JPH03215495A - 置換アスパラギン酸側鎖を有する抗ヘルペステトラペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の詳細な説明） 本発明は、抗ウイルス性を有するペプチド誘導体及びそ
の誘導体を使用してウイルス感染を治療するための手段
に関する。更に詳細には、本発明は、ヘルペスウイルス
に対して活性を示すペプチド誘導体（以下、“ペプチド
”と称する）、ペプチドを含む医薬組成物、及びペプチ
ドを使用してヘルペス感染を治療する方法に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）ヘルペ
スウイルスの系統群は、人間及び多くの重要な家畜を冒
す広範囲の感染の原因となる。これらのウイルスにより
ひき起こされる疾患は、煩わしい単純庖疹から中枢神経
系の極めて破壊的な感染（脳炎）に至る。この系統群の
更に普通の構成員は、単純庖疹及び生殖器の損傷の原因
となる単純ヘルペスウイルス（型ｌ及び２）、水痘及び
帯状庖疹をひき起こす水痘帯状庖疹ウイルス、並びに感
染性単核細胞症をひき起こすエプスタインバーウイルス
を含む．幾つかの重要な進歩が、抗ウイルス治療に於い
て、このｌＯ年間になされてきたが、ヘルペスウイルス
感染を治療するための有効で安全な治療薬剤に対する要
望が、あり続ける。この分野に於ける現行の治療薬剤の
最近の総説に関して、Ｍ．Ｃ．ナハタ（　Ｎａｈａｔａ
　）著“抗ウイルス薬：薬物速度論、逆効果及び治療用
途（　Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｄｒｕｇｓ：　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，＾ｄｖｅｒｓｅＥｆｆｅｔｓ
　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｕｓｅ　　．　Ｊ
．　Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，　　３巻、１００
頁（１９８７年）を参照のこと。

本件出願は、ヘルペスウイルスに対して活性を有する一
群のペプチド誘導体を開示する。安全の広い余地と組合
わされて、ヘルペスウイルスに対するこれらのペプチド
の比較的に選択的な作用は、ペプチドをヘルペス感染と
戦うのに望ましい薬剤にする。抗ヘルペス活性とペプチ
ドの関連は、異常である。このような関連の報告例は、
Ｂ．Ｍ．デュチア（　Ｄｕｔｉａ　）著、Ｎａｔｕｒｅ
＋　　３　２　１巻、４３９頁（１９８６年）、Ｅ．＾
．コーヘン（　Ｃｏｈｅｎ　）　　ら著、Ｎａｔｕｒｅ
，　　３　２　１巻、４４１頁（１　９　８　６年）、
Ｊ．Ｈ．スバクーシャーペ（　Ｓｕｂａｋ−Ｓｈａｒｐ
ｅ　）らの英国特許出願第２１８５０２４号（１９８７
年７月８日に公開）　、Ｅ．Ａ．コーヘンらの欧州特許
出願第２４６６３０号（１９８７年１１月２５日に公開
）Ｒ．フライディンガー（　Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ　）
らの欧州特許出願第２９２２５５号（１９８８年１１月
２３日に公開）、及びＲ．フライディンガーらの米国特
許第４．８１４．４１２号（１９８９年３月２１日に発
行）を含む。前記の報告の主題のペプチドは、特徴的な
構造上の相違及び生物学的な相違により、本願のペプチ
ドと区別し得る。

