HU211926A9 - Izosteric antiherpes peptide derivatives - Google Patents
Izosteric antiherpes peptide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU211926A9 HU211926A9 HU95P/P00431P HU9500431P HU211926A9 HU 211926 A9 HU211926 A9 HU 211926A9 HU 9500431 P HU9500431 P HU 9500431P HU 211926 A9 HU211926 A9 HU 211926A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cme
- tbg
- asp
- cypn
- chnhc
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 128
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 title description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 76
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 17
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 3
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 175
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 19
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 18
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 12
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 11
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 11
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 206010019972 Herpes viral infections Diseases 0.000 claims description 7
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 claims description 7
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 claims description 7
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 7
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 4
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- GIMSJJHKKXRFGV-BYPJNBLXSA-N 4-amino-1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GIMSJJHKKXRFGV-BYPJNBLXSA-N 0.000 claims description 3
- FBHWXSOQXQBXER-UHFFFAOYSA-N 9-[1,3-di(propan-2-yloxy)propan-2-yloxymethyl]purin-2-amine Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COC(COC(C)C)COC(C)C)C=NC2=C1 FBHWXSOQXQBXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GCQYYIHYQMVWLT-HQNLTJAPSA-N Sorivudine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 GCQYYIHYQMVWLT-HQNLTJAPSA-N 0.000 claims description 3
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 claims description 3
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950003564 fiacitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 claims description 3
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 claims description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 3
- 229950002956 rociclovir Drugs 0.000 claims description 3
- 229950009279 sorivudine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 claims description 3
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 claims description 3
- LDRFQSZFVGJGGP-GSVOUGTGSA-N 3-hydroxy-L-valine Chemical compound CC(C)(O)[C@H](N)C(O)=O LDRFQSZFVGJGGP-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVNCNSJFMMFHPL-GSVOUGTGSA-N L-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- OKQHSIGMOWQUIK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminopurin-9-yl)methoxy]ethanol Chemical compound NC1=NC=C2N=CN(COCCO)C2=N1 OKQHSIGMOWQUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JRYGZNYPZVRTEK-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)N1CCCC1N(C)C Chemical compound CCN(CC)N1CCCC1N(C)C JRYGZNYPZVRTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 11
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 4
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxymethanone Chemical compound CC(C)(C)O[C]=O NBKZGRPRTQELKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VLNUTKMHYLQCQB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpentan-3-one Chemical compound CCC(=O)C(C)(C)C VLNUTKMHYLQCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003581 cosmetic carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019262 disodium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002526 disodium citrate Substances 0.000 description 2
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 125000004031 fumaroyl group Chemical group C(\C=C\C(=O)*)(=O)* 0.000 description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AMPAXTYEPWSMRE-UHFFFAOYSA-N spiro[4.4]nonane-2,3,4-trione Chemical compound O=C1C(=O)C(=O)CC11CCCC1 AMPAXTYEPWSMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- OCJXWXGVDQCFJW-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4,4-dimethylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](N)CO OCJXWXGVDQCFJW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](N)C(O)=O LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- IXLUUORVBOXZGB-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-3-ethylpentanoate Chemical compound CCC(CC)[C@H](N)C(O)=O IXLUUORVBOXZGB-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KSPIYJQBLVDRRI-GDVGLLTNSA-N (2s)-3-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CCC(C)[C@H](NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 1
- SCBAKEBYTBPEHI-QMDUSEKHSA-N (3r)-2,2-dimethyl-n-[(1r)-1-phenylethyl]pentan-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](C(C)(C)C)N[C@H](C)C1=CC=CC=C1 SCBAKEBYTBPEHI-QMDUSEKHSA-N 0.000 description 1
- YBUPWRYTXGAWJX-RXMQYKEDSA-N (4s)-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)[C@H]1COC(=O)N1 YBUPWRYTXGAWJX-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- KSSQYRKIMWTEME-SNAWJCMRSA-N (e)-5,5-dimethyl-4-oxohex-2-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)\C=C\C(O)=O KSSQYRKIMWTEME-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEMWUHCKKDPRSK-UHFFFAOYSA-N (ne)-n-diazo-2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(=O)(=O)N=[N+]=[N-])C(C(C)C)=C1 AEMWUHCKKDPRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRDOTNXXWNPLHY-SCSAIBSYSA-N 1-[(s)-amino(carboxy)methyl]cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1(C(O)=O)CCC1 IRDOTNXXWNPLHY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- VFXFSRZDPBGGSR-RXMQYKEDSA-N 1-[(s)-amino(carboxy)methyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1(C(O)=O)CCCC1 VFXFSRZDPBGGSR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- QQHWDJKNVMVDEI-SNVBAGLBSA-N 1-[2-oxo-2-[(4s)-2-oxo-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-3-yl]ethyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)[C@H]1COC(=O)N1C(=O)CC1(C(O)=O)CCCC1 QQHWDJKNVMVDEI-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 125000006433 1-ethyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ATQUFXWBVZUTKO-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopentene Chemical compound CC1=CCCC1 ATQUFXWBVZUTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNTGYJSOUMFZEP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methylphenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1C WNTGYJSOUMFZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MJTTZPPXKNHJBG-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanatopentane Chemical compound CCC(CC)N=C=O MJTTZPPXKNHJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXACCRVHOAJKBF-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanatoheptane Chemical compound CCCC(CCC)N=C=O MXACCRVHOAJKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSIHSMGFXJNCEG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 GSIHSMGFXJNCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073931 Genital herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMDAVSSIQLXONL-ZBHICJROSA-N NC1[C@@H](CCC1)CC(=O)O Chemical compound NC1[C@@H](CCC1)CC(=O)O IMDAVSSIQLXONL-ZBHICJROSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N cyclodrine Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- CPZVJYPXOWWFSW-VAWYXSNFSA-N dibenzyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)/C=C/C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CPZVJYPXOWWFSW-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDIBGOQYKSZTB-VOTSOKGWSA-N ethyl (e)-5,5-dimethyl-4-oxohex-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)C(C)(C)C PKDIBGOQYKSZTB-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- CLJMMQGDJNYDER-UHFFFAOYSA-N heptan-4-amine Chemical compound CCCC(N)CCC CLJMMQGDJNYDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIGIWEGXTTUCIQ-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-diphenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N)C1=CC=CC=C1 RIGIWEGXTTUCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N magnesium;ethanolate Chemical compound [Mg+2].CC[O-].CC[O-] XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phosphanylmethanamine Chemical compound CN(C)P KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- DDPWVABNMBRBFI-UHFFFAOYSA-N tert-butylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NN DDPWVABNMBRBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány antivirális tulajdonságokkal rendelkező peptidszármazékokra és vírusfertőzések kezelésére történő felhasználásukra vonatkozik. Pontosabban, a találmány tárgyát herpeszvírusok ellen aktivitást mutató peptidszármazékok (a továbbiakban „peptidek”), a peptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a peptidek herpeszvírusok replikációjának megakadályozására és a herpeszfertőzések kezelésére való alkalmazási módszerei képezik.
A találmány háttere
A herpeszvírusok emberi és állati betegségek széles skáláját okozzák. Például az I és 2 típusú herpesz szimplex vírusok (HSV-1 és HSV-2) felelősek a náthakiütésekért (herpes labiális) és az ivarszerveken kialakuló herpeszfertőzésekért; a varicella zoster vírus (VZV) okozza a csirkehimlőt és az övsömört, az Epstein-Barr vírus pedig mononucleosis fertőzéseket okoz.
Az elmúlt két évtizedben a purin- és pirimidin-nukleozid analógoknak nevezett vegyületek csoportjára fordították a legnagyobb figyelmet a herpeszvírus fertőzések kezelésére szolgáló új terápiás szerek kutatásában tevékenykedők. Ennek eredményeként néhány nukleozid analógot fejlesztettek ki vírusellenes szerként. Mind a mai napig a legeredményesebb az acyclovir, amelyet a nemi szerveken kialakuló herpesz szimplex fertőzések kezelésére választottak ki.
Mindazonáltal, néhány fontos eredmény ellenére, a herpeszvírus-fertőzések kezelésére szolgáló hatásos és biztonságos terápiás szerek iránt folyamatos igény van. E terület jelenlegi terápiás szereinek áttekintésére vonatkozólag lásd M. C. Nahata. „Antiviral Drugs: Pharmacokinetícs. Adverse Effects and Therapeutic Use [J. Pharm. Technoi, 3. 100 (1987)] közleményét.
Jelen bejelentés herpeszvírus ellenes hatással rendelkező peptidszármazékok egy csoportját ismerteti. Ezeknek a herpeszvírus-ellenes peptideknek a szelektív hatása széles biztonsággal párosul, és ez a peptideket a herpesz fertőzések elleni küzdelem kívánatos szereivé teszi.
A következő irodalmi közlemények olyan peptideket vagy peptidszármazékokat adnak meg. amelyek herpeszellenes hatással rendelkeznek:
Β. M. Dutia és mtsai.. Natúré, 321, 439 (1986);
E. A. Cohen és mtsai.. Natúré, 321, 441 (1986);
J. H. Subak-Sharpe és mtsai., 2 185 024 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés, közzétéve: 1987. július 08.;
P. Gaudreau és mtsai.. J. Bioi. Chem., 262, 12 413 (1987);
E. A. Cohen és mtsai., 4 795 740 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1989. január 03.;
R. Freidinger és mtsai., 4 814 432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1989. márc. 21,;
V. M. Garskey és mtsai., 4 837 304 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1989. június 06,;
R. Colonno és mtsai., 4 845 195 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1989. július 04.;
P. Gaudreau és mtsai., J. Med. Chem., 33, 723 (1990);
J. Adams és mtsai., 408 973 számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve; 1991. január 23.;
P. L. Beaulieu és mtsai., 411 332 számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve: 1991. február 06.;
J. Adams és mtsai., 411 333 számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve: 1991. február 06.;
J. Adams és mtsai., 411 334 számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve: 1991. február 06.;
R. L. Tolman és mtsai,, 412 595 számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve: 1991. február 13.;
W. T. Ashton és mtsai., 438 873 számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve: 1991. július 31.;
P. L. Beaulieu és mtsai., 461 546 számú európai szabadalmi bejelentés, közzétéve: 1991. december 18.; és P. Gaudreau és mtsai., J. Med. Chem., 35, 346 (1992).
A jelen találmány tárgyát képező peptidek az előző közleményekben ismertetett peptidektől jellemző szerkezeti és biológiai különbségek alapján határolhatók el.
Egy jelentős szerkezeti jellemző, amely megkülönbözteti a találmány tárgyát képező peptideket a szokásos peptidektől az, hogy egy belső amid-csoport helyett egy keto-metiléncsoportot tartalmaznak. Ennélfogva a találmány szerinti peptideket keto-metílén ízosztereknek lehet tekinteni.
A továbbiakban használt rövidítéseket és jelzéseket a „Találmány megvalósításának részletes leírása” című részben definiáljuk.
A találmány összefoglalása
A jelen találmány tárgyát az (1) általános képletű peptidek - amelyek képletében
A jelentése fenil-(rövid szénláncú) alkanoilcsoport; az aromás részen egy rövid szénláncú alkil-. amino-, hidroxi- vagy rövid szénláncú alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált fenil-(rövtd szénláncú) alkanoil-csoport; fenilcsoporttal vagy a rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxi- és rövid szénláncú alkoxicsoport által alkotott csoportból választott szubsztituenssel monoszubsztituált fenil-csoporttal diszubsztituált rövid szénláncú alkanoil-csoport; vagy {[fenil-(rövid szénláncú alkil)]-amino]-karbonil-csoport; és
B jelentése -N(CH3)-CHR4C(O>- általános képletű csoport, amelyben
R4 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; vagy
A és B együtt egy R5-NH-C(O)- általános képletű. telített vagy telítetlen alkil-amino-karbonil-csoportot képeznek, amelyben
R5 jelentése 2-10 szénatomos alkil-, kisebb cikloalkil-, 1-(rövid szénláncú alkil)-(kisebb cikloalkil)-, l-aIlil-3-butenil-, 1-allil-l-metiI-3-butenilvagy 1-allil-l-etil-3-butenil-csoport;
D jelentése -NH-CHR6C(O)- általános képletű csoport, amelyben
R6 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy karboxi-, hidroxi-, merkapto- vagy (benzil-oxi)csoporttal monoszubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport;
HU 211 926 A9
R1 jelentése rövid szénláncű alkil-, kisebb cikloalkil-,
1-(rövid szénláncú alkil)-(kisebb cikloalkilj-csoport vagy olyan -NR7RS általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
R8 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport-; vagy R7 és R8 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy 4-metil-piperazino-csoportot képeznek;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R2 jelentése hidrogénatom, és
R3 jelentése rövid szénláncú alkenil- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; vagy
R2 és R3 egy kisebb cikloalkilcsoportot képeznek azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak; és E jelentése -NHR7 általános képletű csoport, amelyben
R9 jelentése 4-9 szénatomos alkilcsoport; kisebb cikloalkilcsoport-, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkil-(kísebb cikloalkil)-csoporttal monoszubsztituált vagy diszubsztituált kisebb cikloalkilcsoport; vagy
E jelentése -NHNRl0Rn általános képletű csoport, amelyben
R10jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport. és
R11 jelentése 4-9 szénatomos alkilcsoport; vagy E jelentése -NHCH(RI2)-Z általános képletű csoport, amelyben
R12 jelentése 4-9 szénatomos alkilcsoport, kisebb cikloalkil- vagy (kisebb cikloalkil)-(rövid szénláncú alkil (-csoport, és
Z jelentése hidroxi-metil-. karboxi-, karbamoilcsoport vagy -C(O)OR]? általános képletű csoport. amelyben
R13 jelentése rövid szénláncű alkilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóik képezik.
