこれらのペプチドの選択的作用は、ペプチドをヘルペ
ス感染症と闘うのに望ましい薬剤にする。
【０００５】下記の文献は、抗ヘルペス活性と関連して
いるペプチドまたはペプチド誘導体を開示している。ド
ゥチア(B.M.Dutia) ら、Nature,321, 439(1986) 、コー
エン(E.A.Cohen) ら、Nature,321, 441(1986) 、スバク
−シャープ(J.H.Subak-Sharpe)ら、英国特許出願第2185
024 号明細書(1987 年、７月８日に公開）、ガウドリュ
ー(P.Gaudreau)ら、J.Biol.Chem.,262, 12413(1987) 、
コーエンら、米国特許第4,795,740 号明細書（1989年、
１月３日に発行）、フライディンガー(R.Freidinger)
ら、米国特許第4,814,432 号明細書（1989年、３月21日
に発行）、ガースキィ(V.M.Garskey) ら、米国特許第4,
837,304 号明細書（1989年、６月６日に発行）、コロン
ノ(R.Colonno) ら、米国特許第4,845,195 号明細書（19
89年、７月４日に発行）、ガウドリューら、J.Med.Che
m.,33, 723(1990) 、アダムス(J.Adams) ら、欧州特許
出願第408,973 号明細書(1991 年、１月23日に公開）、
ビューリュー(P.L.Beaulieu)ら、欧州特許出願第411,33
2 号明細書(1991 年、２月６日に公開）、アダムスら、
欧州特許出願第411,333 号明細書(1991 年、２月６日に
公開）、アダムスら、欧州特許出願第411,334 号明細書
(1991 年、２月６日に公開）、トールマン(R.L.Tolman)
ら、欧州特許出願第412,595 号明細書(1991 年、２月13
日に公開）、アッシュトン(W.T.Ashton)ら、欧州特許出
願第438,873 号明細書(1991 年、７月31日に公開）、ビ
ューリューら、欧州特許出願第461,546 号明細書(1991
年、12月18日に公開）、及びガウドリューら、J.Med.Ch
em.,35, 346(1992) 。
いるペプチドまたはペプチド誘導体を開示している。ド
ゥチア(B.M.Dutia) ら、Nature,321, 439(1986) 、コー
エン(E.A.Cohen) ら、Nature,321, 441(1986) 、スバク
−シャープ(J.H.Subak-Sharpe)ら、英国特許出願第2185
024 号明細書(1987 年、７月８日に公開）、ガウドリュ
ー(P.Gaudreau)ら、J.Biol.Chem.,262, 12413(1987) 、
コーエンら、米国特許第4,795,740 号明細書（1989年、
１月３日に発行）、フライディンガー(R.Freidinger)
ら、米国特許第4,814,432 号明細書（1989年、３月21日
に発行）、ガースキィ(V.M.Garskey) ら、米国特許第4,
837,304 号明細書（1989年、６月６日に発行）、コロン
ノ(R.Colonno) ら、米国特許第4,845,195 号明細書（19
89年、７月４日に発行）、ガウドリューら、J.Med.Che
m.,33, 723(1990) 、アダムス(J.Adams) ら、欧州特許
出願第408,973 号明細書(1991 年、１月23日に公開）、
ビューリュー(P.L.Beaulieu)ら、欧州特許出願第411,33
2 号明細書(1991 年、２月６日に公開）、アダムスら、
欧州特許出願第411,333 号明細書(1991 年、２月６日に
公開）、アダムスら、欧州特許出願第411,334 号明細書
(1991 年、２月６日に公開）、トールマン(R.L.Tolman)
ら、欧州特許出願第412,595 号明細書(1991 年、２月13
日に公開）、アッシュトン(W.T.Ashton)ら、欧州特許出
願第438,873 号明細書(1991 年、７月31日に公開）、ビ
ューリューら、欧州特許出願第461,546 号明細書(1991
年、12月18日に公開）、及びガウドリューら、J.Med.Ch
em.,35, 346(1992) 。
【０００６】前記の公表の主題ペプチドは、特徴的な構
造上及び生物学上の相違により本件出願のペプチドとは
区別し得る。本件のペプチドを通常のペプチドと区別す
る注目に値する構造上の特徴は、それらが内部に配置さ
れたアミド基に代えてケトメチレン基を含むことであ
る。それ故、本件のペプチドはケトメチレン同配体(iso
stere)であると考えられる。以下に使用される略号及び
記号は、本件出願の“課題を解決するための手段"の部
分で定義される。
造上及び生物学上の相違により本件出願のペプチドとは
区別し得る。本件のペプチドを通常のペプチドと区別す
る注目に値する構造上の特徴は、それらが内部に配置さ
れたアミド基に代えてケトメチレン基を含むことであ
る。それ故、本件のペプチドはケトメチレン同配体(iso
stere)であると考えられる。以下に使用される略号及び
記号は、本件出願の“課題を解決するための手段"の部
分で定義される。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明のペプチドは式１ A-B-D-CH2CH ｛CH2C(O)R1 ｝C(O)-NHCH ｛CR2(R3)COOH
｝C(O)-E １ により表される。［式中、Ａはフェニル（低級）アルカ
ノイル；芳香族部分で低級アルキル、アミノ、ハロ、ヒ
ドロキシまたは低級アルコキシにより一置換されたフェ
ニル（低級）アルカノイル；フェニルまたは一置換フェ
ニルにより二置換された低級アルカノイル（その一置換
基は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ及び低級アルコキ
シからなる群から選ばれる）；または｛フェニル（低
級）アルキル｝アミノカルボニルであり、かつＢはN(CH
3)-CHR4C(O)(式中、Ｒ4 は低級アルキルである）であ
り、またはＡ及びＢは一緒になって式R5-NH-C(O)( 式
中、Ｒ5 は(2-10C) アルキル、低級シクロアルキル、1-
( 低級アルキル)-( 低級シクロアルキル) 、1-(2- プロ
ペニル)-3-ブテニル、1-メチル-1-(2-プロペニル)-3-ブ
テニルまたは1-エチル-1-(2-プロペニル)-3-ブテニルで
ある）の飽和または不飽和アルキルアミノカルボニルを
形成し、
｝C(O)-E １ により表される。［式中、Ａはフェニル（低級）アルカ
ノイル；芳香族部分で低級アルキル、アミノ、ハロ、ヒ
ドロキシまたは低級アルコキシにより一置換されたフェ
ニル（低級）アルカノイル；フェニルまたは一置換フェ
ニルにより二置換された低級アルカノイル（その一置換
基は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ及び低級アルコキ
シからなる群から選ばれる）；または｛フェニル（低
級）アルキル｝アミノカルボニルであり、かつＢはN(CH
3)-CHR4C(O)(式中、Ｒ4 は低級アルキルである）であ
り、またはＡ及びＢは一緒になって式R5-NH-C(O)( 式
中、Ｒ5 は(2-10C) アルキル、低級シクロアルキル、1-
( 低級アルキル)-( 低級シクロアルキル) 、1-(2- プロ
ペニル)-3-ブテニル、1-メチル-1-(2-プロペニル)-3-ブ
テニルまたは1-エチル-1-(2-プロペニル)-3-ブテニルで
ある）の飽和または不飽和アルキルアミノカルボニルを
形成し、
【０００８】ＤはNH-CHR6C(O)(式中、Ｒ6 は低級アルキ
ル、またはカルボキシ、ヒドロキシ、メルカプトもしく
はベンジルオキシで一置換された低級アルキルである）
であり、Ｒ1 は低級アルキル、低級シクロアルキル、1-
( 低級アルキル)-( 低級シクロアルキル) 、またはNR7R
8(式中、Ｒ7 は水素または低級アルキルであり、かつＲ
8 は低級アルキルであり、またはＲ7 及びＲ8 はそれら
が結合される窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノまたは4-メチルピペラジノを形成す
る）であり、Ｒ2 は水素または低級アルキルであり、か
つＲ3 は低級アルキルであり、またはＲ2 は水素であ
り、かつＲ3 は低級アルケニルまたはフェニル-(1-4C)
アルキルであり、またはＲ2 及びＲ3 はそれらが結合さ
れる炭素原子と一緒になって低級シクロアルキルを形成
し、かつＥはNHR9( 式中、Ｒ9 は(4-9C)アルキル；低級
シクロアルキル；低級アルキルまたは（低級アルキル）
−（低級シクロアルキル）で一置換または二置換された
低級シクロアルキルである）であり、またはＥはNHNR10
R11(式中、R10 は水素または低級アルキルであり、かつ
R11 は(4-9C)アルキルである）であり、またはＥはNHCH
(R12)-Z(式中、R12 は(4-9C)アルキル、低級シクロアル
キルまたは（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）
であり、かつＺはCH2OH 、C(O)OH、C(O)NH 2 またはC(O)
OR13( 式中、R13 は低級アルキルである）である）であ
る；またはこれらの治療上許される塩］
ル、またはカルボキシ、ヒドロキシ、メルカプトもしく
はベンジルオキシで一置換された低級アルキルである）
であり、Ｒ1 は低級アルキル、低級シクロアルキル、1-
( 低級アルキル)-( 低級シクロアルキル) 、またはNR7R
8(式中、Ｒ7 は水素または低級アルキルであり、かつＲ
8 は低級アルキルであり、またはＲ7 及びＲ8 はそれら
が結合される窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノまたは4-メチルピペラジノを形成す
る）であり、Ｒ2 は水素または低級アルキルであり、か
つＲ3 は低級アルキルであり、またはＲ2 は水素であ
り、かつＲ3 は低級アルケニルまたはフェニル-(1-4C)
アルキルであり、またはＲ2 及びＲ3 はそれらが結合さ
れる炭素原子と一緒になって低級シクロアルキルを形成
し、かつＥはNHR9( 式中、Ｒ9 は(4-9C)アルキル；低級
シクロアルキル；低級アルキルまたは（低級アルキル）
−（低級シクロアルキル）で一置換または二置換された
低級シクロアルキルである）であり、またはＥはNHNR10
R11(式中、R10 は水素または低級アルキルであり、かつ
R11 は(4-9C)アルキルである）であり、またはＥはNHCH
(R12)-Z(式中、R12 は(4-9C)アルキル、低級シクロアル
キルまたは（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）
であり、かつＺはCH2OH 、C(O)OH、C(O)NH 2 またはC(O)
OR13( 式中、R13 は低級アルキルである）である）であ
る；またはこれらの治療上許される塩］
【０００９】本発明のペプチドの好ましい群が式１によ
り表される。［式中、Ａがフェニル（低級）アルカノイ
ル；(4- アミノフェニル)-（低級）アルカノイル；(4-
ハロフェニル)-（低級）アルカノイル；(4- ヒドロキシ
フェニル)-（低級）アルカノイル；｛4-（低級アルコキ
シ）フェニル｝-(低級）アルカノイル；フェニル、4-ハ
ロフェニルまたは4-（低級アルコキシ）フェニルで二置
換された低級アルカノイル；またはフェニル（低級）ア
ルキルアミノカルボニルであり、かつＢが(N-Me)Val 、
(N-Me)Ile または(N-Me)Tbg であり、またはＡ及びＢが
一緒になって式R5-NH-C(O)( 式中、Ｒ5 は先に定義され
たとおりである）の飽和または不飽和アルキルアミノカ
ルボニルを形成し、Ｄが(S)-2-アミノ-3- ヒドロキシ-3
- メチル酪酸もしくは(R)-2-アミノ-3- メルカプト-3-
メチル酪酸のアミノ酸残基またはVal 、Ile 、Tbg 及び
β-EtNvaから選ばれたアミノ酸残基であり、Ｒ1 が低級
アルキル、低級シクロアルキル、1-( 低級アルキル)-(
低級シクロアルキル) 、NMe2、NEt2、ピロリジノまたは
モルホリノであり、Ｒ2 及びＲ3 が先に定義されたとお
りであり、かつ
り表される。［式中、Ａがフェニル（低級）アルカノイ
ル；(4- アミノフェニル)-（低級）アルカノイル；(4-
ハロフェニル)-（低級）アルカノイル；(4- ヒドロキシ
フェニル)-（低級）アルカノイル；｛4-（低級アルコキ
シ）フェニル｝-(低級）アルカノイル；フェニル、4-ハ
ロフェニルまたは4-（低級アルコキシ）フェニルで二置
換された低級アルカノイル；またはフェニル（低級）ア
ルキルアミノカルボニルであり、かつＢが(N-Me)Val 、
(N-Me)Ile または(N-Me)Tbg であり、またはＡ及びＢが
一緒になって式R5-NH-C(O)( 式中、Ｒ5 は先に定義され
たとおりである）の飽和または不飽和アルキルアミノカ
ルボニルを形成し、Ｄが(S)-2-アミノ-3- ヒドロキシ-3
- メチル酪酸もしくは(R)-2-アミノ-3- メルカプト-3-
メチル酪酸のアミノ酸残基またはVal 、Ile 、Tbg 及び
β-EtNvaから選ばれたアミノ酸残基であり、Ｒ1 が低級
アルキル、低級シクロアルキル、1-( 低級アルキル)-(
低級シクロアルキル) 、NMe2、NEt2、ピロリジノまたは
モルホリノであり、Ｒ2 及びＲ3 が先に定義されたとお
りであり、かつ
【００１０】ＥがNHR9( 式中、Ｒ9 は(4-9C)アルキル；
低級シクロアルキル；低級アルキルで一置換または二置
換された低級シクロアルキル；または（低級アルキル）
−（低級シクロアルキル）である）であり、またはＥが
NHNR10R11(式中、R10 は水素、メチルまたはエチルであ
り、かつR11 は(4-9C)アルキルである）であり、または
ＥがNHCH(R12)-Z(式中、R12 は(4-9C)アルキルまたは
（低級シクロアルキル）−メチルであり、かつＺは先に
定義されたとおりである）である；またはその治療上許
される塩］
低級シクロアルキル；低級アルキルで一置換または二置
換された低級シクロアルキル；または（低級アルキル）
−（低級シクロアルキル）である）であり、またはＥが
NHNR10R11(式中、R10 は水素、メチルまたはエチルであ
り、かつR11 は(4-9C)アルキルである）であり、または
ＥがNHCH(R12)-Z(式中、R12 は(4-9C)アルキルまたは
（低級シクロアルキル）−メチルであり、かつＺは先に
定義されたとおりである）である；またはその治療上許
される塩］
【００１１】ペプチドの更に好ましい群が式１により表
される。［式中、Ａがフェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、(4- アミノフェニル) プロピオニル、(4- フ
ルオロフェニル) プロピオニル、(4- ヒドロキシフェニ
ル) プロピオニル、(4- メトキシフェニル) プロピオニ
ル、2-( フェニルメチル)-3-フェニルプロピオニル、2-
｛(4- フルオロフェニル) メチル｝-3-(4-フルオロフェ
ニル) プロピオニル、2-｛(4- メトキシフェニル) メチ
ル｝-3-(4-メトキシフェニル) プロピオニルまたはベン
ジルアミノカルボニルであり、Ｂが(N-Me)Val または(N
-Me)Ile であり、ＤがVal 、Ile またはTbg であり、Ｒ
1 が1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、1-メチルプ
ロピル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
1-メチルシクロペンチル、NMe2、NEt2、ピロリジノまた
はモルホリノであり、Ｒ2 が水素であり、かつＲ3 がメ
チル、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、
プロピル、2-プロペニルまたはベンジルであり、かつＲ
2 及びＲ3 を有する炭素原子が(R)-配置を有し、または
Ｒ2 及びＲ3 が夫々独立にメチルまたはエチルであり、
またはＲ2 及びＲ3 が、それらが結合される炭素原子と
一緒になって、シクロブチル、シクロペンチルまたはシ
クロヘキシルを形成し、かつ
される。［式中、Ａがフェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、(4- アミノフェニル) プロピオニル、(4- フ
ルオロフェニル) プロピオニル、(4- ヒドロキシフェニ
ル) プロピオニル、(4- メトキシフェニル) プロピオニ
ル、2-( フェニルメチル)-3-フェニルプロピオニル、2-
｛(4- フルオロフェニル) メチル｝-3-(4-フルオロフェ
ニル) プロピオニル、2-｛(4- メトキシフェニル) メチ
ル｝-3-(4-メトキシフェニル) プロピオニルまたはベン
ジルアミノカルボニルであり、Ｂが(N-Me)Val または(N
-Me)Ile であり、ＤがVal 、Ile またはTbg であり、Ｒ
1 が1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、1-メチルプ
ロピル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
1-メチルシクロペンチル、NMe2、NEt2、ピロリジノまた
はモルホリノであり、Ｒ2 が水素であり、かつＲ3 がメ
チル、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、
プロピル、2-プロペニルまたはベンジルであり、かつＲ
2 及びＲ3 を有する炭素原子が(R)-配置を有し、または
Ｒ2 及びＲ3 が夫々独立にメチルまたはエチルであり、
またはＲ2 及びＲ3 が、それらが結合される炭素原子と
一緒になって、シクロブチル、シクロペンチルまたはシ
クロヘキシルを形成し、かつ
【００１２】ＥがNHR9( 式中、Ｒ9 が2-メチルプロピ
ル、2,2-ジメチルプロピル、1(R),2,2- トリメチルプロ
ピル、1,1,2,2-テトラメチルプロピル、1(R)- エチル-
2,2- ジメチルプロピル、2-(R,S)-メチルブチル、2,2-
ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1(R),2,2- トリ
メチルブチル、1(R),3,3- トリメチルブチル、2-エチル
ブチル、2,2-ジエチルブチル、2-エチル-1(R)-メチルブ
チル、2-エチル-2- メチルブチル、1(R)- エチル-3,3-
ジメチルブチル、2,2-ジメチルペンチル、シス- または
トランス-2- メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシク
ロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである）であ
り、またはＥがNHNR10R11(式中、R10 が水素、メチルま
たはエチルであり、かつR11 が1,1-ジメチルエチルであ
る）であり、またはＥがNHCH(R12)-Z (R12を有する炭素
原子が(S) 配置を有し、R12 が1,1-ジメチルエチル、1-
メチルプロピル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロ
ピルまたはシクロヘキシルメチルであり、かつＺがCH2O
H 、C(O)OH、C(O)NH2 またはC(O)OR13( 式中、R13 がメ
チル、エチルまたはプロピルである）である）である；
またはその治療上許される塩］
ル、2,2-ジメチルプロピル、1(R),2,2- トリメチルプロ
ピル、1,1,2,2-テトラメチルプロピル、1(R)- エチル-
2,2- ジメチルプロピル、2-(R,S)-メチルブチル、2,2-
ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1(R),2,2- トリ
メチルブチル、1(R),3,3- トリメチルブチル、2-エチル
ブチル、2,2-ジエチルブチル、2-エチル-1(R)-メチルブ
チル、2-エチル-2- メチルブチル、1(R)- エチル-3,3-
ジメチルブチル、2,2-ジメチルペンチル、シス- または
トランス-2- メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシク
ロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである）であ
り、またはＥがNHNR10R11(式中、R10 が水素、メチルま
たはエチルであり、かつR11 が1,1-ジメチルエチルであ
る）であり、またはＥがNHCH(R12)-Z (R12を有する炭素
原子が(S) 配置を有し、R12 が1,1-ジメチルエチル、1-
メチルプロピル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロ
ピルまたはシクロヘキシルメチルであり、かつＺがCH2O
H 、C(O)OH、C(O)NH2 またはC(O)OR13( 式中、R13 がメ
チル、エチルまたはプロピルである）である）である；
またはその治療上許される塩］
【００１３】ペプチドの更に別の好ましい群が式１によ
り表される。［式中、Ａ及びＢが一緒にブチルアミノカ
ルボニル、1-メチルエチルアミノカルボニル、1-メチル
プロピルアミノカルボニル、1-エチルプロピルアミノカ
ルボニル、1,1-ジメチルブチルアミノカルボニル、1-エ
チルブチルアミノカルボニル、1-プロピルブチルアミノ
カルボニル、1-エチルペンチルアミノカルボニル、1-ブ
チルペンチルアミノカルボニル、2-エチルブチルアミノ
カルボニル、2-エチルペンチルアミノカルボニル、1-メ
チル-1- プロピルブチルアミノカルボニル、1-エチル-1
- プロピルブチルアミノカルボニル、1,1-ジプロピルブ
チルアミノカルボニル、(1- プロピルシクロペンチル)
アミノカルボニル、(1- プロピルシクロヘキシル) アミ
ノカルボニル、1-(2- プロペニル)-3-ブテニルアミノカ
ルボニル、1-メチル-1-(2-プロペニル)-3-ブテニルアミ
ノカルボニル及び1-エチル-1-(2-プロペニル)-3-ブテニ
ルアミノカルボニルの群から選ばれた飽和または不飽和
アルキルアミノカルボニルを形成し、かつＤ、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 及びＥが最後の例に定義されるとおりである；
またはその治療上許される塩］
り表される。［式中、Ａ及びＢが一緒にブチルアミノカ
ルボニル、1-メチルエチルアミノカルボニル、1-メチル
プロピルアミノカルボニル、1-エチルプロピルアミノカ
ルボニル、1,1-ジメチルブチルアミノカルボニル、1-エ
チルブチルアミノカルボニル、1-プロピルブチルアミノ
カルボニル、1-エチルペンチルアミノカルボニル、1-ブ
チルペンチルアミノカルボニル、2-エチルブチルアミノ
カルボニル、2-エチルペンチルアミノカルボニル、1-メ
チル-1- プロピルブチルアミノカルボニル、1-エチル-1
- プロピルブチルアミノカルボニル、1,1-ジプロピルブ
チルアミノカルボニル、(1- プロピルシクロペンチル)
アミノカルボニル、(1- プロピルシクロヘキシル) アミ
ノカルボニル、1-(2- プロペニル)-3-ブテニルアミノカ
ルボニル、1-メチル-1-(2-プロペニル)-3-ブテニルアミ
ノカルボニル及び1-エチル-1-(2-プロペニル)-3-ブテニ
ルアミノカルボニルの群から選ばれた飽和または不飽和
アルキルアミノカルボニルを形成し、かつＤ、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 及びＥが最後の例に定義されるとおりである；
またはその治療上許される塩］
【００１４】ペプチドの最も好ましい群が式１により表
される。［式中、Ａがフェニルプロピオニル、2-( フェ
ニルメチル)-3-フェニルプロピオニルまたはベンジルア
ミノカルボニルであり、Ｂが(N-Me)Val であり、ＤがTb
g であり、Ｒ1 が1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチ
ル、1-メチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジ
メチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルまたは1-メチルシクロペンチルであり、Ｒ2
が水素であり、かつＲ3 がメチル、エチル、1-メチルエ
チル、プロピルまたはベンジルであり、かつＲ2 及びＲ
3 を有する炭素原子が(R)-配置を有し、またはＲ2 及び
Ｒ3 が夫々独立にメチルまたはエチルであり、またはＲ
2 及びＲ3 が、それらが結合される炭素原子と一緒にな
って、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルを形成し、かつＥがNHR9( 式中、Ｒ9 が2,2-ジメチ
ルプロピル、1(R),2,2- トリメチルプロピル、1(R)- エ
チル-2,2- ジメチルプロピル、2,2-ジメチルブチルまた
は1(R)- エチル-3,3- ジメチルブチルである）であり、
またはＥがNHCH(R12)-Z (R12を有する炭素原子が(S) 配
置を有し、R12 が2,2-ジメチルプロピルであり、かつＺ
がCH 2OH 、C(O)OH、C(O)NH2 またはC(O)OR13( 式中、R
13 がメチル、エチルまたはプロピルである）である）
である；またはその治療上許される塩］
される。［式中、Ａがフェニルプロピオニル、2-( フェ
ニルメチル)-3-フェニルプロピオニルまたはベンジルア
ミノカルボニルであり、Ｂが(N-Me)Val であり、ＤがTb
g であり、Ｒ1 が1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチ
ル、1-メチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジ
メチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルまたは1-メチルシクロペンチルであり、Ｒ2
