JPH04275230A - ヘルペス感染治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ヌクレオシド類似体と
ペプチド誘導体とを配合した抗ウイルス性医薬組成物、
及び捕乳動物に前記配合を含む医薬組成物を投与して、
捕乳動物のヘルペスウイルス感染症を治療する方法に関
するものである。

【従来技術】ヘルペスウイルスは、人及び動物に広範囲
の疾患を引き起こす。例えば、単純ヘルペスウイルス、
タイプ１及び２（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）は、それ
ぞれ口辺ヘルペス及び陰部障害の原因であり、帯状疱疹
ウイルス（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ　ｚｏｓｔｅｒ　ｖｉｒ
ｕｓ，　ＶＺＶ）は、水痘及び帯状疱疹を起こし、エプ
スタインバーウイルス（ＥＢＶ）　は、伝染性単球増加
症を起こす。

【０００２】過去２０年間にわたり、プリン及びピリミ
ジンヌクレオシド類似体として知られている種類の化合
物は、ヘルペスウイルス感染症の新規な治療用医薬製剤
を研究している研究者によって、多くの注意が払われて
きた主題である。その結果、数種類のヌクレオシド類似
体が抗ウイルス性薬剤として開発された。現在までで最
も成功したものは、陰部単純ヘルペスウイルス感染症の
治療に選択される薬剤であるアシクロビル（ａｃｙｃｌ
ｏｖｉｒ）　である。ヘルペスウイルス感染症の治療に
使用されている他のヌクレオシド類似体には、ビダラビ
リン、イドキスリジン、トリフルリジン及びガンシクロ
ビルがある。 ヌクレオシド類似体がこれらの抗ウイルス作用を発揮す
る作用機序は、ウイルスの核酸複製の阻害であると考え
られている。ヘルペスウイルスの場合、新しいウイルス
のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）　の生成、つまりウイル
ス複製の必須の工程は、ウイルスのコード化された酵素
である、ＤＮＡ　ポリメラーゼと細胞内デオキシヌクレ
オチドとの相互作用に依存している。ヌクレオシド類似
体は、インビボで酵素的に転換されて三リン酸誘導体に
なると、ウイルスＤＮＡ　ポリメラーゼの代替基質（　
すなわち、”ｆｒａｄｕｌｅｎｔ　ｓｕｂｓｔｒａｔｅ
”）として作用し、生長するウイルスＤＮＡ　鎖に組み
込まれる。前記ヌクレオシド類似体は、例えば、３’−
　ヒドロキシルのような必須の基を欠いているか、又は
誤った立体化学的配置を有しているため、生長するウイ
ルスＤＮＡ　鎖の終了暗号としても作用する。この正味
の効果は、ヌクレオシド類似体がインビボで、ウイルス
ＤＮＡ　ポリメラーゼの阻害剤として作用することであ
る。

【０００３】治療上有用なヌクレオシド類似体は、ヘル
ペスウイルス感染症を攻撃し、又は制御するために有益
な薬剤であることが証明されているが、この薬剤には副
作用がある。例えば、皮疹及び腎臓の障害が、アシクロ
ビルの副作用として報告されている（Ｐｈｙｓｉｃｉａ
ｎｓ’　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，　４４ｔｈ　
ｅｄ．，　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｉｎ
ｃ．，　Ｏｒａｄｅｌｌ，　Ｎ．Ｊ．，　ＵＳＡ　１９
９０，　ｐｐ　８１９−８２１）　。入手できる抗ウイ
ルス性薬剤とそれらの副作用に関する最近の再調査があ
る（Ｍ．Ｃ．Ｎａｈａｔａ　らの論文、”Ａｎｔｉｖｉ
ｒａｌ　Ｄｒｕｇｓ：Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ
ｓ，　Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｅｆｆｅｃｔｓ，　ａｎｄ　Ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　Ｕｓｅ”，　Ｊ．　Ｐｈａｒ
ｍ．　Ｔｅｃｈｎｏｌ．，　３，　１００　（１９８７
））。これよると、これらの薬剤を、治療活性を増強す
るような方法で配合した場合、安全性ならびにコスト的
な有益性を得ることができる。現段階で発明者らは、次
の知見を得た。ヌクレオシド類似体の抗ウイルス活性は
、該ヌクレオシド類似体と、選択的なヘルペスウイルス
のリボヌクレオチド還元酵素の阻害性を有する、特定の
ペプチド誘導体とを組み合わせることにより、毒性の効
果を強めることなく、共同作用的に強化することができ
るという知見である。

【０００４】リボヌクレオチド還元酵素（ＲＲ）は、リ
ボヌクレオチドをデオキシヌクレオチドに転換する酵素
である。ＤＮＡ　の生合成における　ＲＲ　の機序は、
最近、Ｊ．　Ｓｔｕｂｂｅらの論文（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．　２６５，　５３２９　（１９９０））で再検
討された。１９８５年、Ｔ．　Ｓｐｅｃｔｏｒらは、ア
シクロビル及びセミカルバゾン　ＲＲ　阻害剤、２−ア
セチルピリジンチオセミカルバゾンの配合が、共同作用
的に抗ヘルペスウイルス作用を発揮することを報告して
いる（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．
　ＵＳＡ，　８２，　４２５４　（１９８５））　。し
かし、アシクロビルと　ＲＲ　阻害剤、オキシ尿素の配
合は、ホスト細胞に毒性であり、アシクロビルと関連す
るセミカルバゾン誘導体の配合は、アシクロビルの抗ヘ
ルペスウイルス活性を、いつでも増強するというわけで
はない。

【０００５】Ｅ．Ａ．　Ｃｏｈｅｎらの米国特許第　４
，７９５，７４０号　（１９８９年　１月　３日発行）
　は、アシクロビル、バシトラシン及び　ＲＲ　阻害性
ノナペプチドの　３通りの配合を開示する。奇妙なこと
に、後の配合の抗ヘルペスウイルス活性は、アシクロビ
ルを単独で使用したときと同じか、それよりも劣ってい
た。さらに、成分としてヌクレオシド類似体を含む他の
共同作用を生じる配合が、報告されている　：　例えば
、Ｔ．Ｐ．　Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ　及び　Ｇ．　Ｗｏｌ
ｂｅｒｇのヨーロッパ特許出願第　２３５，９３１号（
１９８７　年９月　９日公開）　は、ヌクレオシド類似
体及びヌクレオシド移転阻害剤の配合を開示し、Ｋ．Ｏ
．　Ｓｍｉｔｈ　のカナダ特許第１，２３９，０９３　
号（１９８８　年　７月１２日発行）　は、ヌクレオシ
ド類似体及びインターフェロンの配合を開示し、Ｔ．Ｓ
ｐｅｃｔｏｒらの論文（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃ
ａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ，　８６，　１０５１（１９
８９））は、ヌクレオシド類似体及び　ＲＲ　阻害剤の
配合を開示し、Ｔ．Ｓｐｅｃｔｏｒらの米国特許第４，
７５８，５７２　号（１９８８　年　７月１９日発行）
　は、ヌクレオシド類似体及び　ＲＲ　阻害剤の配合を
開示し、かつＴ．Ａ．　Ｂｌｕｍｅｎｋｏｐｆらのヨー
ロッパ特許出願第３４９，２４３　号（１９９０　年　
１月　３日公開）は、ヌクレオシド類似体及び　ＲＲ　
阻害剤の配合を開示する。本発明の配合は、組成の相違
及び／又はその毒性が相対的に欠如していることにより
、前記の配合から区別できる。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ヌクレオシ
ド類似体とペプチド誘導体とを配合した抗ウイルス性医
薬組成物を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】本発明は、捕乳動物のヘ
ルペスウイルス感染症を治療する医薬組成物であって、
医薬として又は獣医薬として許容できるキャリアーに、
抗ウイルス性ヌクレオシド類似体又は医薬として許容で
きるその塩、及び下記式１のリボヌクレオチド還元酵素
阻害性ペプチド誘導体又は医薬として許容し得るその塩
を有効量、配合した医薬組成物を提供する　：

【０００
７】Ｒ１ＮＨＣ（０）ＣＨ２ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３
−ＣＨ［ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｙ］Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ［
ＣＲ４（Ｒ５）ＣＯＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＲ６
−Ｚ　　式　（１）式中、Ｒ１　はハロゲン、ヒドロキ
シ又は低級アルコキシで１個置換した（１−１０Ｃ）ア
ルキル、（１−１０Ｃ）　アルキル、低級シクロアルキ
ル、（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）　、フ
ェニル（低級）アルキル、又はハロゲン、ヒドロキシ又
は低級アルコキシで１個置換したフェニル（低級）　ア
ルキル；Ｒ２　は低級アルキル；Ｒ３　は水素又は低級
アルキル；Ｒ４　は水素又は低級アルキルで、Ｒ５　は
低級アルキル、又はＲ４　及びＲ５　がそれらが結合す
る炭素原子と一緒になって、低級シクロアルキルを形成
しており；Ｒ６　は、低級アルキル、低級シクロアルキ
ル又は（低級シクロアルキル）−　（低級アルキル）；
Ｙは、（ａ）　ＮＲ７Ｒ８　であって、Ｒ７　及びＲ８
　は、それぞれ独立に低級アルキルであり、又はＲ７　
及びＲ８　はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペラジノ又は　Ｎ４−メチルピペラジノであるか
、又は（ｂ）　（１−７Ｃ）アルキル、低級シクロアル
キル又は（　低級シクロアルキル）　メチルであり；か
つＺは、水素、ＣＯＯＨ又は　ＣＨ２ＯＨである。