（課題を解決するための手段） 本発明のペプチドは、式ｌにより表わされる。

Ｘ−ＮＨ−ＣＨＲ’−Ｃ（Ｗ４）−ＮＲ”−Ｃ｝Ｉ　［
ＣＬＣ（Ｏ）−Ｙ］　−Ｃ（一りＮＨ−Ｃ｝ｌ　［ＣＲ
’（Ｒ４）−ＣＯＯＨＩ　−Ｃ（Ｗ４）−ＮＨ−ＣＨＲ
Ｓ−Ｚ（１） （式中、Ｘは（１〜１０ｃ）アルカノイル；ハロ、ヒド
ロキシまたは低級アルコキシで一置換された（１〜１０
Ｃ）アルカノイル；　（ｌ〜１０ｃ）アルコキシカルボ
ニル；ベンゾイル；ハ゜１、ヒドロキシ、低級アルキノ
ペ低級アルコキシ、フエニル、２−カルボキシフェニル
またはベンジルで一胃換もしくは二置換されたベンゾイ
ル：２，２−ジフェニルアセチル；フエニル（２〜１０
Ｃ）アルカノイル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、
低級アルコキシまたはフェニルから選ばれた置換基で芳
香族部分が一置換もしくは二置換されたフェニル（２〜
１０Ｃ）アルカノイル；フェニル（３〜１０Ｃ）アルケ
ノイル；　（低級シクロアルキル）カルボニル；ハロま
たは低級アルキルから選ばれた１個〜４個の置換基で置
換された（低級シクロアルキル）カルボニル；低級アル
カノイル、フェニル（低級）アルカノイルまたはフェニ
ル（低級）アルコキシカルボニルで２位が置換されたシ
クロヘキシルカルボニル；３．６−ジメチル−２一（フ
ェニルエトキシカルボニル）シクロヘキシルカルボニル
；または５個〜１１個の炭素原子を含む直鎖もしくは分
枝鎖の１．４−ジオキソアルキルであり、 Ｒ１　は低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、
メルカプト（低級）アルキル、メトキシ（低級）アルキ
ル、メチルチオ（低級）アルキル、ベンジルオキシ（低
級）アルキル、ベンジルチオ（低級）アルキル、カルボ
キシ（低級）アルキル、低級シクロアルキル、（低級シ
クロアルキル）メチル、フェニル、フェニルメチル、２
−ｆエニルまたは２−チェニルメチルであり、 Ｒ２は水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アル
キルであり、 Ｒ３及びＲ４は、夫々独立に水素または低級アルキルで
あり、またはＲ３及びＲ４は、それらが結合される炭素
原子と一緒に低級シクロアルキルを形成し、 ＲＳ　は低級アルキル、低級シクロアルキル、または（
低級シクロアルキル）メチルであり、ＷＩ　．　Ｗ２，
及びＷ３は夫々独立にオキソまたはチオキソであり、 Ｙは、 （ａ）（１〜ｌ４Ｃ）アルコキシ；　（３〜１４Ｃ）ア
ルケニルオキシ；　ＣＨ３（ロＣＨ２Ｃ｝＋２）１、−
０　（式中、ｎは整数Ｉ、２または３である）；低級シ
クロアルキルオキシ；低級シクロアルキルで一置換され
た低級アルコキシ；フェノキシ；ヒドロキシ、ハロ、低
級アルキルもしくは低級アルコキシで一置換されたフェ
ノキシ；フェニル（低級）アルコキシまたは芳香族部分
がヒＦロキシ、ハロ、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシで置換されるフェニル（低級）アルコキシ、または
（ｂｌ　　ＮＲ’Ｒ’　　（式中、Ｒ６は低級アルキル
であり、且つＲ７は低級アルコキシである）、または （Ｃ）ＮＲ６Ｒ’　　（式中、Ｒ６は水素または低級ア
ルキルであり、且つＲ７は（１〜１４Ｇ）アルキル；低
級シクロアルキル；低級シクロアルキルで一置換された
低級アルキル；フェニル；ハロ、低級アルキルもしくは
低級アルコキシで一置換さ低級アルキルもしくは低級）
アルキル；芳香族部分がハロ、低級アルキルもしくは低
級アルコキシで置換されるフェニル（低級）アルキル；
または（Ｎｅｔ）一低級アルキル（式中、？ｅｔは窒素
、酸素もしくは硫黄から選ばれた１個または２個のヘテ
ロ原子を含む５員もしくは６員の複素環基を表わす）で
ある）、または（ｄｉ　　ＮＲ６Ｒ’　　（式中、Ｒ＆
及びＲ？は、それらが結合される窒素原子と一緒にピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ペラジノまたは４−（低級アルキル）ピペリジノを形成
する） であり、且つ Ｚは水素、ＣＯＯＩＩ，　ＣＨｚＣＯＯＨ，　ＣＩＩ■
Ｃｌｌ■ＣＯＯＨ，　ＣＴｏＯＨ，５−１Ｈ−テトラゾ
＋）ル，　ＣＯＯＲ”　　（式中、Ｒａは低級アルキル
である）　、ＣＯＮＲ９Ｒ”　（式中、Ｒ″及びＲ１０
は、夫々独立に、水素または低級アルキルである）、ま
たはＣＯＮ（Ｒ”）ＯＨ　（式中、Ｒｌｌは水素または
低級アルキルである）であり、但し、（１）Ｘが１個ま
たは２個の炭素原子を含む（１〜１０Ｃ）アルカノイル
（即ち、ホルミルまたはアセチル）である場合には、Ｒ
″は低級アルキルまたはフエニル低級アルキルであり、
（２）Ｚが水素である場合には、Ｒ３は水素または低級
アルキルであり、且つＲ４は低級アルキルであり、また
はＲ３もしくはＲ４は、それらが結合される炭秦原子と
一緒に低級シクロアルキルを形成する》またはその治療
的に許容し得る塩。