が水素であり、かつＲ3 がメチル、エチル、1-メチルエ
チル、プロピルまたはベンジルであり、かつＲ2 及びＲ
3 を有する炭素原子が(R)-配置を有し、またはＲ2 及び
Ｒ3 が夫々独立にメチルまたはエチルであり、またはＲ
2 及びＲ3 が、それらが結合される炭素原子と一緒にな
って、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルを形成し、かつＥがNHR9( 式中、Ｒ9 が2,2-ジメチ
ルプロピル、1(R),2,2- トリメチルプロピル、1(R)- エ
チル-2,2- ジメチルプロピル、2,2-ジメチルブチルまた
は1(R)- エチル-3,3- ジメチルブチルである）であり、
またはＥがNHCH(R12)-Z (R12を有する炭素原子が(S) 配
置を有し、R12 が2,2-ジメチルプロピルであり、かつＺ
がCH 2OH 、C(O)OH、C(O)NH2 またはC(O)OR13( 式中、R
13 がメチル、エチルまたはプロピルである）である）
である；またはその治療上許される塩］
【００１５】ペプチドの別の最も好ましい群が式１によ
り表される。［式中、Ａ及びＢが一緒に1-エチルプロピ
ルアミノカルボニル、1-エチルブチルアミノカルボニ
ル、1-プロピルブチルアミノカルボニル、2-エチルペン
チルアミノカルボニル、1-メチル-1- プロピルブチルア
ミノカルボニル、1-エチル-1- プロピルアミノカルボニ
ル、1,1-ジプロピルブチルアミノカルボニル、(1- プロ
ピルシクロペンチル) アミノカルボニル、1-(2- プロペ
ニル)-3-ブテニルアミノカルボニル及び1-エチル-1-(2-
プロペニル)-3-ブテニルアミノカルボニルの群から選ば
れた飽和または不飽和アルキルアミノカルボニルを形成
し、かつＤ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＥが最後の例に定義
されるとおりである；またはその治療上許される塩］
り表される。［式中、Ａ及びＢが一緒に1-エチルプロピ
ルアミノカルボニル、1-エチルブチルアミノカルボニ
ル、1-プロピルブチルアミノカルボニル、2-エチルペン
チルアミノカルボニル、1-メチル-1- プロピルブチルア
ミノカルボニル、1-エチル-1- プロピルアミノカルボニ
ル、1,1-ジプロピルブチルアミノカルボニル、(1- プロ
ピルシクロペンチル) アミノカルボニル、1-(2- プロペ
ニル)-3-ブテニルアミノカルボニル及び1-エチル-1-(2-
プロペニル)-3-ブテニルアミノカルボニルの群から選ば
れた飽和または不飽和アルキルアミノカルボニルを形成
し、かつＤ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＥが最後の例に定義
されるとおりである；またはその治療上許される塩］
【００１６】抗ヘルペスウイルス有効量の式１のペプチ
ドまたはその治療上許される塩、及び医薬上または獣医
薬上許される担体を含む医薬組成物が本発明の範囲内に
含まれる。また、式１のペプチドまたはその治療上許さ
れる塩、及び局所適用に適した生理学上許される担体を
含む化粧用組成物が本発明の範囲内に含まれる。本発明
の重要な局面は、哺乳類に抗ヘルペスウイルス有効量の
式１のペプチドまたはその治療上許される塩を投与する
ことによる哺乳類のヘルペスウイルス感染症の治療法に
関する。
ドまたはその治療上許される塩、及び医薬上または獣医
薬上許される担体を含む医薬組成物が本発明の範囲内に
含まれる。また、式１のペプチドまたはその治療上許さ
れる塩、及び局所適用に適した生理学上許される担体を
含む化粧用組成物が本発明の範囲内に含まれる。本発明
の重要な局面は、哺乳類に抗ヘルペスウイルス有効量の
式１のペプチドまたはその治療上許される塩を投与する
ことによる哺乳類のヘルペスウイルス感染症の治療法に
関する。
【００１７】他の重要な局面は、ヘルペスウイルスをヘ
ルペスウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ抑制量の
式１のペプチド、またはその治療上許される塩と接触さ
せることによるヘルペスウイルスの複製の抑制方法に関
する。更に別の局面は、哺乳類に抗ヘルペスウイルス有
効量の式１のペプチドまたはその治療上許される塩と、
抗ウイルスヌクレオシド類縁体の組み合わせを投与する
ことを特徴とする哺乳類のヘルペスウイルス感染症の治
療法に関する。その組み合わせを含む医薬組成物がまた
本発明の範囲内に含まれる。
ルペスウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ抑制量の
式１のペプチド、またはその治療上許される塩と接触さ
せることによるヘルペスウイルスの複製の抑制方法に関
する。更に別の局面は、哺乳類に抗ヘルペスウイルス有
効量の式１のペプチドまたはその治療上許される塩と、
抗ウイルスヌクレオシド類縁体の組み合わせを投与する
ことを特徴とする哺乳類のヘルペスウイルス感染症の治
療法に関する。その組み合わせを含む医薬組成物がまた
本発明の範囲内に含まれる。
【００１８】式１のペプチドの調製法を以下に説明す
る。発明の詳細 全般 式１はまた次式のように示すことができる。
る。発明の詳細 全般 式１はまた次式のように示すことができる。
【００１９】
【化２】
【００２０】アミノ酸またはアミノ酸誘導体に関する
“残基”という用語は、カルボキシ基のヒドロキシル及
びα−アミノ基の一つの水素を除去することにより相当
するα−アミノ酸から誘導される基を意味する。一般
に、アミノ酸及び保護基を表すために本明細書で使用さ
れる略号は、IUPAC-IUB Commision of Biochemical Nom
enclature の推奨に基いている。EuropeanJournal of B
iochemistry 138, 9 (1984) を参照のこと。例えば、Va
l 、Ile 、Asp 、及びLeu は夫々L-バリン、L-イソロイ
シン、L-アスパラギン酸及びL-ロイシンの残基を表す。
“残基”という用語は、カルボキシ基のヒドロキシル及
びα−アミノ基の一つの水素を除去することにより相当
するα−アミノ酸から誘導される基を意味する。一般
に、アミノ酸及び保護基を表すために本明細書で使用さ
れる略号は、IUPAC-IUB Commision of Biochemical Nom
enclature の推奨に基いている。EuropeanJournal of B
iochemistry 138, 9 (1984) を参照のこと。例えば、Va
l 、Ile 、Asp 、及びLeu は夫々L-バリン、L-イソロイ
シン、L-アスパラギン酸及びL-ロイシンの残基を表す。
【００２１】式１のペプチドの線状の主軸（即ち、主
鎖）にある不斉炭素原子（末端基Ａ及びＺ（Ｅの）を除
くが、Ｅが前記のNHCH(R12)-Z である場合には“R12"を
有する炭素原子を含む）は、Ｓ配置を有する。しかしな
がら、CH2C(O)R1 側鎖（式中、Ｒ1 は低級アルキル、低
級シクロアルキルまたは1-( 低級アルキル)-( 低級シク
ロアルキル) である) を有する炭素原子、また、2-メル
カプト側鎖を有する炭素原子（ＤのR6が上記の側鎖であ
る場合）については、例外が生じる。この二つの例外に
関して、その炭素原子はＲ配置を有する。末端基Ａ中、
またＥが前記のNHR9を表す場合の末端基Ｅ中のアミノ酸
または誘導アミノ酸残基の側鎖中にある不斉炭素原子
は、Ｓ配置またはＲ配置を有してもよい。
鎖）にある不斉炭素原子（末端基Ａ及びＺ（Ｅの）を除
くが、Ｅが前記のNHCH(R12)-Z である場合には“R12"を
有する炭素原子を含む）は、Ｓ配置を有する。しかしな
がら、CH2C(O)R1 側鎖（式中、Ｒ1 は低級アルキル、低
級シクロアルキルまたは1-( 低級アルキル)-( 低級シク
ロアルキル) である) を有する炭素原子、また、2-メル
カプト側鎖を有する炭素原子（ＤのR6が上記の側鎖であ
る場合）については、例外が生じる。この二つの例外に
関して、その炭素原子はＲ配置を有する。末端基Ａ中、
またＥが前記のNHR9を表す場合の末端基Ｅ中のアミノ酸
または誘導アミノ酸残基の側鎖中にある不斉炭素原子
は、Ｓ配置またはＲ配置を有してもよい。
【００２２】記号“Me" 、“Et" 、“Pr" 及び“Bu"
は、夫々、アルキル基であるメチル、エチル、プロピル
及びブチルを表す。例えば、記号“MeEt2C" 及び“EtPr
2C" は、夫々、基1-エチル-1- メチルプロピル及び1-エ
チル-1- プロピルブチルを表す。記号“Tbg"は(S)-2-ア
ミノ-3,3- ジメチルブタン酸のアミノ酸残基を表す。記
号“Cpg"は(S)-α- アミノシクロペンタン酢酸のアミノ
酸残基を表す。記号“γMeLeu"は(S)-2-アミノ-4,4- ジ
メチルペンタン酸のアミノ酸残基を表す。記号“γMeロ
イシノール" は、一つの水素がα−アミノ基から除去さ
れた(S)-2-アミノ-4,4- ジメチルペンタノールを表す。
記号“β-EtNva" は(S)-2-アミノ-3- エチルペンタン酸
のアミノ酸残基を表す。
は、夫々、アルキル基であるメチル、エチル、プロピル
及びブチルを表す。例えば、記号“MeEt2C" 及び“EtPr
2C" は、夫々、基1-エチル-1- メチルプロピル及び1-エ
チル-1- プロピルブチルを表す。記号“Tbg"は(S)-2-ア
ミノ-3,3- ジメチルブタン酸のアミノ酸残基を表す。記
号“Cpg"は(S)-α- アミノシクロペンタン酢酸のアミノ
酸残基を表す。記号“γMeLeu"は(S)-2-アミノ-4,4- ジ
メチルペンタン酸のアミノ酸残基を表す。記号“γMeロ
イシノール" は、一つの水素がα−アミノ基から除去さ
れた(S)-2-アミノ-4,4- ジメチルペンタノールを表す。
記号“β-EtNva" は(S)-2-アミノ-3- エチルペンタン酸
のアミノ酸残基を表す。
【００２３】本明細書に使用されるその他の記号は、
(S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)-ブタン酸の残基を表す
(N-Me)Val;(S)-3-メチル-2-(メチルアミノ) ペンタン酸
の残基を表す(N-Me)Ile;(S)-2-メチル-2-(メチルアミ
ノ)-3,3-ジメチルブタン酸の残基を表す(N-Me)Tbg;(S)-
α- アミノ-1- カルボキシシクロブタン酢酸の残基を表
すAsp(cyBu);(S)-α- アミノ-1- カルボキシシクロペン
タン酢酸の残基を表すAsp(cyPn);3-(R)-メチル-L- アス
パラギン酸（即ち、｛S-(R* ,S* ) ｝-2- アミノ-3- メ
チルブタン二酸）の残基を表すAsp ｛(R)-Me｝；3-(R)-
プロピル-L- アスパラギン酸（即ち、｛S-(R* ,S* ) ｝
-2- アミノ-3- プロピルブタン二酸）の残基を表すAsp
｛(R)-Rr｝、及び3-(R)-アリル-L- アスパラギン酸（即
ち、｛S-(R*,S* ) ｝-2- アミノ-3-(2-プロペニル) ブ
タン二酸）の残基を表すAsp ｛(R)-アリル｝である。
(S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)-ブタン酸の残基を表す
(N-Me)Val;(S)-3-メチル-2-(メチルアミノ) ペンタン酸
の残基を表す(N-Me)Ile;(S)-2-メチル-2-(メチルアミ
ノ)-3,3-ジメチルブタン酸の残基を表す(N-Me)Tbg;(S)-
α- アミノ-1- カルボキシシクロブタン酢酸の残基を表
すAsp(cyBu);(S)-α- アミノ-1- カルボキシシクロペン
タン酢酸の残基を表すAsp(cyPn);3-(R)-メチル-L- アス
パラギン酸（即ち、｛S-(R* ,S* ) ｝-2- アミノ-3- メ
チルブタン二酸）の残基を表すAsp ｛(R)-Me｝；3-(R)-
プロピル-L- アスパラギン酸（即ち、｛S-(R* ,S* ) ｝
-2- アミノ-3- プロピルブタン二酸）の残基を表すAsp
｛(R)-Rr｝、及び3-(R)-アリル-L- アスパラギン酸（即
ち、｛S-(R*,S* ) ｝-2- アミノ-3-(2-プロペニル) ブ
タン二酸）の残基を表すAsp ｛(R)-アリル｝である。
【００２４】本明細書で使用される“ハロ" という用語
は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードから選ばれ
たハロ基を意味する。本明細書で使用される“(2-10C)
アルキル" という用語は、２〜10個の炭素原子を含む直
鎖及び分枝鎖のアルキル基を意味し、エチル、ブチル、
1-メチルプロピル、1-エチルプロピル、1-プロピルブチ
ル、2-プロピルペンチル等を含む。本明細書で使用され
る“(4-9C)アルキル" という用語は、４〜９個の炭素原
子を含む直鎖及び分枝鎖のアルキル基を意味し、例え
ば、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチ
ルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、3,3-ジメチル
ブチル、1-エチル-2,2- ジメチルブチル及び4,4-ジメチ
ルペンチルを含む。
は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードから選ばれ
たハロ基を意味する。本明細書で使用される“(2-10C)
アルキル" という用語は、２〜10個の炭素原子を含む直
鎖及び分枝鎖のアルキル基を意味し、エチル、ブチル、
1-メチルプロピル、1-エチルプロピル、1-プロピルブチ
ル、2-プロピルペンチル等を含む。本明細書で使用され
る“(4-9C)アルキル" という用語は、４〜９個の炭素原
子を含む直鎖及び分枝鎖のアルキル基を意味し、例え
ば、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチ
ルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、3,3-ジメチル
ブチル、1-エチル-2,2- ジメチルブチル及び4,4-ジメチ
ルペンチルを含む。
【００２５】本明細書で単独で、またはその他の基と組
み合わせて使用される“低級アルキル" という用語は、
１〜６個の炭素原子を含む直鎖アルキル基及び３〜６個
の炭素原子を含む分枝鎖アルキル基を意味し、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチ
ル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメ
チルエチルを含む。本明細書で使用される“1-( 低級ア
ルキル)-( 低級シクロアルキル)"という用語は、１位に
低級アルキル置換基を有する低級シクロアルキル基、例
えば、1-エチルシクロプロピル、1-プロピルシクロペン
チル及び1-プロピルシクロヘキシルを意味する。
み合わせて使用される“低級アルキル" という用語は、
１〜６個の炭素原子を含む直鎖アルキル基及び３〜６個
の炭素原子を含む分枝鎖アルキル基を意味し、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチ
ル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメ
チルエチルを含む。本明細書で使用される“1-( 低級ア
ルキル)-( 低級シクロアルキル)"という用語は、１位に
低級アルキル置換基を有する低級シクロアルキル基、例
えば、1-エチルシクロプロピル、1-プロピルシクロペン
チル及び1-プロピルシクロヘキシルを意味する。
【００２６】本明細書で単独で、またはその他の基と組
み合わせて使用される“低級シクロアルキル" という用
語は、３〜６個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を
意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル及びシクロヘキシルを含む。本明細書で使用される
“低級アルケニル" という用語は、２〜６個の炭素原子
を含む直鎖アルケニル基及び３〜６個の炭素原子を含む
分枝鎖アルケニル基を意味し、ビニル、1-プロペニル、
2-プロペニル、1-メチル- エテニル、2-メチル-1- プロ
ペニル、2-メチル-2- プロペニル及び2-ブテニルを含
む。
み合わせて使用される“低級シクロアルキル" という用
語は、３〜６個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を
意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル及びシクロヘキシルを含む。本明細書で使用される
“低級アルケニル" という用語は、２〜６個の炭素原子
を含む直鎖アルケニル基及び３〜６個の炭素原子を含む
分枝鎖アルケニル基を意味し、ビニル、1-プロペニル、
2-プロペニル、1-メチル- エテニル、2-メチル-1- プロ
ペニル、2-メチル-2- プロペニル及び2-ブテニルを含
む。
【００２７】本明細書で使用される“低級アルコキシ"
という用語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖アルコキ
シ基及び３〜４個の炭素原子を含む分枝鎖アルコキシ基
を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチル
エトキシ、ブトキシ及び1,1-ジメチルエトキシを含む。
最後の基はtert- ブトキシとして普通知られている。本
明細書で使用される“フェニル-(1-4C) アルキル" とい
う用語は、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含む直
鎖または分枝鎖のアルキルであるフェニルアルキル基を
意味し、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロ
ピル、2-メチル-2- フェニルエチル｛PhCH(CH3)CH2｝、
1-エチル-2- フェニルエチル｛PhCH2CH(C2H5) ｝、等を
含む。
という用語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖アルコキ
シ基及び３〜４個の炭素原子を含む分枝鎖アルコキシ基
を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチル
エトキシ、ブトキシ及び1,1-ジメチルエトキシを含む。
最後の基はtert- ブトキシとして普通知られている。本
明細書で使用される“フェニル-(1-4C) アルキル" とい
う用語は、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含む直
鎖または分枝鎖のアルキルであるフェニルアルキル基を
意味し、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロ
ピル、2-メチル-2- フェニルエチル｛PhCH(CH3)CH2｝、
1-エチル-2- フェニルエチル｛PhCH2CH(C2H5) ｝、等を
含む。
【００２８】本明細書で単独で、またはその他の基と組
み合わせて使用される“低級アルカノイル" という用語
は、1-オキソアルキル部分が２〜６個の炭素原子を含む
直鎖または分枝鎖の1-オキソアルキルである1-オキソア
ルキル基、例えば、アセチル、プロピオニル、( 1-オキ
ソプロピル) 及び1-オキソ-5- メチルヘキシルを意味す
る。本明細書で使用される“医薬上許される担体" また
は“獣医薬上許される担体" という用語は、成分に悪影
響しない活性成分用の無毒性の、一般に不活性なビヒク
ルを意味する。本明細書で使用される“生理学上許され
る担体" という用語は、その中に含まれる活性成分と反
応せず、またその有効性を低下しない一種以上の無毒性
の賦形剤の許される化粧用ビヒクルを意味する。
み合わせて使用される“低級アルカノイル" という用語
は、1-オキソアルキル部分が２〜６個の炭素原子を含む
直鎖または分枝鎖の1-オキソアルキルである1-オキソア
ルキル基、例えば、アセチル、プロピオニル、( 1-オキ
ソプロピル) 及び1-オキソ-5- メチルヘキシルを意味す
る。本明細書で使用される“医薬上許される担体" また
は“獣医薬上許される担体" という用語は、成分に悪影
響しない活性成分用の無毒性の、一般に不活性なビヒク
ルを意味する。本明細書で使用される“生理学上許され
る担体" という用語は、その中に含まれる活性成分と反
応せず、またその有効性を低下しない一種以上の無毒性
の賦形剤の許される化粧用ビヒクルを意味する。
【００２９】本明細書で使用される“獣医薬上許される
担体" という用語は、薬剤物質と反応せず、またその有
効性を低下しない一種以上の無毒性の医薬上許される賦
形剤を含む家畜動物に薬剤物質を投与するための生理学
上許されるビヒクルを意味する。“有効量" という用語
は、抗ウイルス剤の前もって決めた抗ウイルス量、即
ち、生体内でウイルス生物に対し有効であるのに充分な
薬剤の量を意味する。
担体" という用語は、薬剤物質と反応せず、またその有
効性を低下しない一種以上の無毒性の医薬上許される賦
形剤を含む家畜動物に薬剤物質を投与するための生理学
上許されるビヒクルを意味する。“有効量" という用語
は、抗ウイルス剤の前もって決めた抗ウイルス量、即
ち、生体内でウイルス生物に対し有効であるのに充分な
薬剤の量を意味する。
【００３０】本明細書で使用される“カップリング剤"
という用語は、アミノ酸またはペプチド遊離カルボキシ
基と別のアミノ酸またはペプチドの遊離アミノ基との脱
水的カップリングを行ってその反応体の間にアミド結合
を形成することができる薬剤を意味する。同様に、この
ような薬剤は酸とアルコールのカップリングを行って相
当するエステルを生成することができる。これらの薬剤
はカルボキシ基を活性化することにより脱水的カップリ
ングを促進し、または容易にする。このようなカップリ
ング剤及び活性化された基の説明が、ペプチド化学の一
般の書籍に含まれている。例えば、シュレダー(E.Schro
der)及びリュブケ(K.L.Lubke) 著、“The Peptides",１
巻,Academic Press,ニューヨーク,N.Y.,1965, 2-128
頁、及びコップル(K.D.Kopple)著、“Peptides and Ami
no acids",W.A.Benjamin,Inc.,ニューヨーク,N.Y.,196
6, 33-51 頁を参照のこと。カップリング剤の例は、ジ
フェニルホスホリルアジド、1,1'- カルボニルジイミダ
ゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-ヒドロキ
シスクシンイミド、またはジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下の1-ヒドロキシ- ベンゾトリアゾールであ
る。非常に実用的かつ有益なカップリング剤は、単独
で、または1-ヒドロキシ- ベンゾトリアゾールの存在下
の、カストロ(B.Castro)ら著、Tetrahedron Letters,12
19(1975)に記載された（ベンゾトリアゾール-1- イルオ
キシ) トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェートである。また、ハドソン(D.Hudson)
著、J.Org.Chem.,53,617(1988)を参照のこと。更に別の
非常に実用的かつ有益なカップリング剤は市販の2-(1H-
ベンゾトリアゾール-1- イル)-N,N,N',N'-テトラメチル
ウロニウムテトラフルオロボレートである。
という用語は、アミノ酸またはペプチド遊離カルボキシ
基と別のアミノ酸またはペプチドの遊離アミノ基との脱
水的カップリングを行ってその反応体の間にアミド結合
を形成することができる薬剤を意味する。同様に、この
ような薬剤は酸とアルコールのカップリングを行って相
当するエステルを生成することができる。これらの薬剤
はカルボキシ基を活性化することにより脱水的カップリ
ングを促進し、または容易にする。このようなカップリ
ング剤及び活性化された基の説明が、ペプチド化学の一
般の書籍に含まれている。例えば、シュレダー(E.Schro
der)及びリュブケ(K.L.Lubke) 著、“The Peptides",１
巻,Academic Press,ニューヨーク,N.Y.,1965, 2-128
頁、及びコップル(K.D.Kopple)著、“Peptides and Ami
no acids",W.A.Benjamin,Inc.,ニューヨーク,N.Y.,196
6, 33-51 頁を参照のこと。カップリング剤の例は、ジ
フェニルホスホリルアジド、1,1'- カルボニルジイミダ
ゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-ヒドロキ
シスクシンイミド、またはジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下の1-ヒドロキシ- ベンゾトリアゾールであ
る。非常に実用的かつ有益なカップリング剤は、単独
で、または1-ヒドロキシ- ベンゾトリアゾールの存在下
の、カストロ(B.Castro)ら著、Tetrahedron Letters,12
19(1975)に記載された（ベンゾトリアゾール-1- イルオ
キシ) トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェートである。また、ハドソン(D.Hudson)
著、J.Org.Chem.,53,617(1988)を参照のこと。更に別の
非常に実用的かつ有益なカップリング剤は市販の2-(1H-
ベンゾトリアゾール-1- イル)-N,N,N',N'-テトラメチル
ウロニウムテトラフルオロボレートである。
【００３１】方法 式１のペプチドは、アミノ酸残基及び／またはペプチド
フラグメントの古典的溶液カップリングの如きペプチド
合成に普通使用される方法をその中に取り入れている方
法により調製し得る。このような方法は、例えば、書籍
シリーズ、“The Peptides:Analysis,Synthesis,Biolog