A jelen találmány tárgyát képező (1) általános képletű peptidek egy előnyös csoportja az, amelyek képletében
A jelentése fenil-(rövid szénláncú alkanoil)-; (4-amino-fenil)-(rövid szénláncú alkanoil)-; (4-halogénfenil)-(rövid szénláncú alkanoil)-; (4-hidroxi-fenil)-(rövid szénláncú alkanoil)-; [4-(rövid szénláncú alkoxij-fenil]-(rövid szénláncú alkanoil)-; fenil-, 4-halogén-fenil- vagy 4-(rövid szénláncú alkoxí)fenil-csoporttal diszubsztituált rövid szénláncú alkanoil-; vagy [fenil-(rövid szénláncú alkil)]-karbamoil-csoport; és
B jelentése (N-Me)-Val-, (N-Me)-Ile- vagy (NMe)-Tbg- képletű csoport; vagy
Aés B együtt R5-NH-C(O)- általános képletű telített vagy telítetlen alkil-karbamoil-csoportot képeznek, amelyben
R5 jelentése az előbb megadott;
D jelentése (S)-2-amino-3-hidroxi-3-metil-vajsav vagy (R)-2-amino-3-merkapto-3-metil-vajsav aminosav-maradéka, vagy a Val-, He-, Tbg- és β-EtNva közül választott egyik aminosav-maradék;
R1 jelentése rövid szénláncú alkil-, kisebb cikloalkil-,
1-(rövid szénláncú alkil)-(kisebb cikloalkil)-, dimetil-amino, dietil-amino-, pirrolidino- vagy morfolino-csoport;
R2 és R3 jelentése az előbb megadott; és
E jelentése -NHR9 általános képletű csoport, amelyben
R9 jelentése 4-9 szénatomos alkil-, kisebb cikloalkil-, rövid szénláncú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált kisebb cikloalkilcsoport; vagy (rövid szénláncú alkil)-(kisebb cikloalkil); vagy
E jelentése -NHNR10R általános képletű csoport, amelyben
R10 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és
R jelentése 4-9 szénatomos alkilcsoport; vagy E jelentése -NHCH(R12)-Z általános képletű csoport, amelyben
R12 jelentése 4-9 szénatomos alkil- vagy (kisebb cikloalkilj-metilcsoport, és
Z jelentése az előbb megadott; vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A jelen találmány tárgyát képező (1) általános képletű peptidek egyik előnyösebb csoportja az, amelyek képletében
A jelentése fenil-acetil-, fenil-propionil-, (4-amino-fenil)-propionil-, (4-fluor-fenil)-propíonil, (4-hidroxifenil)-propionil-, (4-metoxi-feniI)-propioniI-, 2(benzil)-3-fenil-propionil-, 2-(4-fluor-benzil)-3-(4fluor-fenil)-propionil-. 2-(4-metoxi-benzil)-3-(4metoxi-fenil)-propionil- vagy benzil-karbamoilcsoport;
B jelentése (N-Me)-Val- vagy (N-Me)-lle- csoport: D jelentése Val-, Ile- vagy Tbg-csoport;
R1 jelentése izopropil-, terc-butil-, 1-metil-propil-, 1,1dimetil-propil, 2,2-dimetil-propil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 1-metil-ctklopentil-, dimetilamino-, dietil-amino-, pirrolidinil- vagy morfolinocsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, és
R3 jelentése metil-, etil-, izopropil-, terc-butil-, propil-, allil- vagy benzilcsoport; és az R2 és R3 csoportokat hordozó szénatom R-konfigurációjú; vagy
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport; vagy
R2 és R3 egy ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot képez azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak; és
E jelentése -NHR9 általános képletű csoport, amelyben
R9 jelentése 2-metil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, 1 (R),2,2-trimetil-propil-, 1,1,2,2-tetrametil-propil-, 1 (R)-etil-2,2-dimetil-propil-, 2-(R,S)-metil-buúl-, 2,2-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1 (R),2,2-trimetil-bu ti I-, 1 (R),3,3-tri meti 1-butil-,
2-etil-butil-, 2,2-dietil-butil-, 2-etil- l(R)-metilbutil-, 2-etil-2-metil-butiI-, l(R)-etil-3,3-dime3
HU 211 926 A9 til-butil-, 2,2-dimetil-pentil-, cisz- vagy transz2-metil-ciklohexil-, 2,2-dimetil-ciklohexilvagy ciklohexil-metil-csoport; vagy
E jelentése -NHNR10 általános képletű csoport, amelyben
R10 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és
R jelentése terc-butilcsoport; vagy
E jelentése -NHCH(R12)-Z általános képletű csoport, amelyben az Rl2-es csoportot hordozó szénatom S-konfigurációjú, és
Rl2jelentése terc-butil-, 1-metil-propil-, 2-metilpropil-, 2,2-dimetil-propil- vagy ciklohexil-metil-csoport, és
Z jelentése hidroxi-metil-, karboxi-, karbamoilcsoport vagy -C(O)OR13 általános képletű csoport, amelyben
R'3 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport; vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A jelen találmány tárgyát képező (1) általános képletű peptidek egy másik előnyösebb csoportja az. amelyek képletében
A és B együtt egy telített vagy egy telítetlen alkil-karbamoil-csoportol képeznek a butil-karbamoil-, az izopropil-karbamoil-, az 1-metil-propil-karbamoil-, az 1-etil-propil-karbamoil-, az 1,1 -dimetil-butilkarbamoil-. az 1-etil-butil-karbamoil-, az 1-propilbutil-karbamoil-, az 1-etil-pentil-karbamoil-, az 1butil-pentil-karbamoil-, a 2-etil-butil-karbamoil-, a 2-etiI-pentil-karbamoil-, az I-metil-1-propil-butilkarbamoil-, az 1-elil-l-propil-butil-karbamoil-, az l.l-dipropil-butil-karbamoil-, az 1-propil-ciklopentil-karbamoil-. az 1-propil-ciklohexil-karbamoil-. az l-allil-3-butenil-karbamoil-, az 1 -metil-1 -allil-3butenil-karbamoil- és az 1 -etil-1 -allíl-3-butenil-karbamoilcsoport által alkotott csoportból; és
D. R1. R2. R3 és E jelentése az előbb megadott; vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A jelen találmány tárgyát képező (1) általános képletű peptidek egyik legelőnyösebb csoportja az. amelyek képletében
A jelentése fenil-propionil-. 2-benzil-3-fenil-propionil- vagy benzil-karbamoilcsoport;
B jelentése (N-Me)-Val-csoport;
D jelentése Tbg-csoport;
R1 jelentése izopropil-, terc-butil-, l-metil-propil-, 1,1dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy 1-metil-ciklopentilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, és
R3 jelentése metil-, etil-, izopropil-, propil- vagy benzilcsoport; és az R2 és R3 csoportokat hordozó szénatom R-konfigurációjú; vagy
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport; vagy
R2ésR3 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy ciklobutil-, eiklopentil- vagy ciklohexilcsoportot képeznek; és
E jelentése -NHR9 általános képletű csoport, amelyben
R9 jelentése 2,2-dimetil-propil-, l(R),2,2-trimeti]-propil-, l(R)-eül-2,2-dimetil-propil-, 2,2-dúnetil-butilvagy l(R)-etil-3,3-dimetil-butil-csoport; vagy
E jelentése -NHCH(RI2)-Z általános képletű csoport, amelyben az R12 csoportot hordozó szénatom Skonfigurációjú;
R12 jelentése 2,2-dimetil-propil-csoport; és Z jelentése hidroxi-metil-, karboxi-, karbamoilcsoport; vagy
-C(O)OR13 általános képletű csoport, amelyben R13 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport;
vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A jelen találmány tárgyát képező (1) általános képletű peptidek egy másik legelőnyösebb csoportja az, amelyek képletében
A és B együtt egy telített vagy telítetlen alkil-karbamoilcsoportot képeznek az 1-etil-propil-karbamoil-, 1-etil-butil-karbamoil-, 1-propil-butil-karbamoil-, az 1-etil-pentil-karbamoil-, az 1-metil-1-propil-butil-karbamoil-, az 1-etil-l-propil-karbamoil-, az 1,1-dipropil-butil-karbamoil-. az (1 -propil-ciklopentilj-karbamoil-, az l-allil-3-butenil-karbamoilés az l-etil-l-allil-3-butenil-karbamoilcsoport által alkotott csoportból; és
D, R*. R2, R3 és E jelentése az előbb megadott; vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A jelen találmány oltalmi körébe tartozik egy herpeszvírus ellen hatásos (1) általános képletű peptid vagy valamely terápiásán elfogadható sója hatásos mennyiségét és egy gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény is.
A jelen találmány oltalmi körébe tartozik egy (1) általános képletű peptidet vagy terápiásán elfogadható sóját és egy fiziológiásán elfogadható, helyi kezelésre alkalmas vivőanyagot tartalmazó kozmetikai készítmény is.
A jelen találmány oltalmi körébe tartozik egy emlős herpeszvírus-fertőzésének kezelésére szolgáló hatásos módszer, amely egy herpeszvírus-ellenes hatású (1) általános képletű peptid vagy valamely terápiásán elfogadható sója hatásos mennyiségének beadásából áll. Az oltalmi körbe tartozik még egy módszer a herpeszvírus replikációjának megakadályozására, amely a herpeszvírusnak egy herpeszvírus ribonukleotid reduktázt gátló (1) általános képletű peptid vagy valamely terápiásán elfogadható sójának hatásos mennyiségével történő érintkezésbe hozásából áll.
Az oltalmi körbe tartozik még továbbá egy emlős herpeszvírus-fertőzésének kezelésére szolgáló módszer is, amely egy herpeszvírus-ellenes (1) általános képletű peptid vagy valamilyen terápiásán elfogadható sója és egy vírusellenes nukleozid analóg kombinációjának hatásos mennyisége beadásából áll. A jelen találmány oltalmi körébe tartozik ezek kombinációit tartalmazó gyógyszerkészítmény is.
Az (1) általános képletű peptidek előállítására szolgáló eljárásokat a következőkben ismertetjük.
Az (1) általános képletű vegyület leírásánál használt elnevezések magyarázata a következő:
HU 211 926 A9
A „maradék” elnevezés egy aminosavból vagy aminosavszármazékból származó olyan csoportra vonatkozik. amely a megfelelő α-aminosav karboxilcsoportjának hidroxilcsoportja és az a-aminocsoport egy hidrogénjének eltávolítása által képződő csoportot jelent.
Általában az aminosavak és a védőcsoportok jelölésére használt rövidítések az IUPAC-IUB Comisson of Biological Nomenclature ajánlásain alapulnak [lásd European Journal of Biochemistry, 138, 9 (1984)]. Például a Val, Ile, Asp és Leu az L-valin, az L-izoleucin, az L-aszparaginsav és az L-leucin maradékait jelölik.
Az (1) általános képletű peptideknek a fő lineáris tengelyben (azaz a gerincben) lévő aszimmetriás szénatomjai S-konfigurációjúak, kivéve az A és az E csoportban lévő Z terminális csoportokat, de beleértve az R12 csoportot hordozó szénatomot, ahol E jelentése az előbbiekben meghatározott -NHCH(R'2)-Z általános képletű csoport. Előfordulnak azonban kivételek, például a -CH2C(O)-R' oldalláncot hordozó szénatom, amelyben R1 jelentése rövid szénláncú alkil-, kisebb cikloalkil- vagy l-(rövid szénláneú alkil)(kisebb cikloalkil l-csoport, és a D szimbólum R6 csoportja példájaként egy 2-merkapto-alkil-oldallánc. Az utóbbi két kivétel esetében a szénatomok R-konfigurációjúak.
Egy aminosav vagy aminosavszármazékok oldalláncúban lévő aszimmetriás szénatomok a terminális A és E csoportokban, ahol E jelentése az előbb megadottakkal azonos -NHR9 általános képletű csoport, Svagy R-konftgurációjúak lehetnek.
A „Me, „Et. ..Pr”, és „Bu” jelölések, metil-, etil-, propil. illetve butil-csoponokat jelentenek.
A„MeEt;C és „EtPr2C” jelölések például 1 -etil-1melil-propil-. illetve 1-etil-1-propil-butil-csoportot jelentenek.
A „Tbg” jelölés az íS)-2-amino-3,3-dimetil-vajsav aminosav-maradékát jelenti. A „Cpg” jelölés az (S)-2amino-ciklopentil-ecetsav aminosav-maradékát jelenti. A „yMeLeu az (S)-2-amino-4,4-dimetil-valeriánsav aminosav-maradékát jelenti. A „yMeLeucinol” jelölés az (S)-2-amino-4,4-dimetil-pentanol a-aminocsoportjából az egyik hidrogén eltávolításával kapott csoportot jelenti. A „B-EtNva” jelölés az (S)-2-amino-3-etil-valeriánsav aminosav-maradékát jelenti.
Egyéb itt használt jelölések a következők:
(N-Me)Val az (S)-3-metil-2-(metil-amino)-vajsav maradéka;
(N-Me)Ile az (S)-3-metil-2-(metil-amino)-valeriánsav maradéka;
(N-Me)Tbg az (S)-3-(metil-amino)-3,3-dimetilvajsav maradéka;
Asp(cyBu) az (S)-a-amino-l-karboxi-ciklobutilecetsav maradéka;
Asp(cyPn) az (S)-a-amino-l-karboxi-cikJopentilecetsav maradéka;
Asp{(R)-Me) a 3-(R)-metil-L-aszparaginsav, azaz az (S-(R*,S*)}-2-amino-3-metil-borostyánkősav maradéka;
Asp[(R)-Pr( a 3-(R)-propil-L-aszparaginsav, azaz az (S-(R*,S*)}-2-amino-3-propil-borostyánkősav maradéka és
Asp{(R)-allil}-a 3-(R)-allil-L-aszparaginsav, azaz az (S-(R*,S*)]-2-amino-3-allil-borostyánkősav maradéka.
A „halogén” elnevezés az itt használt értelemben a bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom közül kiválasztott egyik halogénatom.
Az itt használt értelemben a „2-10 szénatomos alkilcsoport” jelölés egyenes láncú és elágazó, 2-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, többek között etil-, butil-, 1-metil-propil-, Ι-etil-propil-, 1-propil-butil-, 2-propil-pentil-csoportot és hasonlókat jelent.
Az itt használt értelemben a „4-9 szénatomos alkilcsoport” jelölés egyenes láncú és elágazó, 4-9 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, többek között például 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, 2,2-dimetilpropil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 3,3-dimetil-butil-, 1etil-2,2-dimetil-butil- és 4,4-dimetil-pentil-csoportot jeleni.
Az itt használt értelemben a „rövid szénláncú alkil” jelölés önállóan vagy más csoporttal kombinálva, egyenes láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó és elágazó láncú,
3-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, többek közön metil-, etil-, propil-, butil-. hexil-, izopropil-, 1-metíl-propil-, 2-metil-propil- és terc-butil-csoportot jelent.
Az itt használt értelemben a „1-(rövid szénláncú alkil)-(kisebb cikloalkil)” jelölés az 1-es helyzetben egy rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált kisebb cikloalkilcsoportot, például 1-etil-ciklopropil- és 1propil-ciklohexil -csoportot jelent.
Az itt használt értelemben a „kisebb cikloalkil” jelölés önállóan vagy más csoporttal kombinálva, 3-6 szénatomot tartalmazó telített, ciklusos szénhidrogéncsoportokat, többek között ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoportot jelent.
Az itt használt értelemben a „rövid szénláncú alkenil jelölés egyenes láncú. 2-6 szénatomot tartalmazó csoportokat és 3-6 szénatomos elágazó láncú alkenilcsoportokat, többek között vinil-, l-propenil-. allil-,
1-metil-vinil-, 2-metil-l-propenil-, 2-metil-allil- és 2butenil-csoportot jelent.
Az itt használt értelemben a „rövid szénláncú alkoxi” jelölés 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes láncú alkoxicsoportokat és 3-4 szénatomot tartalmazó, elágazó láncú alkoxicsoportokat, többek között metoxi-. etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- és terc-butoxicsoportot jelent. Az utóbb említett gyök a közismert terc-butoxi-csoport.
Az itt használt értelemben a „fenil-(l—1 szénatomos) alkil” jelölés olyan fenil-alkilcsoportokat jelent, amelyekben az alkilrész egyenes láncú vagy elágazó, és 1—4 szénatomot tartalmaz, ilyen többek között a benzil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-metil-2-feniletil-, 3-fenil-propil-, 2-metil-2-fenil-etil[PhCH(CH3)CH2-], l-etil-2-feniI-etil-csoport [PhCH2CHC2H5-] és hasonlók.
Az itt használt értelemben a „rövid szénláncú alkanoil” jelölés, önállóan vagy más csoporttal kombinálHU 211 926 A9 va, egy olyan 1-oxo-alkilcsoporlot jelent, amelyben az 1-oxo-alkilrész egy egyenes láncú vagy elágazó, 2-6 szénatomot tartalmazó, 1-oxo-alkil csoport, például acetil-, propionil- (1-oxo-propil) és l-oxo-5-metil-hexil-csoport.
Az itt használt értelemben a „gyógyszerészetileg elfogadható hordozó” vagy „állatgyógyászalilag elfogadható hordozó” jelölés egy nem-toxikus, a hatóanyagra nézve általánosan inért olyan vivőanyagot jelent, amely nem rendelkezik a hatóanyaggal ellentétes hatással.
Az itt használt értelemben a „fiziológiásán elfogadható hordozó” jelölés egy olyan elfogadható kozmetikai hordozót jelent, amely egy vagy több olyan nem-toxikus kötőanyagot tartalmaz, amely nem reagál a hatóanyaggal, illetve nem csökkenti annak hatékonyságát.
Az itt használt értelemben az „állatgyógyászatilag elfogadható hordozó” jelölés egy olyan fiziológiásán elfogadható vivőanyagot jelent, amely háziállatok esetében alkalmas hatóanyag bevitelére, egy vagy több nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagot tartalmaz, amelyek nem reagálnak a hatóanyaggal. illetve nem csökkentik annak hatékonyságát.
Az itt használt értelemben a „hatásos mennyiség jelölés egy előre meghatározott mennyisége a vírusellenes anyagnak, azaz a hatóanyagnak a vírusok ellen in vivő elegendően hatásos mennyisége.
Az itt használt értelemben a „kapcsoló ágens” jelölés egy olyan ágenst jelent, amely egy aminosav vagy peptid szabad karboxilcsoportja és egy másik aminosav vagy peptid szabad aminocsoportja között alkalmas dehidratív kapcsolás végrehajtására, ezáltal új amidkötésjön létre a reaktánsok között. Hasonlóképpen az ilyen ágensek eredményezhetik a kapcsolást egy sav és egy alkohol között, ezáltal megfelelő észterek képződnek. Ezen ágensek megkönnyítik vagy elősegítik a dehidratív kapcsolást a karboxilcsoport aktiválása által. Az ilyen kapcsoló ágensek és aktivált csoportok leírásai többek között az általános peptidkémiai kézikönyvekben találhatók, például E. Schröder és K. L. Lúbke. „The Peptides”, Vol. 1, Academic Press, New York, N. Y„ 1965, 2-128. old. és K. D. Kopple, „Peptides and Amino acids”. W. A. Benjámin, Inc., New York, N. Y„ 1966., 33-51. old. Kapcsolódó ágensek a következők lehetnek: difenilfoszforil-amid, 1 ,l'-karbonil-diimidazol, diciklohexil-karbodiimid, N-hidroxi-szukcinimid vagy 1-hidroxi-benztriazol diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Egy nagyon célszerű és hasznos kapcsoló ágens a {[(benztriazol- l-il)-oxi]-trisz[(dimetil-amino)-foszfónium])-[hexafluoro-foszfát(V)] a B. Castro és mtsai.. [Tetrahedron Letters, 1219 (1975)] és D. Hudson, [J. Org. Chem., 53, 617 (1988)] által leírtak szerint, önmagában vagy 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében Még inkább célszerű és használatos kapcsoló ágens a kereskedelemből beszerezhető 2-(lH-benztriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urónium-[tetrafluoroborátíIII))].
Eljárás:
Az (1) általános képletű peptidek olyan módszerek szerint állíthatók elő, amelyek egyesítik magukban a peptidszintézisekben általánosan használt módszereket, például az aminosavszármazékok és/vagy peptidrészek klasszikus folyadékfázisú kapcsolási eljárásait. Ilyen módszereket írtak le például E. Schröder és K. Lübke [lásd előbb], a „The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology” (E. Gross és munkatársai, Eds., Academic Press, New York, N. Y„ 1979-1987, Volumes 1-8) kézikönyvsorozatban és J. M. Stewart és J. D. Young [„Solid Phase Peptid Synthesis”, (2. ed„ Pierce Chem. Co., Rockford, IL, USA, 1984)].
A fent említett eljárások közös vonása a különböző aminosav-csoportok vagy aminosavszármazékok (vagy ha szükséges a peptid nem peptid típusú) csoportjai reaktív oldallánc-funkcióinak megfelelő védőcsoportokkal történő védelme, amely megvédi az adott helyet egy kémiai reakciótól, míg végül a védőcsoportot eltávolítják. Egy aminosav vagy egy fragmens a-aminocsoportjának védelme is közös, amíg a meglévő részek reagálnak a karboxilcsoportnál, majd ezt követően az a-aminovédőcsoport szelektív eltávolítása álla) lehetőség nyílik abban a helyzetben a következő reakcióra. Másik közös vonás az aminosavesoport vagy peptidfragmens szénláncvégi karboxilcsoportjának - amely a peptid szénláncvégi funkciója - kezdeti védelme, egy megfelelő védőcsoporttal való ellátása, amely az adott helyet megvédi egy kémiai reakciótól, amíg a kívánt peptidszekvencia kialakítása után a védőcsoportot eltávolítjuk.