【０００８】本発明の配合に用いる抗ウイルス性ヌクレ
オシド類似体は、インビボで酵素的に転換されてウイル
スＤＮＡ　ポリメラーゼ阻害剤及び／又はヘルペスウイ
ルスＤＮＡポリメラーゼの代替基質となるものである。 この抗ウイルス性ヌクレオシド類似体は、公知のヌクレ
オシド類似体から選ぶことができる。本発明において好
ましいヌクレオシド類似体は、アシクロビル及びその類
似体であって、例えば、式２の化合物又は医薬として許
容できるその塩がある。

【０００９】

【化３】 式中、Ｒ９　は水素、ヒドロキシ又はアミノ基である。 式中Ｒ９　がヒドロキシの場合、式２はアシクロビルを
表す。

【００１０】本発明で使用する他の好ましい抗ウイルス
性ヌクレオシド類似体には、ビダラビン（ｖｉｄａｒａ
ｂｉｎｅ）、イドクスウリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎ
ｅ）　、トリフルリジン（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）
、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）　、エド
クスウジン（ｅｄｏｘｕｄｉｎｅ）　、ブロバビル（ｂ
ｒｏｖａｖｉｒ）、フィアシタビン（ｆｉａｃｉｔａｂ
ｉｎｅ）　、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ
）　、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）　
及びロシクロビル（ｒｏｃｉｃｌｏｖｉｒ）がある。本
発明で使用するペプチド誘導体の好ましい群は、式１で
表される化合物又は医薬として許容できるその塩であり
、式中、Ｒ１　はハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルコ
キシで１個置換した（１−１０Ｃ）　アルキル、（１−
１０Ｃ）　アルキル、低級シクロアルキル又は（低級シ
クロアルキル）メチル；Ｒ２　は低級アルキル；Ｒ３　
は水素；Ｒ４　及びＲ５　は炭素原子と結合して、低級
シクロアルキルを形成しており；Ｒ６　、Ｙ及びＺは前
記のものと同じである。

【００１１】前記ペプチド誘導体のさらに好ましい群は
、式１で表わされる化合物又は医薬として許容できるそ
の塩であって、式中、Ｒ１　は、１−メチルエチル、１
−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１−メチルブ
チル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、Ｒ２　は
、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチ
ル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１
−ジメチルエチル又は１−メチルブチル；Ｒ３　、Ｒ４
　及びＲ５　前記のものと同じであり；Ｒ６　は１−メ
チルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロ
ピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシル
メチル、Ｙは　ＮＲ７Ｒ８であって、Ｒ７　及びＲ８　
ともにそれぞれ独立で、メチル、エチル又はプロピルで
あるか、Ｒ７　及び　　Ｒ８　はそれらが結合する窒素
原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
リノ又はＮ４　−メチルピペラジノ、あるいは、Ｙはペ
ンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、ヘプチル、シ
クロペンチル又はシクロヘキシルであり；かつＺは前記
のものと同じである。ペプチド誘導体の最も好ましい群
は、式１で表わされる化合物又は医薬として許容できる
その塩であって、式中、Ｒ１　は、１−メチルエチル又
は１−エチルプロピル、Ｒ２　は、１−メチルエチル又
は１，１−ジメチルエチル；Ｒ３　は水素；Ｒ４　及び
Ｒ５　はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シ
クロブチル又はシクロペンチルを形成しており；Ｒ６　
は２，２−ジメチルプロピル；ＹはＮ，Ｎ−ジメチルア
ミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、ピロリジノ、モルホリ
ノ又はＮ４　−メチルピペラジノ、ヘキシル、ヘプチル
又はシクロペンチル；かつＺは前記のものと同じである
。

【００１２】本発明の範囲には、式２の抗ウイルス性ヌ
クレオシド類似体（式中Ｒ９　は前記のとおりである。 ）　又は医薬として許容できるその塩、式１のリボヌク
レオチド還元酵素阻害性ペプチド誘導体又は医薬として
許容できるその塩を、ヘルペスウイルスを予防するのに
必要な量で配合し、かつ生理学的に許容できるキャリア
ーを含む化粧品用組成物が含まれる。さらに本発明には
、抗ウイルス性ヌクレオシド類似体及び式１のリボヌク
レオチド還元酵素阻害性ペプチド誘導体、又は医薬とし
て許容できるそれら塩の配合を有効量、投与する、捕乳
動物のヘルペスウイルス感染症を治療する方法が含まれ
る。

【００１３】本発明で使用する抗ウイルス性ヌクレオシ
ド類似体、及び医薬として許容できるその塩は、周知の
化合物である。前記のとおり、この種の化合物は、ヘル
ペスウイルスに対する抗ウイルス効果を媒介する、すな
わち、インビボにおいてウイルスＤＮＡ　ポリメラーゼ
を阻害することで特徴付けられる。この種の化合物のう
ち重要なものはアシクロビル及びその類似体であり、こ
のことが次の文献に記載されている：Ｈ．Ｊ．　Ｓｃｈ
ａｅｆｆｅｒの米国特許第　４，１１９，５７４号　（
１９８０年　４月２２日発行）、Ｈ．Ｊ．　Ｓｃｈａｅ
ｆｆｅｒらの論文（Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），　
２７２，　５８３　（１９７８））　及び　Ｔ．Ａ．　
Ｋｒｅｎｉｔｓｋらの論文（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　
Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ，　８１，　３２０９　
（１９８４））　。Ｒ９　がヒドロキシの式２で表され
る化合物は、化合物名　９−［（２−　ヒドロキシエト
キシ）　メチル］グアニンとして知られている”　アシ
クロビル　”である。Ｒ９　が水素の式２で表される化
合物は、名称が、６−デオキシアシクロビルであって、
化合物名２−アミノ−９−［（２−　ヒドロキシエトキ
シ）　メチル］　アデニンであり、かつＲ１０がアミノ
基の式２で表される化合物は、化合物名　２，６−　ジ
アミノ−９−［（２−　ヒドロキシエトキシ）メチル］
　プリンである。理解されることであるが、Ｒ９　がヒ
ドロキシの式２で表される化合物は、その互変異性体の
形態、すなわち、２−アミノ−１，９−　ジヒドロ−９
−［（２−　ヒドロキシエトキシ）　メチル］−６Ｈ−
　プリン−６−　オンとなることができ、かつこの化合
物は、２種の互変異性体の形態の混合物となることがで
き、その混合物における各互変異性体の割合（％）　は
、その化合物が置かれた物理的環境によって決まる。ま
た、互変異性体の形態を、エノール化できるカルボニル
を有する他の抗ウイルス性ヌクレオシド類似体でも、と
ることができる。

【００１４】本発明で使用することを意図する他のヌク
レオチド類似体には次のものがある：ビダラビン　　（
９−　β−Ｄ−　アラビノフラノシルアデニンモノハイ
ドレート）［　Ｒ．Ｊ．　Ｗｈｉｔｌｅｙ　らの論文、
Ｎ．　Ｅｎｇｌ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．，３０７　，９７１
　（１９８２）参照］　；イドクスジン：　（２’−デ
オキシ−５−　イオドウリジン）　、［Ｗ．Ｈ．　Ｐｒ
ｕｓｏｆｆ，　Ｂｉｏｃｈｉｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　
Ａｃｔａ，　３２　，２９５　（１９５９）参照］　；
トリフルリジン：　［２’−デオキシ−５−（トリフル
オロメチル）　ウリジン］　、［Ｃ．　Ｈｅｉｄｅｌｂ
ｅｒｇｅｒの米国特許第　３，２０１，３８７号（１９
６５　年８　月１７日発行）　参照］　；ガンシクロビ
ル：　９−［（１，３−ジヒドロキシ　−２−プロポキ
シ）　メチル］　グアニン　［Ｊ．Ｐ．　Ｖｅｒｈｅｙ
ｄｅｎ及び　Ｊ．Ｃ．　Ｍａｒｔｉｎの米国特許第　４
，３５５，０３２号（１９８２　年１０月１９日発行）
　参照］　；エドクスウジン：　（５−　エチル−２’
−デオキシウリジン）　［　Ｋ．Ｋ．　Ｇａｕｒｉの米
国特許第　３，５５３，１９２号　（１９７１年　１月
　５日発行）　参照］　；ブロバビル：　［（Ｅ）　−
５−（２−　ブロモビニル）−２’−　デオキシウリジ
ン］　、［Ｙ．　Ｂｅｎｏｆｔらの論文、　Ｅｕｒ．　
Ｊ．　Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１４３　，１９８　（１
９８５）参照］　；フィアシタビン　　（２’−フルオ
ロデオキシ　−５−イオドウリジン）　、［Ｂ．　Ｌｅ
ｙｌａｎｄ−Ｊｏｎｅｓ　らの論文、Ｊ．　Ｉｎｆｅｃ
ｔ．　Ｄｉｓ．，１５４　，４３０（１９８６）　参照
］　；ペンシクロビル：　（９−　［４−　ヒドロキシ
−３−（　ヒドロキシメチル）　ブチル］　グアニン　
［Ｓ．Ｅ．　Ｆｏｗｌｅｒ　らの論文、Ｂｒ．　Ｊ．　
Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８，２３６Ｐ（１
９８９）参照］　；ファムシクロビル：　（９−　［４
−　アセトキシ−３−　　（アセトキシメチル）　ブチ
ル］　アデニン、［Ｒ．Ａ．Ｖ．　Ｈｏｄｇｅ　らの論
文、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐ．，３３，１７６５　（１９８９）　参
照］　；及びロシクロビル：　　（９−［（１，３−ジ
イソプロポキシ−２−　プロポキシ）　メチル］　アデ
ニン、［Ｅ．　Ｗｉｎｋｌｅｍａｎｎらの論文、Ａｒｚ
ｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．，　３８，１５４５　（１
９８８）　参照］　。便宜を図るため、本発明のＲＲ阻
害性ペプチド誘導体を、この後、時々、式１のペプチド
という。