y", グロス(E.Gross) ら編集、AcademicPress, ニュー
ヨーク,N.Y.,1979-1987,１〜８巻中で上記のシュレダー
及びリュブケにより記載されており、また“Solid Phas
e Peptide Synthesis", 第二編、Pierce Chem.Co.,Rock
ford,IL,USA,1984にスチュアート(J.M.Stewart) 及びヤ
ング(J.D.Young) により記載されている。
フラグメントの古典的溶液カップリングの如きペプチド
合成に普通使用される方法をその中に取り入れている方
法により調製し得る。このような方法は、例えば、書籍
シリーズ、“The Peptides:Analysis,Synthesis,Biolog
y", グロス(E.Gross) ら編集、AcademicPress, ニュー
ヨーク,N.Y.,1979-1987,１〜８巻中で上記のシュレダー
及びリュブケにより記載されており、また“Solid Phas
e Peptide Synthesis", 第二編、Pierce Chem.Co.,Rock
ford,IL,USA,1984にスチュアート(J.M.Stewart) 及びヤ
ング(J.D.Young) により記載されている。
【００３２】ペプチドに関する上記の方法の共通の特徴
は、保護基が最終的に除去されるまで化学反応がその部
位で起こることを防止する適当な保護基による種々のア
ミノ酸残基または誘導アミノ酸残基（または、必要によ
り、ペプチドの非ペプチドフラグメント）の反応性側鎖
基の保護である。また、アミノ酸またはフラグメントの
α−アミノ基の保護（その間にそのものがカルボキシ基
の位置で反応する）、続いてその後の反応をその位置で
起こらせるためのα−アミノ保護基の選択的除去が共通
している。その他の共通の特徴は、ペプチドの所望の配
列が組み立てられた後に保護基が除去されるまで化学反
応がその部位で起きることを防止する適当な保護基によ
る、存在する場合のアミノ酸残基またはペプチドフラグ
メントのC-末端カルボキシル（これはペプチドのC-末端
官能基となるべきである）の初期の保護である。
は、保護基が最終的に除去されるまで化学反応がその部
位で起こることを防止する適当な保護基による種々のア
ミノ酸残基または誘導アミノ酸残基（または、必要によ
り、ペプチドの非ペプチドフラグメント）の反応性側鎖
基の保護である。また、アミノ酸またはフラグメントの
α−アミノ基の保護（その間にそのものがカルボキシ基
の位置で反応する）、続いてその後の反応をその位置で
起こらせるためのα−アミノ保護基の選択的除去が共通
している。その他の共通の特徴は、ペプチドの所望の配
列が組み立てられた後に保護基が除去されるまで化学反
応がその部位で起きることを防止する適当な保護基によ
る、存在する場合のアミノ酸残基またはペプチドフラグ
メントのC-末端カルボキシル（これはペプチドのC-末端
官能基となるべきである）の初期の保護である。
【００３３】式１のペプチドの重要な中間体は式２ W-D-CH2CH ｛CH2C(O)R1 ｝C(O)OH ２ の中間体である。（式中、Ｗはα−アミノ保護基、例え
ば、tert- ブチルオキシカルボニル(Boc) 、ベンジルオ
キシカルボニル(Z) またはフルオレン-9- イルメトキシ
カルボニル(Fmoc)であり、かつＤ及びＲ1 は先に定義さ
れたとおりである） その化合物は、式( 低級アルキル)-OC(O)CH=CHC(O)R1の
フマロイル誘導体に式W-D-CH2C(O)OCH2CH=CH2 のアリル
エステルをミカエル付加して式W-D-CH｛C(O)OCH2CH=C
H2｝CH｛CH2C(O)R1 ｝C(O)O-( 低級アルキル) のミカエ
ル付加体を得ることにより調製し得る。
ば、tert- ブチルオキシカルボニル(Boc) 、ベンジルオ
キシカルボニル(Z) またはフルオレン-9- イルメトキシ
カルボニル(Fmoc)であり、かつＤ及びＲ1 は先に定義さ
れたとおりである） その化合物は、式( 低級アルキル)-OC(O)CH=CHC(O)R1の
フマロイル誘導体に式W-D-CH2C(O)OCH2CH=CH2 のアリル
エステルをミカエル付加して式W-D-CH｛C(O)OCH2CH=C
H2｝CH｛CH2C(O)R1 ｝C(O)O-( 低級アルキル) のミカエ
ル付加体を得ることにより調製し得る。
【００３４】その後、この化合物を、デジール(R.Dezie
l)の方法(Tetrahedron Letters,28,4371(1987))に従っ
てピロリジンの存在下でテトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウム及びトリフェニルホスフィンで処理して
加水分解を行い、続いてそのアリルエステルを脱カルボ
キシル化して重要な中間体の相当するアルキルエステル
を得る。このエステルを塩基、例えば、水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化リチウムの存在下で加水分解して重要な
中間体をジアステレオ異性体混合物として得る。
l)の方法(Tetrahedron Letters,28,4371(1987))に従っ
てピロリジンの存在下でテトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウム及びトリフェニルホスフィンで処理して
加水分解を行い、続いてそのアリルエステルを脱カルボ
キシル化して重要な中間体の相当するアルキルエステル
を得る。このエステルを塩基、例えば、水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化リチウムの存在下で加水分解して重要な
中間体をジアステレオ異性体混合物として得る。
【００３５】また、式２の重要な中間体（式中、Ｗ及び
Ｄは最後の例に定義されたとおりであり、かつＲ1 はNR
7R8(式中、R7及びR8は夫々低級アルキルであり、または
R7及びR8は、それらが結合されている窒素原子と一緒に
なってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは4-メ
チルピペラジノを形成する) である）は、下記のように
して調製し得る。式W-D-CH2C(O)OCH2CH=CH2 （式中、Ｗ
及びＤは先に定義されたとおりである）の前記のアリル
エステルをミカエル反応の条件に従って式BzlOC(O)CH=C
HC(O)0Bzl ｛(E)-2-ブテン二酸ジベンジルエステル｝の
フマロイル誘導体と反応させて式W-D-(RS)-CH ｛CH｛C
(O)0Bzl｝CH2C(O)OBzl ｝C(O)-OCH2CH=CH 2 の相当する
ミカエル付加体を得る。この付加体をピロリジンの存在
下でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及び
トリフェニルホスフィンで処理して（デジールの上記の
文献を参照のこと）、式W-D-CH2-(R,S)-CH｛CH2C(O)0Bz
l ｝C(O)OBzlの相当するジベンジルエステルを得る。続
いて水酸化パラジウム／炭素の存在下で水添分解して相
当するジカルボン酸を得、これを過剰の無水酢酸と共に
加熱することにより相当する酸無水物に変換する。その
酸無水物をピリジンの存在下で適当な二級アミンと反応
させて式W-D-CH2-(RS)-CH ｛CH2C(O)NR7R8｝C(O)-OH(式
中、Ｗ、Ｄ及びNR7R8 は先に定義されたとおりである)
の所望の異性体を多く含む位置異性体の混合物を得る。
この生成物をそのベンジルエステルに変換し、得られる
位置異性体の混合物を高速液体クロマトグラフィーによ
り分離して所望の異性体を主生成物として得る。続いて
この生成物を水酸化パラジウム／炭素の存在下で水素化
して式２の重要な中間体（式中、Ｗ及びＤは先に定義さ
れたとおりであり、かつＲ1 は前記のNR7R8 である）を
得る。
Ｄは最後の例に定義されたとおりであり、かつＲ1 はNR
7R8(式中、R7及びR8は夫々低級アルキルであり、または
R7及びR8は、それらが結合されている窒素原子と一緒に
なってピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは4-メ
チルピペラジノを形成する) である）は、下記のように
して調製し得る。式W-D-CH2C(O)OCH2CH=CH2 （式中、Ｗ
及びＤは先に定義されたとおりである）の前記のアリル
エステルをミカエル反応の条件に従って式BzlOC(O)CH=C
HC(O)0Bzl ｛(E)-2-ブテン二酸ジベンジルエステル｝の
フマロイル誘導体と反応させて式W-D-(RS)-CH ｛CH｛C
(O)0Bzl｝CH2C(O)OBzl ｝C(O)-OCH2CH=CH 2 の相当する
ミカエル付加体を得る。この付加体をピロリジンの存在
下でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及び
トリフェニルホスフィンで処理して（デジールの上記の
文献を参照のこと）、式W-D-CH2-(R,S)-CH｛CH2C(O)0Bz
l ｝C(O)OBzlの相当するジベンジルエステルを得る。続
いて水酸化パラジウム／炭素の存在下で水添分解して相
当するジカルボン酸を得、これを過剰の無水酢酸と共に
加熱することにより相当する酸無水物に変換する。その
酸無水物をピリジンの存在下で適当な二級アミンと反応
させて式W-D-CH2-(RS)-CH ｛CH2C(O)NR7R8｝C(O)-OH(式
中、Ｗ、Ｄ及びNR7R8 は先に定義されたとおりである)
の所望の異性体を多く含む位置異性体の混合物を得る。
この生成物をそのベンジルエステルに変換し、得られる
位置異性体の混合物を高速液体クロマトグラフィーによ
り分離して所望の異性体を主生成物として得る。続いて
この生成物を水酸化パラジウム／炭素の存在下で水素化
して式２の重要な中間体（式中、Ｗ及びＤは先に定義さ
れたとおりであり、かつＲ1 は前記のNR7R8 である）を
得る。
【００３６】それ故、一般に、式１のペプチドは、ペプ
チドの配列の順序で、適当なアミノ酸または誘導アミノ
酸残基、及びペプチドの非ペプチドフラグメント（例え
ば、重要な中間体）（これらは、必要により適当に保護
される）を段階的にカップリングし、段階的カップリン
グの完結時に、全ての保護基（存在する場合）を除去し
て式１のペプチドを得ることにより調製し得る。更に詳
細な方法が下記の実施例に説明されている。
チドの配列の順序で、適当なアミノ酸または誘導アミノ
酸残基、及びペプチドの非ペプチドフラグメント（例え
ば、重要な中間体）（これらは、必要により適当に保護
される）を段階的にカップリングし、段階的カップリン
グの完結時に、全ての保護基（存在する場合）を除去し
て式１のペプチドを得ることにより調製し得る。更に詳
細な方法が下記の実施例に説明されている。
【００３７】本発明の式１のペプチドは、治療上許され
る塩の形態で得ることができる。特別なペプチドが塩基
として作用する残基を有する場合、その塩基のこのよう
な塩の例は、有機酸、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、
メタンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸、並びに
ポリマー酸、例えば、タンニン酸またはカルボキシメチ
ルセルロースとの塩であり、またハロゲン化水素酸、例
えば、塩酸もしくは硫酸、またはリン酸の如き無機酸と
の塩である。所望により、特別な酸付加塩が、ボイソナ
ス(R.A.Boissonnas)らにより記載された方法(Helv.Chi
m.Acta,43, 1849(1960)) で適当なイオン交換樹脂によ
る処理により別の酸付加塩、例えば、無毒性の医薬上許
される塩に変換される。特別なペプチドが１個以上の遊
離カルボキシ基を有する場合、そのカルボキシ基のこの
ような塩の例はナトリウム陽イオン、カリウム陽イオン
またはカルシウム陽イオンとの塩、または有機塩基、例
えば、トリエチルアミンもしくはN-メチルモルホリンと
の塩である。
る塩の形態で得ることができる。特別なペプチドが塩基
として作用する残基を有する場合、その塩基のこのよう
な塩の例は、有機酸、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、
メタンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸、並びに
ポリマー酸、例えば、タンニン酸またはカルボキシメチ
ルセルロースとの塩であり、またハロゲン化水素酸、例
えば、塩酸もしくは硫酸、またはリン酸の如き無機酸と
の塩である。所望により、特別な酸付加塩が、ボイソナ
ス(R.A.Boissonnas)らにより記載された方法(Helv.Chi
m.Acta,43, 1849(1960)) で適当なイオン交換樹脂によ
る処理により別の酸付加塩、例えば、無毒性の医薬上許
される塩に変換される。特別なペプチドが１個以上の遊
離カルボキシ基を有する場合、そのカルボキシ基のこの
ような塩の例はナトリウム陽イオン、カリウム陽イオン
またはカルシウム陽イオンとの塩、または有機塩基、例
えば、トリエチルアミンもしくはN-メチルモルホリンと
の塩である。
【００３８】抗ヘルペス活性 式１のペプチドの抗ヘルペス活性は、１型及び２型の単
純ヘルペスウイルス(HSV-1及びHSV-2)、及びその他のヘ
ルペスウイルス、例えば、水疱帯状疱疹ヘルペスウイル
ス(VZV) 及びエプスタイン・バールウイルス(EBV) の複
製に関する化合物の抑制効果を示す生化学的操作、微生
物学的操作及び生物学的操作により実証し得る。
純ヘルペスウイルス(HSV-1及びHSV-2)、及びその他のヘ
ルペスウイルス、例えば、水疱帯状疱疹ヘルペスウイル
ス(VZV) 及びエプスタイン・バールウイルス(EBV) の複
製に関する化合物の抑制効果を示す生化学的操作、微生
物学的操作及び生物学的操作により実証し得る。
【００３９】下記の実施例において、ヘルペスリボヌク
レオチドレダクターゼに関する抑制効果が式１の例示ペ
プチドについて観察される。ヘルペスリボヌクレオチド
レダクターゼのこの特異的な抑制と関連して、正常な細
胞の複製に必要とされる細胞リボヌクレオチドレダクタ
ーゼ活性に関するこれらのペプチドの比較的小さい効果
またはこのような効果の不在が注目に値する。
レオチドレダクターゼに関する抑制効果が式１の例示ペ
プチドについて観察される。ヘルペスリボヌクレオチド
レダクターゼのこの特異的な抑制と関連して、正常な細
胞の複製に必要とされる細胞リボヌクレオチドレダクタ
ーゼ活性に関するこれらのペプチドの比較的小さい効果
またはこのような効果の不在が注目に値する。
【００４０】ウイルス複製に関する式１のペプチドの抑
制効果を実証する方法は細胞培養技術である。例えば、
スペクター(T.Spector) ら著、Proc.Natl.Acad.Sci.US
A,82,4254(1985)を参照のこと。ペプチドの治療効果
は、例えば、ブラント(C.R.Brandt)らにより記載された
抗ウイルス剤試験(J.Viol.Meth.,36, 209(1992))に関し
て単純ヘルペスウイルスにより誘発される眼の疾患のネ
ズミモデルに基くアッセイを使用することにより、実験
動物で実証し得る。
制効果を実証する方法は細胞培養技術である。例えば、
スペクター(T.Spector) ら著、Proc.Natl.Acad.Sci.US
A,82,4254(1985)を参照のこと。ペプチドの治療効果
は、例えば、ブラント(C.R.Brandt)らにより記載された
抗ウイルス剤試験(J.Viol.Meth.,36, 209(1992))に関し
て単純ヘルペスウイルスにより誘発される眼の疾患のネ
ズミモデルに基くアッセイを使用することにより、実験
動物で実証し得る。
【００４１】本発明のペプチド、またはその治療上許さ
れる塩の一種が抗ウイルス剤として使用される場合、そ
れは、一種以上の医薬上許される担体（その割合はペプ
チドの溶解性及び化学的性質、選ばれた投与経路、及び
通常の生物学上の慣例により決められる）を含むビヒク
ル中で、温血動物、例えば、ヒト、ブタまたはウマに局
所投与または全身投与される。局所投与の場合、ペプチ
ドは、0.1 〜５％、好ましくは0.2 〜２％の活性薬剤を
含む医薬上許されるビヒクル中で製剤化し得る。このよ
うな製剤は溶液、クリームまたはローションの形態であ
ってもよい。
れる塩の一種が抗ウイルス剤として使用される場合、そ
れは、一種以上の医薬上許される担体（その割合はペプ
チドの溶解性及び化学的性質、選ばれた投与経路、及び
通常の生物学上の慣例により決められる）を含むビヒク
ル中で、温血動物、例えば、ヒト、ブタまたはウマに局
所投与または全身投与される。局所投与の場合、ペプチ
ドは、0.1 〜５％、好ましくは0.2 〜２％の活性薬剤を
含む医薬上許されるビヒクル中で製剤化し得る。このよ
うな製剤は溶液、クリームまたはローションの形態であ
ってもよい。
【００４２】全身投与の場合、式１のペプチドは、医薬
上許されるビヒクルまたは担体を含む組成物中で、静脈
内注射、皮下注射または筋肉内注射のいずれかにより投
与される。注射による投与の場合、無菌の水性ビヒクル
（これはまたその他の溶質、例えば、緩衝剤または防腐
剤を含んでもよいだけでなく、その溶液を等張性にする
のに充分な量の医薬上許される塩またはグルコースを含
んでもよい）中でペプチドを溶液状態で使用することが
好ましい。
上許されるビヒクルまたは担体を含む組成物中で、静脈
内注射、皮下注射または筋肉内注射のいずれかにより投
与される。注射による投与の場合、無菌の水性ビヒクル
（これはまたその他の溶質、例えば、緩衝剤または防腐
剤を含んでもよいだけでなく、その溶液を等張性にする
のに充分な量の医薬上許される塩またはグルコースを含
んでもよい）中でペプチドを溶液状態で使用することが
好ましい。
【００４３】上記の製剤に適するビヒクルまたは担体が
通常の医薬の書籍、例えば、“Remington's Pharmaceut
ical Sciences", 第18編,Mack Publishing Conpany,Eas
ton,Penn.,1990に記載されている。ペプチドの投薬量
は、投与の形態及び選択された特別な活性薬剤により変
化する。更に、それは治療中の特別な宿主により変化す
る。一般に、治療は、或る状況下の最適の効果に達する
まで少しずつ増量して開始される。一般に、ペプチド
は、危険または有害な副作用を生じないで抗ウイルスに
効果的な結果を一般に与えるような濃度レベルで投与さ
れることが最も望ましい。
通常の医薬の書籍、例えば、“Remington's Pharmaceut
ical Sciences", 第18編,Mack Publishing Conpany,Eas
ton,Penn.,1990に記載されている。ペプチドの投薬量
は、投与の形態及び選択された特別な活性薬剤により変
化する。更に、それは治療中の特別な宿主により変化す
る。一般に、治療は、或る状況下の最適の効果に達する
まで少しずつ増量して開始される。一般に、ペプチド
は、危険または有害な副作用を生じないで抗ウイルスに
効果的な結果を一般に与えるような濃度レベルで投与さ
れることが最も望ましい。
【００４４】局所投与に関して、ペプチドは、感染領域
を覆うのに充分な量で、体の感染領域、例えば、皮膚ま
たは口もしくは生殖器の腔の部分に適当な局所製剤中で
皮膚に投与される。その治療は、病変が治癒するまで、
例えば、４〜６時間毎に繰り返されるべきである。全身
投与に関して、式１のペプチドは、上記の変更が生じる
ことがあるが、毎日体重１kg当たり10μg 〜500 μg の
投薬量で投与される。しかしながら、毎日体重１kg当た
り約10μg 〜200 μg の範囲にある投薬量が、効果的な
結果を得るために使用されることが最も望ましい。
を覆うのに充分な量で、体の感染領域、例えば、皮膚ま
たは口もしくは生殖器の腔の部分に適当な局所製剤中で
皮膚に投与される。その治療は、病変が治癒するまで、
例えば、４〜６時間毎に繰り返されるべきである。全身
投与に関して、式１のペプチドは、上記の変更が生じる
ことがあるが、毎日体重１kg当たり10μg 〜500 μg の
投薬量で投与される。しかしながら、毎日体重１kg当た
り約10μg 〜200 μg の範囲にある投薬量が、効果的な
結果を得るために使用されることが最も望ましい。
【００４５】本発明の別の局面は、生理学上許される化
粧用担体と一緒に、ヘルペスウイルス予防量の式１のペ
プチド、またはその治療上許される塩を含む化粧用組成
物を含む。付加的な成分、例えば、皮膚軟化剤が製剤中
に含まれてもよい。本発明の化粧用製剤は、皮膚のヘル
ペス病変の発生を防止するために予防上使用される。製
剤は皮膚の感受性領域に夜に投与し得る。一般に、化粧
用組成物は、局所投与用の相当する医薬組成物よりも少
量のペプチドを含む。化粧用組成物中のペプチドの量の
好ましい範囲は0.01〜0.2 重量％である。
粧用担体と一緒に、ヘルペスウイルス予防量の式１のペ
プチド、またはその治療上許される塩を含む化粧用組成
物を含む。付加的な成分、例えば、皮膚軟化剤が製剤中
に含まれてもよい。本発明の化粧用製剤は、皮膚のヘル
ペス病変の発生を防止するために予防上使用される。製
剤は皮膚の感受性領域に夜に投与し得る。一般に、化粧
用組成物は、局所投与用の相当する医薬組成物よりも少
量のペプチドを含む。化粧用組成物中のペプチドの量の
好ましい範囲は0.01〜0.2 重量％である。
【００４６】上記の製剤はヘルペスウイルス感染症を治
療するのに有効かつ比較的安全な薬物であるように指示
されるが、有益な結果を得るためのその他の抗ウイルス
薬物または薬剤と一緒にこれらの製剤の可能な同時の投
与が排除されない。このようなその他の抗ウイルス薬物
または薬剤として、抗ウイルスヌクレオシド、例えば、
アシクロビア、及び抗ウイルス表面活性剤またはアスキ
ュライ(S.S.Asculai)及びラップ(F.Rapp)の米国特許第
4,507,281 号明細書（1985年、３月26日に発行) に開示
されているような抗ウイルスインターフェロンが挙げら
れる。
療するのに有効かつ比較的安全な薬物であるように指示
されるが、有益な結果を得るためのその他の抗ウイルス
薬物または薬剤と一緒にこれらの製剤の可能な同時の投
与が排除されない。このようなその他の抗ウイルス薬物
または薬剤として、抗ウイルスヌクレオシド、例えば、
アシクロビア、及び抗ウイルス表面活性剤またはアスキ
ュライ(S.S.Asculai)及びラップ(F.Rapp)の米国特許第
4,507,281 号明細書（1985年、３月26日に発行) に開示
されているような抗ウイルスインターフェロンが挙げら
れる。
【００４７】更に詳しくは、同時投与によるヘルペスウ
イルス感染症の治療に関して、抗ウイルスヌクレオシド
類縁体の抗ヘルペス活性は、それを式１のペプチドと組
み合わせることにより、毒性作用を同時に増強しない
で、相乗的に増強し得ることがわかった。それ故、医薬
上または獣医薬上許される担体と、有効量の抗ウイルス
ヌクレオシド類縁体またはその治療上許される塩、及び
式１のリボヌクレオチドレダクターゼ抑制ペプチドまた
はその治療上許される塩の組み合わせを含む哺乳類のヘ
ルペス感染症の治療用の医薬組成物がここに提供され
る。
イルス感染症の治療に関して、抗ウイルスヌクレオシド
類縁体の抗ヘルペス活性は、それを式１のペプチドと組
み合わせることにより、毒性作用を同時に増強しない
で、相乗的に増強し得ることがわかった。それ故、医薬
上または獣医薬上許される担体と、有効量の抗ウイルス
ヌクレオシド類縁体またはその治療上許される塩、及び
式１のリボヌクレオチドレダクターゼ抑制ペプチドまた
はその治療上許される塩の組み合わせを含む哺乳類のヘ
ルペス感染症の治療用の医薬組成物がここに提供され
る。
【００４８】また、哺乳類のヘルペスウイルス感染症の
治療方法がここに提供される。その方法は、哺乳類に抗
ヘルペスウイルス有効量の式１の化合物またはその治療
上許される塩と、抗ウイルスヌクレオシド類縁体または
その治療上許される塩の組み合わせを投与することを含
む。その組み合わせに使用される抗ウイルスヌクレオシ
ド類縁体は、ヘルペスDNAポリメラーゼのウイルスDNA
ポリメラーゼインヒビター及び／またはそのポリメラー
ゼの代替基質に（生体内で）酵素的に変換し得るもので
ある。抗ウイルスヌクレオシド類縁体は既知のヌクレオ
シド類縁体から選択し得る。本発明の好ましいヌクレオ
シド類縁体として、アシクロビア及びその類縁体、例え
ば、式２
治療方法がここに提供される。その方法は、哺乳類に抗
ヘルペスウイルス有効量の式１の化合物またはその治療
上許される塩と、抗ウイルスヌクレオシド類縁体または
その治療上許される塩の組み合わせを投与することを含
む。その組み合わせに使用される抗ウイルスヌクレオシ
ド類縁体は、ヘルペスDNAポリメラーゼのウイルスDNA
ポリメラーゼインヒビター及び／またはそのポリメラー
ゼの代替基質に（生体内で）酵素的に変換し得るもので
ある。抗ウイルスヌクレオシド類縁体は既知のヌクレオ
シド類縁体から選択し得る。本発明の好ましいヌクレオ
シド類縁体として、アシクロビア及びその類縁体、例え
ば、式２
【００４９】
【化３】
【００５０】（式中、R14 は水素、ヒドロキシまたはア
ミノである)の化合物、またはその治療上許される塩が
挙げられる。（R14 がヒドロキシである式２は、アシク
ロビアを表す） 本発明による使用に好ましいその他の抗ウイルスヌクレ
オシド類縁体として、ビダラビン、イドクスリジン、ト
リフルリジン、ガンシクロビア、エドクスジン、ブロバ
ビア、フィアシタビン、ペンシクロビア、ファムシクロ
ビア及びロシクロビアが挙げられる。
ミノである)の化合物、またはその治療上許される塩が
挙げられる。（R14 がヒドロキシである式２は、アシク
ロビアを表す） 本発明による使用に好ましいその他の抗ウイルスヌクレ
オシド類縁体として、ビダラビン、イドクスリジン、ト
リフルリジン、ガンシクロビア、エドクスジン、ブロバ
ビア、フィアシタビン、ペンシクロビア、ファムシクロ
ビア及びロシクロビアが挙げられる。
【００５１】“相乗効果”という用語は、ヌクレオシド
類縁体と式１のペプチドの上記の組み合わせの抗ウイル
ス活性または抗ヘルペス活性に関して使用される場合、
その組み合わせの二つの個々の成分の予想される付加的