本発明のペプチドの好ましい群は、Ｘが（１〜１０Ｃ）
アルカノイル；クロロ、フルオロ、ヒドロキシまたはメ
トキシで一置換された（１〜１０Ｃ）アルカノイル；フ
ェニル、２−カルボキシフェニルまたはベンジルで一置
換されたベンゾイル：フエニル（２〜１０Ｃ）アルカノ
イル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シまたはフェニルから選ばれた置換基で芳香族部分で一
置換されたフェニル（２〜１０Ｃ）アルカノイル；フェ
ニル（３〜１０ｃ）アルケニル；（低級シクロアルキル
）カルボニル；メチルで一置換、二置換、三置換もしく
は四置換された（低級シクロアルキル》カルボニル；フ
ェニル（低級）アルカノイルで２位で置換されたシクロ
ヘキシル力ルボニル；１α．２α、３β，６β−３．６
−ジメチル−２−　（フェニルーエトキシカルボニル）
シクロヘキサンカルボニルまたは６−メチル−２−（１
メチルエチル）−１．４−ジオキソヘプチルであり、Ｒ
ｌが先に定義されたとおりであり、Ｒ２が水素または低
級アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は夫々独立に水素また
は低級アルキルであり、またはＲ３及びＲ４は、それら
が結合される炭素原子と一緒に低級シクロアルキルを形
成し、ＲＳが１〜メチルエチル、１、１〜ジメチルエチ
ル、１〜メチルプロピル、２−メチルプロピル、２，２
−ジメチルプロビル、シクロペンチル、シクロベンチル
メチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルで
あり、Ｗｌ　，Ｗ！及びＷ３が先に定義されたとおりで
あり、Ｙが（１〜１４Ｃ）アルコキシ、低級シクロアル
キルオキシ、低級シクロアルキルメトキシ、フェニル（
低級）アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’　　（式中、Ｒ６は低級
アルキルであり、且つＲ７は低級アルコキシである）、
またはＮＲｈＲ’　　（式中、Ｒ″は水素または低級ア
ルキルであり、且つＲ７は（１〜１４Ｃ）アルキル；（
３〜１４Ｃ）アルケニルオキシ； ＣＨｓ−（ＯＣＬＣＬ）ａ−０　　；低級シクロアルキ
ル一低級シクロアルキルメチル；フェニル；ハロ、低級
アルキルもしくは低級アルコキシで一置換されたフェニ
ル；フェニル（低級）アルキル；ハロ、低級アルキルも
しくは低級アルコキシで一置換されたフェニル（低Ｔ）
アルキル；　（Ｎｅｔ）一低級アルキル（式中、Ｈｅｔ
は２−ピロリル、２−ピリジニル、４−ピロリル、２−
フリル、２−インオキサゾリル及び２−チアゾリルから
選ばれた複素環基である）である）、または　ＮＲ’Ｒ
’　　（式中、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合される窒
素原子と一緒にピロリジノ、ビペリジノまたはモルホリ
ノを形成する）であり、且つ２が先に定義されたとおり
であり、但し、（１）Ｘが１個または２個の炭素原子を
含む（１〜１０Ｃ）アルカノイルである場合には、Ｒ２
はメチルであり、（２）Ｚが水素である場合には、Ｒ３
は水素、メチルまたはエチルであり、且つＲ４はメチル
またはエチルであり、またはＲ３及びＲ４は、それらが
結合される炭素原子と一緒に低級シクロアルキルを形成
する、式１、またはその治療的に許容し得る塩により表
わされる。