Az (1) általános képletű peptidek kulcsintermedierje egy (2) általános képletű vegyület, amely képletben W jelentése egy a-amino-védőcsoport, például terc-butoxi-karbonil- (Boc), benzil-oxi-karbonil- (Z) vagy 9fluorenil-metoxi-karbonil-csoport (Fmoc), és D és R1 jelentése az előzőekben megadottakkal azonos. A vegyület előállítható egy
W-D-CH2C(O)OCH2CH=CH2 általános képletű allil-észternek egy (rövid szénláncú alkil)-OC(O)CH=CHC(O)Rl általános képletű fumaroil-származékra történő Michael addícióval. így a
W-D-CH[C(O)OCH2CH=CH2]CH[CH2C(O)R,]C(O)O(rövid szénláncú alkil) általános képletű Michael-addukt képződik. Ezután az utóbbi vegyületet, összhangban R. Déziel eljárásával [Tetrahedron Lett. 28, 4371 (1987)], pirrolidin jelenlétében [tetrakisz-(trifenil-foszFin)-palládium]-mal és trifenil-foszfinnal reagáltatva, az allil-észter hidrolízisét követő dekarboxilezéssel a kulcsintermedier megfelelő alkil-észtere képződik. Ez utóbbi észter valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid vagy lítium-hidroxid jelenlétében végrehajtott hidrolízise a kulcsintermediert eredményezi diasztereoizomer keverékként.
Más módszer szerint a (2) általános képletű kulcsintermedier - amely képletben W és D jelentése az előző részben megadottakkal azonos, és
HU 211 926 A9
R1 jelentése -NR7R8 általános képletű csoport, amelyben
R7 és R8 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
R7 és R8 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy pimolidinil-, piperidino-, morfolino- vagy 4-metil-piperazinilcsoportot képezneka kővetkezőképpen állítható elő:
A korábban említett
W-D-CH2C(0)OCH2CH=CH2 általános képletű allil-észtert - amely képletben W és D jelentése az előzőekben megadottakkal azonos a Michael reakciók körülményeinek megfelelően egy
BzlOC(O)CH=CHC(O)OBzl képletű fumaroil-származékkal [(E)-fumársav-dibenzil-észter] reagáltatjuk a megfelelő
W-D-(RS)-CH]CH[C(O)OBzl)CH2C(O)OBzl}C(O)-OCH2CH=CH2 általános képletű Michael addukttá. Ez utóbbi adduktot pirrolidin jelenlétében, (tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium]-mal és trifenil-foszfinnal reagáltatva (Déziel; lásd fentebb), a
W-D-CH2-(R,S )-CH (CH2C(O)OBzl }C(O)OBzl általános képletű megfelelő dibenzil-észtert kapjuk. Majd ezt követően szénhordozós palládium-hidroxid jelenlétében végrehajtott hidrogenolízis a megfelelő dikarbonsavat eredményezi, amely feleslegben alkalmazott ecetsavanhidrid jelenlétében melegítve a megfelelő anhidriddé alakul. Az anhidrid piridin jelenlétében, megfelelő szekunder aminnal végzett reakciója regioizomerek keverékét eredményezi, amelyben túlsúlyban a
W-EH RS )-CH {CH,C( O)NR7R8) C(O)-OH általános képletű céltennék van. amelynek képletében W, D és -NR7R8 jelentése az előbb megadottakkal azonos. Ez utóbbi terméket benzil-észterré alakítjuk, és a képződő regioizomerek keverékét nagy hatékonyságú folyadékkromatográfiával elválasztva főtermékként a túlsúlyban lévő izomer képződik. Ez utóbbi termék szénhordozós palládium-hidroxid jelenlétében végrehajtott hidrogénezése eredményezi a (2) általános képletű kulcsintermediert. amely képletben W, D, R1 és -NR7R8 jelentése az előbb megadottakkal azonos.
Általánosan ezért az (1) általános képletű peptid előállítható a megfelelő aminosav vagy aminosav-csoportok és a peptid nem-peptid típusú részeinek (például a kulcsintermediereknek) - amelyek szükség esetén megfelelően védettek - a peptidszekvenciának megfelelő sorrendben való lépésenkénti kapcsolásával, és az adott esetben meglévő védőcsoportok eltávolításával, amelynek befejeztével az (1) általános képletű pepiidhez jutunk. A részletesebb eljárásokat a következő példák szemléltetik,
A jelen találmány tárgyát képező (1) általános képletű peptid valamilyen terápiásán elfogadható só formájában is nyerhető. Olyan esetben, ha egy speciális peptid egy bázisként funkcionáló csoporttal rendelkezik, a bázis szerves savakkal képzett sóira példák az ecetsavval, tejsavval, borostyánkősavval, metánszulfonsavval vagy para-toluolszulfonsavval, valamint a polimer savakkal, például csersavval vagy a (karboximetil)-cellulózzal képzett sók, továbbá szervetlen savakkal például hidrogén-halogenidekkel, így a hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy foszforsavval képzett sók. Kívánt esetben megfelelő ioncserélő gyantával történő kezelés segítségével egy bizonyos savaddíciós sót egy másik savval képzett savaddíciós sóvá lehet alakítani, például egy nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sóvá, az R. A. Boissonnas és mtsai. által leírt eljárás alapján [Helv. Chim. Acta, 43, 1849 (1960)].
Abban az esetben, ha egy speciális peptid egy vagy több szabad karboxilcsoporttal rendelkezik, a karboxilcsoport sóira példák a nátrium-, kálium- vagy kalciumkationokkal képzett sók vagy a szerves bázisokkal, például a trietil-aminnal vagy az N-metil-morfolinnal képzett sók.
Herpeszellenes aktivitás
Az (1) általános képletű peptidek vírusellenes aktivitását biokémiai, mikrobiológiai és biológiai eljárásokkal jellemezhetjük, amely eljárások ezen vegyületeknek az 1-es és 2-es típusú herpesz szimplex vírusok és más herpesz vírusok, például a varicella zoster vírus (VZV) és az Epstein Barr vírus (EBV) szaporodására gyakorolt gátló hatását mutatják ki.
A következő példákban az (1) általános képletű peptidek herpesz ribonukleotid reduktázra való gátló hatását mutatjuk be. Figyelemre méltó a herpesz ribonukleotid reduktáz speciális gátlásával kapcsolatban, hogy ezen peptidek viszonylag csekély vagy semmilyen hatást nem gyakorolnak a normál sejtszaporodáshoz szükséges, celuráris ribonukleotid reduktázra.
Az (1) általános képletű peptideknek a vírus replikációra gyakorolt gátló hatását bemutató egyik módszer a sejttenyészet technika [lásd például T. Spector és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4254 (1985)].
A peptidek terápiás hatását laboratóriumi állatokon demonstrálhatjuk, például vírusellenes gyógyszertesztlel, herpesz simplex vírus által indukált szembetegség rágcsálómodelljén végzett próba alapján [C. R. Brandt és mtsai., J. Virol. Meth., 36, 209 (1992)].
Amennyiben egy találmány szerinti peptidet vagy egy terápiásán elfogadható sóját használjuk vírusellenes szerként, ez helyileg vagy szisztemikusan alkalmazható melegvérű állatoknál, például embereknél, sertéseknél vagy lovaknál egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmazó hordozóban, amelyek arányát a peptid oldhatósága és kémiai természete, a kiválasztott alkalmazási mód és a standard biológiai gyakorlat határozza meg. Helyi alkalmazásra a peptidet 0,1 % és 5% közötti, előnyösen 0,2% és 2% közötti mennyiségben formulázhatjuk gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal. Ilyen kiszerelési formák lehetnek az oldat, krém vagy lemosó.
HU 211 926 A9
Szisztemikus alkalmazás esetén az (1) általános képletű peptid beadható intravénás, bőr alá (subcutan) vagy izomba adott (intramuscularis) injekcióként, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal vagy vivőanyagokkal készült készítményekben. Injekcióként történő felhasználásra előnyös a peptid steril vizes hordozóval készült oldatának alkalmazása, amely más oldott anyagokat is tartalmazhat, például puffereket vagy tartósítószereket, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sókat vagy glükózt az oldat izotóniássá tételére megfelelő mennyiségben.
A fent említett készítmények megfelelő hordozó vagy töltőanyagait gyógyszerészeti alapkézikönyvek ismertetik, például „Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 18, ed. Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1990.
A peptid dózisa a kiválasztott adagolási forma és a speciális hatóanyag szerint változik. Továbbá változhat a kezelés alatt álló pácienstől függően is. Általában a kezelést kis adagokkal kezdjük, amíg ilyen körülmények között az optimális hatást elérjük. Általában a peptidet legmegfelelőbb olyan koncentrációban alkalmazni. amely általános vírusellenes hatásokat eredményez anélkül, hogy bárminemű káros vagy ártalmas mellékhatást okozna.
A helyi alkalmazással kapcsolatban a peptid egy helyi kezelésre megfelelő kiszerelésben bőrön át alkalmazható a fertőzött testfelületre, például a bőrre vagy a szájra vagy ivarszervi testüregekre a fertőzött terület befedéséhez elégséges mennyiségben. A kezelést a sérülés begyógyulásáig, például 4—6 óránként meg kell ismételni.
A szisztemikus alkalmazással kapcsolatosan az (1) általános képletű peptid napi adagja 10 pg-500 μg testtömegkilogrammonként, bár a fent említett változtatások itt is előfordulhatnak. Hatásos eredmények elérése céljából azonban napi dózisként legkívánatosabb a 10200 pg/testtömegkilogramm tartományban alkalmazni.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy herpeszvírus-fertőzés elleni egy (1) általános képletű peptid vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója profilaktikus mennyiségét egy terápiásán elfogadható kozmetikai hordozóval együtt tartalmazó kozmetikai készítmény. A kiszerelés egyéb komponenseket, például bőrlágyítókat is tartalmazhat. A találmány szerinti kozmetikai készítmény a herpesz kiütés bőrön való kitörésének megelőzésére szolgál. A készítmény a bőr érzékeny területein éjjelente alkalmazható. Általánosan a kozmetikai készítmény a peptid kisebb mennyiségét tartalmazza, mint a kúraszerű alkalmazásra megfelelő gyógyszerészeti készítmények. A peptid mennyisége a kozmetikai készítményben előnyösen 0,01 tömeg% és 0,2 tömeg% közötti tartományban van.
Bár az itt közölt készítményeket hatásos és viszonylag biztos gyógykezelési eszközként javasolják a herpeszvírus-fertőzések kezelésére, nem zárjuk ki a más vírusellenes készítményekkel vagy szerekkel való együttes alkalmazás jótékony hatását. Ilyen más vírusellenes készítmények vagy szerek közé tartoznak a vírusellenes nukleozidok, például az acyclovir és vírusellenes felületaktív anyagok vagy vírusellenes interferonok, amilyeneket S. S. Asculai és F. Rapp ismertetnek a 4 507 281 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A vírusfertőzések több szerrel való egyidejű kezelésével kapcsolatban azt találtuk, hogy a herpeszellenes aktivitást egy vírusellenes nukleozid az (1) általános képletű peptiddel kombinálva szinergetikusan képes növelni anélkül, hogy a mérgező hatást fokozná. Eszerint rendelkezésre áll egy emlősök herpeszvírus-fertőzésének kezelésére szolgáló olyan gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadott vivőanyagot és egy vírusellenes nukleozid analógot vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és egy ribonukleotid reduktázt gátló (1) általános képletű peptidet vagy egy terápiásán elfogadható sójának kombinációját hatásos mennyiségben tarlalmazza.
Rendelkezésre áll továbbá egy emlősök herpeszvírus-fertőzéseinek kezelésére alkalmas módszer is. A módszer abból áll, hogy egy (1) általános képletű peptid vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sója és egy vírusellenes nukleozid-analóg vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója kombinációjának herpeszvírus ellen hatásos mennyiségét adjuk be.
A kombinációban alkalmazott vírusellenes nukleozid analóg olyan, amely (in vivő) enzimatikusan átalakítható a herpeszvírus DNS polimeráz inhibitorává és/vagy szubsztrátjává. A vírusellenes nukleozid analóg ismert nukleozid analógok közül választható ki. A találmány szerinti előnyös nukleozid analógok az acyclovir és analógjai, például a (3) általános képletű vegyületek - amely képletben
R,4jelentése hidrogénatom, hidroxi-, aminocsoport vagy ezek valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sója. [A (3) általános képletben R14-ként hidroxiesoportot tartalmazó vegyület az acyclovir.]
A találmány szerinti alkalmazásra megfelelő más előnyös vírusellenes nukleozid analógok közé tartozik például a vidarabin, indoxuridin, trifluridin, ganciclovir, edoxudin, brovavir, fiacitabin, penciclovir, famciclovir és rociclovir.
A „szinergikus hatás” kifejezést olyan értelemben használjuk, hogy a nukleozid analóg és (1) általános képletű peptid fent meghatározott kombinációjának vírusellenes vagy herpeszellenes aktivitása nagyobb, mint a két önálló komponens kombinációjának összegződéséből várható hatás.
Amikor a találmány szerinti kombinációt melegvérű állatoknál, például embereknél, sertéseknél vagy lovaknál, herpeszfertőzések kezelésére használjuk fel, a kombinációt olyan segédanyagban használjuk, amely egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóból áll, az arányokat az oldhatóság, a nukleozid analóg és az (1) általános képletű peptid kémiai természete, a kiválasztott alkalmazási mód, a standard biológiai gyakorlat és a szinergikus vírusellenes hatást biztosító kél aktív komponens relatív mennyisége határozza meg. Például a két aktív komponens (azaz a nukleozid analóg és az (1) általános képletű peptid vagy gyógyszerészetileg elfo8
HU 211 926 A9 gadható sói) oldatok, emulziók, krémek vagy lemosók formájában gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal formulázható. Előnyös a készítmény kúraszerű használata. Ilyen készítmények a nukleozid analógot vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját 0,05 tömeg% és 1,0 tömeg% közötti mennyiségben, az (1) általános képletű peptidet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját pedig 0,05 tömeg% és 1 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák.
Bármely esetben gyógyszerészeti készítményben a két aktív komponens szinergikus herpeszellenes hatást biztosít.
A következő példák a találmány további szemléltetéséül szolgálnak. A hőmérsékletek Celsius-fokban vannak megadva. Az oldat %-ok térfogat/térfogat%-ra vonatkoznak, kivéve a másként meghatározottak. A magmágneses rezonancia spektrumokat egy Brukert 200 MHz vagy 400 MHz-es spektrométeren vettük fel (a 400 MHz spektrum a létező legjobb); a kémiai eltolódásokat (Ő) part per millionban (ppm) adjuk meg. A példákban használt rövidítések a következők:
Boc = terc-butoxi-karbonil-; Bu = butil-; Bzl = benzil-; DMF = dimetil-formamid; Et = etil-; EtOH = etanol; EtOAc = etil-acetát; EtjO = dietil-éter; Me = metil; MeOH = metanol; Pr = propil-; THF = tetrahidrofurán.
1. példa
Általános eljárás a kapcsolási reakciókra [Lásd R. Knorr és mtsai.. Tetrahedron Lett., 30, 1927 (1989)].
Az első reaktánst, azaz egy szabad amint (vagy ennek hidroklorid sóját) metilén-dikloridban vagy acetonitrilben oldjuk, és az oldatot 4 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz nitrogén atmoszférában, keverés közben 4 ekvivalens N-metil-morfolint adunk. 20 perc múlva a második reaktáns. azaz egy szabad karbonsav egy ekvivalensnyi mennyiségét és 1,05 ekvivalens kapcsolódó ágenst adagolunk be. Erre a célra alkalmas és hatásos kapcsoló ágens a {(benztriazol-1 -il-oxi)-trisz-[(dtmetil-amino)-foszfónium]]-[hexafluoro-foszfát (V)] vagy előnyösen a 2-(lH-benztriazol-l-il)-N,N,N',N'tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát(lll)j. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A reakció befejeződése után, a metilén-dikloridot (vagy acetonitrilt) vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot egymás után 1 M vizes citromsav-oldattal. 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk (MgSO4). szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen (SiO2), Still flash-kromatográfiás módszere szerint [W. C. Still és mtsai., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)] tisztítjuk.
2. példa
A H-Asp(cyPn)-Bzl-NH-(S)CH(CH-.CMe-,)CH2OBzl intermedier előállítása:
(a) (S)-cc- Azido- l-[(benzil-oxi)-karbonil]-ciklopenlán-ecetsav; Ezt a vegyületet 2-oxo-spiro[4.4]nonán-l,3-dionból állítottuk elő - ahogy Μ. N. AboulEnein és mtsai. leírták [Phar. Acta. Helv., 55, 50 (1980)] - az aszimmetrikus azidálás módszere szerint, az Evans féle segédanyagot [lásd Evans és mtsai., J. Am. Chem. Soc., 112, 4011 (1990)] használva.
Részletesebben kifejtve 96,8 g (750 mmol) 4(S)izopropil-2-oxazolidinon [N. Pridgen és J. Prol, J. Org. Chem., 54, 3231 (1989)] királis segédanyag vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -40 'C-on, nitrogén atmoszférában cseppenként hozzáadagolunk 469 ml (750 mmol) hexános 1,6 M butil-lítium-oldatot. Az elegyet 30 percen át -40 C-on keverjük, majd -78 C-ra lehűtjük. A lehűtött elegyhez cseppenként
2-oxo-spiro[4.4]nonán-l,3-diont adagolunk. Az elegyet utána 0 ’C-on 1 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 600 ml 20 tömeg%-os vizes citromsav-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), és vákuumban bepárolva 300 g 3-[2-(l-karboxi-ciklopentil)-l-oxo-etil]-4(S)-izopropil-2-oxazolidinont kapunk rózsaszín, szilárd anyagként.