効果より大きい抗ウイルス効果または抗ヘルペス効果を
意味する。ヘルペス感染症の治療のために本発明の組み
合わせを使用する場合、その組み合わせは、一種以上の
医薬上許される担体を含むビヒクル中で、温血動物、例
えば、ヒト、ブタまたはウマに投与され、その割合はヌ
クレオシド類縁体と式１のペプチドの溶解性及び化学的
性質、選択される投与経路、通常の生物学上の慣例、及
び抗ウイルス相乗効果を得るための二つの活性成分の相
対量により決められる。その組み合わせは局所投与され
ることが好ましい。例えば、二つの活性薬剤（即ち、抗
ウイルスヌクレオシド類縁体及び式１のペプチド、また
はそれらの治療上許される塩）は、医薬上許されるビヒ
クル中で溶液、エマルション、クリーム、またはローシ
ョンの形態で製剤化し得る。このような製剤は、0.01〜
1.0 重量％のヌクレオシド類縁体、またはその治療上許
される塩と、約0.05〜１重量％の式１のペプチド、また
はその治療上許される塩を含むことができる。いずれに
しても、二つの活性薬剤は抗ヘルペス相乗効果を与える
量で医薬組成物中に存在する。
類縁体と式１のペプチドの上記の組み合わせの抗ウイル
ス活性または抗ヘルペス活性に関して使用される場合、
その組み合わせの二つの個々の成分の予想される付加的
効果より大きい抗ウイルス効果または抗ヘルペス効果を
意味する。ヘルペス感染症の治療のために本発明の組み
合わせを使用する場合、その組み合わせは、一種以上の
医薬上許される担体を含むビヒクル中で、温血動物、例
えば、ヒト、ブタまたはウマに投与され、その割合はヌ
クレオシド類縁体と式１のペプチドの溶解性及び化学的
性質、選択される投与経路、通常の生物学上の慣例、及
び抗ウイルス相乗効果を得るための二つの活性成分の相
対量により決められる。その組み合わせは局所投与され
ることが好ましい。例えば、二つの活性薬剤（即ち、抗
ウイルスヌクレオシド類縁体及び式１のペプチド、また
はそれらの治療上許される塩）は、医薬上許されるビヒ
クル中で溶液、エマルション、クリーム、またはローシ
ョンの形態で製剤化し得る。このような製剤は、0.01〜
1.0 重量％のヌクレオシド類縁体、またはその治療上許
される塩と、約0.05〜１重量％の式１のペプチド、また
はその治療上許される塩を含むことができる。いずれに
しても、二つの活性薬剤は抗ヘルペス相乗効果を与える
量で医薬組成物中に存在する。
【００５２】以下の実施例は本発明を更に説明する。温
度は摂氏温度で示される。溶液の％または比は、特にこ
とわらない限り、容積対容積の関係を表す。核磁気共鳴
スペクトルはブルカー(Bruker)200MHzまたは400MHzスペ
クトロメーターで記録された(400MHz スペクトルが前文
に記入される) 。化学シフト（δ）はppm で報告され
る。実施例に使用される略号は、Boc:tert- ブチルオキ
シカルボニル;Bu:ブチル;Bzl: ベンジル;DMF: ジメチル
ホルムアミド;Et:エチル;EtOH:エタノール;EtOAc: 酢酸
エチル;Et2O:ジエチルエーテル;Me:メチル;MeOH:メタノ
ール;Pr:プロピル;TLC: 薄層クロマトグラフィー;THF:
テトラヒドロフランを含む。
度は摂氏温度で示される。溶液の％または比は、特にこ
とわらない限り、容積対容積の関係を表す。核磁気共鳴
スペクトルはブルカー(Bruker)200MHzまたは400MHzスペ
クトロメーターで記録された(400MHz スペクトルが前文
に記入される) 。化学シフト（δ）はppm で報告され
る。実施例に使用される略号は、Boc:tert- ブチルオキ
シカルボニル;Bu:ブチル;Bzl: ベンジル;DMF: ジメチル
ホルムアミド;Et:エチル;EtOH:エタノール;EtOAc: 酢酸
エチル;Et2O:ジエチルエーテル;Me:メチル;MeOH:メタノ
ール;Pr:プロピル;TLC: 薄層クロマトグラフィー;THF:
テトラヒドロフランを含む。
【００５３】
【実施例】実施例１ カップリング反応の一般操作 ｛また、クノール(R.Knorr) ら著、Tetrahedron Letter
s,30, 1927(1989)を参照のこと｝第一反応体、即ち、遊
離アミン（またはその塩酸塩）をCH2Cl2またはアセトニ
トリルに溶解し、その溶液を４℃に冷却する。窒素雰囲
気下で、４当量のN-メチルモルホリンを、その攪拌溶液
に添加する。20分後、１当量の第二反応体、即ち、遊離
カルボン酸と、1.05当量のカップリング剤を添加する。
この目的に実用的かつ有効なカップリング試薬は（ベン
ゾトリアゾール-1- イルオキシ) トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは好
ましくは2-(1H-ベンゾトリアゾール-1- イル)-N,N,N',
N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートで
ある。その反応をTLC で監視する。反応の完結後に、CH
2Cl2(またはアセトニトリル) を減圧で蒸発させる。残
渣をEtOAc に溶解する。その溶液を1Nのクエン酸水溶
液、10％のNa2CO3水溶液、そして食塩水で連続して洗浄
する。有機相を乾燥し(MgSO4) 、濾過し、減圧で濃縮し
て乾燥させる。残渣をスティル(Still) のフラッシュク
ロマトグラフィー技術｛W.C.Still ら著、J.Org.Chem.,
43,2923(1978) ｝に従ってシリカゲル(SiO2)で精製す
る。
s,30, 1927(1989)を参照のこと｝第一反応体、即ち、遊
離アミン（またはその塩酸塩）をCH2Cl2またはアセトニ
トリルに溶解し、その溶液を４℃に冷却する。窒素雰囲
気下で、４当量のN-メチルモルホリンを、その攪拌溶液
に添加する。20分後、１当量の第二反応体、即ち、遊離
カルボン酸と、1.05当量のカップリング剤を添加する。
この目的に実用的かつ有効なカップリング試薬は（ベン
ゾトリアゾール-1- イルオキシ) トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは好
ましくは2-(1H-ベンゾトリアゾール-1- イル)-N,N,N',
N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートで
ある。その反応をTLC で監視する。反応の完結後に、CH
2Cl2(またはアセトニトリル) を減圧で蒸発させる。残
渣をEtOAc に溶解する。その溶液を1Nのクエン酸水溶
液、10％のNa2CO3水溶液、そして食塩水で連続して洗浄
する。有機相を乾燥し(MgSO4) 、濾過し、減圧で濃縮し
て乾燥させる。残渣をスティル(Still) のフラッシュク
ロマトグラフィー技術｛W.C.Still ら著、J.Org.Chem.,
43,2923(1978) ｝に従ってシリカゲル(SiO2)で精製す
る。
【００５４】実施例２ 中間体H-Asp(cyPn)(Bzl)-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzlの
調製 (a) (S)- α- アジド-1- ｛( フェニルメトキシ) カル
ボニル｝シクロペンタン酢酸：この化合物を、エバンス
(Evans) の助剤（D.A.エバンスら著、J.Amer.Chem.So
c.,112, 4011(1990)を参照のこと) を使用する不斉アジ
ド化法に従って、アボウル−エネイン(Aboul-Enein) ら
著、Pharm.Acta.Helv.,55, 50(1980) に記載された2-オ
キソスピロ［4.4 ］ノナン-1,3- ジオンから調製した。
調製 (a) (S)- α- アジド-1- ｛( フェニルメトキシ) カル
ボニル｝シクロペンタン酢酸：この化合物を、エバンス
(Evans) の助剤（D.A.エバンスら著、J.Amer.Chem.So
c.,112, 4011(1990)を参照のこと) を使用する不斉アジ
ド化法に従って、アボウル−エネイン(Aboul-Enein) ら
著、Pharm.Acta.Helv.,55, 50(1980) に記載された2-オ
キソスピロ［4.4 ］ノナン-1,3- ジオンから調製した。
【００５５】更に詳しくは、ブチルリチウム(469ml、75
0 ミリモル) の1.6Mのヘキサン溶液をアルゴン雰囲気下
で-40 ℃の乾燥THF 中のキラル助剤である4(S)-(1-メチ
ルエチル)-2-オキサゾリジノン｛96.8g 、750 ミリモ
ル、プリドゲン(L.N.Pridgen)及びプロル(J.Prol)著、
J.Org.Chem.,54,3231(1989) に記載されている｝の溶液
に滴下して添加した。その混合物を-40 ℃で30分間攪拌
し、次いで-78 ℃に冷却した。2-オキソスピロ［4.4 ］
ノナン-1,3- ジオンを、その冷却混合物に滴下して添加
した。次いでその混合物を０℃で１時間攪拌した。その
後、クエン酸の20％(w/v) 水溶液(600ml) を、その混合
物に添加した。有機相を分離し、水相をEtOAc で抽出し
た。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)
、減圧で濃縮して3-｛2-(1- カルボキシシクロペンチ
ル)-1-オキソエチル) ｝-4(S)-(1- メチルエチル)-2-オ
キサゾリジノンをピンク色の固体(300g)として得た。
0 ミリモル) の1.6Mのヘキサン溶液をアルゴン雰囲気下
で-40 ℃の乾燥THF 中のキラル助剤である4(S)-(1-メチ
ルエチル)-2-オキサゾリジノン｛96.8g 、750 ミリモ
ル、プリドゲン(L.N.Pridgen)及びプロル(J.Prol)著、
J.Org.Chem.,54,3231(1989) に記載されている｝の溶液
に滴下して添加した。その混合物を-40 ℃で30分間攪拌
し、次いで-78 ℃に冷却した。2-オキソスピロ［4.4 ］
ノナン-1,3- ジオンを、その冷却混合物に滴下して添加
した。次いでその混合物を０℃で１時間攪拌した。その
後、クエン酸の20％(w/v) 水溶液(600ml) を、その混合
物に添加した。有機相を分離し、水相をEtOAc で抽出し
た。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)
、減圧で濃縮して3-｛2-(1- カルボキシシクロペンチ
ル)-1-オキソエチル) ｝-4(S)-(1- メチルエチル)-2-オ
キサゾリジノンをピンク色の固体(300g)として得た。
【００５６】この固体( 約750 ミリモル) をアセトニト
リル（１リットル）に溶解した。臭化ベンジル(128.3g
、89.2ml、750 ミリモル) 及び1,8-ジアザビシクロ
［5.4.0］-7- ウンデセン(114g 、112 ml、750 ミリモ
ル) を、その溶液に添加した。その混合物をアルゴン雰
囲気下で16時間攪拌した。揮発物を減圧で除去した。残
渣をH2O/EtOAc に溶解した。有機相を分離し、クエン酸
の10％(w/v) 水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)
、減圧で濃縮して乾燥させて油を得た。ヘキサン/EtOA
cで油を結晶化して相当するベンジルエステルを白色の
固体(204g 、73％) として得た。
リル（１リットル）に溶解した。臭化ベンジル(128.3g
、89.2ml、750 ミリモル) 及び1,8-ジアザビシクロ
［5.4.0］-7- ウンデセン(114g 、112 ml、750 ミリモ
ル) を、その溶液に添加した。その混合物をアルゴン雰
囲気下で16時間攪拌した。揮発物を減圧で除去した。残
渣をH2O/EtOAc に溶解した。有機相を分離し、クエン酸
の10％(w/v) 水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)
、減圧で濃縮して乾燥させて油を得た。ヘキサン/EtOA
cで油を結晶化して相当するベンジルエステルを白色の
固体(204g 、73％) として得た。
【００５７】乾燥THF(200 ml) 中のこの化合物(70g、18
7 ミリモル) の溶液を-78 ℃に冷却した。６％(w/v) の
クメンを含むカリウム1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラ
ザン(286ml、189 ミリモル) の0.66M のTHF 溶液を15分
の期間にわたってその冷却溶液に添加した。その混合物
を-78 ℃で45分間攪拌した。乾燥THF(100 ml) 中の2,4,
6-トリイソプロピル- ベンゼンスルホニルアジド(67g、
216 ミリモル) の溶液を、その冷却混合物に一度に添加
し、続いて２分後に氷酢酸(50 ml、860 ミリモル) を添
加した。その混合物を温め、35〜45℃で１時間攪拌し
た。揮発物を減圧で除去した。黄色の残渣をヘキサン／
EtOH(4:1、1.7 リットル) ですり砕いた。得られる白色
の固体をフィルターで回収した。濾液をSiO2(230-240メ
ッシュ) と混合した。揮発物を減圧で除去し、残留固体
を減圧で35℃で乾燥させてクメンを除去した。次いで残
留固体をSiO2のカラムに入れた。残留固体及びSiO2をヘ
キサン-EtOAc,9:1で溶離し、溶離物を濃縮して3-｛｛2
(S)- アジド-1- オキソ-2- ｛1-｛( フェニルメトキシ)
-カルボニル｝シクロペンチル｝エチル｝-4(S)-(1- メ
チルエチル)-2-オキサゾリジノン(66g、86％) を得た。
7 ミリモル) の溶液を-78 ℃に冷却した。６％(w/v) の
クメンを含むカリウム1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラ
ザン(286ml、189 ミリモル) の0.66M のTHF 溶液を15分
の期間にわたってその冷却溶液に添加した。その混合物
を-78 ℃で45分間攪拌した。乾燥THF(100 ml) 中の2,4,
6-トリイソプロピル- ベンゼンスルホニルアジド(67g、
216 ミリモル) の溶液を、その冷却混合物に一度に添加
し、続いて２分後に氷酢酸(50 ml、860 ミリモル) を添
加した。その混合物を温め、35〜45℃で１時間攪拌し
た。揮発物を減圧で除去した。黄色の残渣をヘキサン／
EtOH(4:1、1.7 リットル) ですり砕いた。得られる白色
の固体をフィルターで回収した。濾液をSiO2(230-240メ
ッシュ) と混合した。揮発物を減圧で除去し、残留固体
を減圧で35℃で乾燥させてクメンを除去した。次いで残
留固体をSiO2のカラムに入れた。残留固体及びSiO2をヘ
キサン-EtOAc,9:1で溶離し、溶離物を濃縮して3-｛｛2
(S)- アジド-1- オキソ-2- ｛1-｛( フェニルメトキシ)
-カルボニル｝シクロペンチル｝エチル｝-4(S)-(1- メ
チルエチル)-2-オキサゾリジノン(66g、86％) を得た。
【００５８】THF/H2O(3:1 、608 ml) 中のこの化合物(1
3.42g 、32.4ミリモル) の溶液を０℃に冷却した。過酸
化水素／H2O(3:7 、16.3ml、H2O2 518ミリモル) を、そ
の冷却溶液に添加し、続いてLiOH.H2O(2.86g、68.2ミリ
モル) を添加した。その混合物を０℃で45分間攪拌し、
次いで亜硫酸ナトリウムの10％(w/v) 水溶液(400ml)で
反応を停止した。NaHCO3(1.93g) を添加した後、その混
合物を減圧で濃縮した。キラル助剤を20時間にわたって
連続抽出(NaHCO3 水溶液／クロロホルム）により回収し
た。その後、水相を０℃に冷却し、濃塩酸の添加により
酸性にし、次いでEtOAc で抽出した。抽出物を食塩水で
洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、減圧で濃縮して所望の化合
物を白色の固体(8.2g 、84％) として得た。その化合物
の1H NMR(CDCl3)は、δ1.6-1.8(m,5H),1.95-2.05(m,2
H),2.20-2.30(m,1H),4.55(s,1H),5.12(s,2H) 及び7.4
(m,5H) を示した。
3.42g 、32.4ミリモル) の溶液を０℃に冷却した。過酸
化水素／H2O(3:7 、16.3ml、H2O2 518ミリモル) を、そ
の冷却溶液に添加し、続いてLiOH.H2O(2.86g、68.2ミリ
モル) を添加した。その混合物を０℃で45分間攪拌し、
次いで亜硫酸ナトリウムの10％(w/v) 水溶液(400ml)で
反応を停止した。NaHCO3(1.93g) を添加した後、その混
合物を減圧で濃縮した。キラル助剤を20時間にわたって
連続抽出(NaHCO3 水溶液／クロロホルム）により回収し
た。その後、水相を０℃に冷却し、濃塩酸の添加により
酸性にし、次いでEtOAc で抽出した。抽出物を食塩水で
洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、減圧で濃縮して所望の化合
物を白色の固体(8.2g 、84％) として得た。その化合物
の1H NMR(CDCl3)は、δ1.6-1.8(m,5H),1.95-2.05(m,2
H),2.20-2.30(m,1H),4.55(s,1H),5.12(s,2H) 及び7.4
(m,5H) を示した。
【００５９】その化合物をこの実施例の部分(c) に使用
する。 (b) NH2-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzl:H-γMeLeu-OHをギア
ニス(A.Giannis) 及びサンドホッフ(K.Sandhoff)の方法
(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,28, 218(1989)) に従ってLi
BH4/Me3SiCl で還元してアミノメタノールNH2-(S)-CH(C
H2CMe3)CH2OHを得た。乾燥THF(15ml) 中のこの化合物(8
12mg、6.2 ミリモル) 、トリエチルアミン(659mg、6.51
ミリモル) 及びジ-tert-ブチルジカーボネート(1.42g、
6.51ミリモル) の混合物を窒素雰囲気下で４℃で15分間
攪拌し、次いで室温で４時間攪拌した。THF を減圧で蒸
発させた。残渣をEtOAc に溶解した。その溶液を10％の
クエン酸水溶液、５％のNaHCO3水溶液そして食塩水で洗
浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4) 、減圧で濃縮して乾
燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO
2 、溶離剤：ヘキサン-EtOAc,2:1) により精製してBoc-
NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OH (1.23g、86％) を得た。
する。 (b) NH2-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzl:H-γMeLeu-OHをギア
ニス(A.Giannis) 及びサンドホッフ(K.Sandhoff)の方法
(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,28, 218(1989)) に従ってLi
BH4/Me3SiCl で還元してアミノメタノールNH2-(S)-CH(C
H2CMe3)CH2OHを得た。乾燥THF(15ml) 中のこの化合物(8
12mg、6.2 ミリモル) 、トリエチルアミン(659mg、6.51
ミリモル) 及びジ-tert-ブチルジカーボネート(1.42g、
6.51ミリモル) の混合物を窒素雰囲気下で４℃で15分間
攪拌し、次いで室温で４時間攪拌した。THF を減圧で蒸
発させた。残渣をEtOAc に溶解した。その溶液を10％の
クエン酸水溶液、５％のNaHCO3水溶液そして食塩水で洗
浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4) 、減圧で濃縮して乾
燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO
2 、溶離剤：ヘキサン-EtOAc,2:1) により精製してBoc-
NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OH (1.23g、86％) を得た。
【００６０】テトラブチルアンモニウムビスルフェート
(106mg) 及び50％のNaOH水溶液(3ml) を塩化ベンジル(1
3 ml) 中のBoc-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OH (1.23g、5.35
ミリモル) の溶液に連続的に添加した。得られる混合物
を35〜40℃で90分間攪拌し、EtOAc で希釈し、水洗し、
食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4) 、減圧で
濃縮して乾燥させた。残渣をヘキサンに溶解した。その
溶液をSiO2のカラムに注入した。そのカラムをヘキサン
で溶離して塩化ベンジルを除去し、次いでヘキサン-EtO
Ac(2:1) で溶離してBoc-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzl を
得た。この化合物の1H NMR (CDCl3)は、δ0.95(s,9H),
1.42(s,9H),1.30-1.55(m,2H),3.42(d,J=4Hz,2H),3.88
(ブロード,1H),4.54(m,3H),7.23-7.4(m,5H)を示した。
この化合物(1.28g、3.99ミリモル) を6NのHCl/ジオキサ
ン(10 ml) に溶解した。その溶液を窒素雰囲気下で４℃
で45分間攪拌した。溶媒を蒸発させて所望の化合物の塩
酸塩(1.05g) を得た。その化合物を更に精製しないでこ
の実施例の次の部分に使用する。
(106mg) 及び50％のNaOH水溶液(3ml) を塩化ベンジル(1
3 ml) 中のBoc-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OH (1.23g、5.35
ミリモル) の溶液に連続的に添加した。得られる混合物
を35〜40℃で90分間攪拌し、EtOAc で希釈し、水洗し、
食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4) 、減圧で
濃縮して乾燥させた。残渣をヘキサンに溶解した。その
溶液をSiO2のカラムに注入した。そのカラムをヘキサン
で溶離して塩化ベンジルを除去し、次いでヘキサン-EtO
Ac(2:1) で溶離してBoc-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzl を
得た。この化合物の1H NMR (CDCl3)は、δ0.95(s,9H),
1.42(s,9H),1.30-1.55(m,2H),3.42(d,J=4Hz,2H),3.88
(ブロード,1H),4.54(m,3H),7.23-7.4(m,5H)を示した。
この化合物(1.28g、3.99ミリモル) を6NのHCl/ジオキサ
ン(10 ml) に溶解した。その溶液を窒素雰囲気下で４℃
で45分間攪拌した。溶媒を蒸発させて所望の化合物の塩
酸塩(1.05g) を得た。その化合物を更に精製しないでこ
の実施例の次の部分に使用する。
【００６１】(c) この実施例の標題化合物：実施例１の
カップリング操作に従い、第一反応体として先の部分の
NH2-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzlの塩酸塩を使用し、第二反
応体としてこの実施例の部分(a) の(S)-α- アジド-1-
｛( フェニルメトキシ) カルボニル｝シクロペンタン酢
酸を使用することにより、N-｛(S)-1-ベンジルオキシメ
チル-3,3- ジメチルブチル｝-(S)- α- アジド-1- ｛(
フェニルメトキシ) カルボニル｝シクロペンタンアセト
アミドを得た。マイチ(N.Maiti) らの方法(Tetrahedron
Letters,27, 1423(1986))に従ってこの化合物をMeOH中
で塩化スズ(II)で還元して、この実施例の標題化合物を
得た。この化合物の1H NMR (CDCl3)は、δ0.98(s,9H),
1.22-2.25(m,12H),3.4 (d,J=4Hz,2H),3.64(s,1H),4.18
( ブロードm,1H),4.52(s,2H),5.12(s,2H),7.18(d,J=7H
z,1H),7.22-7.38( ブロードm,10H)を示した。
カップリング操作に従い、第一反応体として先の部分の
NH2-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzlの塩酸塩を使用し、第二反
応体としてこの実施例の部分(a) の(S)-α- アジド-1-
｛( フェニルメトキシ) カルボニル｝シクロペンタン酢
酸を使用することにより、N-｛(S)-1-ベンジルオキシメ
チル-3,3- ジメチルブチル｝-(S)- α- アジド-1- ｛(
フェニルメトキシ) カルボニル｝シクロペンタンアセト
アミドを得た。マイチ(N.Maiti) らの方法(Tetrahedron
Letters,27, 1423(1986))に従ってこの化合物をMeOH中
で塩化スズ(II)で還元して、この実施例の標題化合物を
得た。この化合物の1H NMR (CDCl3)は、δ0.98(s,9H),
1.22-2.25(m,12H),3.4 (d,J=4Hz,2H),3.64(s,1H),4.18
( ブロードm,1H),4.52(s,2H),5.12(s,2H),7.18(d,J=7H
z,1H),7.22-7.38( ブロードm,10H)を示した。
【００６２】実施例３ 中間体Boc-Tbg-CH2-(RS)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)OHの調製 (a) モノアリルマロネートのマグネシウム塩：ベンゼン
(800ml) 中の2,2-ジメチル-1,3- ジオキサン-4,6- ジオ
ン(100g 、0.69モル) 及びアリルアルコール(47 ml、0.