ペプチドの更に好ましい群は、Ｘ及びＲＳが直前に定義
されたとおりであり、Ｒ１が低級アルキル、ヒドロキシ
（低級）アルキル、メトキシ（低級）アルキル、ベンジ
ルオキシ（低級）アルキル、低級シクロアルキル、（低
級シクロアルキル）メチル、フェニル、フエニルメチル
または２−チェニルであり、Ｒ２は水素またはメチルで
あり、Ｒ３及びＲ４は、夫々独立に水素もしくは低級ア
ルキルであり、またはＲ３及びＲ４は、それらが結合さ
れる炭素原子と一緒に低級シクロアルキルを形成し、Ｗ
ｌ　，Ｗ！及びＷ３がオキソであり、Ｙが（１〜１４Ｃ
）アルコキシ、（３〜１４ｃ）アルケニルオキシ、ＣＨ
３（ＯＣＨＺＣＨＩ）：ｌ−０　，低級シクロアルキル
オキシ、低級シクロアルキルメトキシ、フエニル（低級
）アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７　（式中、Ｒ＆は低級アルキ
ルであり、且つＲ７は低級アルコキシである）、または
ＮＲ’Ｒ’　　（式中、Ｒ＆は水素または低級アルキル
であり、且つＲ７は（１〜１４Ｃ）アルキル、低級シク
ロアルキル、低級シクロアルキルメチル、フエニル、フ
ェニル（低級）アルキルまたはピリジニル（低級アルキ
ル）である）、またはＮＲ’Ｒ’　　（式中、Ｒ６及び
Ｒ７は、それらが結合される窒素原子と一緒にピロリジ
ノ、ピペリジノまたはモルホリノを形成する）であり、
且つＺが水素、ＣＯＯＩＩ，　ＣＨｚＣＯＯＨ，ＣＬＯ
ＩＩ，５　　１Ｈ−テ｝ラソリＪＬｚ，ＣＯＮＲ’Ｒ１
ｏ（式中、Ｒ９及びＲ１０は、夫々独立に水素または低
級アルキルである）、またはＣＯＮ　（Ｒ目）ＯＨ（式
中、Ｒｌｌは水素またはメチルである）である、式１、
またはその治療的に許容し得る塩により表わされ、但し
、前節に注意された条件（１１及び（２）が適用し得る
。

ペプチドの最も好ましい群は、Ｘが２−エチルブタノイ
ル、３−メチルプタノイル、４−メチルベンタノイル、
オクタノイル、２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル
、２−ビフェニル力ルボニル、フェニルアセチル、フエ
ニルプロピオニル、２−　（１〜メチルエチル）−６−
フェニルヘキサノイル、２−（１〜メチルエチル）−６
−フエニル−３−ヘキセノイル、シクロプロビル力ルポ
ニル．２，２，３．３−テトラメチルシクロプロピル力
ルボニル、シクロヘキシルカルボニル、２一メチルシク
ロヘキシルカルボニル、２，６−ジメチルシクロヘキシ
ルカルボニル、２−　（３−７エニルーｌ−オキソブ口
ビル）シクロヘキサンカルボニルまたはｌα．２α，３
β，６β−３，６一ジメチル−２−（フェニルエトキシ
カルボニル）シクロへキシルカルボニルであり、Ｒ’が
低級アルキル、ヒドロキシメチル、ｌ−ヒドロキシエチ
ル、ｌ−ベンジルオキシエチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フエニル、フエニ
ルメチルまたは２−チェニルであり、Ｒ２が水素または
メチルであり、Ｒ３及びＲ４は、夫々独立に水素または
低級アルキルであり、またはＲ３及びＲ４は、それらが
結合される炭素原子と一緒に低級シクロアルキルを形成
し、ＲＳが１メチルプロピル、２−メチルブロピル、２
，２ジメチルプ口ピルまたはシクロヘキシルメチルであ
り、Ｗ＋　．Ｗ！及びＷ３がオキソであり、Ｙがへキシ
ルオキシ、１〜メチルへプチルオキシ、オクチルオキシ
、デシルオキシ、トランス−３−へプテニルオキシ、シ
ス−３−オクテニルオキシ、Ｃｔｌｚ　（ＱＣ｝ＩＺＣ
Ｈ２）　３−０　、シクロペンチルオキシ、シクロへキ
シルオキシ、シクロへキシルメトキシ、フェニルプロボ
キシ、Ｎ　（Ｍｅ）　ＯＭｅ、エチルアミノ、フェニル
アミノ、フエニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ニルエチルアミノ、２−ピリジニルエチル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルアミノ、Ｎ一メチルーＮ−オクチルアミノ、
ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであり、且つ
Ｚが水素、ＣＯＯＩＩ，　ＣＨ２ＣＯＯ１１，　５　−
　Ｉ　Ｈ−テトラゾリル、ＣＨｔ０１１またはＣＯＮＲ
９Ｒ”　（式中、Ｒ９及びＲ１０は、夫々独立に水素、
メチル、エチルまたはプロビルである》であり、但し、
Ｚが水素である場合には、Ｒ３が水素、メチルまたはエ
チルであり、且つＲ４がメチルまたはエチルであり、ま
たはＲ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一
緒に低級シクロアルキルを形成する、式ｌ、またはその
治療的に許容し得る塩により表わされる。