Ez utóbbi, körülbelül 750 mmol szilárd anyagot 1 liter acetonitrilben oldjuk. 128,3 g (89,2 ml; 750 mmol) benzil-bromidot és 114 g (112 ml; 750 mmol) l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk az oldathoz. Az elegyet nitrogén atmoszférában 16 órán át keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot víz/etil-acetát elegyben oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd 10 tömeg%os vizes citromsavoldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), és vákuumban szárazra párolva olajat kapunk. Az olajat hexán/etil-acetát elegyből kristályosítva 204 g (73%) megfelelő benzilésztert kapunk fehér, szilárd anyagként.
g (187 mmol) utóbbi vegyület 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 C-ra lehűtjük. A lehűtött oldatba 15 perc alatt 286 ml (189 mmol) 0,66 M tetrahidrofurános kálium-l,LL3,3,3-hexametil-diszilazán-oldatot adagolunk be, amely 6 tömeg/térfogat% kumolt tartalmaz. Az elegyet 45 percen át -78 ’C-on keverjük. 67 g (216 mmol) 2,4,6-triizopropil-benzolszulfonil-azid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát egy részletben hozzáadjuk a lehűtött oldathoz, majd a beadagolás után két perccel 50 ml (860 mmol) ecetsavat adunk az oldathoz. Az oldatot 35-45 ’C-ra felmelegítjük, és ezen a hőfokon egy órán át keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A sárga maradékot 1,7 liter hexán/etanol 4:1 arányú eleggyel eldörzsöljük. A képződő fehér, szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet szilikagéllel (SiO2, 230-240 mesh) keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban a kumol eltávolítása céljából megszárítjuk. A szilárd maradékot egy szilikagéllel (SiO2) töltött oszlopra visszük fel. A maradék szilárd anyagot és a szilikagélt (SiO2) hexán/etil-acetát 9:1 arányú eleggyel eluáljuk, majd az eluenst bepárolva 66 g (86%) 3-[[2(S)-azido-l-oxo-2-{ l-l(bcnzil-oxi)karbonil]-ciklopenlil)-etil]}-4-(S)-(izopropil)-2-oxazohdinont kapunk.
Ez utóbbi vegyület 13,42 g-jának (32,4 mmol) 608 ml tetrahidrofurán/víz 3:1 eleggyel készült oldatát
HU 211 926 A9
C-ra hűtjük. 16,3 ml hidrogénperoxid/víz 3:1 arányú elegyet (518 mmol H2O2), majd ezt követően 2,86 g (68.2 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot (LiOH.H2O) adunk a lehűtött oldathoz. Az elegyet 0 ”C °C-on 45 percig keverjük, és a 400 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-szulfit-oldattal leállítjuk a reakciót. 1,93 g nátrium-hidrogén-karbonát beadagolása után az elegyet vákuumban bepároljuk. A királis segédanyagot, folyamatos extrakcióval 20 óra alatt (vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat/kloroform) visszanyerjük. Ezután a vizes fázist 0 C-ra lehűtjük, tömény sósavoldat hozzáadásával megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), és vákuumban bepárolva 8,2 g (84%) kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyagként.
A vegyület 'H-NMR spektrum adatai (CDC13): δ 1,6—
1.8 (m, 5H); 1,95-2,05 (m, 2H); 2,20-2,30 (m, IH);
4,55 (s, IH); 5,12 (s, 2H); 7,4 (m, 5H).
A vegyületet e példa (c) részében használjuk fel.
(b) NH2-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBzl: H-MeLeuOH-t A. Giannis és K. Sandhoff módszere szerint [Angew, Chem. Int. Ed. Engl., 28, 218 (1989)]
LiBH4/Me?SiCl-dal redukálva NH2-(S)CH(CH2CMe3)-CH2OH képletű amino-alkohollá alakítunk. Utóbbi vegyület 812 mg-jának (6,2 mmol), 659 mg (6,51 mmol) trietil-aminnak és 1,42 g (6,51 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátnak 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogén atmoszférában, 4 ’Con 15 percen át, majd szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot 10%-os vizes citromsav-oldattal, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist megszárítjuk (MgSO4), és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot flash-kromatográfiásan (szilikagél; eluens: hexán/etil-acetát 2:1 arányú elegy) tisztítjuk. így 1,23 g (86%) Boc-NH-(S)-CH(CH2-CMe3)CH2OH-t kapunk.
106 mg (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-biszulfátot és 3 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk egymás után 1,23 g (5,35 mmol) Boc-H-(S)CH(CH2CMe3)CH2OH 13 ml benzil-kloriddal készült oldatához. A képződött elegyet 35-40 ’C-on 90 percen át keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist megszárítjuk (MgSO4), és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot hexánban oldjuk. Az oldatot egy szilikagéllel (SiO2) töltött oszlopra visszük fel. Az oszlopot a benzil-klorid eltávolítása céljából hexánnal, majd hexán/etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk. így BocNH-(S)-CH(CH2CMe,)CH2OBzl-t kapunk.
Az utóbbi vegyület ’H-NMR spektrum adatai (CDCl,)- δθ,95 (s. 9H); 1,42 (s, 9H); 1,30-1,55 (m,
2H); 3,42 (d. J = 4 Hz, 2H), 3,88 (székles, IH);
4,54 (m. 3H); 7,23-7,4 (m, 5H).
Az utóbbi vegyület 1,28 g-ját (3,99 mmol) 10 ml 6 M dioxános sósavoldatban oldjuk. Az oldatot 4 ’C-on 45 percen át keverjük. Az oldószer bepárlása után a kívánt tennék 1.05 g hidroklorid sója képződik. A vegyületet további tisztítás nélkül ezen példa következő részében használjuk fel.
(c) A példa címvegyülete: Az 1. példa kapcsolási eljárását követve és egyik reaktánsként az előző rész szerinti NH2-(S)-CH(CH2CMe3)CH2OBz] hidroklorid sót, a másik reaktánsként az (a) rész szerint előállított (S)-aazido-1-[(benzil-oxi)-karboníl]-cik1opentán-ecetsavat használva N-[(S)-l-[(benzil-oxi)-metil]-3,3-dimeti1-butil}-(S)-a-azido-l-[(benzil-oxi)-karbonil]-ciklopentánecetsavamídot kapunk. Ez utóbbi vegyület ón(H)-kloriddal metanolban N. Maiti és mtsai. módszere szerint [Tetrahedron Lett., 27, 1423 (1986)] végrehajtott redukciója e példacímvegyületét eredményezi.
A vegyület Ή-NMR spektrum adatai (CDC13): δ 0,98 (s, 9H); 1,22-2,25 (m, 12H); 3,4 (d, J = 4 Hz, 2H);
3,64 (s, ÍH); 4,18 (széles m, IH); 4,52 (s, 2H); 5,12 (s, 2H); 7,18 (d, J = 7 Hz, IH); 7,22-7,38 (széles m,
10H).
3. példa
A Boc-Tbg-CHr-íRS)CHíCH/fftO/CMepCíOiOH intermedier előállítása:
(a) Monoallil-malonát magnéziumsója: 100 g (0,69 mól) 2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-dion és 47 ml (0,69 mól) allil-alkohol 800 ml benzollal készült oldatát 24 órán át visszafolyó hűtő alatt fonaljuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva 47 g (71%), 123-127 C/3.55 kPa forráspontú monoallil-malonátot kapunk. Ez utóbbi észter 71 g-ját (0,48 mól) 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. 28.5 g (0,245 mól) magnézium-etilátot adunk az oldathoz. Az elegyel szobahőmérsékleten (20-22 ’C), argon atmoszférában 4 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-étereel eldörzsöljük, így egy sárgás-barna szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot apró részecskékké szétdörzsöljük, és vákuumban megszáríljuk. így 56 g (73%) kívánt magnéziumsó képződik. A sót a példa következő részében használjuk fel.
(b) Boc-Tbg-CH2C(O)OCH2=CH2: 15 g (64 mmol) Boc-Tbg-OH 150 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 12,6 g (78 mmol) 1,1-karbonildiimidazolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 2 órán át keverjük. Majd az elegyhez 24 g (78 mmol) monoallil-malonát magnéziumsót és 100 mg 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyó hűtő alatt, majd szobahőmérsékleten 18 órán át forraljuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 2x100 ml 10%-os vizes citromsav-oldattal és 2x100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), és szárazra bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél; eluens: hexán: etil-acetát, 9.1), így 19,4 g (96%) kívánt allil-észtert kapunk barna olajként, amely állás közben megkristályosodik. Meg kell jegyezni, hogy ez a vegyület kloroformban egy 3:1 arányú keto-enol tautomer elegyként van jelen.
Az 'H-NMR spektrum adatai (CDClj): δ 0,96 (s, 9H
HU 211 926 A9 enol alak); 1,04 (s, 9H); 1,46 (s, 9H); 3,65 (s, 2H);
3,90 (d, J =8,5 Hz, IH, enol alak); 4,20 (d, J =
7,5 Hz, IH); 4,65 (m, 2H); 5,10 (széles d, J =
7,5 Hz, IH); 5,20-5,40 (m. 2H); 5,80-6.05 (m,
IH); 12 (s, IH enol alak).
Az allil-észtert a példa (d) részében használjuk fel.
(c) (E)-5,5-Dimetil-4-oxo-2-hexénsav-etil-észter: Ezt az etil-észtert S. Manfredini és mtsai. eljárása [Tetrahedron Lett., 29, 3997 (1988)] szerint állítjuk elő. Az olajos nyersterméket flash-kromatográfiásan (szilikagél; eluens: hexán) tisztítjuk, így a kívánt észter sárga olajként képződik.
Az 'H-NMR spektrum adatai (CDClj): δ 1,21 (s, 9H);
1,33 (t, J =7,5 Hz, 3H); 4,28 (q, J = 7,5 Hz, 2H);
6,78 (d,J= 15,5 Hz, 1H);7,51 (d, J= 15,5 Hz, IH).
Az etil-észtert a példa következő részében használjuk fel.
(d) A példa címvegyülete: 0.67 g (2,1 mmol) a példa (b) részében leírt Boc-Tbg-CH2C(O)OCH2=CH2-t argon atmoszférában 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. 0,095 g (2,4 mmol) nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió) adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. 0.435 g (2,36 mmol) a példa (c) részében leírt (E)-5,5dimetil-4-oxo-2-hexénsav-etil-észtert adunk az oldathoz. A reakcióelegyet a reakció teljessé válásáig keverjük (körülbelül 6 óra), amit vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrzünk. Ezután a reakciói 10%-os vizes citromsav-oldattal leállítjuk. A tetrahidrofuránt vákuumban bepároljuk, és a kapott koncentrátumot 3x25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk. szárítjuk (MgSO4). és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiásan (szilikagél; eluens: hexán/etil-acetát. 9:1) tisztítva 1,06 g (100%) megfelelő Michael reakció adduktumot kapunk.
A Michael adduktumot a következők szerint alakítjuk ál Boc-Tbg-CH2-(RS)CH(CH;C(O)CMe,)C(O)OH-vá: 0.2 g (0,18 mmol) |tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium]-ot és 0,06 g (0.23 mmol) trifenil-foszfint 10 ml metilén-dikloridban argon atmoszférában feloldunk. 20 ml acetonitrilt adunk az oldathoz, és 0 °C-ra lehűtjük. 0,28 ml (2,7 mmol) pirolidint és 1,06 g (2,1 mmol) Michael adduktumot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 20 órán ál keverjük. Ezután a reakcióelegyet felfűtjük, és visszafolyó hűtő alatt, argon atmoszférában, 1 órán át forraljuk a reakció teljessé válásáig. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatográfiásan (szilikagél; eluens: hexán/etil-acetát 9:1) tisztítjuk, így 0,77 g (83%) Boc-Tbg-CH2-{RS)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)OEt-t kapunk. Ezután ez utóbbi vegyület 0,77 g-ját (1,7 mmol) 10 ml 1,2-dietoxi-etán/víz 1:1 elegyben feloldjuk. Az oldathoz 0,31 g (7,4 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 20 ml 10%-os vizes citromsav-oldattal megsavanyítjuk, és 3x25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítva (MgSO4) és vákuumban bepárolva 0.69 g (80% a Boc-Tbg-CH2C(O)OCH2=CH2-ra vonatkoztatva) e példa szerinti címvegyület sárgásbarna szilárd anyagként képződik. A termék 55:45 arányú diasztereoizomer keverék. (NMR alapján)
Az Ή-NMR spektrum adatai (CDC13): δ 0,99 (s, 9H, kisebb arányú izomer); 1.14 (s, 9H, nagyobb arányú izomer); 1,43 (s, 9H); 2,68-3,12 (m, 4H); 3,30 (m, lH);4,09(d,J = 9Hz, IH);5,11 (d,J = 9Hz, IH).
4. példa
A H-Tbg-CH2CH(CH2C(O)CMe3)C(O>Asp(cyPn)(Bzl)-NH-(S)-CH(CH2CMe3)CH2ÓBzl intermedier előállítása:
Az 1. példa kapcsolási eljárása alapján 3,42 g (7,13 mmol) a 2. példa címvegyületél első reaktánsként, 2,50 g (6,48 mmol) 3. példa szerinti vegyületet használva, flash-kromatográfia után (szilikagél; eluens hexán/etil-acetát 4:1) nyerstermékként 4,64 g (84%; Rf = 0,21 hexán/etil-acetát, 7:3) a cím szerinti vegyület megfelelő N-Boc származékát kapjuk. Az utóbbi származék 4,64 g-ját (5,44 mmol) 50 ml 6 M HCl/dioxánban, szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben feloldjuk. Az utóbbi oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), és bepároljuk; és a két diasztereoizomert tartalmazó sárga olajat kapunk. A két izomert flash-kromatográfiásan (szilikagél; eluens hexán/etil-acetát/metanol 5:4,5:0.5) választjuk el egymástól. így 2,52 g (52%) kívánt (azaz a polárosabb) izomert (Rf = 0,18; etil-acetát/hexán/metanol 7:3:0,5) kapunk színtelen olajként. Az izomert, a példa címvegyületet, további tisztítás nélkül használjuk fel a következő példában.
5. példa
A Boc-(N-Me)Val-TbgCH2CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)(Bzl)-NH(SFCH(CH2CMe3)CH2OBzl intermedier előállítása:
Az 1. példa kapcsolási eljárása alapján 4,45 g (5,95 mmol) a 4. példa szerinti vegyületet első reaktánsként, 4,41 g (17,9 mmol) N-metil-valint másik reaktánsként használva, majd utána flash-kromatografálva (szilikagél; eluens hexán/etil-acetát, 7:3) nyerstermékként 4,02 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk. Az Ή-NMR spektrum adatai (CDCI3): δ 0,87 (d, J =
Hz, 6H); 0,90 (s, 18H); 1,10 (s, 9H); 1,48 (s, 9H);
1,5-2,0 (m, 10H); 2,30 (m, IH); 2,5-3,1 (m, 5H);
2,80 (s, 3H); 3,30 (m, 2H); 4,0 (d, J= 12,5 Hz, IH);
4,20 (m. IH); 4,32 (d. J = 8,5 Hz, IH); 4,49 (d, J =
4,5 Hz, 2H); 4,64 (d, J = 11 Hz, IH); 5,18 (d, J =
Hz, 2H); 6,78 (széles d, J =8,5 Hz, IH); 7.11 (széles d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,18 (széles d, J = 11 Hz,
IH); 7,2-7,45 (m, 10H). .
ő. példa
A PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-TbgCH2CH(CH2C(O)CMe,)C(O)-Asp(cyPn)-/MeLeucinol intermedier előállítása:
4,02 g (4,25 mmol) 5. példa szerinti vegyületet ml 6 M HCl/dioxánban szobahőmérsékleten 1 órán át keverünk, majd vákuumban bepárolva az 5. példa címve11
HU 211 926 A9 gyülete szabad N-terminális amino-származékának hidroklorid sója képződik. Ezután az 1. példa kapcsolási eljárását követve ez utóbbi amino-származékot első reaktánsként. 2,0 g (13,3 mmol) 3-fenil-propionsavat másik reaktánsként használva, majd a nyersterméket flash-kromatográfiásan (szilikagél; eluens hexán/etilacetát, 3:2) tisztítva, 4,0 g (94%, Rf=0,35 hexán: EtOAc, 1:1) PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-TbgCH2CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Aps(cyPn)-NH-(S)CH(CH2-CMe3)CH2OBzl-t kapunk fehér habként.
Az Ή-NMR spektrum adatai (CDClj, 400 MHz): δ
0,79 (d, J = 7 Hz, 3H); 0,91 (s, 9H); 1,08 (s, 9H);
1,5-1.9 (m, 10H); 2,27 (m, IH); 2,5-2,85 (m. 7H);
2,90 (s. 3H); 2.97 (m, 4H); 3,27 (dd, J = 11, 4,5 Hz,
IH); 3,55 (dd, J = 11, 4,5 Hz, IH); 3,48 (q, J =
7,56 Hz, 2 Hz, ); 4,22 (m, IH); 4,27 (d, J = 8 Hz,
IH); 4,48 (1, J =8,5 Hz. 2H); 4,53 (d, J = 11 Hz,
IH); 4,63 (d, J =0,5 Hz, IH); 5,16 (q, J = 13 Hz,
2H); 6,72 (d. J = 8 Hz, IH); 7,02 (d, J = 8,5 Hz,
IH); 7,17 (d. J = 9,5 Hz. IH); 7.18-7.4 (m, 10H).