69モル) の溶液を24時間にわたって加熱、還流した。溶
媒を減圧で蒸発させた。残渣を減圧で蒸留してモノアリ
ルマロネート(71g、71％、沸点123 〜127 ℃/2.7mmHg)
を得た。このエステル(71g、0.48モル) を乾燥THF(300
ml) に溶解した。マグネシウムエトキシド(28.5g、0.24
5 モル) を、その溶液に添加した。その混合物をアルゴ
ン雰囲気下で室温(20 〜22℃) で４時間攪拌した。溶媒
を減圧で蒸発させ、残渣をEt2Oですり砕いて黄褐色の固
体を得た。その固体を微粒子に粉砕し、減圧で乾燥させ
て所望のマグネシウム塩(56g、73％) を得た。その塩を
この実施例の次の部分に使用する。
(800ml) 中の2,2-ジメチル-1,3- ジオキサン-4,6- ジオ
ン(100g 、0.69モル) 及びアリルアルコール(47 ml、0.
69モル) の溶液を24時間にわたって加熱、還流した。溶
媒を減圧で蒸発させた。残渣を減圧で蒸留してモノアリ
ルマロネート(71g、71％、沸点123 〜127 ℃/2.7mmHg)
を得た。このエステル(71g、0.48モル) を乾燥THF(300
ml) に溶解した。マグネシウムエトキシド(28.5g、0.24
5 モル) を、その溶液に添加した。その混合物をアルゴ
ン雰囲気下で室温(20 〜22℃) で４時間攪拌した。溶媒
を減圧で蒸発させ、残渣をEt2Oですり砕いて黄褐色の固
体を得た。その固体を微粒子に粉砕し、減圧で乾燥させ
て所望のマグネシウム塩(56g、73％) を得た。その塩を
この実施例の次の部分に使用する。
【００６３】(b) Boc-Tbg-CH2C(O)OCH2=CH2 ：1,1-カル
ボニルジイミダゾール(12.6g、78ミリモル) を乾燥アセ
トニトリル(150ml) 中のBoc-Tbg-OH(15g、64ミリモル)
の溶液に添加した。その混合物をアルゴン雰囲気下で室
温で２時間攪拌した。モノアリルマロネートのマグネシ
ウム塩(24g、78ミリモル) 及び4-(N,N- ジメチルアミ
ノ) ピリジン(100mg) を、その混合物に添加した。その
混合物を１時間加熱、還流し、次いで室温で18時間攪拌
した。その後、その混合物を減圧で濃縮した。残渣をEt
OAc(300 ml) に溶解した。その溶液を10％のクエン酸水
溶液(2 x 100ml) 、そして食塩水(2 x 100ml) で洗浄
し、乾燥し(MgSO4) 、蒸発、乾燥させた。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー(SiO2 、溶離剤：ヘキサン-EtO
Ac,9:1) により精製して所望のアリルエステル(19.4g、
96％) を褐色の油として得た。これは放置すると結晶化
した。1H NMR (CDCl3)は、この化合物がクロロホルム中
で3:1 の比のケト−エノール互変異性体の混合物として
存在することを示す。δ0.96(s,9H 、エノール形),1.04
(s,9H),1.46(s,9H),3.65(s,2H),3.90(d,J=8.5Hz,1H, エ
ノール形),4.20(d,J=7.5Hz,1H),4.65(m,2H),5.10( ブロ
ードd,J=7.5Hz,1H),5.20-5.40(m,2H),5.80-6.05(m,1H),
12(s,1H,エノール形) 。そのアリルエステルをこの実施
例の部分(d) に使用する。
ボニルジイミダゾール(12.6g、78ミリモル) を乾燥アセ
トニトリル(150ml) 中のBoc-Tbg-OH(15g、64ミリモル)
の溶液に添加した。その混合物をアルゴン雰囲気下で室
温で２時間攪拌した。モノアリルマロネートのマグネシ
ウム塩(24g、78ミリモル) 及び4-(N,N- ジメチルアミ
ノ) ピリジン(100mg) を、その混合物に添加した。その
混合物を１時間加熱、還流し、次いで室温で18時間攪拌
した。その後、その混合物を減圧で濃縮した。残渣をEt
OAc(300 ml) に溶解した。その溶液を10％のクエン酸水
溶液(2 x 100ml) 、そして食塩水(2 x 100ml) で洗浄
し、乾燥し(MgSO4) 、蒸発、乾燥させた。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー(SiO2 、溶離剤：ヘキサン-EtO
Ac,9:1) により精製して所望のアリルエステル(19.4g、
96％) を褐色の油として得た。これは放置すると結晶化
した。1H NMR (CDCl3)は、この化合物がクロロホルム中
で3:1 の比のケト−エノール互変異性体の混合物として
存在することを示す。δ0.96(s,9H 、エノール形),1.04
(s,9H),1.46(s,9H),3.65(s,2H),3.90(d,J=8.5Hz,1H, エ
ノール形),4.20(d,J=7.5Hz,1H),4.65(m,2H),5.10( ブロ
ードd,J=7.5Hz,1H),5.20-5.40(m,2H),5.80-6.05(m,1H),
12(s,1H,エノール形) 。そのアリルエステルをこの実施
例の部分(d) に使用する。
【００６４】(c) (E)-5,5-ジメチル-4- オキソ-2- ヘキ
セン酸エチルエステル：このエチルエステルをマンフレ
ジニ(S.Manfredini)らの方法(Tetrahedron Letters,29,
3997(1988))に従って調製した。その油状粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー(SiO2 、溶離剤：ヘキサ
ン) により精製して所望のエチルエステルを黄色の油と
して得た。1H NMR (CDCl3)δ1.21(s,9H),1.33(t,J=7.5H
z,3H),4.28(q,J=7.5Hz,2H),6.78(d,J=15.5Hz,1H),7.51
(d,J=15.5Hz,1H)。そのエチルエステルを、この実施例
の次の部分に使用する。
セン酸エチルエステル：このエチルエステルをマンフレ
ジニ(S.Manfredini)らの方法(Tetrahedron Letters,29,
3997(1988))に従って調製した。その油状粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー(SiO2 、溶離剤：ヘキサ
ン) により精製して所望のエチルエステルを黄色の油と
して得た。1H NMR (CDCl3)δ1.21(s,9H),1.33(t,J=7.5H
z,3H),4.28(q,J=7.5Hz,2H),6.78(d,J=15.5Hz,1H),7.51
(d,J=15.5Hz,1H)。そのエチルエステルを、この実施例
の次の部分に使用する。
【００６５】(d) この実施例の標題化合物：この実施例
の部分(b) に記載したBoc-Tbg-CH2C(O)OCH2=CH2 (0.67
g、2.1 ミリモル) をアルゴン雰囲気下で無水THF(25ml)
に溶解した。水素化ナトリウム(60％の油分散液、0.09
5g、2.4 ミリモル) を、その溶液に添加した。その混合
物を室温で30分間攪拌した。この実施例の部分(c) に記
載した(E)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2- ヘキセン酸エチ
ルエステル(0.435g 、2.36ミリモル) を、その混合物に
添加した。反応がTLC で判断して完結するまで（約６時
間）、その反応混合物を攪拌した。その後、その混合物
を10％のクエン酸水溶液で反応を停止した。THF を減圧
で除去し、得られる濃縮物をEtOAc(3 x 25ml) で抽出し
た。その抽出物を水洗し、乾燥し(MgSO4) 、減圧で濃縮
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 、溶
離剤：ヘキサン-EtOAc,9:1) により精製して、相当する
ミカエル反応付加体(1.06g、100 ％) を得た。
の部分(b) に記載したBoc-Tbg-CH2C(O)OCH2=CH2 (0.67
g、2.1 ミリモル) をアルゴン雰囲気下で無水THF(25ml)
に溶解した。水素化ナトリウム(60％の油分散液、0.09
5g、2.4 ミリモル) を、その溶液に添加した。その混合
物を室温で30分間攪拌した。この実施例の部分(c) に記
載した(E)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2- ヘキセン酸エチ
ルエステル(0.435g 、2.36ミリモル) を、その混合物に
添加した。反応がTLC で判断して完結するまで（約６時
間）、その反応混合物を攪拌した。その後、その混合物
を10％のクエン酸水溶液で反応を停止した。THF を減圧
で除去し、得られる濃縮物をEtOAc(3 x 25ml) で抽出し
た。その抽出物を水洗し、乾燥し(MgSO4) 、減圧で濃縮
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 、溶
離剤：ヘキサン-EtOAc,9:1) により精製して、相当する
ミカエル反応付加体(1.06g、100 ％) を得た。
【００６６】そのミカエル付加体を、以下のようにして
Boc-Tbg-CH2-(RS)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)OHに変換した。
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.20
g 、0.18ミリモル) 及びトリフェニルホスフィン(0.060
g 、0.23ミリモル) をアルゴン雰囲気下でCH2Cl2(10 m
l) に溶解した。アセトニトリル(20 ml) を添加し、そ
の溶液を０℃に冷却した。ピロリジン(0.28 ml、2.7 ミ
リモル) 、次にミカエル付加体(1.06g、2.1 ミリモル)
を、その溶液に添加した。その混合物を１時間にわたっ
て室温にし、次いで20時間攪拌した。その後、その反応
混合物をアルゴン雰囲気下で１時間にわたって加熱、還
流して反応を完結した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー(SiO2 、溶離剤：ヘキサン-EtO
Ac,9:1) により精製してBoc-Tbg-CH2-(RS)-CH(CH2C(O)C
Me3)C(O)OEt (0.77g、83％) を得た。その後、この化合
物(0.77g、1.7 ミリモル) をエチレングリコールジメチ
ルエーテル−H2O(1:1 、10ml) に溶解した。水酸化リチ
ウム一水和物(0.31g、7.4 ミリモル) を、その溶液に添
加した。その混合物を室温で４時間攪拌し、10％のクエ
ン酸水溶液(20 ml) で酸性にし、EtOAc(3 x 25ml) で抽
出した。その抽出物を乾燥し(MgSO4) 、減圧で濃縮し
て、この実施例の標題化合物を黄褐色の固体(0.69g、Bo
c-Tbg-CH2C(O)OCH2CH=CH2 からの全収率80％) として得
た。その生成物はジアステレオ異性体の55:45 の混合物
であった(NMRにより示される) 。1H NMR (CDCl3)δ0.99
(s,9H,少量の異性体),1.14(s,9H,多量の異性体),1.43
(s,9H),2.68-3.12(m,4H),3.30(m,1H),4.09(d,J=9Hz,1
H),5.11(d,J=9Hz,1H) 。
Boc-Tbg-CH2-(RS)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)OHに変換した。
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.20
g 、0.18ミリモル) 及びトリフェニルホスフィン(0.060
g 、0.23ミリモル) をアルゴン雰囲気下でCH2Cl2(10 m
l) に溶解した。アセトニトリル(20 ml) を添加し、そ
の溶液を０℃に冷却した。ピロリジン(0.28 ml、2.7 ミ
リモル) 、次にミカエル付加体(1.06g、2.1 ミリモル)
を、その溶液に添加した。その混合物を１時間にわたっ
て室温にし、次いで20時間攪拌した。その後、その反応
混合物をアルゴン雰囲気下で１時間にわたって加熱、還
流して反応を完結した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー(SiO2 、溶離剤：ヘキサン-EtO
Ac,9:1) により精製してBoc-Tbg-CH2-(RS)-CH(CH2C(O)C
Me3)C(O)OEt (0.77g、83％) を得た。その後、この化合
物(0.77g、1.7 ミリモル) をエチレングリコールジメチ
ルエーテル−H2O(1:1 、10ml) に溶解した。水酸化リチ
ウム一水和物(0.31g、7.4 ミリモル) を、その溶液に添
加した。その混合物を室温で４時間攪拌し、10％のクエ
ン酸水溶液(20 ml) で酸性にし、EtOAc(3 x 25ml) で抽
出した。その抽出物を乾燥し(MgSO4) 、減圧で濃縮し
て、この実施例の標題化合物を黄褐色の固体(0.69g、Bo
c-Tbg-CH2C(O)OCH2CH=CH2 からの全収率80％) として得
た。その生成物はジアステレオ異性体の55:45 の混合物
であった(NMRにより示される) 。1H NMR (CDCl3)δ0.99
(s,9H,少量の異性体),1.14(s,9H,多量の異性体),1.43
(s,9H),2.68-3.12(m,4H),3.30(m,1H),4.09(d,J=9Hz,1
H),5.11(d,J=9Hz,1H) 。
【００６７】実施例４ 中間体H-Tbg-CH2CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)(Bzl)-
NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH 2OBzl の調製 実施例１のカップリング操作に従って、第一反応体とし
て実施例２の標題化合物(3.42g、7.13ミリモル) を使用
し、第二反応体として実施例３の標題化合物(2.50g、6.
48ミリモル) を使用することにより粗生成物を得、これ
をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 、溶離剤：ヘキ
サン-EtOAc,4:1) により精製して標題化合物の相当する
N-Boc 誘導体(4.64g、84％；Ｒf =0.21 、ヘキサン-EtO
Ac,7:3)を得た。6NのHCl/ジオキサン(50 ml) 中のこの
誘導体(4.64g、5.44ミリモル) の溶液を室温で１時間攪
拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣をEt2Oに溶解した。
この溶液をNaHCO3の飽和水溶液、そして食塩水で洗浄
し、乾燥し(MgSO4) 、濃縮して、二つのジアステレオ異
性体からなる黄色の油を得た。二つの異性体をフラッシ
ュクロマトグラフィー(SiO2 、溶離剤：ヘキサン-EtOAc
-MeOH,5:4.5:0.5)により分離した。所望の異性体（即
ち、極性の大きい物質；Ｒf =0.18 、EtOAc-ヘキサン-M
eOH,7:3:0.5)を無色の油(2.52g、52％) として得た。こ
の実施例の標題化合物であるその異性体を更に精製しな
いで次の実施例に使用する。
NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH 2OBzl の調製 実施例１のカップリング操作に従って、第一反応体とし
て実施例２の標題化合物(3.42g、7.13ミリモル) を使用
し、第二反応体として実施例３の標題化合物(2.50g、6.
48ミリモル) を使用することにより粗生成物を得、これ
をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 、溶離剤：ヘキ
サン-EtOAc,4:1) により精製して標題化合物の相当する
N-Boc 誘導体(4.64g、84％；Ｒf =0.21 、ヘキサン-EtO
Ac,7:3)を得た。6NのHCl/ジオキサン(50 ml) 中のこの
誘導体(4.64g、5.44ミリモル) の溶液を室温で１時間攪
拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣をEt2Oに溶解した。
この溶液をNaHCO3の飽和水溶液、そして食塩水で洗浄
し、乾燥し(MgSO4) 、濃縮して、二つのジアステレオ異
性体からなる黄色の油を得た。二つの異性体をフラッシ
ュクロマトグラフィー(SiO2 、溶離剤：ヘキサン-EtOAc
-MeOH,5:4.5:0.5)により分離した。所望の異性体（即
ち、極性の大きい物質；Ｒf =0.18 、EtOAc-ヘキサン-M
eOH,7:3:0.5)を無色の油(2.52g、52％) として得た。こ
の実施例の標題化合物であるその異性体を更に精製しな
いで次の実施例に使用する。
【００６８】実施例５ Boc-(N-Me)Val-Tbg-CH2(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(c
yPn)(Bzl)-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzl の調製 実施例１のカップリング操作に従って、第一反応体とし
て実施例４の標題化合物(4.45g、5.95ミリモル) を使用
し、第二反応体としてN-メチルバリン(4.41g、17.9ミリ
モル) を使用することにより、粗生成物を得、これをフ
ラッシュクロマトグラフィー(SiO2 、溶離剤：ヘキサン
-EtOAc,7:3) により精製してこの実施例の標題化合物
(4.02g、収率72％) を得た。1H NMR(CDCl3) δ0.87(d,J
=7Hz,6H),0.90(s,18H),1.10(s,9H),1.48(s,9H),1.5-2.0
(m,10H),2.30(m,1H),2.5-3.1(m,5H),2.80(s,3H),3.30
(m,2H),4.0(d,J=12.5Hz,1H),4.20(m,1H),4.32(d,J=8.5H
z,1H),4.49(d,J=4.5Hz,2H),4.64(d,J=11Hz,1H),5.18(d,
J=5Hz,2H),6.78( ブロードd,J=8.5Hz,1H),7.11( ブロー
ドd,J=8.5Hz,1H),7.18( ブロードd,J=11Hz,1H),7.2-7.4
5(m,10H)。
yPn)(Bzl)-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzl の調製 実施例１のカップリング操作に従って、第一反応体とし
て実施例４の標題化合物(4.45g、5.95ミリモル) を使用
し、第二反応体としてN-メチルバリン(4.41g、17.9ミリ
モル) を使用することにより、粗生成物を得、これをフ
ラッシュクロマトグラフィー(SiO2 、溶離剤：ヘキサン
-EtOAc,7:3) により精製してこの実施例の標題化合物
(4.02g、収率72％) を得た。1H NMR(CDCl3) δ0.87(d,J
=7Hz,6H),0.90(s,18H),1.10(s,9H),1.48(s,9H),1.5-2.0
(m,10H),2.30(m,1H),2.5-3.1(m,5H),2.80(s,3H),3.30
(m,2H),4.0(d,J=12.5Hz,1H),4.20(m,1H),4.32(d,J=8.5H
z,1H),4.49(d,J=4.5Hz,2H),4.64(d,J=11Hz,1H),5.18(d,
J=5Hz,2H),6.78( ブロードd,J=8.5Hz,1H),7.11( ブロー
ドd,J=8.5Hz,1H),7.18( ブロードd,J=11Hz,1H),7.2-7.4
5(m,10H)。
【００６９】実施例６ PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2- (R)-CH(CH2C(O)CM
e3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノールの調製 6NのHCl/ジオキサン(30 ml) 中の実施例５の標題化合物
(4.02g、4.25ミリモル) の溶液を室温で１時間攪拌し、
次いで減圧で濃縮して実施例５の標題化合物の遊離のN-
末端アミノ誘導体をその塩酸塩の形態で得た。その後、
実施例１のカップリング操作に従って、第一反応体とし
てこのアミノ誘導体を使用し、第二反応体としてベンゼ
ンプロピオン酸(2.00g、13.3ミリモル) を使用すること
により、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラ
フィー(SiO2 、溶離剤：ヘキサン-EtOAc,7:3) により精
製してPhCH2CH2C(O)-N-Me-Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)
CMe3)C(O)-Asp(cyPn)(OBzl)-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBz
l を白色の泡状物(4.00g、94％；Ｒf =0.35 、ヘキサン
-EtOAc,1:1) として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.79
(d,J=7Hz,3H),0.91(s,9H),0.93(s,9H),1.08(s,9H),1.5-
1.9(m,10H),2.27(m,1H),2.5-2.85(m,7H),2.90(s,3H),2.
97(m,4H),3.27(dd,J=11, 7Hz,1H),3.55(dd,J=11, 4.5H
z,1H),3.48(q,J=7.5Hz,2H),4.22(m,1H),4.27(d,J=8Hz,1
H),4.48(1,J=8.5Hz,2H),4.53(d,J=11Hz,1H),4.63(d,J=
0.5Hz,1H),5.16(q,J=13Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),7.02
(d,J=8.5Hz,1H),7.17(d,J=9.5Hz,1H),7.18-7.4(m,10
H)。
e3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノールの調製 6NのHCl/ジオキサン(30 ml) 中の実施例５の標題化合物
(4.02g、4.25ミリモル) の溶液を室温で１時間攪拌し、
次いで減圧で濃縮して実施例５の標題化合物の遊離のN-
末端アミノ誘導体をその塩酸塩の形態で得た。その後、
実施例１のカップリング操作に従って、第一反応体とし
てこのアミノ誘導体を使用し、第二反応体としてベンゼ
ンプロピオン酸(2.00g、13.3ミリモル) を使用すること
により、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラ
フィー(SiO2 、溶離剤：ヘキサン-EtOAc,7:3) により精
製してPhCH2CH2C(O)-N-Me-Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)
CMe3)C(O)-Asp(cyPn)(OBzl)-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBz
l を白色の泡状物(4.00g、94％；Ｒf =0.35 、ヘキサン
-EtOAc,1:1) として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.79
(d,J=7Hz,3H),0.91(s,9H),0.93(s,9H),1.08(s,9H),1.5-
1.9(m,10H),2.27(m,1H),2.5-2.85(m,7H),2.90(s,3H),2.
97(m,4H),3.27(dd,J=11, 7Hz,1H),3.55(dd,J=11, 4.5H
z,1H),3.48(q,J=7.5Hz,2H),4.22(m,1H),4.27(d,J=8Hz,1
H),4.48(1,J=8.5Hz,2H),4.53(d,J=11Hz,1H),4.63(d,J=
0.5Hz,1H),5.16(q,J=13Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),7.02
(d,J=8.5Hz,1H),7.17(d,J=9.5Hz,1H),7.18-7.4(m,10
H)。
【００７０】この化合物(4.00g、4.03ミリモル) を水添
分解｛20％のPd(OH)2/C(200mg)、H2１気圧、EtOH、５時
間｝にかけた。反応の完結後に、触媒を45μm の膜によ
る濾過により反応混合物から除去した。濾液を減圧で濃
縮して透明な油を得た。その油をEt2O(100ml) に溶解し
た。その溶液を減圧で蒸発させて乾燥させた。溶解、蒸
発プロセスを繰り返し、それにより白色の固体を得た。
その固体をヘキサンですり砕き、濾過し、減圧で乾燥さ
せて標題化合物(3.12g、95％) を得た。1H NMR(d6-DMS
O),400MHz; 注：その化合物は二つの回転異性体の50:50
の混合物としてDMSO中に存在するδ0.71-0.92(m,24H),
1.05(s,4.5H),1.06(s,4.5H),1.20-1.78(m,10H),1.93-2.
16(m,2H),2.48-2.83(m,6H),2.84(s,1.5H),2.92(s,1.5
H),2.96-3.06(m,1H),3.10-3.23(m,2H),3.72-3.81(m,1
H),4.09-4.14(m,1H),4.22(d, 8Hz,0.5H),4.54-4.62(ブ
ロードm,1H),4.73-4.81(m,1.5H),7.12-7.29(m,6H),7.94
(d,J=10Hz,1H),8.04(d,J=8Hz,0.5H),8.32(d,J=8.5Hz,0.
5H) 。ベンゼンプロピオン酸を2-( フェニル- メチル)-
3-フェニルプロピオン酸（ジベンジル酢酸）で置換する
以外は実施例６の操作に従って、(PhCH2)2CHC(O)-(N-M
e)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-
γMeロイシノールを得る。
分解｛20％のPd(OH)2/C(200mg)、H2１気圧、EtOH、５時
間｝にかけた。反応の完結後に、触媒を45μm の膜によ
る濾過により反応混合物から除去した。濾液を減圧で濃
縮して透明な油を得た。その油をEt2O(100ml) に溶解し
た。その溶液を減圧で蒸発させて乾燥させた。溶解、蒸
発プロセスを繰り返し、それにより白色の固体を得た。
その固体をヘキサンですり砕き、濾過し、減圧で乾燥さ
せて標題化合物(3.12g、95％) を得た。1H NMR(d6-DMS
O),400MHz; 注：その化合物は二つの回転異性体の50:50
の混合物としてDMSO中に存在するδ0.71-0.92(m,24H),
1.05(s,4.5H),1.06(s,4.5H),1.20-1.78(m,10H),1.93-2.
16(m,2H),2.48-2.83(m,6H),2.84(s,1.5H),2.92(s,1.5
H),2.96-3.06(m,1H),3.10-3.23(m,2H),3.72-3.81(m,1
H),4.09-4.14(m,1H),4.22(d, 8Hz,0.5H),4.54-4.62(ブ
ロードm,1H),4.73-4.81(m,1.5H),7.12-7.29(m,6H),7.94
(d,J=10Hz,1H),8.04(d,J=8Hz,0.5H),8.32(d,J=8.5Hz,0.