ペプチドの更に別の好ましい群は、Ｘが２−エチルブタ
ノイルであり、Ｒｌが１．１〜ジメチルエチルまたはｌ
−メチルプロピルであり、Ｒｔが水素であり、Ｒ３　，
Ｒ４　，ＲＳ　．Ｗｌ　，　Ｗ！　，Ｗ３及びＹが直前
に定義されたとおりであり、且つＺが水素、ＣＯＯＨま
たはＣＨ２０Ｈであり、但し、Ｚが水素である場合には
、Ｒ３及びＲ４は夫々メチルまたはエチルであり、また
はＲ３及びＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒
に低級シクロアルキルを形成する、式ｌ、またはその治
療的に許容し得る塩により表わされる。

抗ヘルペスウイルス有効量の式ｌのペプチド、またはそ
の治療的に許容し得る塩、及び製薬的もしくは獣医学的
に許容し得る担体を含む製薬組成物は、本発明の範囲内
にある。

また、式ｌのペプチド、またはその治療的に許容し得る
塩、及び生理学的に許容し得る担体を含む、局所通用に
適した化粧品組成物が、本発明の範囲内にある． 本発明の重要な特徴は、噛乳類に抗ヘルペスウイルス有
効量の式１のペプチド、またはその治療的に許容し得る
塩を投与することによる、噛乳類のヘルペスウイルス感
染を治療する方法を含む。

その他の重要な特徴は、ヘルペスウイルスをヘルペスウ
イルスリボヌクレオチドリダクターゼ抑制量の式１のペ
プチドまたはその治療的に許容し得る塩と接触させるこ
とによる、ヘルペスウィルスの複製を抑制する方法を含
む。

式１のペプチドの調製方法は、以下に記載される。

別途、式１は、下記のように示すことができる。

Ｒ４ アミノ酸またはアミノ酸誘導体に関して、　゛残基゜　
という用語は、カルボキシ基のヒドロキシル及びα−ア
ミノ基の１個の水素を除くことにより、相当するα−ア
ミノ酸から誘導される基を意味する。

一般に、アミノ酸及び保護基を表わすために本明細書に
使用される略号は、生化学命名のＩｔｌＰＡＣＴＵＢ委
員会の推奨に基＜　（　１！ｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒ
ｎａｌｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１　３　８巻
、９頁（１９８４年）を参照のこと）。例えば、Ｇｌｙ
，　Ｖａ１、　Ｔｈｒ、ＡｌｅＳＩ　ＩｅＳＡｓｐ，　
Ｓｅｒ及びＬｅｕは、夫々、グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ
−スレオニン、Ｌ−アラニン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−
アスパラギン酸、Ｌセリン及びＬ一ロイシンを表わす。

式１のペプチドの主要な線状の軸（即ち、主鎖）にある
不斉炭素原子（末端基のものは除く）は、Ｓ配置を有す
る。アミノ酸またはアミノ酸残基（末端基にあるものを
含む）の側鎖中にある不斉炭素原子は、またＲ配置を有
していてもよい。更に、式ｌのペプチドのＸに関して定
義された、二置換ベンゾイル、二置換フエニル（１〜１
０Ｃ）アルカノイル並びに二置換及び三置換のシクロヘ
キサンカルボニルに関して、置換基は、それらが互いの
存在を妨害しないということに基いて選ばれる。

“’ｒｂｇ″という記号は、２　（Ｓ）一アミノー３．
３−ジメチルブタン酸のアミノ酸残基を表わす。

“ｃｐｇ”という記号は、（Ｓ）一α−アミノシク口ペ
ンタン酢酸のアミノ酸残基を表わす。“Ｐｈｇという記
号は、（Ｓ）一α−アミノフエニル酢酸のアミノ酸残基
を表わす。Ｔｈｒ　（ＯＢｚｌ）は、０３−ベンジルー
し−スレオニンの残基を表わす。