【００１５】式１のペプチドに関し本願明細書で使用す
る、アミノ酸及び保護基を表す省略記号は、生物化学命
名法のＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ　委員会の勧告に従った　（
Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，　１３８　，９　（１９８４）参照）　
。例えば、Ｇｌｙ，　Ｖａｌ，　Ｔｈｒ，　Ａｌａ，　
Ｉｌｅ，Ａｓｐ，　Ｓｅｒ，　　及び　Ｌｅｕ，　はそ
れぞれ、グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−
アラニン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ
−セリン及びＬ−ロイシンの残基を表す。１，４−ジオ
キソブチル部分及び末端基を除く、式１のペプチドの主
直線軸　（すなわち、中軸（ｂａｃｋｂｏｎｅ））　に
属する不斉炭素原子は、Ｓ配置　（Ｓ　ｃｏｎｆｉｇｕ
ｒａｔｉｏｎ）である。また、１，４−ジオキソブチル
部分又は末端基においてアミノ酸又は誘導アミノ酸残基
の側鎖に属する不斉炭素原子は、Ｓ配置又はＲ配置　（
Ｒ　ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）であってよい。アミ
ノ酸又はアミノ酸誘導体に関する用語”　残基　”は、
カルボキシル基のヒドロキシル及びα−　アミノ基の水
素１個を除いた対応するα−　アミノ酸から誘導された
ラジカルを意味する。本願明細書で使用する用語”　ハ
ロゲン　”は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素から選ば
れるハロゲンのラジカルを意味する。

【００１６】本願明細書で使用する用語”　低級アルキ
ル　”（　単独で、又はラジカルと組み合わされている
もの）　は、炭素原子１〜６個を含む直鎖アルキルラジ
カル及び炭素原子３〜６個を含む分枝鎖アルキルラジカ
ルを意味し、この低級アルキルには、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−
メチルプロピル、２−メチルプロピル及び１，１−ジメ
チルエチルが含まれる。本願明細書で使用する用語”　
（１−７Ｃ）アルキルは、炭素原子１〜７個を含む直鎖
アルキルラジカル及び炭素原子３〜７個を含む分枝鎖ア
ルキルラジカルを意味する。同様に用語”（１−１０Ｃ
）　アルキルは、炭素原子１〜１０個を含む、このよう
なアルキルラジカルを意味する。本願明細書で使用する
用語”　低級シクロアルキル　”（　単独で、又はラジ
カルと組み合わされているもの）は、炭素原子３〜６個
を含む飽和環式炭化水素ラジカルを意味し、これには、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシ
クロヘキシルが含まれる。本願明細書で使用する用語”
　低級アルコキシ　”は、炭素原子１〜４個を含む直鎖
アルコキシラジカル及び炭素原子３〜４個を含む分枝鎖
アルコキシラジカルを意味し、これには、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ及
び１，１−ジメチルエトキシがある。後者のラジカルは
、一般に第３級ブチロキシとして知られている。

【００１７】シンボル”Ｔｂｇ”　は２（Ｓ）−　アミ
ノ−３，３−　ジメチル酪酸のアミノ酸残基を表す。シ
ンボル”Ｃｐｇ”　は（Ｓ）−α−　アミノシクロペン
タン酢酸のアミノ酸残基を表す。 また、シンボル”Ｃｈａ”　は（Ｓ）−α−　アミノシ
クロヘキサンプロピオン酸のアミノ酸残基を表す。また
、用語　”γＭｅ−Ｌｅｕ”　は２（Ｓ）−　アミノ−
４，４−　ジメチル吉草酸のアミノ酸残基を表す。本願
明細書で用いる他のシンボルは次のとおりである：　（
Ｎ−Ｍｅ）Ａｓｐは（Ｓ）−２−（メチルアミノ）　コ
ハク酸残基；Ａｓｐ（ｃｙＢｕ）　は（Ｓ）−α−　ア
ミノ−１−　カルボキシシクロブタン酢酸残基；Ａｓｐ
（ｃｙＰｎ）　は（Ｓ）−α−　アミノ−１−　カルボ
キシシクロペンタン−　酢酸残基；Ａｓｐ（ピロリジノ
）　はアミド−２（Ｓ）−アミノ−４−　オキソ−４−
　ピロリジノ酪酸残基；Ａｓｐ（モルホリノ）　及び　
Ａｓｐ（ＮＥｔ２）は同様に、ピロリジノをそれぞれモ
ルホリノとジエチルアミノに置き換えた対応するアミド
の残基を表わしている。シンボル“Ａｓｐ（ｄｉＭｅ）
　”は、２（Ｓ）−　アミノ−３，３−　ジメチルコハ
ク酸、すなわち３，３−ジメチル−Ｌ−　アスパラギン
酸を表わしている。

【００１８】リボヌクレオチド還元酵素（ＲＲ）阻害性
の式１のペプチド及び医薬として許容できるその塩は、
Ｐ．Ｌ．　Ｂｅａｕｌｉｅｕ　、Ｒ．　Ｄｅｅｚｉｅｌ
及びＮ．Ｍｏｓｓのカナダ特許出願第２，０１８，８０
１　号（１９９０　年　６月１２日出願）　に記載され
ている方法で製造する。さらに詳細に述べると、式１の
ペプチドの製造は、上記の文献に記載されている、古典
的なアミノ酸残基及び／又はペプチドフラグメントの溶
液カップリングのようなペプチド合成において通常使用
される方法、及び所望ならば固相法によるプロセスによ
り行うことができる。このような方法が記載されている
のは、例えば、Ｅ．Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ　及びＫ．　Ｌ
ｕｅｂｋｅ　の”Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”（Ｖｏｌ
．　１，　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｎｅｗ　
Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．，　１９６５，　ｐｐ　２−１２
８，　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｓｅｒｉｅｓ
）、”Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：　Ａｎａｌｙｓｉｓ
，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｂｉｏｌｏｇｙ”　（Ｅ．　
Ｇｒｏｓｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｉｍ
ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．，
　１９７９−１９８７，　Ｖｏｌｏｍｅｓ　１　ｔｏ　
８）及び　Ｊ．Ｍ．　Ｓｔｅｗａｒｔ　及び　Ｊ．Ｄ．
　Ｙｏｕｎｇ　の”ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉ
ｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”　（２ｎｄ　ｅｄ．，　Ｐ
ｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏ．，　Ｒｏｃｋｆｏｒｄ
，　ＩＬ，　ＵＳＡ，１９８４）である。

【００１９】ペプチドに関する前記のプロセスの一般的
な特徴は、各種アミノ酸残基又は誘導アミノ酸残基の反
応性側鎖を、保護基が最終的に除去されるまで、その部
位で起こる化学反応を防ぐ適当な保護基により保護する
ことである。また、通常、一般に行われるのは、アミノ
酸又はフラグメントのα−　アミノ基の保護であるが、
一方、カルボキシル基では反応させ、続いて、α−　ア
ミノ基の保護基を選択的に除去して、その部位で次の反
応が起きるようにする。通常、他の一般的特徴は、アミ
ノ酸残基又はペプチドフラグメントにあるＣ末端のカル
ボキシルの初期の保護であり、もし有るならば、それは
ペプチドのＣ末端の官能基となる。なお、この保護は、
ペプチドの所望の配列を終えた後、保護基を除去するま
で、その部位で起こる化学反応を防ぐのに適当な保護基
で行う。

【００２０】したがって、一般に、式１のペプチドを、
アミノ酸又は誘導アミノ酸残基のペプチド、又はペプチ
ドのフラグメントの配列順序に従い、必要ならば、適当
な保護を行って段階的カップリングを行って製造し、段
階的カップリングが完成した際、もしあるならば、全て
の保護基を除去することにより式１のペプチドを得るこ
とができる。本願明細書で使用する用語”　医薬として
許容できるキャリアー　”とは、毒性がなく、一般的に
活性成分に対し不活性な基剤であって、活性成分に悪い
影響を与えないものを意味する。本願明細書で使用する
用語”　生理学的に許容できるキャリアー　”とは、１
種以上の毒性がない賦形剤の許容できる化粧品用基剤で
あって、含まれている活性成分と反応せず、その有効性
を低下させないものを意味する。本願明細書で使用する
用語”　獣医薬として許容できるキャリアー　”とは、
薬剤物質と反応せず、又はその有効性を低下させない、
１種以上の毒性がない医薬として許容できる賦形剤を含
み、家畜に薬剤物質を投与するために生理学的に許容で
きる基剤を意味する。用語”　有効量　”とは、予め測
定しておいたウイルスに抵抗性を発揮する量、すなわち
、インビボにおけるウイルス体に対し効果的であるため
に十分な薬剤の量をいう。