5H) 。ベンゼンプロピオン酸を2-( フェニル- メチル)-
3-フェニルプロピオン酸（ジベンジル酢酸）で置換する
以外は実施例６の操作に従って、(PhCH2)2CHC(O)-(N-M
e)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-
γMeロイシノールを得る。
【００７１】実施例７ Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)CO-Asp(cyP
n)-γMeロイシノールの調製 1-エチルプロピルイソシアネート(28mg 、0.248 ミリモ
ル) を無水CH2Cl2中の実施例４の標題化合物(23mg 、0.
030 ミリモル) 及びトリエチルアミン(6mg、0.057 ミリ
モル) の溶液に添加した。その反応混合物をアルゴン雰
囲気下で０℃で１時間攪拌し、次いで室温で18時間攪拌
した。TLC(EtOAc-ヘキサン,1:1) は反応の完結を示し
た。溶媒を減圧で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー(SiO2 、溶離剤：ヘキサン-EtOAc,6:4) に
より精製して、この実施例の標題化合物の相当するジベ
ンジル誘導体(16mg)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.
9(t,J=7Hz,3H),0.92(t,J=7Hz,3H),0.94(s,9H),0.95(s,9
H),1.10(s,9H),1.25-1.90(m,14H),2.52(m,1H),2.68(m,1
H),2.81(m,1H),2.94-3.07(m,2H),3.27(dd,J=7.2, 9Hz,1
H),3.36(dd,J=5.5, 9Hz,1H),3.46(m,1H),4.07(d,J=9Hz,
1H),4.23(m,1H),4.28(d,J=9Hz,1H),4.48(dd,J=10Hz,2
H),4.66(d,J=10Hz,1H),4.74(d,J=9Hz,1H),5.17(dd,J=14
Hz,2H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),7.2-7.45(m,11H) 。このジ
ベンジル誘導体を水添分解（10％のパラジウム/ 炭素、
１気圧、EtOH）にかけて標題化合物を得た。質量スペク
トル：703 (M+Na)+ 。
n)-γMeロイシノールの調製 1-エチルプロピルイソシアネート(28mg 、0.248 ミリモ
ル) を無水CH2Cl2中の実施例４の標題化合物(23mg 、0.
030 ミリモル) 及びトリエチルアミン(6mg、0.057 ミリ
モル) の溶液に添加した。その反応混合物をアルゴン雰
囲気下で０℃で１時間攪拌し、次いで室温で18時間攪拌
した。TLC(EtOAc-ヘキサン,1:1) は反応の完結を示し
た。溶媒を減圧で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー(SiO2 、溶離剤：ヘキサン-EtOAc,6:4) に
より精製して、この実施例の標題化合物の相当するジベ
ンジル誘導体(16mg)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.
9(t,J=7Hz,3H),0.92(t,J=7Hz,3H),0.94(s,9H),0.95(s,9
H),1.10(s,9H),1.25-1.90(m,14H),2.52(m,1H),2.68(m,1
H),2.81(m,1H),2.94-3.07(m,2H),3.27(dd,J=7.2, 9Hz,1
H),3.36(dd,J=5.5, 9Hz,1H),3.46(m,1H),4.07(d,J=9Hz,
1H),4.23(m,1H),4.28(d,J=9Hz,1H),4.48(dd,J=10Hz,2
H),4.66(d,J=10Hz,1H),4.74(d,J=9Hz,1H),5.17(dd,J=14
Hz,2H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),7.2-7.45(m,11H) 。このジ
ベンジル誘導体を水添分解（10％のパラジウム/ 炭素、
１気圧、EtOH）にかけて標題化合物を得た。質量スペク
トル：703 (M+Na)+ 。
【００７２】実施例８ 式１のペプチドのC-末端の仕上げ(elaboration) のため
のその他の代表的な中間体の調製 (a)NH2-(R)-CH(Et)CMe3 ：ベンゼン（１リットル）中の
4,4-ジメチル-3- ペンタノン(106g 、0.92ミリモル) 及
び(R)-α- メチルベンジルアミン(111g 、0.92ミリモ
ル) の冷却溶液（０℃）に、ベンゼン(200ml) 中のTiCl
4(50.5ml、0.46ミリモル) の溶液を、混合物の温度を10
℃以下に保つような速度で添加した。その後、その混合
物を40℃で３時間にわたって機械攪拌し、室温に冷却
し、ケイソウ土により濾過した。ケイソウ土をEt2Oで洗
浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮した。残渣を乾
燥MeOH（２リットル）に溶解した。その溶液を０℃に冷
却し、NaBH4(20g 、0.53ミリモル) を少しずつ添加し、
その間、混合物の温度を５℃以下に保った。メタノール
を蒸発させた。残渣をEt2Oに溶解した。その溶液を食塩
水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、蒸発させて乾燥させ、
赤味を帯びた油（NMR により示されるようにジアステレ
オ異性体の18:1の混合物) を得た。油をフラッシュクロ
マトグラフィー(SiO 2 、溶離剤：EtOAc/ヘキサン,7:93)
により精製してN-(1(R)-フェニルエチル)-1(R)- エチル
-2,2- ジメチルプロピルアミンを液体(110g 、54％) と
して得た。この物質をヘキサン(1.5リットル) に溶解し
た。ジオキサン(90 ml) 中の6NのHClを、15分の期間に
わたってその溶液に添加した。得られた白色の固体をフ
ィルターで回収し、次いでヘキサンで洗浄してN-(1(R)-
フェニル- エチル)-1(R)- エチル-2,2- ジメチルプロピ
ルアミン塩酸塩(125g 、97％) を得た。1H NMR(CDCl3)
δ0.55(t,J=7.5Hz,3H),1.14(s,9H),1.54-1.95(m,2H),2.
23(d,J=6.5Hz,3H),2.36-2.44(m,1H),4.31-4.49(m,1H),
7.30-7.48(m,3H),7.74-7.79(m,2H)。
のその他の代表的な中間体の調製 (a)NH2-(R)-CH(Et)CMe3 ：ベンゼン（１リットル）中の
4,4-ジメチル-3- ペンタノン(106g 、0.92ミリモル) 及
び(R)-α- メチルベンジルアミン(111g 、0.92ミリモ
ル) の冷却溶液（０℃）に、ベンゼン(200ml) 中のTiCl
4(50.5ml、0.46ミリモル) の溶液を、混合物の温度を10
℃以下に保つような速度で添加した。その後、その混合
物を40℃で３時間にわたって機械攪拌し、室温に冷却
し、ケイソウ土により濾過した。ケイソウ土をEt2Oで洗
浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮した。残渣を乾
燥MeOH（２リットル）に溶解した。その溶液を０℃に冷
却し、NaBH4(20g 、0.53ミリモル) を少しずつ添加し、
その間、混合物の温度を５℃以下に保った。メタノール
を蒸発させた。残渣をEt2Oに溶解した。その溶液を食塩
水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、蒸発させて乾燥させ、
赤味を帯びた油（NMR により示されるようにジアステレ
オ異性体の18:1の混合物) を得た。油をフラッシュクロ
マトグラフィー(SiO 2 、溶離剤：EtOAc/ヘキサン,7:93)
により精製してN-(1(R)-フェニルエチル)-1(R)- エチル
-2,2- ジメチルプロピルアミンを液体(110g 、54％) と
して得た。この物質をヘキサン(1.5リットル) に溶解し
た。ジオキサン(90 ml) 中の6NのHClを、15分の期間に
わたってその溶液に添加した。得られた白色の固体をフ
ィルターで回収し、次いでヘキサンで洗浄してN-(1(R)-
フェニル- エチル)-1(R)- エチル-2,2- ジメチルプロピ
ルアミン塩酸塩(125g 、97％) を得た。1H NMR(CDCl3)
δ0.55(t,J=7.5Hz,3H),1.14(s,9H),1.54-1.95(m,2H),2.
23(d,J=6.5Hz,3H),2.36-2.44(m,1H),4.31-4.49(m,1H),
7.30-7.48(m,3H),7.74-7.79(m,2H)。
【００７３】MeOH(120ml) 中のこの化合物(41.5g) の溶
液を10％(w/w) のPd/Cと混合し、その混合物をパール水
素化装置で室温で48時間にわたって3.5kg/cm2(50psi)の
水素のもとに振とうした。その混合物を濾過し、濾液を
濃縮して所望のNH2-(R)-CH(Et)C-Me3 を、その塩酸付加
塩の形態で白色の固体(25g、100 ％) として得た。1H N
MR(CDCl3) δ1.10(s,9H),1.22(t,J=7Hz,2H),1.58-1.90
(m,2H),2.70-2.85(m,1H),8.10-8.40(ブロードs,3H) 。
先の操作で4,4-ジメチル-3- ペンタノンを3,3-ジメチル
-2- ブタノンで置換する以外は同じ方法で、NH2-(R)-CH
(Me)CMe3.HClを得る。
液を10％(w/w) のPd/Cと混合し、その混合物をパール水
素化装置で室温で48時間にわたって3.5kg/cm2(50psi)の
水素のもとに振とうした。その混合物を濾過し、濾液を
濃縮して所望のNH2-(R)-CH(Et)C-Me3 を、その塩酸付加
塩の形態で白色の固体(25g、100 ％) として得た。1H N
MR(CDCl3) δ1.10(s,9H),1.22(t,J=7Hz,2H),1.58-1.90
(m,2H),2.70-2.85(m,1H),8.10-8.40(ブロードs,3H) 。
先の操作で4,4-ジメチル-3- ペンタノンを3,3-ジメチル
-2- ブタノンで置換する以外は同じ方法で、NH2-(R)-CH
(Me)CMe3.HClを得る。
【００７４】(b)NH2N(Me)CMe3 ：NaOH(3.3g 、82ミリモ
ル) をtert- ブチルヒドラジン塩酸塩(5.1g 、41ミリモ
ル) の溶液に添加した。15分後に、THF(15ml) 中のジ-t
ert-ブチルジカーボネート(9.0g 、42ミリモル) の溶液
を、その混合物に添加した。その混合物を室温で15時間
攪拌し、次いでEt2O(3 x 20 ml) で抽出した。合わせた
抽出物をNa2CO3の飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgS
O4) 、濃縮して白色の固体(7.6g)を得た。この物質(1.3
g 、6.9 ミリモル) を乾燥DMF に溶解した。鉱油中のNa
H の60％(w/w) 分散液(0.28g、即ちNaH6.9ミリモル) 、
次にDMF(1.5 ml) を、その溶液に添加した。その混合物
を20分間攪拌した後、ニートのヨウ化メチル(0.97g、6.
9 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で15時
間攪拌し、次いでH2O とEt2Oの間で分配した。有機相を
分離し、0.5NのHCl 水溶液で２回洗浄した。合わせた水
相をNaHCO3で塩基性にし、EtOAc で３回抽出した。EtOA
c 抽出物を乾燥させ(MgSO4) 、濃縮して乾燥させてBoc-
NHN(Me)CMe3 を白色の固体(0.9g 、64％) として得た。
1H NMR(CDCl3) δ1.07(s,9H),1.44(s,9H),2.43(s,3H),
5.29(s,1H) 。この固体(0.9g)を6NのHCl/ジオキサン(5m
l) に溶解した。その溶液を室温で30分間放置し、次い
で濃縮して乾燥させた。残渣をヘキサンですり砕いてNH
2N(CH3)CMe3.HCl を白色の固体(0.5g)として得た。先の
操作でヨウ化メチルをヨウ化エチルで置換する以外は同
じ方法で、NH2N(Et)CMe3.HCl、融点129 〜134 ℃を得
る。
ル) をtert- ブチルヒドラジン塩酸塩(5.1g 、41ミリモ
ル) の溶液に添加した。15分後に、THF(15ml) 中のジ-t
ert-ブチルジカーボネート(9.0g 、42ミリモル) の溶液
を、その混合物に添加した。その混合物を室温で15時間
攪拌し、次いでEt2O(3 x 20 ml) で抽出した。合わせた
抽出物をNa2CO3の飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgS
O4) 、濃縮して白色の固体(7.6g)を得た。この物質(1.3
g 、6.9 ミリモル) を乾燥DMF に溶解した。鉱油中のNa
H の60％(w/w) 分散液(0.28g、即ちNaH6.9ミリモル) 、
次にDMF(1.5 ml) を、その溶液に添加した。その混合物
を20分間攪拌した後、ニートのヨウ化メチル(0.97g、6.
9 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で15時
間攪拌し、次いでH2O とEt2Oの間で分配した。有機相を
分離し、0.5NのHCl 水溶液で２回洗浄した。合わせた水
相をNaHCO3で塩基性にし、EtOAc で３回抽出した。EtOA
c 抽出物を乾燥させ(MgSO4) 、濃縮して乾燥させてBoc-
NHN(Me)CMe3 を白色の固体(0.9g 、64％) として得た。
1H NMR(CDCl3) δ1.07(s,9H),1.44(s,9H),2.43(s,3H),
5.29(s,1H) 。この固体(0.9g)を6NのHCl/ジオキサン(5m
l) に溶解した。その溶液を室温で30分間放置し、次い
で濃縮して乾燥させた。残渣をヘキサンですり砕いてNH
2N(CH3)CMe3.HCl を白色の固体(0.5g)として得た。先の
操作でヨウ化メチルをヨウ化エチルで置換する以外は同
じ方法で、NH2N(Et)CMe3.HCl、融点129 〜134 ℃を得
る。
【００７５】実施例９ 実施例７の操作による式１のペプチドのN-末端の仕上げ
のためのその他の代表的な中間体の調製 (a)1- プロピルブチルイソシアネート：この中間体を、
ゴールドシュミット(V.S.Goldesmidt)及びウィック(M.W
ick)の操作(Liebigs Ann.Chem.,575,217(1952)) により
市販の4-アミノヘプタンから調製した。
のためのその他の代表的な中間体の調製 (a)1- プロピルブチルイソシアネート：この中間体を、
ゴールドシュミット(V.S.Goldesmidt)及びウィック(M.W
ick)の操作(Liebigs Ann.Chem.,575,217(1952)) により
市販の4-アミノヘプタンから調製した。
【００７６】(b) 1-エチル-1-(2-プロペニル)-3-ブテニ
ルイソシアネート：乾燥Et2O(40 ml) 中のプロピオニト
リル(14.5g、264 ミリモル) の溶液を1.0Mのアリルマグ
ネシウムブロミド/Et2O(880ml)に滴下して添加した。そ
の反応混合物を２時間にわたって還流して機械攪拌し、
その後、それを０℃に冷却した。NH 4Cl の飽和水溶液(3
20 ml)を、その冷却反応混合物に注意して添加した。有
機相を分離し、乾燥させ(MgSO4) 、０℃に冷却し、次い
で同温度で1MのHCl/Et2O(200ml) と混合した。得られた
固体を回収し、減圧で乾燥させた（約27g)。この物質を
CH2Cl2(200ml) に溶解した。その溶液をNa2CO3の10％(w
/v) の水溶液で２回洗浄し、次に食塩水で洗浄し、乾燥
させ(MgSO4) 、濃縮して乾燥させて黄色の油を得た。そ
の油を蒸留(82 〜85℃/20 トール) して1-エチル-1-(2-
プロペニル)-3-ブテニルアミンを無色の液体(11.6g、34
％) として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.89(t,J=7H
z,3H),1.39(q,J=7Hz,2H),2.11(d,J=7Hz,2H),5.06-5.14
(m,4H),5.80-5.89(m,2H)。この化合物を、ゴールドシュ
ミット及びウィックの上記の文献の操作により1-エチル
-1-(2-プロペニル)-3-ブテニルイソシアネートに変換し
た。
ルイソシアネート：乾燥Et2O(40 ml) 中のプロピオニト
リル(14.5g、264 ミリモル) の溶液を1.0Mのアリルマグ
ネシウムブロミド/Et2O(880ml)に滴下して添加した。そ
の反応混合物を２時間にわたって還流して機械攪拌し、
その後、それを０℃に冷却した。NH 4Cl の飽和水溶液(3
20 ml)を、その冷却反応混合物に注意して添加した。有
機相を分離し、乾燥させ(MgSO4) 、０℃に冷却し、次い
で同温度で1MのHCl/Et2O(200ml) と混合した。得られた
固体を回収し、減圧で乾燥させた（約27g)。この物質を
CH2Cl2(200ml) に溶解した。その溶液をNa2CO3の10％(w
/v) の水溶液で２回洗浄し、次に食塩水で洗浄し、乾燥
させ(MgSO4) 、濃縮して乾燥させて黄色の油を得た。そ
の油を蒸留(82 〜85℃/20 トール) して1-エチル-1-(2-
プロペニル)-3-ブテニルアミンを無色の液体(11.6g、34
％) として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.89(t,J=7H
z,3H),1.39(q,J=7Hz,2H),2.11(d,J=7Hz,2H),5.06-5.14
(m,4H),5.80-5.89(m,2H)。この化合物を、ゴールドシュ
ミット及びウィックの上記の文献の操作により1-エチル
-1-(2-プロペニル)-3-ブテニルイソシアネートに変換し
た。
【００７７】先の部分b の方法の第一工程、即ち、1-エ
チル-1-(2-プロペニル)-3-ブテニルアミンの調製は、ア
ルバーネ(G.Alvernhe)及びラウレント(A.Laurent) によ
り記載された方法(Tetrahedron Lett.,1057(1973))に基
いている。反応体を適当に選択して、全プロセスを使用
してN-末端で不飽和を有する式１のペプチド、例えば、
式１のペプチド（式中、Ａ−Ｂが式R5-NH-C(O)( 式中、
Ｒ5 は分枝不飽和炭化水素基、例えば、1-メチル-1-(2-
プロペニル)-3-ブテニルである）の不飽和アルキルアミ
ノカルボニルである）の最終の調製のためのその他の必
要なイソシアネート中間体を調製することができる。し
かしながら、必要なイソシアネート中間体が実施例７の
操作に従って適用される場合には、最終生成物は式１の
相当するペプチド（そのN-末端は飽和されている）であ
ることに注目されたい。更に、この操作は、このような
相当するペプチド、例えば、MePr2CNHC(O)- またはEtPr
2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)
-NHCH2CMe3（夫々、実施例13の表IVにリストされた８番
目及び５番目の化合物を参照のこと）を調製するための
実用的な方法を代表する。
チル-1-(2-プロペニル)-3-ブテニルアミンの調製は、ア
ルバーネ(G.Alvernhe)及びラウレント(A.Laurent) によ
り記載された方法(Tetrahedron Lett.,1057(1973))に基
いている。反応体を適当に選択して、全プロセスを使用
してN-末端で不飽和を有する式１のペプチド、例えば、
式１のペプチド（式中、Ａ−Ｂが式R5-NH-C(O)( 式中、
Ｒ5 は分枝不飽和炭化水素基、例えば、1-メチル-1-(2-
プロペニル)-3-ブテニルである）の不飽和アルキルアミ
ノカルボニルである）の最終の調製のためのその他の必
要なイソシアネート中間体を調製することができる。し
かしながら、必要なイソシアネート中間体が実施例７の
操作に従って適用される場合には、最終生成物は式１の
相当するペプチド（そのN-末端は飽和されている）であ
ることに注目されたい。更に、この操作は、このような
相当するペプチド、例えば、MePr2CNHC(O)- またはEtPr
2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)
-NHCH2CMe3（夫々、実施例13の表IVにリストされた８番
目及び５番目の化合物を参照のこと）を調製するための
実用的な方法を代表する。
【００７８】一方、N-末端で不飽和を保持することが所
望される場合には、式１のそのN-末端不飽和ペプチド
を、相当する飽和ペプチドと同じ方法で調製することが
できる。但し、不飽和の存在下で選択的に除去し得るカ
ルボキシ保護基を使用することを条件とする。この目的
に実用的なカルボキシ保護基はアリル基である。それ
故、所望のN-末端不飽和ペプチドを、実施例２の(S)-α
- アジド-1- ｛( フェニルメトキシ)-カルボニル｝シク
ロペンタン酸を(S)-α- アジド-1-(2-プロペニルオキシ
カルボニル)-シクロペンタン酸で置換する以外は実施例
２〜４及び７の操作に従うことにより調製することがで
きる。この化合物を、臭化ベンジルを臭化アリルで置換
した以外は実施例２(a) のフェニルメトキシ誘導体に関
して記載したのと正確に同じ方法で調製した。最終の脱
保護工程（即ち、カルボキシ保護基、または目標のペプ
チドのＥがNHCH(R12)-Z ( 式中、R12 は先に定義された
とおりであり、かつＺはC(O)OHである）である場合の基
の除去）を、R.デジールの操作(Tetrahedron Lett.,28,
4371(1987))に従って、好ましくはテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム(0) の存在下でピロリジ
ンを用いて行うことができる。こうして調製された式１
のN-末端不飽和ペプチドの例は、Me(CH2=CH-CH2) 2CNHC
(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH
2CMe3である。実施例13の表IVにリストされた７番目の
化合物を参照されたい。
望される場合には、式１のそのN-末端不飽和ペプチド
を、相当する飽和ペプチドと同じ方法で調製することが
できる。但し、不飽和の存在下で選択的に除去し得るカ
ルボキシ保護基を使用することを条件とする。この目的
に実用的なカルボキシ保護基はアリル基である。それ
故、所望のN-末端不飽和ペプチドを、実施例２の(S)-α
- アジド-1- ｛( フェニルメトキシ)-カルボニル｝シク
ロペンタン酸を(S)-α- アジド-1-(2-プロペニルオキシ
カルボニル)-シクロペンタン酸で置換する以外は実施例
２〜４及び７の操作に従うことにより調製することがで
きる。この化合物を、臭化ベンジルを臭化アリルで置換
した以外は実施例２(a) のフェニルメトキシ誘導体に関
して記載したのと正確に同じ方法で調製した。最終の脱
保護工程（即ち、カルボキシ保護基、または目標のペプ
チドのＥがNHCH(R12)-Z ( 式中、R12 は先に定義された
とおりであり、かつＺはC(O)OHである）である場合の基
の除去）を、R.デジールの操作(Tetrahedron Lett.,28,
4371(1987))に従って、好ましくはテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム(0) の存在下でピロリジ
ンを用いて行うことができる。こうして調製された式１
のN-末端不飽和ペプチドの例は、Me(CH2=CH-CH2) 2CNHC
(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH
2CMe3である。実施例13の表IVにリストされた７番目の
化合物を参照されたい。
【００７９】また、目標のN-末端不飽和ペプチドのＥが
NHCH(R10)-Z ( 式中、R10 は先に定義されたとおりであ
り、かつＺはCH2OH である）が表す場合には、ヒドロキ
シを有するC-末端単位を所望のペプチドに組み込むのに
使用される中間体は初期のC-末端ヒドロキシルの保護を
必要とする。また、この場合のヒドロキシ保護基は、不
飽和の存在下で選択的に除去し得るものであるべきであ
る。この場合に都合のよい保護基はアリルオキシ−カル
ボニル基である。コレィ(E.J.Corey) 及びサッグス(J.
W.Suggs) ら著、J.Org.Chem.,38, 3223(1973)を参照の
こと。
NHCH(R10)-Z ( 式中、R10 は先に定義されたとおりであ
り、かつＺはCH2OH である）が表す場合には、ヒドロキ
シを有するC-末端単位を所望のペプチドに組み込むのに
使用される中間体は初期のC-末端ヒドロキシルの保護を
必要とする。また、この場合のヒドロキシ保護基は、不
飽和の存在下で選択的に除去し得るものであるべきであ
る。この場合に都合のよい保護基はアリルオキシ−カル
ボニル基である。コレィ(E.J.Corey) 及びサッグス(J.