Ez utóbbi vegyület 4,0 g-ját (4,03 mmol) hidrogénezzük [20% Pd(OH)2/C (200 mg), 100 kPa hidrogénatmoszféra, etanol, 5 óra]. A reakció befejeződése után a reakcióelegyből a katalizátort egy 45 pm-es membránon kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva tiszta olaj képződik. Az olajat 100 ml dietil-éterben feloldjuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A visszaoldást és a bepárlást addig folytatjuk amíg fehér szilárd anyag nem képződik. A szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük, szűrjük, vákuumban megszárítjuk. így 3,12 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Az Ή-NMR spektrum adatai (ő6-DMSO). 400 MHz:
(megjegyzés: a vegyület DMSO-ban a két rotamer
50:50 arányú keverékben van jelen) δ 0,71-0,92 (m. 24H); 1,05 (s. 4.5H): 1,06 (s. 4,5H); 1,20-1,78 (m, 10 Hz. ); 1.93-2,16 (m, 2H); 2,48-2,83 (m,
6H); 2.84 (s, 1,5H); 2,92 (s, 1,5H); 2,96-3,06 (m,
IH): 3,10-3,23 (m, 2H); 3,72-3,81 (m, IH); 4,094,14 (m. IH); 4,22 (d, 8 Hz. 0.5H); 4,54-4,62 (széles m. IH); 4,73-4,81 (m, l,5H); 7,12-7,29 (m, 6H): 7,94 (d. J =10 Hz, IH); 8,04 (d. J = 8 Hz, 0,5H); 8,32 (d. J = 8,5 Hz, 0,5H).
A 6. példa szerinti eljárást követve, de a 3-fenilpropionsavat 2-benzil-3-fenil-propionsavval (dibenzilecetsav) helyettesítve (PhCH2)2CHC(O)-(N-Me)ValTbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)-Asp(cyPn)yMeLeucinol-t kapunk.
7. példa
Az Er2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(Rh
CHí CH, C( 0)CMeflC( O)-Asp( cyPnj-y.MeLeucinol előállítása:
mg (0,03 mmol) 4. példa szerinti vegyület és 6 mg (0,057 mmol) trietil-amin vízmentes meiilén-díkloriddal készített oldatához 28 mg (0,248 mmol) 1etil-propíl-izocianátot adunk. A reakcióelegyet argon atmoszférában, 0 ’C-on, 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakció végbemenetelét vékonyréieg-kromatográfiásan (etil-acetát/hexán 1:1) követjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiásan (szilikagél; eluens: etilacetát/hexán 6:4) tisztítjuk. így a címvegyületnek megfelelő 16 mg dibenzil-származék képződik.
Az 'H-NMR spektrum adatai (400 MHz, CDC13): δ
0,9 (t, J = 7 Hz, 3H); 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H); 0,94 (s,
9H);0,95 (s, 9H); 1,10 (s,9H); 1,25-1,90 (m, 14H);
2,52 (m, IH); 2,68 (m. 1H); 2,81 (m, IH); 2,943,07 (m, 2H); 3,27 (dd, J = 7,2, 9 Hz, IH); 3,36 (dd,
J = 5,5, 9 Hz, IH); 3,46 (m, IH); 4,07 (d, J = 9 Hz,
IH); 4,23 (m, IH); 4,28 (d, J = 9 Hz, IH); 4,48 (dd,
J = 10 Hz, 2H); 4,66 (d, J = 10 Hz, IH); 4,74 (d, J =
Hz, IH); 5,17 (dd, J = 14 Hz, 2H); 7,10 (d, J =
8.5 Hz, IH); 7,2-7,45 (m, 11H).
Ez utóbbi dibenzil-származékot hidrogénezve (10% palládiumot tartalmazó szén, 100 kPa, etanol) képződik a cím szerinti vegyület. Tömegspektrum: 703 (M+Na)+.
8. példa
Az (1) általános képletű peptidek C-terminális végeinek felépítéséhez szükséges más intermedierek előállítása:
(a) NH2-(R)-CH(Et)CMe3: 106 g (0,92) 4,4-dimetil3-pentanon és 111 g (0,92 mól) (R)-a-metil-benzil-amin 1 liter benzollal készített, 0 ’C-ra lehűtött oldatához 50,5 ml (0,46 mól) TiCl4 200 ml benzollal készített oldatát adjuk, a beadagolás alatt az elegy hőfokát 10 ’C alatt tartva. Ezután az oldatot 40 ’C-on mechanikusan. 3 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűljük, és diatómafóldön átszűrjük. A diatómaföldet dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szűrletet bepároljuk. A maradékot 2 liter vízmentes metanolban feloldjuk. Az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük, és 20 g (0,53 mól) nátrium-[tetrahidrido-borát(I)]-ot adagolunk be, miközben az elegy hőfokát 5 ’C alatt tartjuk. A metanolt lepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk. Az oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), és szárazra párolva vöröses színű olajat kapunk (az NMR alapján egy 18:1 arányú diasztereoizomer keverék). Az olajat flash-kromatográfiásan (szilikagél; eluens: etil-acetát/hexán, 7:93) tiszü'tjuk. így 110 g (54%) N-[ l-(Rj-fenil-etil]-l(R)-etil-2,2-dimeti!-propil-aniint kapunk folyadékként. Ezt az anyagot 1,5 liter hexánban feloldjuk. 90 ml 6 M HCl/dioxánt adunk 15 perc alatt az oldathoz. A képződő fehér, szilárd anyagot szűrőn kiszűrjük, és hexánnal mossuk, így 125 g (97%) N-[ 1 (R)-feniletil]-l(R)-etil-2,2-dimetil-propil-amin-hidroklorid képződik.
Az Ή-NMR spektrum adatai (CDCI3): δ 0,55 (t, J =
7.5 Hz, 3H); 1,14 (s, 9H); 1,54-1,95 (m, 2H); 2,23 (d, J =6,5 Hz, 3H); 2,36-2,44 (m, IH); 4,31-4,49 (m, IH); 7,30-7,48 (m, 3H); 7,74-7,79 (m, 2H).
Az utóbbi vegyület 41,5 g-jának 120 ml metanollal készített oldatához 10 tömeg%-os Pd/C-t adunk, és az elegyet Parr-féle hidrogénező készülékben, szobahőmérsékleten, 344 kPa (50 psi) nyomáson, 48 órán át rázzuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepárolva 25 g (100%) kívánt NH2-{R)-CH(Et)C-Me3-t fehér anyagként hidroklorid só formájában kapjuk.
Az Ή-NMR spektrum adatai (CDC13): δ 1,10 (s, 9H);
1,22 (t, J =2H); 1,58-1,90 (m, 2H); 2,70-2,85 (m,
IH); 8,10-8,40 (széles s, 3H).
HU 211 926 A9
Hasonló eljárással, de a 4,4-dimetil-3-pentanon helyett 3.3-dimetil-2-butanont használva NH2-(R)CH(Me)CMe3.HCl-t kapunk.
(b) NH2N(Me)CMe3: 5,1 g (41 mmol) terc-butil-hidrazin-hidroklorid oldatához 3,3 g (82 mmol) nátriumhidroxidot adunk. 15 perc múlva 9,0 g (42 mmol) di(tercbutil)-dikarbonát 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk az elegyhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük és 3x20 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), és bepárolva
7,6 g fehér, szilárd anyagot kapunk. Ez utóbbi anyag 1,3 g-ját (6,9 mmol)-ját vízmentes dimetil-formamidban oldjuk. 0,28 g (6,9 mmol) 60 tömeg%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperziót és 1,5 ml dimetil-formamidot adunk az oldathoz. Ezután az elegyet 20 percen át keverjük. és 0,97 g (6,9 mmol) tiszta metil-jodidot adunk az oldathoz. Areakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd víz és dietil-éter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 0,5 M vizes sósav-oldattal kétszer mossuk. Az egyesített vizes fázisokat nátriumhidrogén-karbonáttal lúgosítjuk. és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot szárítjuk (MgSO4), és szárazra párolva 0,9 g (64%) BocNHN(Me)CMe3-t kapunk fehér, szilárd anyagként.
Az 'H-NMR spektrum adatat (CDC13). δ 1,07 (s, 9H);
1,44 (s, 9H); 2,43 (s. 3H); 5,29 (s, IH).
Az utóbbi szilárd anyag 0,9 g-ját, 5 ml 6 M HCl/dioxánban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsölve 0.5 g NH2N(CH3)CMe3.HCl-t kapunk fehér, szilárd anyagként.
Azonos eljárással, de a metil-jodid helyett etil-joóidot alkalmazva NHiN(Et)CMe3.HCl-t (olvadáspontja: 129-134’C) kapunk.
9. példa
Az (11 általános képletű peptidek N-terminális végeinek felépítéséhez szükséges más intermediereknek a 7. példa eljárása szerint történő előállítása:
(a) 1-Propil-butil-izocianát: Ezt az intermediert a kereskedelemben beszerezhető 4-amino-heptánból, V. S. Goldesmit és M. Wick, [Liebigs Ann. Chem., 575, 217 (1952)] eljárása szerint állítjuk elő.
(b) 1-Allil-l-etil-3-butenil-izocianát: 14,5 g (264 mmol) propionitril 40 ml dietil-éterrel készített oldatához 880 ml 1,0 M dietil-éteres allil-magnéziumbromid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt forralva mechanikusan 2 órán át keverjük, majd a reakcióidő letelte után 0 ’C-ra lehűtjük. Óvatosan 320 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk a lehűtött reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk (MgSO4) 0 ’C-ra hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten 200 ml ÍM HCl/dictil-éterrel elegyítjük. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, és vákuumban megszárítjuk (körülbelül 27 g). Ez utóbbi anyagot 200 ml metilén-dikloridban feloldjuk. Az oldatot 2x10 térf.%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4), szárazra pároljuk, így sárga olaj képződik.
Az olajat desztilláljuk (82-85 “C/263 kPa, (20 torr)] és színtelen folyadékként 11,6 g (34%) 1-allil-l-etil-3-butenil-amint kapunk.
Az Ή-NMR spektrum adatai (400 MHz, CDC13): δ 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,39 (q, J = 7 Hz, 2H); 2,11 (d, J =
Hz, 2H); 5,06-5,14 (m, 4H); 5,8-5,89 (m, 2H).
Az utóbbi vegyületet 1-allil-l-etil-3-butenil-izocianáttá V. S. Goldesmit és M. Wick eljárása szerint (lásd előbb) alakítjuk át.
Az előző (b) rész szerinti eljárás első lépése, azaz az 1 -allil- l-etil-3-butenil-amin előállítása a G. Alvemhe és A. Laurent [Tetrahedron Lett., 1057 (1973)] által leírt általános eljáráson alapul. Az általános eljárás a reaktánsok megfelelő kiválasztásával az N-terminális részben telítetlenséget tartalmazó (1) általános képletű peptidek - azaz olyan (1) általános képletű peptidek, amelyekben A-B egy telítetlen R3-NH-C(O)- általános képletű telítetlen alkil-karbamoilcsoport, amelyben R3 jelentése elágazó láncú telítetlen szénhidrogéncsoport, például az 1 -allil-1 -metiI-3-butenil-csoport - előállításához szükséges egyéb izocianát-intennedierek előállítására is használható. Meg kell jegyezni azonban, hogy amikor a 7. példa eljárása szerint alkalmazzuk az izocianát intermediereket, akkor a végtermék a megfelelő olyan (1) általános képletű peptid lesz, amelyben az N-terminális rész telített. Ezenkívül, az utóbbi eljárás alkalmas a megfelelő ilyen peptidek. például MePr2CNHC(O)- vagy EtPr2CNHC(O)-TbgCH2-(R)-CH(CH2C(0)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 előállítására (lásd a 13. példa 4. táblázatában felsorolt 5. és 8. vegyületeket).
Más részről, amikor az N-terminális végén kívánatos fenntartani a telítetlenséget, az N-terminálison telítetlenséget tartalmazó (1) általános képletű peptidek ugyanazzal az eljárással állíthatók elő, mint a megfelelő telített peptidek, azzal a feltétellel, hogy olyan karboxi-védőcsoportot használunk, amely a telítetlenség jelenlétében szelektíven eltávolítható. Egy erre a célra megfelelő védőcsoport az allilcsoport. Ennek megfelelően, az N-terminálison telítetlen kívánt peptideket előállíthatjuk a 2., 4. és 7. példák szerinti eljárásokkal, de a 2. példában használt (S)-a-azido-l-[(benzil-oxi)-karbonil]-ciklopentán-karbonsav helyett (S)-a-azido-l[(allil-oxi)-karbonil]-ciklopentán-karbonsavat alkalmazva. Az utóbbi vegyület pontosan ugyanolyan eljárással állítható elő, mint a 2(a). példa szerinti benziloxi-származék, kivéve, hogy benzil-bromid helyett allil-bromidot használunk. A védőcsoportot eltávolító utolsó lépés (azaz a karboxil-védőcsoport vagy -csoportok eltávolítása) olyan esetben, amikor a célpeptidben lévő E szimbólum jelentése -NHCH(R'2)-Z általános képletű csoport, amelyben R'2 jelentése az előbb meghatározott, és Z jelentése -COOH csoport, R. Déziel eljárása [Tetrahedron Lett., 28, 4731 (1987)] szerint végezhető, előnyösen pirrolidinnel, [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)] jelenlétében. Egy N-terminálison telítetlen, így előállított (1) általános képletű peptid előállított a Me(CH2=CH-CH2)2CNHC(O)Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)OCMe3)C(O)-Asp(cyPn)NHCH2CMe3 (lásd a 13. példát a 4. táblázatában).
HU 211 926 A9
Meg kell jegyezni azt is, hogy amikor az N-terminális telítetlenséget tartalmazó célpeptidben lévő E szimbólum jelentése olyan -NHCH(R'°)-Z általános képletű csoport, amelyben R10 jelentése az előbb megadott, és Z jelentése hidroxi-metil-csoport, a Cterminális részben hidroxicsoportot tartalmazó egységnek a kívánt peptidbe való beépítésére használt intermediernél a C-terminális hidroxicsoport megvédése szükséges. Ebben az esetben a hidroxi-védőcsoportnak olyan csoportnak kell lennie, amely telítetlenség jelenlétében is szelektíven eltávolíthaló. Alkalmas védőcsoport ilyen esetben az (allil-oxi)-karbonil-csoport [lásd E. J. Corey és J. W. Suggs J. Org. Chem., 38, 3223 (1973)].
így a megfelelő intermediereket használva, az 1-7. példák szerinti sorozatos kapcsolási és védőcsoport eltávolítást eljárások más (1) általános képletű vegyületek előállítására is használhatók, például a következő példában szereplő táblázatban felsoroltak előállítására. Néhány esetben a képződő végtermék kicsapása nem eredményez tiszta anyagot. Ilyen esetekben a tennék félpreparatív HPLC-vel tisztítható egy C-l8 fordított fázisú oszlopon. 0,06% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril és víz gradienssel eluálva. Végül a tisztítást megelőzően a nyersterméket 0,1 M vizes ammóniumhidroxid-oldatban feloldjuk, és az oldat pH-ját 0,1 M vizes ecetsav-oldatlal 7 körüli értékre visszaállítjuk. Amikor alkalmazható, a diasztereoizomer keverékeket ebben a fázisban választjuk el.
Néhány példa az így előállítható egyéb (1) általános képletű vegyületekre: (PhCH2)2CHC(O)-(N-Me)ValTbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)NHCH;CMe; és (PhCH2)2CHC(O)-(N-Me)Val-TbgCH,-(R)-CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH(R)-CH(Me)CMe3.
10. példa
Herpesz simplex vírus (HSV-1) nbonukleotíd redukláz gátlása:
(a) Az enzim előállítása:
Részlegesen tisztított HSV-] nbonukleotíd reduktáz enzimet F HSV-1 vírussal fertőzött nyugvó BHK21/03 sejtekből kapunk 10 tarfoltképző egység/sejtnél E. A. Cohen és mtsai. leírása szerint [J. Gén. Virol., 66, 733 (1985)].
(b) A például szolgáló peptidek vizsgálata és eredményeik:
AP. Gaudreau és mtsai., [J. Bioi. Chem.. 66. 12 413 (1987)] által leírt eljárást követve a következő 1. táblázatban felsorolt vizsgálati eredményeket kaptuk. Minden például szolgáló (1) általános képletű vegyület vizsgálati eredményét az enzimaktivitás maximális gátlásának 50%-át eredményező vegyületkoncentrációként adjuk meg (IC50). Az egyes meghatározásokhoz felhasznált enzimkészítmény egységek állandóak voltak az enzimkészítmény fajlagos aktivitására vonatkoztatva. Az eredmények a tesztvegyületek nélkül a kontroll vizsgálatok során kapott aktivitáshoz viszonyítottak és négy meghatározás átlagértékét jelentik, amelyekben az eltérés kisebb volt, mint 10%.