【００２１】用語”　共同作用　”とは、ヌクレオシド
類似体と式１のペプチドとの前記規定の配合の抗ウイル
ス活性又は抗ヘルペスウイルス活性との関連で使用した
場合、配合の２種のそれぞれの成分の予測される付加的
な効力よりも大きい抗ウイルス効果又は抗ヘルペスウイ
ルス効果を意味する。本発明の配合の抗ウイルス活性は
、ＨＳＶ−１　及びＨＳＶ−２　及び他のヘルペスウイ
ルスの複製に関し、配合の阻害効果を示す生化学的、微
生物学的及び生物学的方法によって明らかにすることが
できる。ここでいう他のヘルペスウイルスには、例えば
、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）　、ＥＢウイルス（
ＥＢＶ）　、ウマヘルペスウイルス（ＥＨＶ）　及び仮
性狂犬病ウイルス（ＰＲＶ）　がある。例えば、ウイル
ス複製に対する本発明の配合の阻害効果を示す方法には
、細胞培養法がある（　例えば、Ｔ．　Ｓｐｅｃｔｏｒ
らの論文、Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃ
ｉ．　ＵＳＡ，　８２，　４２５４　（１９８５）　を
参照）　。改良された当該方法を、この後に例示する。 本発明の配合の治療的効果を明らかにするする方法には
、皮膚の単純ヘルペスウイルス感染症に関するモルモッ
トモデルがある（　例えば、Ｓ．　Ａｌｅｎｉｕｓ及び
　Ｂ．Ｏｂｅｒｇ，　Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆ　Ｖｉｒ
ｏｌｏｇｙ，　５８，　２７７　（１９７８）　参照）
　。

【００２２】本発明の配合を、ウイルス感染症の治療に
使用する場合、この配合を、１種以上の医薬として許容
できるキャリアーを含む基剤に入れて、例えば、人、豚
又は馬のような温血動物に投与する。このキャリアーの
割合は、ヌクレオシド類似体及び式１のペプチドの溶解
性及び化学的性質、選択した投与経路、標準的な生物学
的習性（ｓｔａｎｄａｒｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐ
ｒａｃｔｉｃｅ）、及び共同作用的な抗ウイルス効果を
与える２種の活性成分の相対的な量によって決める。本
発明の配合は、局所に投与することが好ましい。例えば
、２種の活性薬剤（　すなわち、抗ウイルス性ヌクレオ
シド類似体及び式１のペプチド、又はそれらの医薬とし
て許容できる塩）　を、医薬として許容できる基剤を用
いて、溶液、乳濁液、クリーム又はローションの形態に
調剤することができる。このような調剤では、ヌクレオ
シド類似体又はその医薬として許容できる塩を０．０１
〜１．０　重量％、好ましくは０．０５〜０．５　重量
％を含ませ、かつ式１のペプチド又はその医薬として許
容できる塩を、約０．５　〜２０重量％、好ましくは１
　〜１０重量％含ませることができる。いずれにせよ、
２種の活性薬剤が、医薬組成物中に共同作用的な抗ヘル
ペスウイルス効果を発揮するだけ存在するようにする。

【００２３】本発明の好ましい一実施態様は、皮膚、又
は口腔又は性器腔の一部のヘルペスウイルス感染症を治
療するために使用する抗ウイルス性医薬組成物である。 この組成物は、Ｒ９　がヒドロキシである式２のヌクレ
オシド類似体０．０５〜１．０　重量％と、Ｒ２　が１
，１−ジメチルエチル　（１，４−ジオキソ部分に（Ｓ
）　配置を与えるようなを有する。）　、Ｒ４　とＲ５
　がこれらが結合している炭素原子とともにシクロブチ
ル又はシクロペンチルを生成し、かつＲ６　は２，２−
ジメチルプロピルである式１のペプチドを１　〜１０重
量％を配合し、かつこれらとともに医薬として許容でき
るキャリアーを含んでいる。この例における好ましいキ
ャリアーは、水溶性軟膏基剤又は油中水形乳濁液である
。前記製剤に適した適当な賦形剤又はキャリアーの例は
、標準的な製剤学の教科書、例えば、”Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ”　（１８ｔｈ　ｅｄ，　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ，　Ｅａｓｔｏｎ，　Ｐｅ
ｎｎ．，　１９９０）　に記載されている。本発明の配
合の投与量は、投与の形態及び配合する具体的な活性薬
剤によって、変わってくる。さらに、治療を受ける具体
的なホストによっても変化する。一般に、治療は配合の
最適な投与量よりも実質的に少ない投与量で開始する。 その後、投与量を、その状況における最適量までになる
まで少量ずつ増加する。一般に、本発明の配合を、有害
で又は心身に害を及ぼす副作用を生じることなく、ヘル
ペスウイルスに対し抗ウイルス性の有効な結果を生じる
濃度レベルで投与することが、最も好ましい。

【００２４】本発明の配合は、身体の感染領域、例えば
、皮膚、又は口腔又は性器腔の一部に、その感染した領
域を覆うのに十分な量で局所的に投与する。この治療を
、例えば、病変が直るまで、４〜６時間毎に投与する。 製剤の形態でヌクレオシド類似体及び式１のペプチドの
配合を同時に投与することにより、ヘルペスウイルス感
染症を治療するのが、最も有利に実施できる方法である
が、また、２種の活性薬剤を１日のうちに分離して、又
は連続して投与することも、本発明の範囲に含まれる。 本発明の他の実施態様には、ヘルペスウイルスの予防に
必要な量の本発明の配合を、生理学的に許容できる化粧
品用キャリアーとともに含む、化粧品用組成物がある。 この組成物は、付加的な成分、例えば、皮膚軟化剤を含
んでいてもよい。本発明の化粧品用組成物は、ヘルペス
ウイルスによる病変発生を防止するために、予防的に使
用する。この化粧品用組成物は、毎晩使用することがで
き、医薬製剤よりも２種の活性剤の配合量が少ない。化
粧品用組成物における、これらの薬剤のそれぞれの好ま
しい含有量は、ヌクレオシド類似体０．０１〜０．１　
重量％であって、式１のペプチドは０．１　〜１　重量
％である。

【００２５】

【実施例】次の実施例は、さらに本発明を詳細に説明す
るものである。溶液の割合（％）　又は比率は、特に断
らない限り、容量：容量の関係を表している。なお、実
施例では次の省略記号を使用した。　Ｂｏｃ　：　ｔ−
　ブチルオキシカルボニル；　　ＢＯＰ　：　　（　ベ
ンゾトリアゾル−１−　イルオキシ）　トリス　（ジメ
チルアミノ）　ホスホニウムヘキサフルオロホスヘート
；　Ｂｚｌ：　　ベンジル；　ＣＨ２Ｃｌ２：メチルエ
ンジクロリド；　ＤＩＰＥＡ：　ジイソプロピルエチル
アミン；　　ＤＣＣ　：　Ｎ，Ｎ−　ジシクロヘキシル
カルボジイミド；　　ＤＭＦ　：ジメチルホルムアミド
；　　Ｅｔ２Ｏ　　：ジエチルエーテル；　　ＥｔＯＡ
ｃ　：エチルアセテート；　　ＥｔＯＨ　　：エタノー
ル；　　ＨＯＢｔ　　：　１−　ヒドロキシベンゾトリ
アゾール；ＨＰＬＣ　　：高速液体クロマトグラフィー
；　　ＭｅＯＨ　：　メタノール；　　ＮＭＭ　：　Ｎ
−　メチルモルホリン；　ＴＦＡ　：　トリフルオロ酢
酸；　　ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン；　ＴＬＣ：　
　薄層クロマトグラフィーである。また、温度は摂氏　
（℃）　で表わした。

【００２６】〔実施例１〕 （ａ）　中間体Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−ＯＨの
製造Ｎ，Ｎ’−　カルボニルジイミダゾール（２４．３
２ｇ，　０．１５　ｍｏｌ）を少量ずつ、アセトニトリ
ル（５００　ｍｌ）を溶媒とするＢｏｃ−Ａｓｐ−ＯＢ
ｚｌ（４７．６０　ｇ，　０．１４７　ｍｏｌ）の溶液
に加えた。４５分経過後、反応混合物を０℃に冷却し、
ピロリジン　（１３．４　ｍｌ，　０．１６　ｍｏｌ）
を滴下した。その後、この混合物を、室温で攪拌し、反
応を完全に行わせた　（ＴＬＣ　で判断したところ約３
時間）　。減圧下で溶媒を除去し、残留物を　ＥｔＯＡ
ｃ（５００　ｍｌ）に溶かした。この有機相を、１０　
％　ＨＣＬ水溶液（３ｘ１００　ｍｌ）及び１　Ｎ　Ｎ
ａＯＨ水溶液（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄して、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）　した。減圧下で有機相を蒸発させ、静置状
態で凝固している無色の油状物を得た。後者の生成物を
ＥｔＯＨ（２００　ｍｌ）で溶液とし、触媒としてその
上にＰｂ（ＯＨ）２　２０重量％有する炭素２００　ｍ
ｇを使用し、大気圧下で２０時間、水素化分解した。こ
の反応混合物を、珪藻土をとおして濾過した。濾液を蒸
発させて残留物を得て、この残留物をヘキサン／Ｅｔ２
Ｏ　から再結晶させることにより精製し、目的の生成物
（３７．１０　ｇ，　８８　％，　融点１１４　〜１１
６　℃）　を得た。この生成物の構造を　ＮＭＲによっ
て確認した。この実施例の方法でピロリジンを、適当な
アミン　（例えば、ジエチルアミン又はピペリジン）　
で置き換えることにより、対応するＮ−置換アスパラギ
ン類似体が得られた。