W.Suggs) ら著、J.Org.Chem.,38, 3223(1973)を参照の
こと。
【００８０】こうして、適当な中間体を使用することに
より、実施例１〜７の逐次カップリング及び脱保護操作
を使用して式１のその他の化合物、例えば、下記の実施
例の表に例示された化合物を調製することができる。或
る場合には、最終生成物の沈殿が純粋な物質を与えな
い。これらの場合、その生成物を、アセトニトリルと水
（夫々、0.06％のTFA を含む）の勾配を使用してC-18逆
相カラムによるセミ分取HPLCにより精製することができ
る。この目的のため、粗生成物を0.1MのNH4OH 水溶液に
溶解し、その溶液のpHを、精製の前に0.1MのAcOH水溶液
を使用して約７にもどした。適用できる場合、ジアステ
レオ異性体混合物をこの方式で分離した。こうして調製
し得る式１のその他の化合物の幾つかの例は、(PhCH2)2
CHC(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-A
sp(cyPn)-NHCH2CMe3及び(PhCH2)2CHC(O)-(N-Me)Val-Tbg
-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(M
e)CMe3である。
より、実施例１〜７の逐次カップリング及び脱保護操作
を使用して式１のその他の化合物、例えば、下記の実施
例の表に例示された化合物を調製することができる。或
る場合には、最終生成物の沈殿が純粋な物質を与えな
い。これらの場合、その生成物を、アセトニトリルと水
（夫々、0.06％のTFA を含む）の勾配を使用してC-18逆
相カラムによるセミ分取HPLCにより精製することができ
る。この目的のため、粗生成物を0.1MのNH4OH 水溶液に
溶解し、その溶液のpHを、精製の前に0.1MのAcOH水溶液
を使用して約７にもどした。適用できる場合、ジアステ
レオ異性体混合物をこの方式で分離した。こうして調製
し得る式１のその他の化合物の幾つかの例は、(PhCH2)2
CHC(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-A
sp(cyPn)-NHCH2CMe3及び(PhCH2)2CHC(O)-(N-Me)Val-Tbg
-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(M
e)CMe3である。
【００８１】実施例10 単純ヘルペスウイルス(HSV-1) リボヌクレオチドレダク
ターゼの抑制 a)酵素の調製 HSV-1 リボヌクレオチドレダクターゼ（部分精製したも
の）を、コーエン(E.A.Cohen) ら著、J.Gen.Viol.,66,
733(1985) に記載されたようにして、10プラーク形成単
位／細胞で株F HSV-1 ウイルスで感染された静止性BHK-
21/C13細胞から得た。
ターゼの抑制 a)酵素の調製 HSV-1 リボヌクレオチドレダクターゼ（部分精製したも
の）を、コーエン(E.A.Cohen) ら著、J.Gen.Viol.,66,
733(1985) に記載されたようにして、10プラーク形成単
位／細胞で株F HSV-1 ウイルスで感染された静止性BHK-
21/C13細胞から得た。
【００８２】b)例示ペプチドに関するアッセイ及び結果 P.ガウドリューらにより記載された操作(J.Biol.Chem.,
262, 12413(1987)) に従うことにより、下記の表Ｉにリ
ストされたアッセイ結果を得た。式１の夫々の例示化合
物に関するアッセイ結果を、酵素活性の最大の抑制の50
％を生じる化合物の濃度(IC50)として表す。夫々のアッ
セイに使用した酵素製剤の単位数は、酵素製剤の比活性
に基いて一定であった。結果は、試験化合物を使用しな
い対照実験で得られた活性に対して相対的であり、互い
に10％以下で変化した４つのアッセイの平均を表す。
262, 12413(1987)) に従うことにより、下記の表Ｉにリ
ストされたアッセイ結果を得た。式１の夫々の例示化合
物に関するアッセイ結果を、酵素活性の最大の抑制の50
％を生じる化合物の濃度(IC50)として表す。夫々のアッ
セイに使用した酵素製剤の単位数は、酵素製剤の比活性
に基いて一定であった。結果は、試験化合物を使用しな
い対照実験で得られた活性に対して相対的であり、互い
に10％以下で変化した４つのアッセイの平均を表す。
【００８３】
【表１】 表Ｉ 式１の化合物 FAB/MS IC50 (m/z) μM (M+Na)+ 実施例６の標題化合物 813 * 0.27 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)- 849 0.19 CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)- γMeLeu-OH PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)- 848 0.26 CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)- γMeLeu-NH2 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)- 791 0.33 CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)- NHCH2CMe3 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)- 803 0.32 CH｛CH2C(O)-( シクロペンチル) ｝C(O)-Asp- (cyPn)-NHCH2CMe3 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)- 751.5 0.33 CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp ｛(R)-Me｝- NHCH2CMe3 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)- 659 0.23 CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3
【００８４】
【表２】 表Ｉ（続き） 式１の化合物 FAB/MS IC50 (m/z) μM (M+Na)+ Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(S)-CH｛CH2C(O)- 716 0.17 ( ピロリジノ) ｝C(O)-Asp(cyPn)- γMeロイシノール Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)- 717 0.12 CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeLeu-OH Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)- 716 0.22 CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeLeu-NH2 実施例７の標題化合物 703 0.15 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH｛CH2C(O)- 671 0.22 ( シクロペンチル) ｝C(O)-Asp(cyPn)- NHCH2CMe3 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)- 597 * 0.20 CMe3)C(O)-Asp ｛(R)-Me｝-NHCH2CMe3 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)- 745 0.15 CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeLeu-OH Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)- 731 0.20 CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノール
【００８５】
【表３】 表Ｉ（続き） 式１の化合物 FAB/MS IC50 (m/z) μM (M+Na)+ Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)- 665 * 0.08CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 * (M+H) +
【００８６】実施例11 細胞培養中の単純ヘルペスウイルス(HSV-2) 複製の抑制 アッセイ ：BHK-21/C13細胞(ATCC CCL 10) を、８％(v/
v) のウシ胎児血清(FBS,Gibco Canada Inc.) を補給し
たα-MEM培地(Gibco Canada Inc.,Burlington,Ontario,
Canada) を含む150cm2のT-フラスコ(1.5 x 106細胞／フ
ラスコ）中で２日間インキュベートする。これらの細胞
をトリプシン処理し、次いで24ウェルプレート中の新鮮
な培地に移してウェル当たり培地750 μl 中に2.5 x 10
5 細胞を得る。これらの細胞を37℃で６時間の期間にわ
たってインキュベートしてそれらをプレートに付着させ
る。その後、細胞を、0.5 ％(v/v) のFBS を補給したα
-MEM500 μl で１回洗浄し、次いで同培地（低血清）75
0 μl と共に３日間インキュベートする。血清飢餓のこ
の期間後に、低血清培地を除去し、細胞をBBMT500 μl
中で２〜３時間インキュベートする。｛BBMT培地は、ブ
ラゼアウ(P.Brazeau) ら著、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,7
9, 7909(1982) に記載されている｝。その後、細胞をBB
MT培地100 μl 中でHSV-2 で感染させる（感染多重度＝
0.02 PFU/ 細胞) 。（注：使用したHSV-2 は株HG-52(ラ
ンゲリアー(Y.Langelier) 及びブチン(G.Buttin)著、J.
Gen.Virol.,57, 21(1981) を参照のこと) であった；そ
のウイルスを-80 ℃で貯蔵した）。37℃におけるウイル
ス付着の１時間後に、培地を除去し、細胞をBBMT(3 x 2
50μl)で洗浄する。夫々のウェル中の細胞を、BBMT培地
200 μl に溶解した適当な濃度の試験薬剤を使用して、
またはそれを使用しないで（対照）、インキュベートす
る。37℃で29時間のインキュベーション後に、感染細胞
を、プレートを最初に-80 ℃で凍結し、続いて解凍する
ことにより回収する。夫々のウェル中の細胞を融解する
氷の断片の助けによりウェルの表面からこすり取る。完
全な解凍後に、細胞懸濁液を回収し、夫々のウェルをBB
MT培地150 μl ですすぐ。ウイルス試料（懸濁液＋洗浄
液）を４℃で４分間にわたって穏やかに音波処理する。
細胞デブリを遠心分離（４℃で10分間の1000倍の重力）
により除去する。上澄みを回収し、ウイルス力価の測定
まで-80 ℃で貯蔵する。
v) のウシ胎児血清(FBS,Gibco Canada Inc.) を補給し
たα-MEM培地(Gibco Canada Inc.,Burlington,Ontario,
Canada) を含む150cm2のT-フラスコ(1.5 x 106細胞／フ
ラスコ）中で２日間インキュベートする。これらの細胞
をトリプシン処理し、次いで24ウェルプレート中の新鮮
な培地に移してウェル当たり培地750 μl 中に2.5 x 10
5 細胞を得る。これらの細胞を37℃で６時間の期間にわ
たってインキュベートしてそれらをプレートに付着させ
る。その後、細胞を、0.5 ％(v/v) のFBS を補給したα
-MEM500 μl で１回洗浄し、次いで同培地（低血清）75
0 μl と共に３日間インキュベートする。血清飢餓のこ
の期間後に、低血清培地を除去し、細胞をBBMT500 μl
中で２〜３時間インキュベートする。｛BBMT培地は、ブ
ラゼアウ(P.Brazeau) ら著、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,7
9, 7909(1982) に記載されている｝。その後、細胞をBB
MT培地100 μl 中でHSV-2 で感染させる（感染多重度＝
0.02 PFU/ 細胞) 。（注：使用したHSV-2 は株HG-52(ラ
ンゲリアー(Y.Langelier) 及びブチン(G.Buttin)著、J.
Gen.Virol.,57, 21(1981) を参照のこと) であった；そ
のウイルスを-80 ℃で貯蔵した）。37℃におけるウイル
ス付着の１時間後に、培地を除去し、細胞をBBMT(3 x 2
50μl)で洗浄する。夫々のウェル中の細胞を、BBMT培地
200 μl に溶解した適当な濃度の試験薬剤を使用して、
またはそれを使用しないで（対照）、インキュベートす
る。37℃で29時間のインキュベーション後に、感染細胞
を、プレートを最初に-80 ℃で凍結し、続いて解凍する
ことにより回収する。夫々のウェル中の細胞を融解する
氷の断片の助けによりウェルの表面からこすり取る。完
全な解凍後に、細胞懸濁液を回収し、夫々のウェルをBB
MT培地150 μl ですすぐ。ウイルス試料（懸濁液＋洗浄
液）を４℃で４分間にわたって穏やかに音波処理する。
細胞デブリを遠心分離（４℃で10分間の1000倍の重力）
により除去する。上澄みを回収し、ウイルス力価の測定
まで-80 ℃で貯蔵する。
【００８７】ウイルス滴定を、ラングロイス(M.Langloi
s)ら著、Journal of Biological Standardization,14,
201(1986) の比色アッセイ法の改良法により行った。更
に詳しくは、上記と同様の方法で、BHK-21/C13細胞をト
リプシン処理し、96ウェル・マイクロタイタ・プレート
中の新鮮な培地に移してウェル当たり培地100 μl 中に
20,000の細胞を得る。調製されたプレート中の細胞を37
℃で２時間インキュベートする。その時間中に、ウイル
ス試料を解凍し、15秒間穏やかに音波処理し、試料の対
数希釈を調製する(1/5連続：試料50μl ＋BBMT培地200
μl 、連続希釈をマルチチャンネルピペットで行う) 。
s)ら著、Journal of Biological Standardization,14,
201(1986) の比色アッセイ法の改良法により行った。更
に詳しくは、上記と同様の方法で、BHK-21/C13細胞をト
リプシン処理し、96ウェル・マイクロタイタ・プレート
中の新鮮な培地に移してウェル当たり培地100 μl 中に
20,000の細胞を得る。調製されたプレート中の細胞を37
℃で２時間インキュベートする。その時間中に、ウイル
ス試料を解凍し、15秒間穏やかに音波処理し、試料の対
数希釈を調製する(1/5連続：試料50μl ＋BBMT培地200
μl 、連続希釈をマルチチャンネルピペットで行う) 。
【００８８】BHK-21/C13細胞の上記の２時間のインキュ
ベーションの完了後に、その培地を、３％(v/v) のFBS
を補給したα-MEM培地と交換する。今、細胞がウイルス
の種々の試料希釈液により感染されるように用意され
る。種々の希釈液のアリコート(50 μl)をプレートの適
当なウェルに移す。得られた感染細胞を37℃で２日間イ
ンキュベートする。次いでハンクスの平衡塩類溶液（pH
7.3 、Gibco Canada Inc.)中のニュートラル・レッド色
素の0.15％(v/v) の溶液50μl を夫々のウェルに添加す
る。調製したプレートを37℃で45分間インキュベートす
る。次いで夫々のウェルからの培地を吸引し、細胞をハ
ンクスの平衡塩類溶液200 μl で１回洗浄する。洗浄
後、色素を、0.1Mのソレンセンのクエン酸緩衝液（pH4.
2)とエタノールの1:1 の混合物100 μl の添加により細
胞から遊離する。｛ソレンセンのクエン酸緩衝液は以下
のようにして調製される。最初に、0.1Mのクエン酸二ナ
トリウム溶液が、クエン酸一水和物(21g) を1NのNaOH水
溶液(200ml) に溶解し、充分に濾過されたH2O を添加し
て１リットルとすることにより調製される。次に、0.1M
のクエン酸二ナトリウム溶液(61.2 ml) が0.1NのHCl 水
溶液(38.8 ml) と混合され、得られる溶液のpHが必要に
より4.2 に調節される。｝ウェル中の混合物を穏やかな
渦流作用にかけて適当な混合を確実にする。プレートウ
ェルを540 μm で分光光度計プレートリーダーにより走
査して生存細胞数を測定する。このようにして、ウイル
ス増殖の抑制率を種々の濃度の試験薬剤につき測定する
ことができ、ウイルス複製の50％の抑制を行う試験薬剤
の濃度、即ち、EC50を計算することができる。
ベーションの完了後に、その培地を、３％(v/v) のFBS
を補給したα-MEM培地と交換する。今、細胞がウイルス
の種々の試料希釈液により感染されるように用意され
る。種々の希釈液のアリコート(50 μl)をプレートの適
当なウェルに移す。得られた感染細胞を37℃で２日間イ
ンキュベートする。次いでハンクスの平衡塩類溶液（pH
7.3 、Gibco Canada Inc.)中のニュートラル・レッド色
素の0.15％(v/v) の溶液50μl を夫々のウェルに添加す
る。調製したプレートを37℃で45分間インキュベートす
る。次いで夫々のウェルからの培地を吸引し、細胞をハ
ンクスの平衡塩類溶液200 μl で１回洗浄する。洗浄
後、色素を、0.1Mのソレンセンのクエン酸緩衝液（pH4.
2)とエタノールの1:1 の混合物100 μl の添加により細
胞から遊離する。｛ソレンセンのクエン酸緩衝液は以下
のようにして調製される。最初に、0.1Mのクエン酸二ナ
トリウム溶液が、クエン酸一水和物(21g) を1NのNaOH水
溶液(200ml) に溶解し、充分に濾過されたH2O を添加し
て１リットルとすることにより調製される。次に、0.1M
のクエン酸二ナトリウム溶液(61.2 ml) が0.1NのHCl 水
溶液(38.8 ml) と混合され、得られる溶液のpHが必要に
より4.2 に調節される。｝ウェル中の混合物を穏やかな
渦流作用にかけて適当な混合を確実にする。プレートウ
ェルを540 μm で分光光度計プレートリーダーにより走
査して生存細胞数を測定する。このようにして、ウイル
ス増殖の抑制率を種々の濃度の試験薬剤につき測定する
ことができ、ウイルス複製の50％の抑制を行う試験薬剤
の濃度、即ち、EC50を計算することができる。
【００８９】結果：下記の表IIは、式１のペプチドをこ
の実施例の細胞培養アッセイに従って評価した場合に得
られた結果の例を示す。
の実施例の細胞培養アッセイに従って評価した場合に得
られた結果の例を示す。
【００９０】
【表４】 表II 式１の化合物 EC50 μM 実施例６の標題化合物 15 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH-(R)- 65 CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)- γMeLeu-OH PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH-(R)- 60 CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)- γMeLeu-NH2 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)- 56 CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(S)-CH｛CH2C(O)- 200 ( ピロリジノ) ｝C(O)-Asp(cyPn)- γMeロイシノール Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH｛CH2C(O)- 50 ( シクロペンチル) ｝C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)- 30 CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-γMeロイシノール Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)- 24 CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3
【００９１】
【表５】 表II（続き） 式１の化合物 EC50 μM (1- プロピルシクロペンチル) アミノカルボニル-Tbg- 40 CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)- NHCH2CMe3 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH｛CH2C(O)- 30 （シクロペンチル）｝C(O)-Asp(cyPn)- NHCH2CMe3
【００９２】実施例12 細胞培養中のHSV-2 複製の抑制におけるアシクロビア、
実施例６の式１の標題ペプチドとこれらの二種の薬剤の
組み合わせの比較 下記の表III は、アシクロビア及び実施例６の標題ペプ
チド並びにこれらの二種の組み合わせを実施例11のアッ
セイ操作に従って評価した場合に得られた結果を示す。
実施例６の式１の標題ペプチドとこれらの二種の薬剤の
組み合わせの比較 下記の表III は、アシクロビア及び実施例６の標題ペプ
チド並びにこれらの二種の組み合わせを実施例11のアッ
セイ操作に従って評価した場合に得られた結果を示す。
【００９３】
【表６】 表III 化合物 評価した試料濃度の範囲 EC50 μM アシクロビア* 0.032 〜20μM 3.5 ペプチド** 1.23〜100 μM 19 アシクロビア 0.32〜20μM 1.4 ＋２μM のペプチド アシクロビア 0.32〜20μM 0.9 ＋４μM のペプチド アシクロビア 0.32〜20μM 0.9 ＋６μM のペプチド アシクロビア 0.32〜20μM 0.8 ＋８μM のペプチド アシクロビア 0.32〜20μM 0.42＋10μM のペプチド * アシクロビアをBourroughs Wellcome Inc,Kirkland,Q
uebec,Canadaから入手した。** 実施例６の式１の標題ペプチド
uebec,Canadaから入手した。** 実施例６の式１の標題ペプチド
【００９４】これらの結果は、アシクロビアへのペプチ
ドの添加がアシクロビア単独のEC50よりかなり低いEC50
を有する組み合わせを与える点でアシクロビアと式１の
ペプチドの間の相乗作用を実証する。アシクロビアと式
１のペプチドの相乗効果を、イソボール(isobole) 法
（ズーネル(J.Suhnel)著、Antiviral Research,13, 23
(1990) 及びその中の引用文献を参照のこと）を上記の
結果に適用することにより更に実証することができる。
この方法の適用において得られた顕著な結果を図１にグ
ラフで示す。
ドの添加がアシクロビア単独のEC50よりかなり低いEC50
を有する組み合わせを与える点でアシクロビアと式１の
ペプチドの間の相乗作用を実証する。アシクロビアと式
１のペプチドの相乗効果を、イソボール(isobole) 法
（ズーネル(J.Suhnel)著、Antiviral Research,13, 23
(1990) 及びその中の引用文献を参照のこと）を上記の
結果に適用することにより更に実証することができる。
この方法の適用において得られた顕著な結果を図１にグ
ラフで示す。
【００９５】実施例13 本件出願の式１のペプチドの更に別の例が、特徴的な質
量スペクトルデータ及び実施例10のアッセイにおけるア
ッセイ結果、即ち、IC50、並びに実施例11の細胞培養ア
ッセイにおけるアッセイ結果、即ち、EC50と一緒に、下
記の表IV及びＶに含まれる。
量スペクトルデータ及び実施例10のアッセイにおけるア
ッセイ結果、即ち、IC50、並びに実施例11の細胞培養ア
ッセイにおけるアッセイ結果、即ち、EC50と一緒に、下
記の表IV及びＶに含まれる。
【００９６】
【表７】 表IV 式A-B-Tbg-CH2-(R)-CH-(CH2C(O)CMe3)C(O)- FAB/MS IC50 EC50 Asp(cyPn)-E (m/z) μM μM （式中、A-B 及びＥは以下に表示される） (M+H) + を有する式１の化合物 A-B Ｅ Pr2CHNHC(O) NH-(R)-CH(Me)CMe3 679 0.28 14 Pr2CHNHC(O) NHCH2CMe2Et 679 0.24 16 Pr2CHNHC(O) NHCH2-(R,S)-CH(Me)Et 665 0.29 50 EtPr2CHNHC(O) NHCH2CHEt2 679 0.41 42 MePr2CHNHC(O) NHCH2CMe2Et 693 0.36 29 Pr2CHNHC(O) NHNHCMe3 666 0.22 84 Me(CH2=CHCH2)2- NHCH2CMe3 691 0.27 30 CNHC(O) MePr2CNHC(O) NHCH2CMe3 678 0.28 26 Pr2CHNHC(O) NHCH2-(シクロヘキシル) 691 0.36 47 EtPr2CNHC(O) NHCH2CMe3 693 16 (CH2=CHCH2)2- NHCH2CMe3 661 0.37 100 CHNHC(O) Bu2CHNHC(O) NHCH2CMe3 693 0.53 65 Pr2CHNHC(O) NH-(S)-CH(CMe3)CH2OH 695 0.23 48 Me2PrCNHC(O) NHCH2CMe3 651 0.39 58 Pr2CHNHC(O) NHCH2CEt2Me 693 0.34 18 Pr2CHNHC(O) NHCMe2CMe3 693 0.51 38
【００９７】
【表８】 表IV（続き） 式A-B-Tbg-CH2-(R)-CH-(CH2C(O)CMe3)C(O)- FAB/MS IC50 EC50 Asp(cyPn)-E (m/z) μM μM （式中、A-B 及びＥは以下に表示される） (M+H) + を有する式１の化合物 A-B Ｅ (CH2=CHCH2)2- NH-(R)-CH(Me)CMe3 675 0.32 48 CHNHC(O) Pr2CHNHC(O) NH-(R)-CH(Me)C(Me)2Et 693 0.50 21 Pr2CHNHC(O) シス-NH-(2- メチル- 691 0.67 75 シクロヘキシル) Pr2CHNHC(O) トランス-NH-(2- メチル- 691 0.69 60 シクロヘキシル) (R,S)-EtPrCH- NHCH2CMe3 651 0.23 35 NHC(O) (R,S)-EtBuCH- NHCH2CMe3 665 0.26 35 NHC(O) Pr2CHNHC(O) NH-(R)-CH(Et)CMe3 693 0.34 10 Pr2CHNHC(O) NH-(2,2- ジメチル- 706 0.40 24 シクロヘキシル) EtPr2CNHC(O) NH-(R)-CH(Me)CMe3 708 0.41 10 Pr2CHNHC(O) NHCH2CMe2Pr 694 0.42 35 Pr2CHNHC(O) NH-(R)-CH(Me)CH2CMe3 694 0.37 14 Pr2CHNHC(O) NHCH2CH2CMe3 701* 0.58 72 Pr2CHNHC(O) NH-(R)-CH(Pr)CMe3 707 0.43 15 Pr2CHNHC(O) NH-(2,2- ジメチル- 691 0.38 31 シクロペンチル) Pr2CHNHC(O) NH-N(Me)CMe3 680 0.27 110
【００９８】
【表９】 表IV（続き） 式A-B-Tbg-CH2-(R)-CH-(CH2C(O)CMe3)C(O)- FAB/MS IC50 EC50 Asp(cyPn)-E (m/z) μM μM （式中、A-B 及びＥは以下に表示される） (M+H) + を有する式１の化合物 A-B Ｅ Pr2CHNHC(O) NHCH2CEt3 707 0.52 19 EtPr2CNHC(O) NH-(R)-CH(Et)CMe3 722 0.36 6 Pr2CHNHC(O) NH-(R)-CH(Me)CHEt2 693 0.33 16 Pr2CHNHC(O) NHN(Et)CMe3 694 0.22 80 * (M+Na)
【００９９】
【表１０】 表Ｖ FAB/MS IC50 EC50 式１の化合物 (m/z) μM μM (M+H) + Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2- 673 * 0.36 39 C(O)CHMe2)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH- 679 80 (CH2C(O)CH2CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-Leu-OH Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH- ｛CH2- 691 0.37 61 C(O)-(シクロヘキシル) ｝C(O)-Asp(cyPn)- NHCH2CMe3 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH｛CH2- 663 0.31 46 C(O)-(シクロブチル) ｝C(O)-Asp(cyPn)- NHCH2CMe3 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2- 651 0.30 62 C(O)CMe3)C(O)-Asp ｛(R)-アリル｝- NHCH2CMe3 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2- 653 0.25 46 C(O)CMe3)C(O)-Asp ｛(R)-Pr｝- NHCH2CMe3 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2- 679 0.21 33 C(O)CMe2Et)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3
【０１００】
【表１１】 表Ｖ（続き） FAB/MS IC50 EC50 式１の化合物 (m/z) μM μM (M+H) + Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH｛CH2- 691 0.24 35 C(O)-(1-メチルシクロペンチル) ｝C(O)- Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 Pr2CHNHC(O)-NH-(S)-CH(CMe2Et)-C(O)- 693 0.25 13 CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp- (cyPn)-NH-(R)-CH(Me)CMe3 Pr2CHNHC(O)-Val-CH2-(R)-CH(CH2- 665 0.22 37 C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)- CH(Me)CMe3 * (M+Na)
【図１】実施例12で行ったアッセイの結果を示すグラフ
図である。
図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ａ Ｚ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8930−4Ｈ (72)発明者 ロバート デジール カナダ エイチ３アール １ダブリュー９ ケベック タウン オブ マウント ロ イヤル チェスター 546 (72)発明者 ニール モス カナダ エイチ７ダブリュー ５ジェイ７ ケベック ラヴァル プロメナーデ パ トン 908−4450 (72)発明者 レイモンド プラント カナダ エイチ７エル ４ダブリュー８ ケベックラヴァル デュ ギュエピエール 2517
Claims (20)
- 【請求項１】 式１： A-B-D-CH2CH ｛CH2C(O)R1 ｝C(O)-NHCH ｛CR2(R3)COOH
｝C(O)-E １ により表されるペプチドまたはその治療上許される塩。
［式中、 Ａはフェニル（低級）アルカノイル；芳香族部分で低級
アルキル、アミノ、ハロ、ヒドロキシまたは低級アルコ
キシにより一置換されたフェニル（低級）アルカノイ
ル；フェニルまたは一置換フェニルにより二置換された
低級アルカノイル（その一置換基は低級アルキル、アミ
ノ、ハロ、ヒドロキシまたは低級アルコキシの群から選
ばれる）；または｛フェニル（低級）アルキル｝アミノ
−カルボニルであり、かつＢはN(CH3)-CHR4C(O)(式中、
Ｒ4 は低級アルキルである）であり、またはＡ及びＢは
一緒になって式R5-NH-C(O)( 式中、Ｒ5 は(2-10C) アル