1. táblázat
| (1) általános képletű vegyület | FAB/MS (m/z) (M+Na)+ | IC50 μΜ |
| 6. példa címvegyülete | 813* | 0,27 |
| PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val- Tbg-CH2-(R)- CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp- (cyPn)-yMeLeu-OH | 849 | 0,19 |
| PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val- Tbg-CH2-(R)- CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-yMeLeu-N H 2 | 848 | 0,26 |
| PhCH2CH2C(O)-(N-Me)VaI- Tbg-CHj-(R)- CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp- <cyPn)-NHCH2CMe3 | 791 | 0,33 |
| PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val- Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)- (ciklopentil)]C(0)-Asp-(cyPn)- NHCH2CMe3 | 803 | 0.32 |
| PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val- Tbg-CH2(R)~ CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp- ](R)-Me]-NHCH2CMe3 | 751,5 | 0,33 |
| Et2CHNHC(O)-Tbg-CH 2-< R)- CH(CH2C(O)-CMe3)C(O>- Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 | 659 | 0,23 |
| Et2CHNHC(O)-Tbg-CH,-(S)- CH{CH2C(OHpirrolidi- nil))C(O)-Asp(cyPn)-yMeLeuci- nol | 716 | 0,17 |
| Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)-CMe3)C(Ó)AsptcyPn )-yMeLeu-OH | 717 | 0.12 |
| Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)- CH(CH2C(O)-CMe3)C(O>- Asp(cyPn)-yMeLeu-NH2 | 716 | 0,22 |
| 7. példa címvegyülete | 703 | 0,15 |
| Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R>- CH(CH2C(OMciklopen- til)) CtO)-Asp(cyPn)NHCH2CMe3 | 671 | 0,22 |
| El2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)C H {CH2C(0)-CMe3)C(O)Asp((R)-Me)NHCH2CMe5 | 597* | 0,20 |
| Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)-CMe3 )C(O)AspícyPnp-yMeLe-OH | 745 | 0,15 |
| Pr2CHNHC{O)-Tbg-CH2-íR)- CH(CH2C(O)-CMe3)C(O)- Asp(cyPn)-yMeLeucinol | 731 | 0,20 |
| Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-<R>- CH(CH2C-CMe3)C(O)- Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 | 665* | 0,08 |
* (M+H)*
HU 211 926 A9
11. példa
Herpesz szimplex vírus (HSV-2) szaporodásának gátlása sejttenyészetben:
Vizsgálat:
BHK-21/C13 sejteket (ATCC CCL 10) 150 cm2es T-lombikban (l,5xl06 sejt/lombik) 8 tf%-os borjú magzati szérummal (fetal bovine serem = FBS) (FBS, Gibco Canada Inc.) kiegészített alpha-MEM táptalajon (Gibco Canada Inc., Burlington. Ontario, Canada) 2 napon át inkubáljuk. A sejteket tripszinizáljuk, és friss táptalajra, egy 24 vájatos tenyészlapra visszük át, 2,5x10! sejtet vájatonként 750 μΐ táptalajban. A sejteket, hogy lehetővé tegyük a laphoz való tapadásukat 37 ’C-on 6 órás időtartamig inkubáljuk. Ezután a sejteket 500 μΐ 0,5 térf.%-os FBS-el kiegészített alpha-MEM-mel mossuk, majd 750 μΐ ugyanilyen közeggel (alacsony szérumtartalom) 3 napon át inkubáljuk. Ezután a szérumhiányos időszak után az alacsony szérumtartalmú táptalajt eltávolítjuk, és a sejteket 500 μΐ BBMT-vel 2-3 órán át inkubáljuk. [A BBMT táptalajt P. Brazeau és mtsai. írták le Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, 7909 (1982)]. Ezután a sejteket 100 μΐ BBMT táptalajban HSV-2-vel (a fertőzés nagyságrendje = 0,02 PFU/sejt) megfertőzzük. (Megjegyzés: A felhasznált HSV-2 a HG-52 törzs volt [lásd Y. Langelier és G. Buttin, J. Gén. Vir., 57, 21 (1981)], a vírus -80 ’C-on volt tárolva.) A vírus adszorpcióját, 37 C-on 1 órán át folytatva, majd a táptalajt eltávolítjuk, és a sejteket 3x250 μΐ BBMTvel mossuk. A sejteket vájatonként 200 μΐ BBMT-ben oldott megfelelő koncentrációjú tesztanyaggal vagy anélkül (kontroll) inkubáljuk. 29 óra 37 “C-os inkubálás után a fertőzött sejteket először -80 ’C-on megfagyasztjuk és felolvasztva learatjuk. Minden tenyészlap felületéről az olvadó jég segítségével lekaparjuk a sejteket. Teljes felolvadás után a sejtszuszpenziókat egyesítjük, és az egyes vájatokat 150 μΐ BBMT táptalajjal öblítjük. A vírusmintát (szuszpenzió plusz mosó) 4 ’C-on, 4 percen át ultrahangos sejtfeltáróval óvatosan aprítjuk. A sejtmaradványokat centrifugálással távolítjuk el (1000 g, 4 ’C-on, 10 percen át). A felülúszót egyesítjük, és a vírustiter meghatározásáig -80 ’C-on tároljuk.
A vírustiter meghatározását M. Lanlois és mtsai. [Journal of Biological Standardization, 14, 201 (1986)] kolorimetriás vizsgálati módszerének egy módosításával hajtottuk végre.
Pontosabban, a fent ismertetetthez hasonló módon BHK-21/C13 sejteket tripszinizálunk, és friss táptalajra, egy 96 vájatos mikrotitráló lapra 100 μΐ táptalajban 20,000 sejtet viszünk át vájatonként. Az elkészített lapon lévő sejteket 37 ’C-on, 2 órán át inkubáljuk. Közben a vírusmintát kiolvasztjuk, és 15 másodpercen át ultrahang segítségével óvatosan feltárjuk, és a minta lóg hígításait készítjük el (1/5 sorozat: 50 μΐ minta és 200 μΐ BBMT táptalaj, a hígttási sorozatot egy többcsatornás pipettával készítjük el).
A fenti BHK-21/C13 sejtek 2 órás inkubációjának végeztével 3 térf.%-os FBS-el kiegészített alpha-MEM táptalajjal helyettesítjük a táptalajt. Az így előkészített sejtek alkalmasak a különböző hígításéi vírusmintákkal történő fertőzésre. Különböző hígítások egyenlő térfogatait (50 μΐ) adagoljuk a lemez megfelelő vájataiba. A képződött fertőzött sejteket 2 napon át 37 *C-on inkubáljuk. Ezután Hank-féle kiegyensúlyozott sóoldatban (Hank’s Balanced Salt Solution, pH 7,3; Gibco Canada Inc.) oldott neutrálvörös festék 0,15 tf%-os oldatának 50 μΙ-ét adjuk mindegyik vájatba. Az így preparált lapot 37 ’C-on 45 percig inkubáljuk. A táptalajt ezután minden egyes vájatból leszívjuk, és a sejteket egyszer 200 μΐ Hank-féle kiegyensúlyozott sóoldattal mossuk. A mosás után a sejtekből a színezéket Sörensen-féle citrát puffer (pH 4,2) és etanol 1:1 arányú elegye 100 μΙ-ének hozzáadásával távolítjuk el. (A Sörensenféle citrát puffért a következőképpen állítjuk elő: először 0,1 M dinátrium-citrát-oldatot állítunk elő, 21 g citromsav-monohidrát 200 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatban történő feloldásával és megfelelő mennyiségű szűrt víz hozzáadásával 1 literre történő kiegészítésével. Másodszor 61,2 ml 0,1 M dinátriumcitrát-oldatot 38,8 ml 0,1 M vizes sósavoldattal elegyítjük, és szükség esetén a kapott oldat pH-ját 4,8-ra állítjuk be.) A vájatokbán az elegyeket megfelelő öszszekeveredést biztosító enyhe Vorlex keverésnek vetjük alá. A lemezt egy spektrofotométeres lapleolvasóval 540 μιτι-en pásztázzuk le az életképes sejtek számának megállapítása céljából. Ezzel a módszerrel megállapítható a tesztanyagok különböző koncentrációja esetén a vírusszaporodás gátlásának százaléka, és a vírus szaporodását és a vírus szaporodását 50%-ban gátló tesztanyag-koncentráció, azaz az EC50 kiszámítható.
Eredmények:
A következő 2. táblázat az (1) általános képletű peptideknek a példában leírt sejttenyészetes vizsgálatával végzett értékeléskor kapott eredményeket adja meg.
2. táblázat
| (1) általános képletű vegyület | EC5o μΜ |
| 6. példa címvegyülete | 15 |
| PhCH2CH2QOHN-Me)Val-Tbg-CH2-(R>- CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp-(cyPn)-yMeLeu-OH | 65 |
| PhCH2CH2C(OHN-Me)Val-Tbg-CH2-(R)- CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp-(cyPn)-YMeLeu- nh2 | 60 |
| Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)- CMe3)C(O)-Asp(cyPii)-NHCH2CMe3 | 56 |
| Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(S)-CH{CH2C(O>- (pirrolidinil))C(O)-Asp(cyPn)-YMeLeucin | 200 |
| Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)(ciklopenti 1) )C(O)-Asp(cyPn )-NHCH2CMe | 50 |
| Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O)- CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-YMeLeucinol | 30 |
| Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2C(O>- CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 | 24 |
HU 211 926 A9
| (1) általános képletű vegyület | EC50 μΜ |
| (1 -propil-ciklopentil)-karbamoil-Tbg-CH2-<R)- CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)- NHCH2CMe, | 40 |
| Pr^CHNHCíOJ-Tbg-CHj-tRl-CH {CH2C(O>ciklopentil)) C(O)-Asp<cyPn)-NHCH2CMe3 | 30 |
12. példa
A 6. példa (1) általános képletű peptidek közé tartozó címvegyülete és Acyclovir és a két hatóanyag kombinációjának összehasonlítása HSV-2 szaporodásának sejttenyészetben való gátlására.
Az Acyclovir, a 6. példa szerint peptid és a kettő kombinációjának a 11. példa szerinti vizsgálati módszer szerint kiértékelt eredményeit a következő 3. tábHzat szemlélteti.
3. táblázat
| Vegyület 1 | Kiértékelt koncén trációtaitomány | ECjo μΜ |
| Acyclovir* | 0,032-20 μΜ | -) 3.5 |
| 1 peptid** | 1,23-ΙΟΟμΜ | 19 |
| 1 Acyclovir -r 2 μΜ peptid | 0,32-20 μΜ | 1.4 |
| Acyclovir + 4 μΜ peptid | 0,32-20 μΜ | 0,9 |
| j Acyclovir + 6 μΜ peptid | 0.32-20 μΜ | 0.9 |
| Vegyület | Kiértékelt koncén trációtartomány | Ε<25ΟμΜ |
| Acyclovir + 8 μΜ peptid | 0,32-20 μΜ | 0,8 |
| Acyclovir + 10 μΜ peptid | 0,32-20 μΜ | 0,42 |
* Az Acyclovirt a Bourroughs Wellcome Inc., Kiridand, Quebec, Canada-től szereztük be.
·· A 6. példa szerinti (1) általános képlete peptid.
Az eredmények szinergikus hatást mutatnak az Acyclovir és az (1) képletű peptid között, a peptidet az Acyclovirhez adva a kombináció lényegesen alacso•jg nyabb ECj0-t mutat, mint az Acyclovir önmagában. Az Acyclovir és az (1) képletű peptid kombinációjának szinergikus hatása szemléltethető továbbá az isobolemódszernek a fenti eredményekre való alkalmazásával [lásd J. Sühnel. Antiviral Research, 13, 23 (1990) és az abban szereplő hivatkozásokat]. E módszer alkalmazásával kapott pozitív eredményt az 1. ábrán grafikusan szemléltetjük.
13. példa
A jelen bejelentés tárgyát képező (1) általános képletű peptidek más képviselőinek jellemző tömegspektroszkópiás adatait, a 10. példa szerinti vizsgálat adatait (IC50) és a 11. példa szerinti sejttenyészet vizsgálat adatait (EC50) a 4. és az 5. táblázatok tartalmazzák.
4. táblázat
| A-B-Tbg-CH2-(R)-CH-(CH2C(O)Me3)C(O)-Asp(cyPn)-E, (1) általános képletű vegyületek. amelyekben A-B és E jelentése az alábbi | FAB/MS (m/z) (M+H)+ | IC50 μΜ | ΕΟ^μΜ | |
| A-B | E | |||
| Pr.CHNHCtO) | .\'H-(Rr-CH(Me)C.Me, | 679 | 0,28 | 14 |
| Pr.CHNHCtOt | NHCH2CMe2Et | 679 | 0.24 | 16 |
| Pr2CHNHCíO> | NHCH2-(R,S)-CH(Me)El | 665 | 0,29 | 50 |
| EiPqCHNHCíO) | NHCH2CHEl | 679 | 0,41 | 42 |
| MePr2CHNHC(O) | NHCH2CMe2Ei | 693 | 0,36 | 29 |
| Pr.CHNHCíO) | NHNHCMe, | 666 | 0,22 | 84 |
| Me(CH,=CHCH2)2-CNHC(O) | NHCH2CMe, | 691 | 0,27 | 30 |
| MePr,CNHC(O) | NHCH2CMe, | 678 | 0,28 | 26 |
| Pr.CHNHCtO) | NHCH2-ciklohexil | 691 | 0,36 | 47 |
| ElPr.CNHC(O) | NHCH.CMe, | 693 | 16 | |
| (CH.=CHCH2).-CHNHC(O) | NHCH2CMe3 | 661 | 0,37 | 100 |
| Bu2CHNHC(O) | NHCH2CMe3 | 693 | 0,53 | 65 |
| Pr.CHNHCtO) | NH-< S)-CH(CMe,)CH2-OH | 695 | 0,23 | 48 |
| Me.PrCNHClO) | NHCH.CMe, | 651 | 0,34 | 18 |
| Me.PrCNHC(O) | NHCMe2CMe, | 693 | 0,51 | 38 |
| (CH,=CHCH,)2-CHNHC(O) | NH-(R)-CH(Me)CMe, | 675 | 0,32 | 48 |
| Pr.CHNHCtO) | N H-(R)-CH(Me)C(Me).-Et | 693 | 0,50 | 21 |
| Pr.CHNHCtO) | cisz-NH- (2-metil-ciklohexil) | 691 | 0,67 | 75 |
HU 211 926 A9
| A-B-Tbg-CH2-(R)-CH-(CH2C(O)Me3)C(O)-Asp(cyPn)-E, (1) általános képletű vegyületek. amelyekben A-B és E jelentése az alábbi | FAB/MS (m/z) (M+H)* | IQo μΜ | EC50 μΜ | |
| A-B | E | |||
| Pr2CHNHC(O) | transz-NH-(2-metil-ciklohexil) | 691 | 0,69 | 60 |
| (R.S)-EtPrCH-NHC(O) | NHCH2CMe3 | 651 | 0,23 | 35 |
| (R.S)-EtBuCH-NHC(O) | NHCH2CMe3 | 665 | 0,26 | 35 |
| Pr2CHNHC(O) | NHAR)-CH(Et)CMe | 693 | 0,34 | 10 |
| Pr2CHNHC(O) | NH-<R)-(2,2-dimetil-eiklohexil) | 706 | 0,40 | 24 |
| EtPr2CNHC(O) | NH-(R)-CH(Me)CMe3 | 708 | 0,41 | 10 |
| Pr2CHNHC(O) | NHCH2CMe2Pr | 694 | 0,42 | 35 |
| Pr,CHNHC(O) | NHAR)-CH(Me)CH2CMe3 | 694 | 0,37 | 14 |
| PhCHNHC(O) 1. | NHCH2CH2CMe3 | 701* | 0,58 | 72 |
| Pr2CHNHC(O) | NH~(R)-CH(Pr)CMe3 | 707 | 0,43 | 15 |
| Pr2CHNHC(O) | NH-(2,2-dimetil-ciklopentil) | 691 | 0,38 | 31 |
| Pr2CHNHC(Ol | NH-N(Me)CMe3 | 680 | 0,27 | 110 |
| Pr2CHNHC(O) | NH-CH2CEt3 | 707 | 0,52 | 19 |
| EtPr2CNHC(O) | NH-<R)-CH(Et)CMe3 | 722 | 0.36 | 6 |
| Pr2CHNHC(O) | NH-(R)-CH(Me)CHEt2 | 693 | 0,33 | 16 |
| Pr2CHNHCíO) | NHN(Et)CMe3 | 694 | 0,22 | 80 |
(M+Na!