【００２７】（ｂ）　中間体Ｂｏｃ−２（Ｓ）−　アミ
ノ−４−　オキソ−　ウンデカン酸の製造 Ｂｏｃ−Ａｓｐ−ＯＢｚｌ（５００　ｍｇ，　１．５５
　ｍｍｏｌ）　をアセトニトリル（１０　ｍｌ）　に溶
かし、Ｎ，Ｎ’−　カルボニルジイミダゾール（２７７
　ｍｇ，　１．７１　ｍｍｏｌ）　をこの溶液に加えた
。３０分経過した後、ｐ−ニトロベンジルマロン酸マグ
ネシウム（８６０　ｍｇ，１．７１　ｍｍｏｌ）を加え
、この混合物を室温　（２０〜２２℃）　で　１．５時
間、攪拌した。アセトニトリルを蒸発させた。残留物を
　ＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ　ＨＣｌ水溶液、水、次い
で塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）　、
次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物を、クロマト
グラフィー（　ＳｉＯ２，　溶離液　：ヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ）　で精製し、Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノ−４−
オキソ−１，６−　アジピン酸−１−　ベンジルエステ
ル−６−（４−ニトロフェニル）　メチルエステル（６
００　ｍｇ，　８０　％）を得た。後者の化合物（３．
２５　ｇ，　６．５　ｍｍｏｌ）を　ＤＭＦ（４０　ｍ
ｌ）に溶かした。この溶液にＣｓ２ＣＯ３（２．３３　
ｇ，　７．１４　ｍｍｏｌ）　及びヨウ化ヘキシル（１
．５１ｇ，　７．１４　ｍｍｏｌ）　を加えた。この混
合物を室温で１８時間、攪拌し、続いて、溶媒を蒸発さ
せた。残留物を　ＥｔＯＡｃに溶かした。この溶液を、
１Ｎ　ＨＣｌ水溶液及びＨ２Ｏ　で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）　、かつ蒸発させた。残留物をクロマトグラ
フィー（　ＳｉＯ２，　溶離液　：ヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃ）　で精製し、Ｂｏｃ−２（Ｓ）−　アミノ−４−　
オキソ−５−　［（４−ニトロフェニル）　メトキシカ
ルボニル］　ウンデカン酸ベンジルエステル（６３０　
ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ（２５　ｍｌ）　を溶媒とする
後者の化合物（６３０　ｍｇ）の溶液を、Ｐａｒｒ装置
上で、Ｈ２雰囲気下、２０　％　Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（
７０　ｍｇ）　の存在下において１８時間、振盪した。 この反応混合物を濾過し、濃縮した後、その残留物を　
ＥｔＯＡｃに溶かした。この溶液を、１Ｎ　ＨＣｌ水溶
液を加えて１０分間、攪拌した。有機相を分離し、Ｈ２
Ｏ　で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）　、かつ蒸発させ
た。 残留物をクロマトグラフィー（　ＳｉＯ２，　溶離液：
ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）　で精製し、表題の化合物（１
６０　ｍｇ）を得た。この生成物のＮＭＲ及びＭＳは、
予想していた構造と一致した。 後者の中間体と、Ｙがヘプチルである式１のペプチドを
調製した適当なユニットとのカップリングを、カップリ
ング剤として　ＤＣＣ／ＨＯＢｔ　を用いて行った。

【００２８】（ｃ）　中間体　Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミ
ノ−５−　シクロペンチル−４−　オキソシクロ吉草酸
の製造Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノ−４−　オキソ−１，
６−　アジピン酸−１−　ベンジルエステル−６−（４
−ニトロフェニル）　メチルエステル　（４．８　ｇ　
，９．６　ｍｍｏｌ）　をＤＭＦ（１００ｍｌ）　に溶
かした。この溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４．０７　ｇ，　
３８．４　ｍｍｏｌ）　及び１，４−ジイオドブタン（
３．５９　ｇ，　１１．６　ｍｍｏｌ）　を加えた。こ
の混合物を室温で１８時間、攪拌し、次いで５０℃で　
３時間、加熱した。反応混合物を蒸発させ、得られた残
留物を　ＥｔＯＡｃで抽出し、この抽出物を１Ｎ　ＨＣ
ｌ水溶液及び水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　を行い
、次いで抽出物を蒸発させることにより、粗生成物を得
た。この粗生成物をクロマトグラフィー（　ＳｉＯ２，
　溶離液　：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）　により精製し、
表題の化合物に対応するベンジルエステル（４．３　ｇ
）　を得た。後者の化合物のベンジルエステルに水素化
分解を行い［５％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ　の存在下、Ｍｅ
ＯＨ中で１８時間］　、かつ所定の操作　（この実施例
の（ａ）参照）　を行って、表題の化合物（１４０　ｍ
ｇ）を得た。この生成物のＮＭＲ　及びＭＳは、予想し
ていた構造と一致した。後者の中間体と、Ｙがシクロペ
ンチルである式１のペプチドを調製した他の適当なユニ
ットとのカップリングを、ＢＯＰ　を用いて行った。

【００２９】〔実施例２〕 （Ｓ）−α−　アジド−１−［　（フェニルメトキシ）
　カルボニル］　シクロペンタン酢酸ベンジルエステル この表題の化合物を、２−オキサスピロ［４，４］　ノ
ナン−１，３−　ジオン（Ｍ．Ｎ．　Ａｂｏｕｌ−Ｅｎ
ｅｉｎ　らの論文、Ｐｈａｒｍ．　Ａｃｔａ　Ｈｅｌｖ
．，　５５，　５０　（１９８０））　から、エバン補
助装置（Ｅｖａｎ’ｓ　ａｕｘｉｌｌａｒｙ）を利用し
て不斉アジ化法によって製造した（Ｄ．Ａ．　Ｅｖａｎ
ｓ　らの論文、Ｊ．　Ａｍｅｒ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ
．，　１１２，　４０１１　（１９９０））。この化合
物の　ＮＭＲ（２００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）の結果
は次のとおりであった：σ４．５５（ｓ，　１Ｈ），　
５．１２　（ｓ，　２Ｈ）　及び７．４（ｍ，　５Ｈ）
。

【００３０】〔実施例３〕 （Ｒ，　Ｓ）−３−（１，１−ジメチルエチル）　ジヒ
ドロ−２，５−　フランジオンの製造 （ａ）　ピバルデヒド（５．００　ｇ，　５８　ｍｍｏ
ｌ）　、エチルシアノアセテート（６．６０　ｇ，５８
．３ｍｍｏｌ）　、酢酸（３．５０　ｇ，　５８．３　
ｍｍｏｌ）　及びピリジン（４．６０　ｇ，　５８．２
　ｍｍｏｌ）　の混合物を、還流下で１時間、加熱した
。さらに、ピバルデヒド（５．００　ｇ，　５８　ｍｍ
ｏｌ）　を加えた。混合物の還流を１８時間、継続した
。冷却後、この混合物を１　Ｎ　ＨＣｌ　水溶液（５０
　ｍｌ）　に注いだ。得られた混合物を、　ＥｔＯＡｃ
（３ｘ５０　ｍｌ）　で抽出した。結合した有機層を１
　Ｎ　ＨＣｌ　水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
　、かつ濃縮して、無色の油状物を得た。この油状物を
、ＳｉＯ２上で、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ　
（９：１）を使用し、フラッシュクロマトグラフィーで
精製することにより、２−シアノ−４，４−　ジメチル
−２−　吉草酸エチルエステルが、無色の油状物として
得られた（７．６９　ｇ，収量７３％）　。 （ｂ）　後者の化合物（７．６９　ｇ，　４２．４　ｍ
ｍｏｌ）　を、冷ＡｃＯＨ（２．６０　ｇ，　４３　ｍ
ｍｏｌ）　及び無水ピリジン（３．４２　ｇ，　４３　
ｍｍｏｌ）　と混合し、この混合物を５０℃に加熱した
。シアン化カリウムを加え、次いで無水ＥｔＯＨ（６　
　ｍｌ）　を加えた。この混合物を５０℃で４５分間、
加熱し、室温まで冷却し、１　Ｎ　ＨＣｌ　水溶液（２
５　ｍｌ）　と　Ｅｔ２Ｏ　（１００　ｍｌ）とで分け
た。　Ｅｔ２Ｏ　層を分離し、１　Ｎ　ＨＣｌ　水溶液
（２Ｘ２０　ｍｌ）　及び塩水（２Ｘ２０　ｍｌ）　で
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）　、かつ濃縮して２，３
−ジシアノ−４，４−　ジメチル吉草酸エチルエステル
を、茶褐色の油状物（８．８３　ｇ，粗収量１００　％
）　を得た。