キル、低級シクロアルキルまたは1-( 低級アルキル)-(
低級シクロアルキル) 、1-(2- プロペニル)-3-ブテニ
ル、1-メチル-1-(2-プロペニル)-3-ブテニルまたは1-エ
チル-1-(2-プロペニル)-3-ブテニルである）の飽和また
は不飽和アルキルアミノカルボニルを形成し、 ＤはNH-CHR6C(O)(式中、Ｒ6 は低級アルキル、またはカ
ルボキシ、ヒドロキシ、メルカプトもしくはベンジルオ
キシで一置換された低級アルキルである）であり、 Ｒ1 は低級アルキル、低級シクロアルキル、1-( 低級ア
ルキル)-( 低級シクロアルキル) 、またはNR7R8(式中、
Ｒ7 は水素または低級アルキルであり、かつＲ 8 は低級
アルキルであり、またはＲ7 及びＲ8 はそれらが結合さ
れる窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノまたは4-メチルピペラジノを形成する）であ
り、 Ｒ2 は水素または低級アルキルであり、かつＲ3 は低級
アルキルであり、またはＲ2 は水素であり、かつＲ3 は
低級アルケニルまたはフェニル-(1-4C) アルキルであ
り、またはＲ2 及びＲ3 はそれらが結合される炭素原子
と一緒になって低級シクロアルキルを形成し、かつＥは
NHR9( 式中、Ｒ9 は(4-9C)アルキル；低級シクロアルキ
ル；低級アルキルまたは（低級アルキル）−（低級シク
ロアルキル）で一置換または二置換された低級シクロア
ルキルである）であり、またはＥはNHNR10R11(式中、R
10 は水素または低級アルキルであり、かつR11 は(4-9
C)アルキルである）であり、またはＥはNHCH(R12)-Z(式
中、R12 は(4-9C)アルキル、低級シクロアルキルまたは
（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）であり、か
つＺはCH2OH 、C(O)OH、C(O)NH 2 またはC(O)OR13( 式
中、R13 は低級アルキルである）である）である］ - 【請求項２】Ａがフェニル（低級）アルカノイル；(4-
アミノフェニル)-（低級）アルカノイル；(4- ハロフェ
ニル)-（低級）アルカノイル；(4- ヒドロキシフェニ
ル)-（低級）アルカノイル；｛4-（低級アルコキシ）フ
ェニル｝-(低級）アルカノイル；フェニル、4-ハロフェ
ニルまたは4-（低級アルコキシ）フェニルで二置換され
た低級アルカノイル；またはフェニル（低級）アルキル
アミノカルボニルであり、かつＢが(N-Me)Val 、(N-Me)
Ile または(N-Me)Tbg であり、またはＡ及びＢが一緒に
なって式R5-NH-C(O)( 式中、Ｒ5 は請求項１に定義され
たとおりである）の飽和または不飽和アルキルアミノカ
ルボニルを形成し、 Ｄが(S)-2-アミノ-3- ヒドロキシ-3- メチル酪酸もしく
は(R)-2-アミノ-3- メルカプト-3- メチル酪酸のアミノ
酸残基またはVal 、Ile 、Tbg 及びβ-EtNvaから選ばれ
たアミノ酸残基であり、 Ｒ1 が低級アルキル、低級シクロアルキル、1-( 低級ア
ルキル)-( 低級シクロアルキル) 、NMe2、NEt2、ピロリ
ジノまたはモルホリノであり、 Ｒ2 及びＲ3 が請求項１に定義されたとおりであり、か
つＥがNHR9( 式中、Ｒ9 は(4-9C)アルキル；低級シクロ
アルキル；低級アルキルで一置換または二置換された低
級シクロアルキル；または（低級アルキル）−（低級シ
クロアルキル）である）であり、またはＥがNHNR10R
11(式中、R10 は水素、メチルまたはエチルであり、か
つR11 は(4-9C)アルキルである）であり、またはＥがNH
CH(R12)-Z(式中、R12 は(4-9C)アルキルまたは（低級シ
クロアルキル）−メチルであり、かつＺは請求項１に定
義されたとおりである）である請求項１に記載のペプチ
ドまたはその治療上許される塩。 - 【請求項３】Ａがフェニルアセチル、フェニルプロピオ
ニル、(4- アミノフェニル)-プロピオニル、(4- フルオ
ロフェニル)-プロピオニル、(4- ヒドロキシフェニル)-
プロピオニル、(4- メトキシフェニル)-プロピオニル、
2-( フェニルメチル)-3-フェニルプロピオニル、2-｛(4
- フルオロフェニル) メチル｝-3-(4-フルオロフェニ
ル)-プロピオニル、2-｛(4- メトキシフェニル) メチ
ル｝-3-(4-メトキシフェニル)-プロピオニルまたはベン
ジルアミノカルボニルであり、 Ｂが(N-Me)Val または(N-Me)Ile であり、 ＤがVal 、Ile またはTbg であり、 Ｒ1 が1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、1-メチル
プロピル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
1-メチルシクロペンチル、NMe2、NEt2、ピロリジノまた
はモルホリノであり、 Ｒ2 が水素であり、かつＲ3 がメチル、エチル、1-メチ
ルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、2-プロペニ
ルまたはベンジルであり、かつＲ2 及びＲ3 を有する炭
素原子が(R)-配置を有し、またはＲ2 及びＲ3 が夫々独
立にメチルまたはエチルであり、またはＲ2 及びＲ
3 が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形
成し、かつＥがNHR9( 式中、Ｒ9 が2-メチルプロピル、
2,2-ジメチルプロピル、1(R),2,2- トリメチルプロピ
ル、1,1,2,2-テトラメチルプロピル、1(R)- エチル-2,2
- ジメチルプロピル、2-(R,S)-メチルブチル、2,2-ジメ
チルブチル、3,3-ジメチルブチル、1(R),2,2- トリメチ
ルブチル、1(R),3,3- トリメチルブチル、2-エチルブチ
ル、2,2-ジエチルブチル、2-エチル-1(R)-メチルブチ
ル、2-エチル-2- メチルブチル、1(R)- エチル-3,3- ジ
メチルブチル、2,2-ジメチルペンチル、シス- またはト
ランス-2- メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシクロ
ヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである）であり、
またはＥがNHNR10R11(式中、R10 が水素、メチルまたは
エチルであり、かつR11 が1,1-ジメチルエチルである）
であり、またはＥがNHCH(R12)-Z (R12を有する炭素原子
が(S) 配置を有し、R12 が1,1-ジメチルエチル、1-メチ
ルプロピル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル
またはシクロヘキシルメチルであり、かつＺがCH2OH 、
C(O)OH、C(O)NH2 またはC(O)OR13( 式中、R13 がメチ
ル、エチルまたはプロピルである）である）である請求
項２に記載のペプチドまたはその治療上許される塩。 - 【請求項４】Ａ及びＢが一緒にブチルアミノカルボニ
ル、1-メチルエチルアミノカルボニル、1-メチルプロピ
ルアミノカルボニル、1-エチルプロピルアミノカルボニ
ル、1,1-ジメチルブチルアミノカルボニル、1-エチルブ
チルアミノカルボニル、1-プロピルブチルアミノカルボ
ニル、1-エチルペンチルアミノカルボニル、1-ブチルペ
ンチルアミノカルボニル、2-エチルブチルアミノカルボ
ニル、2-エチルペンチルアミノカルボニル、1-メチル-1
- プロピルブチルアミノカルボニル、1-エチル-1- プロ
ピルブチルアミノカルボニル、1,1-ジプロピルブチルア
ミノカルボニル、(1- プロピルシクロペンチル) アミノ
カルボニル、(1- プロピルシクロヘキシル) アミノカル
ボニル、1-(2- プロペニル)-3-ブテニルアミノカルボニ
ル、1-メチル-1-(2-プロペニル)-3-ブテニルアミノカル
ボニル及び1-エチル-1-(2-プロペニル)-3-ブテニルアミ
ノカルボニルの群から選ばれた飽和または不飽和アルキ
ルアミノカルボニルを形成し、 ＤがVal 、Ile またはTbg であり、 Ｒ1 が1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、1-メチル
プロピル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチル- プロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、1-メチルシクロペンチル、NMe2、NEt2、ピロリジノ
またはモルホリノであり、 Ｒ2 が水素であり、かつＲ3 がメチル、エチル、1-メチ
ルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、2-プロペニ
ルまたはベンジルであり、かつＲ2 及びＲ3 を有する炭
素原子が(R)-配置を有し、またはＲ2 及びＲ3 が夫々独
立にメチルまたはエチルであり、またはＲ2 及びＲ
3 が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形
成し、かつＥがNHR9( 式中、Ｒ9 が2-メチルプロピル、
2,2-ジメチルプロピル、1(R),2,2- トリメチルプロピ
ル、1,1,2,2-テトラメチルプロピル、1(R)- エチル-2,2
- ジメチルプロピル、2-(R,S)-メチルブチル、2,2-ジメ
チルブチル、3,3-ジメチルブチル、1(R),2,2- トリメチ
ルブチル、1(R),3,3- トリメチルブチル、2-エチルブチ
ル、2,2-ジエチルブチル、2-エチル-1- メチルブチル、
2-エチル-2- メチルブチル、1(R)- エチル-3,3- ジメチ
ルブチル、2,2-ジメチルペンチル、シス- またはトラン
ス-2- メチルシクロヘキシル、2,2-ジメチルシクロヘキ
シルまたはシクロヘキシルメチルである）であり、また
はＥがNHNR10R11(式中、R10 が水素、メチルまたはエチ
ルであり、かつR11 が1,1-ジメチルエチルである）であ
り、またはＥがNHCH(R12)-Z (R12を有する炭素原子が
(S) 配置を有し、R12 が1,1-ジメチルエチル、1-メチル
プロピル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピルま
たはシクロヘキシルメチルであり、かつＺがCH2OH 、C
(O)OH、C(O)NH2 またはC(O)OR 13( 式中、R13 がメチ
ル、エチルまたはプロピルである）である）である請求
項２に記載のペプチドまたはその治療上許される塩。 - 【請求項５】Ａがフェニルプロピオニル、2-( フェニル
メチル)-3-フェニルプロピオニルまたはベンジルアミノ
カルボニルであり、 Ｂが(N-Me)Val であり、 ＤがTbg であり、 Ｒ1 が1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、1-メチル
プロピル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルま
たは1-メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2 が水素であり、かつＲ3 がメチル、エチル、1-メチ
ルエチル、プロピルまたはベンジルであり、かつＲ2 及
びＲ3 を有する炭素原子が(R)-配置を有し、またはＲ2
及びＲ3 が夫々独立にメチルまたはエチルであり、また
はＲ2 及びＲ3 が、それらが結合される炭素原子と一緒
になって、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロ
ヘキシルを形成し、かつＥがNHR9( 式中、Ｒ9 が2,2-ジ
メチルプロピル、1(R),2,2- トリメチルプロピル、1(R)
- エチル-2,2- ジメチルプロピル、2,2-ジメチルブチル
または1(R)- エチル-3,3- ジメチルブチルである）であ
り、またはＥがNHCH(R12)-Z (R12を有する炭素原子が
(S) 配置を有し、R12 が2,2-ジメチルプロピルであり、
かつＺがCH 2OH 、C(O)OH、C(O)NH2 またはC(O)OR13( 式
中、R13 がメチル、エチルまたはプロピルである）であ
る）である請求項３に記載のペプチドまたはその治療上
許される塩。 - 【請求項６】Ａ及びＢが一緒に1-エチルプロピルアミノ
カルボニル、1-エチルブチルアミノカルボニル、1-プロ
ピルブチルアミノカルボニル、2-エチルペンチルアミノ
カルボニル、1-メチル-1- プロピルブチルアミノカルボ
ニル、1-エチル-1- プロピルアミノカルボニル、1,1-ジ
プロピルブチルアミノカルボニル、(1- プロピルシクロ
ペンチル) アミノカルボニル、1-(2- プロペニル)-3-ブ
テニルアミノカルボニル及び1-エチル-1-(2-プロペニ
ル)-3-ブテニルアミノカルボニルの群から選ばれた飽和
または不飽和アルキルアミノカルボニルを形成し、 ＤがTbg であり、 Ｒ1 が1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、1-メチル
プロピル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルま
たは1-メチルシクロペンチルであり、 Ｒ2 が水素であり、かつＲ3 がメチル、エチル、1-メチ
ルエチル、プロピルまたはベンジルであり、かつＲ2 及
びＲ3 を有する炭素原子が(R)-配置を有し、またはＲ2
及びＲ3 が夫々独立にメチルまたはエチルであり、また
はＲ2 及びＲ3 が、それらが結合される炭素原子と一緒
になって、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロ
ヘキシルを形成し、かつＥがNHR9( 式中、Ｒ9 が2,2-ジ
メチルプロピル、1(R),2,2- トリメチルプロピル、1(R)
- エチル-2,2- ジメチルプロピル、2,2-ジメチルブチル
または1(R)- エチル-3,3- ジメチルブチルである）であ
り、またはＥがNHCH(R12)-Z (R12を有する炭素原子が
(S) 配置を有し、R12 が2,2-ジメチルプロピルであり、
かつＺがCH 2OH 、C(O)OH、C(O)NH2 またはC(O)OR13( 式
中、R13 がメチル、エチルまたはプロピルである）であ
る）である請求項４に記載のペプチドまたはその治療上
許される塩。 - 【請求項７】PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH
(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)- γMeロイシノール、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)
C(O)-Asp(cyPn)- γMeLeu-OH、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)
C(O)-Asp(cyPn)- γMeLeu-NH2 、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)
C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH ｛CH2C(O)-(
シクロペンチル) ｝C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)
C(O)-Asp｛(R)-Me｝-NHCH2CMe3、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NHCH2CMe3 、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH｛CH2C(O)-( ピロリジノ)
｝C(O)-Asp(cyPn)- γMeロイシノール、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-γMeLeu-OH、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-γMeLeu-NH2 、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)CO-Asp(cyP
n)-γMeロイシノール、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH｛CH2C(O)-( シクロペンチ
ル) ｝C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp
｛(R)-Me｝-NHCH2CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-γMeLeu-OH、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-γMeロイシノール、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NHCH2CMe3 、 (1- プロピルシクロペンチル) アミノカルボニル-Tbg-C
H2-(R)-CH(CH2C(O)CMe 3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH｛CH2C(O)-( シクロペンチ
ル) ｝C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)Me3)C(O)-Asp(cyP
n)-NH-(R)-CH(Me)CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NHCH2CMe2Et 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NHCH2-(R,S)-CH(Me)Et、 EtPr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp
(cyPn)-NHCH2CHEt2、 MePr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp
(cyPn)-NHCH2CMe2Et 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NHNHCMe3、 Me(CH2=CHCH2)2-CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)
C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 MePr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(c
yPn)-NHCH2CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NHCH2-( シクロヘキシル) 、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(c
yPn)-NHCH2CMe3、 (CH2=CHCH2)2-CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C
(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 、 Bu2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NHCH2CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NH-(S)-CH(CMe3)CH2OH、 Me2PrCNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(c
yPn)-NHCH2CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NHCH2CEt2Me 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NHCMe2CMe3、 (CH2=CHCH2)2-CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C
(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Me)CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NH-(R)-CH(Me)C(Me)2Et 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-シス-NH-(2- メチルシクロヘキシル) 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-トランス-NH-(2-メチルシクロヘキシル) 、 (R,S)-EtPrCH-NHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C
(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe 3 、 (R,S)-EtBuCH-NHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C
(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe 3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NH-(R)-CH(Et)CMe 3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NH-(2,2-ジメチルシクロヘキシル) 、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(c
yPn)-NH-(R)-CH(Me)CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NHCH2CMe2Pr 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NH-(R)-CH(Me)CH2CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NHCH2CH2CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NH-(R)-CH(Pr)CMe 3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NH-(2,2-ジメチルシクロペンチル) 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NH-N(Me)CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NHCH2CEt3 、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(c
yPn)-NH-(R)-CH(Et)CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NH-(R)-CH(Me)CHEt2、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NHN(Et)CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CHMe2)C(O)-Asp(c
yPn)-NHCH2CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CH2CMe3)C(O)-Asp
(cyPn)-Leu-OH 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH｛CH2C(O)-( シクロヘキシ
ル) ｝C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH｛CH2C(O)-( シクロブチ
ル) ｝C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp
｛(R)-アリル｝-NHCH2CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp
｛(R)-Pr｝-NHCH2CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe2Et)C(O)-Asp
(cyPn)-NHCH2CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH｛CH2C(O)-(1- メチル- シ
クロペンチル) ｝C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 Pr2CHNHC(O)-NH-(S)-CH(CMe2Et)-C(O)-CH2-(R)-CH(CH2C
(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Me)CMe3、及び Pr2CHNHC(O)-Val-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NH-(R)-CH(Me)CMe 3 からなる群から選ばれた請求項１に記載のペプチド。 - 【請求項８】 抗ヘルペスウイルス有効量の請求項１に
記載のペプチド、またはその治療上許される塩、及び医
薬上または獣医薬上許される担体を含むことを特徴とす
る医薬組成物。 - 【請求項９】 請求項１に記載のペプチド、またはその
治療上許される塩、及び局所適用に適した生理学上許さ
れる担体を含むことを特徴とする化粧用組成物。 - 【請求項１０】 哺乳類に抗ヘルペスウイルス有効量の
請求項１に記載のペプチド、またはその治療上許される
塩を投与することを特徴とする哺乳類のヘルペスウイル
ス感染症の治療法。 - 【請求項１１】 ヘルペスウイルスをヘルペスウイルス
リボヌクレオチドレダクターゼ抑制量の式１のペプチ
ド、またはその治療上許される塩と接触させることを特
徴とするヘルペスウイルスの複製の抑制方法。 - 【請求項１２】 医薬上または獣医薬上許される担体、
及び有効量の抗ウイルスヌクレオシド類縁体またはその
治療上許される塩と、請求項１に記載のリボヌクレオチ
ドレダクターゼ抑制ペプチドまたはその治療上許される
塩の組み合わせを含むことを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項１３】 ヌクレオシド類縁体が式２ 【化１】 （式中、R14 は水素、ヒドロキシまたはアミノである）
の化合物、またはその治療上許される塩である請求項12
に記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】 抗ウイルスヌクレオシド類縁体がビダ
ラビン、イドクスリジン、トリフルリジン、ガンシクロ
ビア、エドクスジン、ブロバビア、フィアシタビン、ペ
ンシクロビア、ファムシクロビア及びロシクロビアの群
から選ばれる請求項12に記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】 哺乳類に有効量の抗ウイルスヌクレオ
シド類縁体またはその治療上許される塩と、請求項１に
記載の式１のリボヌクレオチドレダクターゼ抑制ペプチ
ドまたはその治療上許される塩の組み合わせを投与する
ことを特徴とする哺乳類のヘルペスウイルス感染症の治
療法。 - 【請求項１６】 ヌクレオシド類縁体及び式１のペプチ
ドを連続的または同時に投与する請求項15に記載の方
法。 - 【請求項１７】 その組み合わせを局所投与する請求項
15に記載の方法。 - 【請求項１８】 抗ウイルスヌクレオシド類縁体がアシ
クロビア、6-デオキシアシクロビア、2,6-ジアミノ-9-
｛(2- ヒドロキシエトキシ) メチル｝プリン、ビダラビ
ン、イドクスリジン、トリフルリジン、ガングシクロビ
ア、エドクスジン、ブロバビア、フィアシタビン、ペン
シクロビア、ファムシクロビア及びロシクロビアの群か
ら選ばれる請求項15に記載の方法。 - 【請求項１９】 哺乳類に有効量の請求項８に記載の医
薬組成物を投与することを含む哺乳類の１型または２型
単純ヘルペスウイルス感染症の治療法であって、 その組成物の式１のペプチドが、 PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)
C(O)-Asp(cyPn)- γMeロイシノール、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-γMeLeu-OH、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-γMeロイシノール、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NH2CH2CMe3、 (1- プロピルシクロペンチル) アミノカルボニル-Tbg-C
H2-(R)-CH(CH2C(O)CMe 3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH｛CH2C(O)-( シクロペンチ
ル) ｝C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NH-(R)-CH(Me)CMe 3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cy
Pn)-NHCH2CMe2Et 、 EtPr2CHNC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-NHCH2
CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-NHCH2C
Et2Me 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-NH-(R)
-CH(Et)CMe3 、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-NH-
(R)-CH(Me)CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-NH-(R)
-CH(Me)CH2CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-NH-(R)
-CH(Pr)CMe3 、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-NHCH2C
Et3 、 EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-NH-
(R)-CH(Et)CMe3、 Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-NH-(R)
-CH(Me)CHEt2、及び Pr2CHNHC(O)-NH-(S)-CH(CMe2Et)C(O)-CH2-(R)-CH(CH2C
(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Me)CMe3 からなる群から選ばれることを特徴とする１型または２
型単純ヘルペスウイルス感染症の治療法。 - 【請求項２０】a)ペプチドの配列の順序で、アミノ酸ま
たは誘導アミノ酸残基、そしてペプチドの非ペプチドフ
ラグメントを段階的にカップリングし、そのカップリン
グにおいて、 i)残基またはフラグメントの反応性側鎖基を適当な保護
基で保護して、段階的カップリングの完結後に保護基を
最終的に除去するまで化学反応がその部位で起こること
を防止し； ii) カップリング反応体のα- アミノ基をα- アミノ保
護基により保護し、その間にその反応体の遊離カルボキ
シ基が第二反応体の遊離α- アミノ基とカップリング
し、（そのα- アミノ保護基は選択的に除去されてその
後のカップリング工程をそのα- アミノ基で行わせるこ
とができるものである）；そして iii)アミノ酸残基またはペプチドフラグメントのC-末端
カルボキシル基（これは保護されたペプチドのC-末端官
能基になるべきである）が存在する場合、これを適当な
保護基で保護し、（これは、ペプチドに所望されるアミ
ノ酸配列が組み立てられた後まで化学反応がその部位で
起こることを防止する）；そして b)カップリングの完結時に、保護基を除去し、必要によ
り、通常のトランスフォーメーションを行って請求項１
に記載のペプチドを得；所望により、そのペプチドを治
療上許される塩に変換することを特徴とする請求項１に
記載のペプチド、またはその治療上許される塩の調製
法。
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