5. táblázat
| 1- 11) általános képletű vegyületek | FAB/MS (m/z) (M+H)* | 1C5O μΜ | EC50 μΜ |
| Pr2CHNHC(Ol-Tbg-CH2-(Rj-CH(CH2-iO)CHMe2)C(O)- Asp(cyPnl-NHCH2-Me3 | 673* | 0.36 | 39 |
| Pr2CHNHCfO)-Tbg-CH2-(R)-CHCH2C(O)CH2CMe3)C(O)-Asp(cyPn )-Leu-OH | 679 | 80 | |
| Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CHlCH2-C(OHciklohe- xil))C(Oi-Asp(cyPn)-NHCH2CMei | 691 | 0.37 | 61 |
| Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R>-CH(CH2-C(O)-(ciklobu- tiI)}C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 | 663 | 0,31 | 46 |
| Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2-C(O)CMe,C(O)- Asp«R)-allil)-NHCH2CMe3 | 651 | 0,30 | 62 |
| Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2~C(O)CMe3C(O)- Asp((R)-Pr}-NHCH2CMe, | 653 | 0,25 | 46 |
| PrjCHNHCíOl-Tbg-CHHRJ-CHtCHj- C(O)CMe2Ei)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2-CMe3 | 679 | 0,21 | 33 |
| Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH(CH2-C(O)-(l-metil-ciklopenti 11 C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3 | 691 | 0,24 | 35 |
| Pr2CHNHC(O)-NH-(S)-CH(CMe2Et)-C(O)-CH2-(R}- CH(CH,C(O)CMc,)C(O)-Asp-(cyPn)-NH-(R)- CH(Me)CMe, | 693 | 0.25 | 13 |
| Pr2CHNHC(O)-Val-CH2-(R)~CH(CH2-C(O)CMe3C(O)Asp( cyPn)-NH-( R )-CH (Me)C Me3 | 665 | 0,22 | 37 |
* (M+Na)
HU 211 926 A9
Claims (31)
1. Egy (1) általános képletű peptid - amely képletben
A jelentése fenil-(rövid szénláncú) alkanoilcsoport; az aromás részen egy rövid szénláncú alkil-, amino-, hidroxi- vagy rövid szénláncú alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált fenil-(rövid szénláncú) alkanoil-csoport; fenilcsoporttal vagy a rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom. hidroxi- és rövid szénláncú alkoxicsoport által alkotott csoportból választott szubsztituenssel monoszubsztituált fenil-csoporttal diszubsztituált rövid szénláncú alkanoil-csoport; vagy {[fenil-(rövid szénláncú alkil)]-amino}-karbonil-csoporr, és
B jelentése -N(CH3)-CHR4C(O>- általános képletű csoport, amelyben
R4 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; vagy
A és B együtt egy R5-NH-C(O)- általános képletű, telített vagy telítetlen alkil-amino-karbonil-csoporlot képeznek, amelyben
R5 jelentése 2-10 szénatomos alkil-, kisebb cikloalkil-. 1-(rövid szénláncú alkil)-(kisebb cikloalkil)-, 1 -allil-3-butenil-, 1-allil-l-metil-3-butenilvagy 1-allil-I-etiI-3-buteniI-csoport:
D jelentése -NH-CHR6C(O)- általános képletű csoport, amelyben
R6 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy karboxi-. hidroxi-. merkapto- vagy (benzil-oxi)csoporttal monoszubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport;
R1 jelentése rövid szénláncú alkil-. kisebb cikloalkil-,
1-(rövid szénláncú alkil )-(kisebb cikloalkil)-csoport vagy olyan -NR7R8 általános képletű csoport, amelyben
R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport. és
R8 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport-; vagy R' és Rs a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy 4-metil-piperazino-csoportot képeznek;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R- jelentése hidrogénatom, és
R3 jelentése rövid szénláncú alkenil- vagy fenil-( 1-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy
R2 és R3 egy kisebb cikloalkilcsoportot képeznek azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak; és E jelentése -NHR9 általános képletű csoport, amelyben
R9 jelentése 4-9 szénatomos alkilcsoport; kisebb cikloalkilcsoport-, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkil-(kisebb cikloalkil)-csoporttal monoszubsztituált vagy diszubsztituált kisebb cikloalkilcsoport; vagy
E jelentése -NHNRl0Rn általános képletű csoport, amelyben
R10 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
R11 jelentése 4-9 szénatomos alkilcsoport; vagy E jelentése -NHCH(RI2)-Z általános képletű csoport.
amelyben
R12 jelentése 4-9 szénatomos alkilcsoport, kisebb cikloalkil- vagy (kisebb cikloalkil)-(rövid szénláncú alkil )-csoport, és
Z jelentése hidroxi-metil-, karboxi-, karbamoilcsoport vagy -C(O)OR13 általános képletű csoport, amelyben
R13 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
2. Egy az 1. igénypont szerinti peptid, amelynek képletében
A jelentése fenil-(rövid szénláncú alkanoil)-·, (4-amino-fenil)-(rövid szénláncú alkanoil)-; (4-halogénfenil)-(rövid szénláncú alkanoil)-; (4-hidroxi-fenil)-(rövid szénláncú alkanoil)-; [4-(rövid szénláncú alkoxi)-feníl]-(rövid szénláncú alkanoil)-; fenil-, 4-halogén-fenil- vagy 4-(rövid szénláncú alkoxi)fenil-csoporttal diszubsztituált rövid szénláncú alkanoil-; vagy [fenil-(rövid szénláncú alkil))-karbamoil-csoport; és
B jelentése (N-Me)-Val-. (N-Me)-Ile- vagy (NMe)-Tbg- képletű csoport; vagy
Aés B együtt R5-NH-C(O)- általános képletű telített vagy telítetlen alkil-karbamoil-csoportot képeznek, amelyben
R5 jelentése az 1. igénypontban megadott;
D jelentése (S)-2-amíno-3-hídroxi-3-metil-vajsav vagy (R)-2-amino-3-merkapto-3-metil-vajsav aminosav-maradéka, vagy a Val-, Ile-, Tbg- és β-EtNva közül választott egyik aminosav-maradék;
R1 jelentése rövid szénláncú alkil-, kisebb cikloalkil-, 1-(rövid szénláncú alkil)-(kisebb cikloalkil)-, dimetil-amino, dietil-amino-, pirrolidin- vagy morfolino-csoport;
R2 és R3 jelentése az előbb megadott; és
E jelentése -NHR9 általános képletű csoport, amelyben
R9 jelentése 4-9 szénatomos alkil-, kisebb cikloalkil-, rövid szénláncú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált kisebb cikloalkilcsoport; vagy (rövid szénláncú alkil)-(kísebb cikloalkil); vagy
E jelentése -NHNRIOR általános képletű csoport, amelyben
R10 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és
R11 jelentése 4-9 szénatomos alkilcsoport; vagy E jelentése -NHCH(R12)-Z általános képletű csoport, amelyben
R12 jelentése 4-9 szénatomos alkil- vagy (kisebb cikloalkil)-metilcsoport, és
Z jelentése az előbb megadott; vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sója.
3. Egy 2. igénypont szerinti peptid, amelynek képletében
A jelentése fenil-acetil-, fenil-propionil-, (4-amino-fenil)-propionil-, (4-fluor-fenil)-propionil, (4-hidroxi18
HU 211 926 A9 fenilj-propionil-, (4-metoxi-fenil)-propionil-, 2(benzil)-3-fenil-propionil-, 2-(4-fluor-benzil)-3-(4fluor-fenil)-propionil-, 2-(4-metoxi-benzil)-3-(4metoxi-fenil)-propionil- vagy benzil-karbamoilcsoport;
B jelentése (N-Me)-Val- vagy (N-Me)-Ile- csoport; D jelentése Val-, Ile- vagy Tbg-csoport;
R1 jelentése izopropil-, terc-butil-, 1-metil-propil-, 1,1dimetil-propil, 2,2-dimetil-propil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 1-metil-ciklopentil-, dimetilamino-, dietil-amino-, pirrolidinil- vagy morfolinocsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, és
R3 jelentése metil-. etil-, izopropil-, terc-butil-, propil-, allil- vagy benzilcsoport; és az R2 és R3 csoportokat hordozó szénatom R-konfigurációjú; vagy
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport; vagy
R2 és R} egy ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoponot képez azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak; és
E jelentése -NHR9 általános képletű csoport, amelyben
R9 jelentése 2-metil-propil-. 2,2-dimetil-propil-, 1 (R).2,2-trimetil-propil-, 1,1,2,2-tetrametil-propil-. l(R)-etil-2,2-dimetil-propil-. 2-(R.S)-metil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 3,3-dimetiil-butil-, 1 (R).2.2-trimetil-butil-. 1 (R).3.3-trimetil-butil-, 2-etil-butil-, 2,2-dietil-butil-, 2-etil-1 (R)-metilbutil-. 2-etil-2-metil-butil-. l(R)-etil-3,3-dimetil-butil-. 2.2-dimetil-pentil-, cisz- vagy transz2-mettl-ciklohexil-. 2,2-dimetil-ciklohexilvagy ciklohexil-metil-csoport; vagy
E jelentése -NHNRIC általános képletű csoport, amelyben
R'°jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport. és
R” jelentése terc-butilcsoport; vagy E jelentése -NHCH(RI2)-Z általános képletű csoport, amelyben az R!2-es csoportot hordozó szénatom S-konfigurációjú. és
R12 jelentése terc-butil-, 1-metil-propil-, 2-metilpropil-, 2,2-dimetil-propil- vagy ciklohexil-metil-csoport, és
Z jelentése hidroxi-metil-, karboxi-, karbamoilcsoport vagy -C(O)OR13 általános képletű csoport. amelyben
R13 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport; vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
4. Egy 2. igénypont szerinti peptid, amelynek képletében
A és B együtt egy telített vagy egy telítetlen alkil-karbamoil-csoportot képeznek a butil-karbamoil-, az izopropil-karbamoil-, az 1-metil-propil-karbamoil-, az 1-etil-propil-karbamoil-, az 1,1-dimetiI-butilkarbamoil-, a2 1-etil-butil-karbamoil-, az 1-propilbutil-karbamoil-, az 1-etil-pentil-karbamoil-, az 1butil-pentil-karbamoil-, a 2-etil-bulil-karbamoil-, a 2-etil-pentil-karbamoil-, az 1-metil-1-propil-butilkarbamoil-, az 1-etil-1 -propil-butil-karbamoil-, az
1,1-dipropil-butil-karbamoil-, az 1-propil-ciklopentil-karbamoil-, az l-propil-ciklohexil-karbamoil-, az l-allil-3-butenil-karbamoil-. az 1 -metil-l-allil-3butenil-karbamoil- és az 1-etil-1 -allil-3-butenil-karbamoilcsoport által alkotott csoportból; és
D jelentése Val-, Ile- vagy Tbg-csoport;
R1 jelentése izopropil-, terc-butil-, 1-metil-propil-, 1,1dimetil-propil, 2,2-dimetil-propil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 1-metil-ciklopentil-, dimetilamino-, dietil-amino-, pirrolidinil- vagy morfolinocsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, és
R3 jelentése metil-, etil-, izopropil-, terc-butil-, propilalkil- vagy benzilcsoport; és az R2 és R3 csoportokat hordozó szénatom R-konfígurációjú; vagy
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport; vagy
R2 és R3 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot képeznek; és
E jelentése -NHR9 általános képletű csoport, amelyben
R9 jelentése 2-metil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, 1 (R),2,2-trimetil-propi I-, 1,1,2,2-tetrametil-propil-, l(R)-etil-2,2-dimetil-propil-, 2-(R,S)-metil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1 (R),2,2-trimetil-butil-, 1 (R).3,3-trimetil-butil-, 2-etil-butil-, 2,2-dietil-butil-, 2-etil-1-metil-butil-, 2-etil-2-metil-butil-, 1 (R)-elil-3.3-dimetilbutil-, 2,2-dimetil-pentil-, cisz- vagy transz-2metil-ciklohexil-, 2,2-dimetil-ciklohexil- vagy ciklohexil-metil-esoport; vagy
E jelentése -NHNRWR általános képletű csoport, amelyben
R10 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és
R11 jelentése terc-butilcsoport; vagy E jelentése -NHCH(R12)-Z általános képletű csoport, amelyben az R12 csoportot hordozó szénatom Skonfigurációjú, és
R’2 jelentése terc-butil-, 1-metil-propil-, 2-metilpropil-, 2,2-dimctil-propil- vagy ciklohexil-metil-csoport; és
Z jelentése hidroxi-metil-, karboxi-, karbamoilcsoport vagy -C(O)OR13 általános képletű csoport. amelyben
R13 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport; vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sója.
5. Egy 3. igénypont szerinti peptid, amelynek képletében
A jelentése fenil-propionil-, 2-benzil-3-fenil-propionil- vagy benzil-karbamoil-csoport;
B jelentése (N-Me)-Val-csoport;
D jelentése Tbg-csoport;
R1 jelentése izopropil-, terc-butil-, 1-metil-propil-, 1,1dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy 1-metil-ciklopentilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, és
HU 211 926 A9
R’ jelentése metil-, etil-, izopropil-, propil- vagy benzilcsoport; és az R2 és R3 csoportokat hordozó szénatom R-konfigurációjú; vagy
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport; vagy
R2ésR3 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot képeznek; és
E jelentése -NHR9 általános képletű csoport, amelyben R’jelentése 2,2-dimetil-propil-, l(R)-etil-2,2-trimetil-propil-, l(R)-etil-2,2-dimetil-propil- 2,2dimetil-butil- vagy 1 (R)-etil-3,3-dimetil-butilcsoport; vagy
E jelentése -NHCH(RI2)-Z általános képletű csoport, amelyben az R12 csoportot hordozó szénatom Skonfigurációjú;
R12 jelentése 2,2-dimetil-propil-csoport; és Z jelentése hidroxi-metil-, karboxi-, karbamoilcsoport; vagy
-C(O)OR13 általános képletű csopon, amelyben R13 jelentése metil-, etil- vagy propi le söpört;
vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
6. Egy 4. igénypont szerinti peptid, amelynek képletében
A és B együttes jelentése egy telített vagy egy telítetlen alkil-karbamoil-csoport az 1-etil-propil-karbamoil-, az 1-propil-butil-karbamoil-, a 2-etil-pentilkarbamoil-. az 1-metil-l-propil-butil-karbamoil-, az 1-etil-1-propil-karbamoil-, az 1,1 -dipropil-butilkarbamoil-, az 1-propil-ciklopentil-karbamoil-, az l-allil-3-butenil-karbamoil- és az 1-etil-1-allil-3butenil-karbamoilcsoport által alkotott csoportból;
D jelentése Tbg-csoport;
R1 jelentése izopropil . terc-butil-, 1-metil-propil-, 1,1dimetil-propil-, 2.2-dimetil-propil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy 1-metil-ciklopentilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom; és
R? jelentése metil-, etil-, izopropil-, propil- vagy benzil-csopon, és az R2 és R? csoportokat hordozó szénatom R-konfigurációjú; vagy
R2ésR3 egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport; vagy
R2ésR3 egy ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot képeznek azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak; vagy
E jelentése -NHR9 általános képletű csoport, amelyben R’jelentése 2,2-dimetil-propil-, 1 (R),2,2-trimetilpropil-, 1 (R)-etil-2,2-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-butil- vagy l(R)-etil-3,3-dimetil-butilcsoport; vagy
E jelentése -NHCH(R,2)-Z általános képletű csoport, amelyben az R12 csoportot hordozó szénatom S-konfigurációjú, és
R'2 jelentése 2,2-dimetil-propil-csoport; és Z jelentése hidroxi-metil-, karboxi-, vagy karbamoil-csoport, vagy -C(O)OR13 általános képletű csoport, amelyben R13 jelentése metil-, etilvagy propil-csoport;
vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója.
7. Egy 1. igénypont szerinti peptid, a PhCH2CH2C(OHN-Me)Val-Tbg-CH2-(R>CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-7MeLeucinol, PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-<R)CH(CH2C(0)CMe3)C(0)-Asp(cyPn)-7MeLeu-OH, PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-7MeLeu-NH2, PhCH2CH2C(OHN-Me)Val-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3, PhCH2CH2C(OHN-Me)Val-Tbg-CH2-íR)CH (CH2C(OHciklopentjlj}C(0>-Asp(cyPn>NHCH2CMe3,
PhCH2CH2C(OHN-Me)Val-Tbg-CH2-(R}CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp{ (R)-Me }NHCH2CMe„
Et2CHNHC(O>-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3, Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R}-CH{CH2C(OHpirrolidino)) -C(Oj-Asp(cyPn)-YMeLeucinol, Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-{R)CH(CH2C(O)CMe3jC(O)-Asp(cyPn)-yMeLeu-OH,
Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)--fMeLeu-NH2. Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R )CH(CH2C(O)CMe3)CO-Asp(cyPn)-jA4eLeucinol, Et2CHNHC(O )-Tbg_CH2-(R)-CH {CH2C(O)-(cikl opentil)}-C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3, Et2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp{(R)-Me]_ NHCH2CMe3,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(0)CMe3)C(0)-Asp(cyPn)-yMeLeu-OH,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-yMeLeucino],
Pr2CHNHC(O>-Tbg-CH2-(R )CH(CH2C(0)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3, (l-propil-ciklopentil)-karbamoil-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3,
Pr2CHNHC(0)-Tbg-CH2-(R)-CH{CH2C(0>-(cikIopentil)}-C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe,)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)CH(Me)CMe3.
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe,)C(O)-Asp(cyPn)NHCH2CMe2Et,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2-(R,S)CH(Me)Et,
Pr2CHNHC(OrTbg-CH2-(RjCH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CHEt2,
MePr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R>CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)NHCH2CMe2Et,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHNHCMe3,
Me(CH2=CHCH2)2-CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3,
MePr2CHNC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3,
HU 211 926 A9
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(0)CMe3)C(0)-Asp(cyPn)-NHCH2-ciklohexil.
EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe,)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe,, (CH2=CHCH2)2-CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3,
Bu2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(S)CH(CMe3)CH2OH,
Me2PrCNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2(O)CMe3C(O)-Asp(cyPn)-NHCH->CMe3,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)NHCH2CEuMe,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCMe2CMe3.
(CH2=CHCH2)2-CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH<CH,C(O)CMe,)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R>CH(Me»CMe3,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2AR)CH(CH2C(O)CMe3)C(Oi-Asp(cyPn)-NH-(R)CH(Me)C(Me)2Et,
Pr2CHNHC(O >-Tbg-CH,-<R )CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-cisz-NH-(2-metil-ciklohexil),
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-transz-NH-(2metil-ciklohexil), (R. S >-EtPrCH-NHC< 0 >-Tbg-CH2(R)(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPN>-NHCH,CMe3.
(R.S>-EtBuCH-NHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-AspícyPn>-NHCH-.CMe3,
Pr?CHNHCíO)-Tbg-CH2-íR)CH(CH2C(O)CMe,)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R>CH(Et)CMe3.