【００３１】（ｃ）　後者の生成物（１１　ｇ）を、濃
　ＨＣｌ（１５０ｍｌ）　に懸濁した。この混合物を還
流下で、２４時間、加熱し、次いで氷浴で冷却した。得
られた白色固体沈澱を集め、水で洗浄し、真空下で乾燥
した。この固体を　ＥｔＯＡｃ（３００　ｍｌ）に溶か
した。この溶液において不溶性の物質を、濾過して除い
た。この濾液を減圧下で濃縮し、油状物を得た。この油
状物をヘキサンとともに粉砕処理した。得られた白色結
晶物質を集めたところ、（Ｒ，　Ｓ）−２−（１，１−
ジメチルエチル）−１，４−コハク酸が得られた（７．
９５　ｇ，収量９５％）　。 （ｄ）　後者の化合物（７．９５　ｇ，　５１　ｍｍｏ
ｌ）　を、無水酢酸（１１　ｍｌ，　１１７　ｍｍｏｌ
）　に懸濁した。この混合物を１１０　℃で、２時間、
加熱した。続いて、この混合物を真空下で蒸留し、この
実施例の表題の化合物を油状物として得た　（沸点　１
４０−１４５℃／１２　ｍｍ，　７．０８　ｇ，　収量
８８％）　。この油状物は、冷却すると凝固した。

【００３２】〔実施例４〕 （Ｒ，　Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）−４−
オキソ−４−（１−エチルプロピルアミノ）　酪酸の製
造 （Ｒ，　Ｓ）−３−（１，１−ジメチルエチル）　ジヒ
ドロ−２，５−　フランジオン（５．００　ｇ，　３２
　ｍｍｏｌ，　実施例３に記載）　を、アセトニトリル
（５０　ｍｌ）　に溶かし、この溶液を０℃に冷却した
。（１−　エチルプロピル）　アミン（６．１３　ｇ，
７０．４　ｍｍｏｌ）　をゆっくりと加え、溶液を攪拌
した。この溶液を室温で１８時間、攪拌し、次いで　Ｅ
ｔ２Ｏ　と１０％クエン酸水溶液　（それぞれ６０　ｍ
ｌ）の間で分離した。有機相を分離した。 水層を　Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２５　ｍｌ）　で抽出した。結
合した有機層を１０％クエン酸水溶液　（２ｘ２５　ｍ
ｌ）及び塩水（２５　ｍｌ）　で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）　、濃縮した。残留物を　Ｅｔ２Ｏ　とともに
粉砕処理して、表題の化合物を、白色固体として得た（
４．６５　ｇ，　　収量５９％）　。

【００３３】〔実施例５〕 Ｅｔ２ＣＨＮＨ−ＣＯＣＨ２ＣＨ［（Ｓ）−Ｃ（ＣＨ３
）３］ＣＯ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ
）−γＭｅＬｅｕ−ＯＨの製造（ａ）　３０　％　ＴＦ
Ａ，　ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒とする、Ｂｏｃ−γＭｅＬｅ
ｕ−ＯＢｚｌ（０．２７２　ｇ，　０．８１　ｍｍｏｌ
）の溶液を、０℃で、１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ
、残留物を真空下で乾燥した。得られたＴＦＡ　塩を、
アセトニトリル（２０　ｍｌ）　に溶かした。　ＮＭＭ
（０．５３　ｇ，　４．８６ｍｍｏｌ）　をこの溶液に
加え、次いで、（Ｓ）−α−　アジド−１−［　（フェ
ニルメトキシ）　カルボニル］　シクロペンタン酢酸（
０．２６９　ｇ，　０．８９　ｍｍｏｌ，　　実施例２
に記載　）及びＢＯＰ（０．４６４　ｇ，　１．０５　
ｍｍｏｌ）　を加えた。この混合物を、室温で１８時間
、攪拌し、ついで溶媒を蒸発させた。残留物を　ＥｔＯ
Ａｃ（５０　ｍｌ）　に溶かした。この溶液を、１０　
％ＨＣｌ　水溶液（２ｘ２５　ｍｌ），　Ｎａ２ＣＯ３
　の飽和水溶液（２ｘ２５　ｍｌ）　及び塩水（２５　
ｍｌ）　で洗浄した。有機相を蒸発させ、Ｎ−｛（Ｓ）
−α−　アジド−１−［　（フェニルメトキシ）　カル
ボニル］　シクロペンタンアセチル｝−２（Ｓ）−アミ
ノ−４，４−　ジメチル吉草酸ベンジルエステルを、黄
色油状物として得た（０．４００　ｇ，　収量９６％）
　。

【００３４】（ｂ）　後者の化合物（０．３１２　ｇ，
　０．６　ｍｍｏｌ）　をＭｅＯＨ（２０　ｍｌ）　に
溶かした溶液を、０℃で、ＭｅＯＨ（１０　ｍｌ）　を
溶媒とするＳｎＣｌ２　（０．２０７　ｇ，　１．２　
ｍｍｏｌ）　の溶液に滴下して加えた。この混合物をア
ルゴン雰囲気下で４時間、攪拌し、同時に反応温度が室
温になるようにした。この反応混合物を減圧下で濃縮し
た。この残留物を　ＥｔＯＡｃ（５０　ｍｌ）　に溶解
した。得られた溶液を、５　％ＮａＨＣＯ３　水溶液を
加えて、アルカリ性にした。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ　
（２０　ｍｌ）　及び塩水（２０　ｍｌ）　で洗浄し、
無水Ｋ２ＣＯ３　上で乾燥し、濾過し、かつ濃縮して乾
燥することにより、Ｎ−｛（Ｓ）−α−　アミノ−１−
［（フェニルメトキシ）　カルボニル］　シクロペンタ
ンアセチル｝−２（Ｓ）−アミノ−４，４−　ジメチル
吉草酸ベンジルエステルを、白色固体として得た（０．
３００　ｇ，　０．６　ｍｍｏｌ）　。 （ｃ）　後者のアミンをアセトニトリル（２０　ｍｌ）
　に溶かした。　ＮＭＭ（０．３９　ｍｌ，　３，６　
ｍｍｏｌ）　、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−ＯＨ（
０．３４３　ｇ，　１．２　ｍｍｏｌ，　実施例１に記
載）　及びＢＯＰ（０．５８３　ｇ，　１．３２　ｍｍ
ｏｌ）　を、この溶液に加えた。この混合物を室温で１
８時間、攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を　ＥｔＯ
Ａｃ（５０　ｍｌ）　に溶かした。この溶液を、１０　
％ＨＣｌ水溶液（２ｘ２０　ｍｌ）　、Ｎａ２ＣＯ３の
飽和水溶液及び塩水で洗浄した。 その後、この溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）　、かつ濃縮
して乾燥した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ
ー［ＳｉＯ２　、溶離液　：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１
：１）］で精製することにより、Ｎ’−［Ｎ−（　第３
級ブチルオキシカルボニル）−２（Ｓ）−　アミノ−４
−　オキソ−４−　ピロリジノブタノイル］−Ｎ−｛α
−　アミノ−１−［　（フェニルメトキシ）　カルボニ
ル］　シクロペンタンアセチル｝−２（Ｓ）−アミノ−
４，４−　ジメチル吉草酸ベンジルエステル［Ｂｏｃ−
Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬ
ｅｕ−ＯＨジベンゾエイト］　を、無色の発泡体として
得た（０．４５９　ｇ，　１００　％）　。

【００３５】（ｄ）　３０　％　ＴＦＡ，　ＣＨ２Ｃｌ
２を溶媒とする、後者の化合物（０．３８５　ｇ，　０
．５　ｍｍｏｌ）　の溶液を、０℃で、１時間攪拌した
。溶媒を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥した。アセト
ニトリル（２０　ｍｌ）　に溶かした、このＴＦＡ　塩
を、この実施例の（ｃ）　の工程に従い、ＢＯＰ（０．
３０９　ｇ，　０．７　ｍｍｏｌ）及び　ＮＭＭ（０．
６５　ｍｌ，　６　ｍｍｏｌ）　を使用して、（Ｒ，　
Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）−４−オキソ−
４−（１−エチルプロピルアミノ）　酪酸（０．１４６
　ｇ，０．６　ｍｍｏｌ，　実施例４に記載）　とカッ
プリングした。得られた生成物は、２種のジアステレオ
異性体の混合物であった。この２種の異性体を、フラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２　、溶離液　：　Ｅ
ｔＯＡｃ）　で精製することにより、極性が低い異性体
［０．１００　ｇ，　Ｒｆ　０．７１　（ＥｔＯＡｃ）
］及び極性が高い異性体［０．１２０　ｇ，　Ｒｆ０．
４２　（ＥｔＯＡｃ）］が得られた。極性が高い異性体
は、すなわち、この実施例の表題の化合物のジ（ベンジ
ルエステル）　であって、これに水素化分解を行った［
１０　％　Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＨ、１気圧のＨ２下、
３時間］　。この反応の完了後、４５μＭ　膜を通して
濾過を行うことにより、反応混合物から触媒を除去した
。残留物を　Ｅｔ２Ｏ　とともに粉砕処理した。得られ
た白色固体を集め、真空下で乾燥することにより、この
実施例の表題のペプチドを得た（５１　ｍｇ，　収量５
３％，　ＨＰＬＣによる測定では純度９２％）　。