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)CíO)-Asp(cyPn)-NH-(2,2-dimcti 1-c iklohexi 1),
EtPr2CNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)CH(Me)CMe,,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)NHCH2CMe7Pr,
Pr2CHNHC(O )-Tbg-CH2-(R >CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)CH(Me)CH2CMe3,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH24R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)NHCH2CH2CMc3,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH7C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)CH(Pr)CMe,,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe?)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(2,2-dimetil-ciklopentil),
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHN(Me)CMe3,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CEt3,
EtPr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)CH(Et)CMe3,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)CH(Me)CHEt2,
Pr2CHNHC(O}-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHN(Et)CMe3,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CHMe2)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CH2CMe3)C(O)-Asp(cyPn}-Leu-OH,
Pr2CHNHC(Ol-Tbg-CH2-(R)-CH (CH2C(O)-ciklohexil)}-C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3,
Pr2CHNHC(O>-Tbg-CH2-(R)-CH{CH2C(O)-ciklobutil)) -C( O)-Asp(cyPn )-NHCH2CMe3,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp{(R)-allil)NHCH2CMe3,
Pr2CHNHC(Ö)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Aspi(R)-Pr)NHCH2CMe3,
Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe,. Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH {CH2C(OH 1 -metil-ciklopentil}C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3, Pr2CHNHC(O)-NH-(S)-CH(CMe2Et)C(O)-CH2(R)-CH(CH2C(O)CMe3C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)CH(Me)CMe3 és
Pr2CHNHC(Ó)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)CH(Me)CMe3 által alkotott csoportból.
8. Egy 1. igénypont szerinti pepiid vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója herpeszvírus ellen hatásos mennyiségét és egy gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerkészítmény.
9. Egy 1. igénypont szerinti peptidet vagy valamilyen terápiásán elfogadható sóját és egy fiziológiásán elfogadható, helyi alkalmazásra megfelelő hordozóanyagot tartalmazó kozmetikai készítmény.
10. Eljárás herpeszvírus fertőzés kezelésére emlősben, azzal jellemezve, hogy emlősnek egy 1. igénypont szerinti peptid vagy terápiásán elfogadható sója herpeszvírus ellen hatásos mennyiségét adjuk be.
11. Eljárás herpeszvírus szaporodásának gátlására, azzal jellemezve, hogy a vírust egy (1) általános képletű peptid vagy valamilyen terápiásán elfogadható sója herpeszvírus ribonukleotid reduktáz’ gátló mennyiségével hozzuk érintkezésbe.
12. Egy gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható vivőanyagot és egy vírusellenes hatású nukleozid-analóg vagy valamilyen terápiásán elfogadható sója és egy 1. igénypont szerinti ribonukleotid reduktázt gátló pepiid vagy egy terápiásán elfogadható
HU 211 926 A9 sója kombinációjának hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítmény.
13. Egy 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény. amelyben a nukleozid-analóg egy (3) általános képletű vegyület - amelyben
R'4jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy aminocsoport vagy egy terápiásán elfogadható sója.
14. Egy 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a vírusellenes nukleozíd analóg a vidarabin, idoxoridin, trifluridin, ganciclovir, edoxudin, brovavir, fiacitabin, penciclovir, famciclovir és a rociclovir által alkotott csoportból választott.
15. Eljárás herpeszvírus fertőzések kezelésére emlősben, azzal jellemezve, hogy egy vírusellenes hatású nukleozid-analóg vagy valamilyen terápiásán elfogadható sója és egy 1. igénypont szerintí (1) általános képletű ribonukleotid reduktázt gátló peptid vagy egy terápiásán elfogadható sója kombinációjának hatásos mennyiségét adjuk be.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nukleozíd analógot és az (1) általános képletű peptidet. egymás után vagy egyidejűleg adjuk be.
17. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy a kombinációt helyileg alkalmazzuk.
18. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vírusellenes nukleozíd analógot az aciclovir. 6-dezoxi-acyclovir. 2,6-diamino-9-[(2-hidroxi-etoxil-metilj-punn, vidarabin. idoxoridin, trifluridin. ganciclovir. edoxudin, brovavir. fiacitabin. penciclovir. famciclovir és a rociclovir által alkotott csoportból választjuk.
19. Eljárás 1. vagy 2. típusú herpesz szimplex vírusfertőzések kezelésére emlősben, azzal jellemezve, hogy egy 8. igénypont szerinti olyan gyógyszerkészítmény hatásos mennyiségét adjuk be, amelyben az (1) általános képletű peptid a
PhCH2CH2C(O)-(N-Me)Val-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-7MeLeucínol, a Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(RtCH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-7MeLeu-OH, a Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-7MeLeucinol, a Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH2CH2CMe3.
az (l-propil-ciklopentil)-karbamoil-Tbg-CH2-(R)~ CH(CH2C(O)CMej)C(O)-Asp(cyPn)-NH2CH2CMe,, aPr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)-CH{CH2C(O)-(ciklopentil) )-C(O)-Asp(cyPn j-NHCHjCMej, a Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R>CH<CH2C(O)CMe,)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)CH(Me)CMe,, a Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-fR)CH(CH2C(O)CMe,)C(O)-Asp(cyPn)NHCH2CMe2Et, az EtPr2CHNC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe,)C(O)-NHCH2CMe,, a Pr2CHNHC(O)-tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe,)C(O)-NHCH2CEt2Me, a Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-NH-íR)-CH(Et)CMe3, az EtPr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(0)-NH-(R)-CH(Me)CMe3, a Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R}CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-NH-(R)CH(Me)CH2CMe3, a Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(ObNH-(R)-CH(Pr)CMe3, a Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(0)CMe3)C(O)-NHCH2CEt3, az EtPr2CHNHC(Oj-Tbg_CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-NH-(R)-CH(Et)CMe3, a Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-NH-(R)-CH(Me)CHEt2 és a Pr2CHNHC(O)-Tbg-CH2-(R)CH(CH2C(O)CMe3)C(O)-Asp(cyPn)-NH-(R)CH(Me)CMe, által alkotott csoportból kiválasztott vegyület.
20. Eljárás egy 1. igénypont szerinti peptid vagy valamely terápiásán elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy:
a) az aminosavakat vagy aminosav-származékokat és a peptid nem peptid típusú fragmentumait lépésenként kapcsoljuk a peptidszekvencia szerinti sorrendben, ahol
i) az aminosav-maradékok vagy a fragmentumok oldalláncait megfelelő védőcsoportokkal védjük, az adott helyen végbemehető kémiai reakciók megakadályozására a védőcsoportoknak lépésenként! kapcsolás befejezte utáni végső eltávolításáig;
ii) egy kapcsolandó reakciópartner a-aminocsoportját egy α-amino-védőcsoportta) védjük, amíg ezen reakciópartner szabad karboxiesoportját a másik reakciópartner szabad α-amínocsoportjával kapcsoljuk; az α-amino-védőcsoport egy olyan csoport, amelyet szelektíven eltávolítva lehetővé válik az ezen az a-aminocsoporton következő kapcsolási lépés; és iii) az aminosavmaradék vagy peptid-fragmentum Cterminális karboxilcsoportját, amely a védett peptid C-terminálisa lesz. egy megfelelő védőcsoporttal védjük, amely az adott helyen végbemehető kémiai reakciókat a peptid kívánt aminosav-szekvenciájának összeállításáig megakadályozza; és
b) a kapcsolást befejezve, az összes védőcsoportot eltávolítjuk, és szükség esetén végrehajtjuk az 1. igénypont szerinti peptid kialakításához szükséges standard átalakításokat; és kívánt esetben a peptidet egy terápiásán elfogadható sóvá alakítjuk.
21. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű peptid vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója, lényegében ahogy itt leírtuk hivatkozással a mellékelt példákra.
22. Egy 21. igénypont szerinti peptid herpeszvírus ellen hatásos mennyiségét és egy gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerkészítmény.
23. Egy 21. igénypont szerinti peptidet és helyi alkalmazásra megfelelő, fiziológiásán elfogadható hordozót tartalmazó kozmetikai készítmény.
24. Egy, az 1-7. vagy 21. igénypontok bármelyike
HU 211 926 A9 szerinti vegyület emlősben herpesz vírus fertőzés kezelésére való felhasználásra.
25. Egy, az 1-7. vagy 21. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása emlősben herpeszvírus kezelésére szolgáló gyógyszer előállításában. 5
26. Egy, az 1-7. vagy 21. igénypontok bármelyike szerinti vegyület herpesz vírus replikációjának gátlására való felhasználásra.
27. Egy, az 1-7. vagy 21. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása herpesz vírus repli- 10 kációjának gátlására szolgáló gyógyszer előállításában.
28. Egy 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a peptid a 21. igénypont szerinti vegyület.
29. Egy antivariális nukleozid-analőg vagy valamilyen sója és egy 1-7. vagy 21. igénypontok bármelyike szerinti vegyület kombinációja herpesz vírus fertőzések kezelésére egy emlősben.
30. Egy antivirális nukleozid-analóg vagy valamilyen sója és egy 1-7. vagy 21. igénypontok bármelyike szerinti vegyület kombinációjának felhasználása emlősben herpesz vírus fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszer előállításában.
31. Eljárás egy (I) általános képletű peptid vagy valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, lényegében ahogy itt leírtuk hivatkozással a mellékelt példákra.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84991892A | 1992-03-12 | 1992-03-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211926A9 true HU211926A9 (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=25306833
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402593A HUT68675A (en) | 1992-03-12 | 1993-03-12 | Isosteric antiherpes peptide derivatives |
| HU95P/P00431P HU211926A9 (en) | 1992-03-12 | 1995-06-23 | Izosteric antiherpes peptide derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402593A HUT68675A (en) | 1992-03-12 | 1993-03-12 | Isosteric antiherpes peptide derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0560267B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0625131A (hu) |
| KR (1) | KR950700322A (hu) |
| AT (1) | ATE169931T1 (hu) |
| BR (1) | BR9306074A (hu) |
| CA (1) | CA2131186C (hu) |
| CZ (1) | CZ220994A3 (hu) |
| DE (1) | DE69320390T2 (hu) |
| EE (1) | EE9400312A (hu) |
| FI (1) | FI944187A (hu) |
| HU (2) | HUT68675A (hu) |
| IL (1) | IL105001A0 (hu) |
| LT (1) | LT3270B (hu) |
| LV (1) | LV10461B (hu) |
| MX (1) | MX9301343A (hu) |
| NO (1) | NO943345D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ251266A (hu) |
| PH (1) | PH30453A (hu) |
| RU (1) | RU94040865A (hu) |
| SG (1) | SG42995A1 (hu) |
| SK (1) | SK107794A3 (hu) |
| TW (1) | TW278080B (hu) |
| WO (1) | WO1993018056A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA931745B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5846941A (en) * | 1992-03-12 | 1998-12-08 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Isosteric antiherpes peptide derivatives II |
| CA2095408A1 (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-04 | James Gus Chafouleas | Method of combating acyclovir-resistant herpes simplex viral infections |
| CA2230750C (en) * | 1994-12-28 | 2002-05-21 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd./ Boehringer Ingelheim (Canada) Ltee | Antiherpes peptidomimetic compounds |
| CA2152541C (en) * | 1995-06-23 | 1998-12-15 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd./ Boehringer Ingelheim (Canada) Ltee | Herpes ribonucleotide reductase inhibitors |
| US5948935A (en) * | 1997-01-23 | 1999-09-07 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Process and intermediates for (s)-α-amino-1-carboxycyclopentaneacetic acid |
| US6610835B1 (en) * | 1998-02-12 | 2003-08-26 | Emory University | Sphingolipid derivatives and their methods of use |
| EP2259768B1 (en) * | 2008-04-08 | 2019-05-22 | Merck Patent GmbH | Compositions containing cyclic peptides and methods of use |
| KR102672512B1 (ko) | 2018-09-12 | 2024-06-10 | 노파르티스 아게 | 항바이러스 피리도피라진디온 화합물 |
| AU2020353055B2 (en) | 2019-09-26 | 2024-03-07 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral pyrazolopyridinone compounds |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US481432A (en) | 1892-08-23 | soler | ||
| US4795740A (en) | 1986-05-20 | 1989-01-03 | Cohen Eric A | Antiviral peptides and means for treating herpes infections |
| US4837304A (en) | 1987-05-22 | 1989-06-06 | Merck & Co., Inc. | Inhibitor of ribonucleotide reductase |
| US4845195A (en) | 1987-05-22 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Inhibitor of ribonucleotide reductase |
| DE69019786T2 (de) * | 1989-07-07 | 1995-11-16 | Bio Mega Boehringer Ingelheim | Antiherpes-Tetrapeptid-Derivate mit einer substituierten Seitenkette aus Asparaginsäure. |
| ATE118785T1 (de) | 1989-07-07 | 1995-03-15 | Bio Mega Boehringer Ingelheim | Pentapeptidderivate, wirksam gegen herpes, die eine ersetzte asparaginsäureseitenkette enthalten. |
| CA1340684C (en) | 1989-07-07 | 1999-07-27 | Pierre Louis Beaulieu | Antiherpes pentapeptides |
| CA1340682C (en) * | 1989-07-07 | 1999-07-27 | Pierre Lavallee | Antiviral peptides having a 2-oxoalkyl amino acid side chain |
| US5110799A (en) | 1989-07-28 | 1992-05-05 | Merck & Co., Inc. | Antiherpetic agents |
| CA2018801C (en) | 1990-06-12 | 2000-08-22 | Pierre Louis Beaulieu | Antiherpes peptide derivatives having a 1,4-dioxo c n-terminus |
| CA2033447C (en) * | 1990-12-31 | 1999-08-31 | Robert Deziel | Synergistic combination for treating herpes infections |
-
1993
- 1993-03-09 EP EP93103711A patent/EP0560267B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-09 DE DE69320390T patent/DE69320390T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-09 AT AT93103711T patent/ATE169931T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 SG SG1996001914A patent/SG42995A1/en unknown
- 1993-03-10 IL IL105001A patent/IL105001A0/xx unknown
- 1993-03-11 MX MX9301343A patent/MX9301343A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-03-11 ZA ZA931745A patent/ZA931745B/xx unknown
- 1993-03-11 JP JP5051004A patent/JPH0625131A/ja active Pending
- 1993-03-11 PH PH45860A patent/PH30453A/en unknown
- 1993-03-12 RU RU94040865/04A patent/RU94040865A/ru unknown
- 1993-03-12 LV LVP-93-186A patent/LV10461B/en unknown
- 1993-03-12 NZ NZ251266A patent/NZ251266A/en unknown
- 1993-03-12 BR BR9306074A patent/BR9306074A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-12 HU HU9402593A patent/HUT68675A/hu unknown
- 1993-03-12 LT LTIP408A patent/LT3270B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-03-12 WO PCT/CA1993/000095 patent/WO1993018056A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-03-12 CZ CZ942209A patent/CZ220994A3/cs unknown
- 1993-03-12 SK SK1077-94A patent/SK107794A3/sk unknown
- 1993-03-12 CA CA002131186A patent/CA2131186C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-23 TW TW082102135A patent/TW278080B/zh active
-
1994
- 1994-09-09 NO NO943345A patent/NO943345D0/no unknown
- 1994-09-10 KR KR1019940703166A patent/KR950700322A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-09-12 FI FI944187A patent/FI944187A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-11-23 EE EE9400312A patent/EE9400312A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-23 HU HU95P/P00431P patent/HU211926A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ251266A (en) | 1996-08-27 |
| FI944187A0 (fi) | 1994-09-12 |
| IL105001A0 (en) | 1993-07-08 |
| JPH0625131A (ja) | 1994-02-01 |
| EP0560267B1 (en) | 1998-08-19 |
| AU3880793A (en) | 1993-10-05 |
| EP0560267A1 (en) | 1993-09-15 |
| CZ220994A3 (en) | 1995-09-13 |
| SG42995A1 (en) | 1997-10-17 |
| LT3270B (en) | 1995-05-25 |
| LV10461A (lv) | 1995-02-20 |
| CA2131186A1 (en) | 1993-09-16 |
| DE69320390D1 (de) | 1998-09-24 |
| FI944187A (fi) | 1994-09-12 |
| DE69320390T2 (de) | 1999-02-11 |
| LV10461B (en) | 1996-02-20 |
| CA2131186C (en) | 2000-12-12 |
| PH30453A (en) | 1997-05-28 |
| HU9402593D0 (en) | 1994-11-28 |
| ZA931745B (en) | 1993-09-24 |
| KR950700322A (ko) | 1995-01-16 |
| AU671825B2 (en) | 1996-09-12 |
| HUT68675A (en) | 1995-07-28 |
| TW278080B (hu) | 1996-06-11 |
| WO1993018056A1 (en) | 1993-09-16 |
| MX9301343A (es) | 1994-01-31 |
| SK107794A3 (en) | 1995-03-08 |
| NO943345L (no) | 1994-09-09 |
| RU94040865A (ru) | 1996-08-10 |
| ATE169931T1 (de) | 1998-09-15 |
| LTIP408A (en) | 1994-09-25 |
| BR9306074A (pt) | 1997-11-18 |
| NO943345D0 (no) | 1994-09-09 |
| EE9400312A (et) | 1996-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211926A9 (en) | Izosteric antiherpes peptide derivatives | |
| JPH04275230A (ja) | ヘルペス感染治療用医薬組成物 | |
| HUT72894A (en) | Inhibitors of herpes viral ribonucleotide reductase | |
| AU683465B2 (en) | Method of combating acyclovir-resistant herpes simplex viral infections | |
| US5574015A (en) | Isosteric antiherpes peptide derivatives | |
| HUT63853A (en) | Process for producing polypeptide derivatives active on herpes and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0837845B1 (en) | Herpes ribonucleotide reductase inhibitors | |
| US5830864A (en) | Antiherpes peptide derivatives having a ureido n-terminus | |
| US5846941A (en) | Isosteric antiherpes peptide derivatives II | |
| AU671825C (en) | Isosteric antiherpes peptide derivatives | |
| MXPA97010147A (en) | Inhibitors of the ribonucleotido-reductasa deher |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM (CANADA) LTD., CA |