【００３６】〔実施例６〕 細胞培養でのＨＳＶ−２　の複製阻害における、アシク
ロビル、式：Ｅｔ２ＣＨＮＨ−ＣＯＣＨ２ＣＨ［（Ｓ）
−Ｃ（ＣＨ３）３］ＣＯ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓ
ｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬｅｕ−ＯＨのペプチド及びそ
の２種の薬剤の配合の比較 ＢＨＫ−２１／Ｃ１３細胞（ＡＴＣＣ　ＣＣＬ　１０）
　を、牛胎児血清（ＦＢＣ，　Ｇｉｂｃｏ　Ｃａｎａｄ
ａ社）　８　％（容量／　容量）　を加えたα−ＭＥＭ
培地　（Ｇｉｂｃｏ　Ｃａｎａｄａ社，　Ｂｕｒｌｉｎ
ｇｔｏｎ，　Ｏｎｔａｒｉｏ，　Ｃａｎａｄａ）を入れ
た１５０ｃｍ２のＴ型フラスコで、２日間、培養した。 この細胞をトリプシン処理し、次いで、　７５０μｌ　
の培地が入った　１ウェル当たり、細胞２．５ｘ１０５
　個となるように２４ウェルプレートに入れた新鮮な培
地に移した。これらの細胞を３７℃で６時間、培養し、
この細胞がプレートに付着できるようにした。その後、
細胞を、ＦＢＳ　０．５　％　（　容量／　容量）　を
加えたα−ＭＥＭ培地　５００μｌ　で一回、洗浄し、
次いで同じ培地（　低血清）　７５０　μｌ　を用いて
３日間、培養した。この血清を欠乏させた期間の経過後
、低血清培地を除去し、この細胞を　ＢＢＭＴ５００μ
ｌ　で２〜３時間、培養した。このＢＢＭＴ培地は、Ｐ
．Ｂｒａｚｅａｕ　らの論文（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．
　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ，７９，　７９０９　
（１９８２））　に記載されている。その後、これらの
細胞を、　１００μｌ　のＢＢＭＴ培地中で、ＨＳＶ−
２　に感染させた　（感染の複合性＝０．０２　ＰＦＵ
／　細胞）　。なお、ここで使用したＨＳＶ−２　は菌
株ＨＧ−５２　であって、Ｙ．Ｌａｎｇｅｌｉｅｒ　及
びＧ．　Ｂｕｔｔｉｎ　の論文に記載されている（Ｊ．
　Ｇｅｎ．　Ｖｉｒｏｌ．，　５７，　２１　（１９８
１）。このウイルスは−８０℃で貯蔵されていた。ウイ
ルス吸着を３７℃で１時間、行った後、培地を除去し、
この細胞をＢＢＭＴ培地（３ｘ２５０μｌ）で洗浄した
。各ウェルの細胞を、ＢＢＭＴ培地２００　μｌ　に溶
かした適当な濃度の試験薬剤とともに、また該薬剤を加
えないで（コントロール）　培養した。３７℃で２９時
間、培養した後、この感染させた細胞を、−８０℃でプ
レートごと凍結し、続いて解凍することにより集めた。 各ウェルの細胞を、溶けた氷の切片の助けをかりて、ウ
ェル表面からこすり落とし、氷を完全に溶かした後、細
胞懸濁液を集め、各ウェルをＢＢＭＴ培地１５０　μｌ
　ですすいだ。ウイルス試料　（懸濁液及び洗浄液）　
に、４℃で４分間、穏やかに超音波処理を行った。細胞
の破片を、遠心分離により除いた　（重力の１０００倍
で４℃で１０分間、処理した。）　。上清を集め、ウイ
ルスの力価（ｔｉｔｅｒ）を測定するまで、−８０℃で
貯蔵した。

【００３７】ウイルス力価測定を、Ｍ．　Ｌａｎｇｌｏ
ｉｓ　らの論文（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌ　Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ，　１４，
　２０１　（１９８６））　の比色アッセイ法の改良法
により行った。さらに詳細に述べると、前記のように、
ＢＨＫ−２１／Ｃ１３細胞をトリプシン処理し、次いで
、　１００μｌ　の培地が入った　１ウェル当たり、細
胞２０，０００個となるように９６ウェルマイクロプレ
ートに入れた新鮮な培地に移した。このように調製した
プレートの細胞を、３７℃で　２時間、培養した。培養
中、ウイルス試料を溶かし、１５秒間、穏やかに超音波
処理し、次いで、試料を対数的に希釈した（１／５連続
　：試料５０μｌ　にＢＢＭＴ培地　２００μｌ　を加
えた。連続的な希釈を多重チャンネルピペットを使用し
て行った。）　。

【００３８】ＢＨＫ−２１／Ｃ１３細胞を２時間、培養
した後、その培地をＦＢＣ　３　％　（　容量／　容量
）　を加えたα−ＭＥＭ培地と入れ換えた。この段階で
細胞に、ウイルスの各試料希釈液で感染させる用意が整
った。各種希釈液の部分標本（５０　μｌ）を、プレー
トの適当なウェルに移した。ここで得られた感染細胞を
、３７℃で２日間、培養した。ハンクス平衡塩溶液（ｐ
Ｈ　７．３，　Ｇｉｂｃｏ　Ｃａｎａｄａ　社）に溶か
した中性赤色染料　（０．０１５　％　（容量／　容量
）　）　の溶液５０μｌ　を各ウェルに加えた。このよ
うに調製したプレートを、３７℃で４５分間、培養した
。次に、各ウェルの培地を吸引し、細胞をハンクス平衡
塩溶液　２００μｌ　で１回、洗浄した。 洗浄後、０．１　モルのソレンセンズ−クエン酸塩緩衝
液（Ｓｏｒｅｎｓｅｎ’ｓ　ｃｉｔｒａｔｅ　ｂｕｆｆ
ｅｒ）（ｐＨ　４．２）　とエタノールを１：１　の割
合で含む混合物１００　ｍｌを加えることにより、染料
を、前記細胞から放出させた　（なお、このソレンセン
ズ−クエン酸塩緩衝液は次のように調製した。まず、ク
エン酸一水塩（２１　ｇ）を１Ｎ　ＮａＯＨ　水溶液（
２００　ｍｌ）に溶かして、０．１Ｍクエン酸ジナトリ
ウム溶液を調製し、十分に濾過した水を加えて１リット
ルにした。次に、０．１Ｍクエン酸ジナトリウム溶液（
６１．２　ｍｌ）　を、０．１Ｎ　ＨＣｌ水溶液（３８
．８　ｍｌ）　と混合し、必要な場合、得られた溶液の
ｐＨを、４．２　に調整した。）　。ウェル中の混合物
に、穏やかな渦巻き運動を起こさせ、適切な混合を行っ
た。このプレートウェルを、５４０ｍＭ　で分光光度計
プレート判読装置で調べ、生存細胞数を測定した。この
方法において、ウイルス生育阻害の割合（％）　を、各
種濃度の試験薬剤で測定することができ、かつウイルス
複製が　５０　％　阻害される試験薬剤の濃度、すなわ
ちＩＣ５０を計算することができる。 次の表は、アシクロビル及び式１の表題の化合物をこの
実施例のアッセイ方法で評価することにより得られた結
果を示す。

【表１】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　表　　　　１　　化合物　　　　　　　　　　　
　　　　　評価したサンプル　　　　　　　　　　　　
　　　　ＩＣ５０　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　濃度の範囲　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　（μＭ）─────────────
────────────────────　　アシク
ロビル＊　　　　　　　　０．１〜３０μＭ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　４．０　　ペプチド＊＊　
　　　　　　　　　６２．５〜１０００μＭ　　　　　
　　　　　〜１０００　　アシクロビル　　　　　　　
　　　０．００５〜３０μＭ　　　　　　　　　　　　
　　０．９　　＋ペプチド１５０μＭ 　　アシクロビル　　　　　　　　　　０．００５〜３
０μＭ　　　　　　　　　　　　　　１．４　　＋ペプ
チド２００μＭ 　　アシクロビル　　　　　　　　　　０．００５〜３
０μＭ　　　　　　　　　　　　　　０．５　　＋ペプ
チド２５０μＭ 　　アシクロビル　　　　　　　　　　０．００５〜３
０μＭ　　　　　　　　　　　　　　０．４　　＋ペプ
チド３００μＭ 　　───────────────────────
──────────＊アシクロビル　（入手先：Ｂｏ
ｕｒｒｏｕｇｈｓ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　社、Ｋｉｒｋｌ
ａｎｄ，　Ｑｕｅｂｅｃ，　Ｃａｎａｄａ）＊＊この実
施例の式１で表わされる表題のペプチド

【００３９】さ
らに、アシクロビル及び式１のペプチドの配合の共同作
用を、前記結果に対し、イソボル法（ｉｓｏｂｏｌｅ　
ｍｅｔｈｏｄ）を適用することにより、明らかにするこ
とができる（Ｊ．　Ｓｕｅｈｎｅｌ　の論文、Ａｎｔｉ
ｖｉｒａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　１３，　２３　（１
９９０））。この方法を適用した場合に得られる陽性の
結果を、本願明細書に添付した図１にグラフにして示し
た。また、この実施例の方法に従って、ヌクレオシド類
似体と式１の表題のペプチドの他の配合についても共同
作用を示すことができる。本発明で使用する式１で表わ
される他の具体的なペプチドの例は次のとおりである　
：

【００４０】Ｅｔ２ＣＨＮＨ−ＣＯＣＨ２ＣＨ［（Ｓ）
−Ｃ（ＣＨ３）３］ＣＯ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓ
ｐ（ｃｙＰｎ）−｛（Ｓ）−ＮＨＣＨ［ＣＨ２Ｃ（ＣＨ
３）３］ＣＨ２ＯＨ　｝Ｅｔ２ＣＨＮＨ−ＣＯＣＨ２Ｃ
Ｈ［（Ｓ）−Ｃ（ＣＨ３）３］ＣＯ−Ａｓｐ（ピロリジ
ノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ
３）３Ｅｔ２ＣＨＮＨ−ＣＯＣＨ２ＣＨ［（Ｓ）−Ｃ（
ＣＨ３）３］ＣＯ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（Ｃ
ｙＢｕ）−Ｌｅｕ−ＯＨＭｅ２ＣＨＮＨ−ＣＯＣＨ２Ｃ
Ｈ［（Ｓ）−Ｃ（ＣＨ３）３］ＣＯ−Ａｓｐ（ＮＥｔ２
）−Ａｓｐ（ｄｉＭｅ）−γＭｅＬｅｕ−ＯＨ（シクロ
ヘキシル）ＣＨ２ＮＨ−ＣＯＣＨ２ＣＨ［（Ｓ）−ＣＨ
（ＣＨ３）２］　ＣＯ−Ａｓｐ（モルホリノ）−Ａｓｐ
（ｃｙＰｎ）−Ｃｐｇ−ＯＨＭｅ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ
Ｈ−ＣＯＣＨ２ＣＨ［（Ｓ）−Ｅｔ］ＣＯ−Ａｓｐ　（
ピペリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＢｕ）−Ｃｈａ−０Ｈ。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、式１のペプチド、Ｅｔ２ＣＨＮＨ−Ｃ
ＯＣＨ２ＣＨ［（Ｓ）−Ｃ（ＣＨ３）３］ＣＯ−Ａｓｐ
（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−γＭｅＬｅｕ−
ＯＨ及びアシクロビル（実施例６参照）によるＨＳＶ−
２　複製の共同作用的な阻害を示すイソボログラム（ｉ
ｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）　である。ペプチドの濃度を変
え、ウイルス複製の阻害を評価した。ＦＩＣ６０（アシ
クロビル）　を、ペプチドが所定の濃度で存在する場合
に、６０％までウイルスの複製を阻害するために必要と
されるアシクロビルの濃度の比率とした。Ｘ軸は、ペプ
チドの所定の濃度とアシクロビルが無い場合にウイルス
複製の６０％が阻害されるペプチドの濃度の比である。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　捕乳動物のヘルペス感染症を治療する
   ための医薬組成物であって、医薬として又は獣医薬とし
   て許容できるキャリアーに、抗ウイルス性ヌクレオシド
   類似体又は医薬として許容できるその塩、及び下記式１
   のリボヌクレオチド還元酵素阻害性ペプチド誘導体又は
   医薬として許容できるその塩を有効量配合した医薬組成
   物　： Ｒ１ＮＨＣ（０）ＣＨ２ＣＨＲ２Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３−Ｃ
   Ｈ［ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｙ］Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ［ＣＲ
   ４（Ｒ５）ＣＯＯＨ］−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＲ６−Ｚ
   　　　　　　　式　（１）式中、Ｒ１　はハロゲン、ヒ
   ドロキシ又は低級アルコキシで１個置換した（１−１０
   Ｃ）アルキル、（１−１０Ｃ）　アルキル、低級シクロ
   アルキル、　（低級シクロアルキル）−（低級アルキル
   ）　、フェニル（低級）アルキル、又はハロゲン、ヒド
   ロキシ又は低級アルコキシで１個置換したフェニル（低
   級）　アルキル；Ｒ２　は低級アルキル；Ｒ３　は水素
   又は低級アルキル；Ｒ４　は水素又は低級アルキルで、
   Ｒ５　は低級アルキル、又はＲ４　及びＲ５　はそれら
   が結合する炭素原子と一緒になって、低級シクロアルキ
   ルを形成しており；Ｒ６　は、低級アルキル、低級シク
   ロアルキル又は　（低級シクロアルキル）−（　低級ア
   ルキル）；Ｙは、（ａ）　ＮＲ７Ｒ８　であって、Ｒ７
   　及びＲ８　は、それぞれ独立に低級アルキルであり、
   又はＲ７　及びＲ８　はそれらが結合する窒素原子と一
   緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チ
   オモルホリノ、ピペラジノ又は　Ｎ４−メチルピペラジ
   ノであるか又は（ｂ）　（１−７ｃ）アルキル、低級シ
   クロアルキル又は（　低級シクロアルキル）　メチルで
   あり；かつＺは、水素、ＣＯＯＨ又は　ＣＨ２ＯＨであ
   る。
2. 【請求項２】　　請求項１記載の医薬組成物であって、
   ペプチドが、式１のペプチド又は医薬として許容し得る
   その塩であり、式中、Ｒ１　はハロゲン、ヒドロキシ又
   は低級アルコキシで１個置換した（１−１０Ｃ）　アル
   キル、（１−１０Ｃ）　アルキル、低級シクロアルキル
   、又は（低級シクロアルキル）メチル；Ｒ２　は低級ア
   ルキル；Ｒ３　は水素；Ｒ４　及びＲ５　はそれらが結
   合する炭素原子と一緒になって、低級シクロアルキルを
   形成しており；Ｒ６　、Ｙ及びＺは請求項１で定義した
   のと同じである。
3. 【請求項３】　　請求項２記載の医薬組成物であって、
   ペプチドが、式１のペプチド又は医薬として許容できる
   その塩であり、式中、Ｒ１　は、１−メチルエチル、１
   −メチルプロピル、１−エチルプロピル、１−メチルブ
   チル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、Ｒ２　は
   、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチ
   ル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１
   −ジメチルエチル又は１−メチルブチル；Ｒ３　、Ｒ４
   　及びＲ５　は請求項２で定義したとおりであり；Ｒ６
   　は１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−
   メチルプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチ
   ルプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシク
   ロヘキシルメチル、Ｙは　ＮＲ７Ｒ８であって、Ｒ７　
   及びＲ８　はそれぞれ独立に、メチル、エチル又はプロ
   ピルであるか、Ｒ７　及び　　Ｒ８　はそれらが結合す
   る窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、
   モルホリノ又はＮ４　−メチルピペラジノであり、ある
   いは、Ｙはペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、
   ヘプチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
   かつＺは、請求項２で定義したとおりである。
4. 【請求項４】　　請求項３記載の医薬組成物であって、
   ペプチドが、式１のペプチド又は医薬として許容できる
   その塩であり、式中、Ｒ１　は、１−メチルエチル又は
   １−エチルプロピル、Ｒ２　は、１−メチルエチル又は
   １，１−ジメチルエチル；Ｒ３　は水素；Ｒ４　及びＲ
   ５　はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シク
   ロブチル又はシクロペンチルを形成しており；Ｒ６　は
   ２，２−ジメチルプロピル；ＹはＮ，Ｎ−ジメチルアミ
   ノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、ピロリジノ、モルホリノ
   又はＮ４　−メチルピペラジノ、ヘキシル、ヘプチル又
   はシクロペンチル；かつＺは請求項３で定義したとおり
   である。
5. 【請求項５】　　ペプチドが、下記の化合物及び医薬と
   して許容できるその塩からなる群より選ばれる請求項４
   記載の医薬組成物 Ｅｔ２ＣＨＮＨ−ＣＯＣＨ２ＣＨ［（Ｓ）−Ｃ（ＣＨ３
   ）３］ＣＯ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ
   ）−γＭｅＬｅｕ−ＯＨ Ｅｔ２ＣＨＮＨ−ＣＯＣＨ２ＣＨ［（Ｓ）−Ｃ（ＣＨ３
   ）３］ＣＯ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ
   ）−｛（Ｓ）−ＮＨＣＨ［ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３］ＣＨ
   ２ＯＨ　｝及びＥｔ２ＣＨＮＨ−ＣＯＣＨ２ＣＨ［（Ｓ
   ）−Ｃ（ＣＨ３）３］ＣＯ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａ
   ｓｐ（ｃｙＰｎ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ　（ＣＨ３）３
   。
6. 【請求項６】　　ヌクレオシド類似体が下記の式２の化
   合物又は医薬として許容できるその塩である請求項１記
   載の医薬組成物： 【化１】 式中、Ｒ９　は水素、ヒドロキシ又はアミノ基である。
7. 【請求項７】　　抗ウイルス性ヌクレオシド類似体が、
   ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、ガン
   シクロビル、エドクスウジン、ブロバビル、フィアシタ
   ビン、ペンシクロビル、ファムシクロビル及びロシクロ
   ビルからなる群より選ばれる、請求項１記載の医薬組成
   物。
8. 【請求項８】　　ヌクレオシド類似体又は医薬として許
   容できるその塩の量が組成物の０．０１〜１．０　重量
   ％であって、式１のペプチド又は医薬として許容できる
   その塩の量が、組成物の０．５　〜２０重量％である、
   請求項１記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】　　Ｒ９　がヒドロキシである式２のヌク
   レオシド類似体が、組成物の０．０５〜１．０　重量％
   と、Ｒ２　が（Ｓ）−１，１−ジメチルエチル、Ｒ４　
   とＲ５　がこれらが結合している炭素原子とともにシク
   ロブチル又はシクロペンチルを形成し、Ｒ６　が２，２
   −ジメチルプロピルである、式１のペプチドを１　〜１
   ０重量％含んでいる請求項６記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】　　下記の式２の抗ウイルス性ヌクレオ
    シド類似体又は医薬として許容できるその塩、ならびに
    、請求項１に記載の式１のリボヌクレオチド還元酵素阻
    害性ペプチド又は医薬として許容できるその塩を、ヘル
    ペスウイルスを予防できる有効量で配合し、かつ生理学
    的に許容できるキャリアーを含む化粧品用組成物：【化
    ２】 式中、Ｒ９　は水素、ヒドロキシ又はアミノ基である。