本明細書に使用されるその他の記号は、（Ｓ）一α−ア
ミノーｌ一カルポキシシクロブタン酢酸の残基に関して
Ａｓｐ（ｃｙＢｕ）、（Ｓ）一α−アミノー１〜カルボ
キシシクロペンクン酢酸の残基に関してＡｓｐ（ｃｙＰ
ｎ）、アミド２　（Ｓ）一アミノー４オキソー４−ピロ
リジノブタン酸に関してＡｓｐ（ｃｙＢｕ）であり、そ
して同様にＡｓｐ　（モルホリノ）　、Ａｓｐ（ＮＥｔ
ｚ）及びＡｓｐ　（Ｎ−Ｍｅ　−Ｎ　−オクチル）は、
ピロリジノがモルホリノ、ジエチルアミノ及びＮ−メチ
ルーＮ−オクチルアミノで夫々置換される相当するアミ
ドの残基を表わす。

“Ａｓｐ（ジメチル）”という記号は、２　（Ｓ）アミ
ノー３、３−ジメチルプタンジ酸、即ち３．３−ジメチ
ルーし−アスパラギン酸の残基を表わす。同様に、Ａｓ
ｐ　（ジエチル）　、Ａｓｐ　（Ｂｕ）及びＡｓｐ　（
Ｍｅ）は、夫々、３、３−ジエチルーし−アスパラギン
酸、３−ブチルーし−アスパラギン酸及び３−メチルー
Ｌ−アスパラギン酸の残基を表わす。

本明細書に使用される　゛ハロ”　という用語は、ブロ
モ、クロロ、フルオロまたはヨードから選ばれたハロ基
を意味する。

本明細書に、単独で、または或る基と組合せて使用され
る“低級アルキル”という用語は、１個〜６個の炭素原
子を含む直鎖アルキル基及び３個〜６個の炭素原子を含
む分枝鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロビ
ル、ブチル、ヘキシル、ｌ−メチルエチル、ｌ−メチル
プロピル、２一メチルプロピル及び１．１〜ジメチルエ
チルを含む。

本明細書に使用される“低級アルケニル”という用語は
、２個〜６個の炭素原子を含む直鎖アルケニル基及び３
個〜６個の炭素原子を含む分枝鎖アルケニル基を意味し
、ビニル、１〜プロペニル、■−メチルエテニル、２−
メチル＝１〜ブロペニル、２−メチル−２−プロペニル
及び２−ブテニルを含む。

本明細書に、ｍ独で、または或る基と組合せて使用され
る“低級シクロアルキル”という用語は、３個〜６個の
炭素原子を含む飽和環式炭化水素基を意味し、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキ
シルを意味する。

本明細書に使用される“低級アルコキシ”という用語は
、１個〜４個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基及び３
個〜６個の炭素原子を含む分技鎖アルコキシ基を意味し
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｌ−メチルエトキ
シ、ブトキシ及び１、ｌ−ジメチルエトキシを含む。最
後の基は、夕一シャリイープチルオキシとして普通知ら
れている。

本明細書に使用される“低級アルカノイル”という用語
は、１個〜６個の炭素原子を含む直鎖ｌオキソアルキル
基及び４個〜６個の炭素原子を含む分技鎖ｌ−オキソア
ルキル基を意味し、アセチル、■−オキソプロピル、２
−メチル−１〜オキソプ１コピル、■−オキソヘキシル
等を含む。

本明細書に使用される“　（１〜１４Ｃ）アルキル”と
いう用語は、夫々１個〜１４個の炭素原子を含む、直鎖
アルキル基及び分枝鎖アルキル基を意味する。本明細書
に単独で、または或る基と組合せて使用される“　（１
〜１０Ｃ）？ルコキシ”及び“（１〜１４Ｃ）アルコキ
シ”という用語は、夫々、１個〜１０個の炭素原子及び
１個〜１４個の炭素原子を含む、直鎖アルコキシ基及び
分技鎖アルコキシ基を意味する。

（３〜１４Ｃ）７ルケニルオキシ“という用語は、二重
結合がシスまたはトランスであってもよく、しかもその
基の酸素原子から１個より多い炭素原子だけ離れて位置
される、３個〜１４個の炭素原子を含む、直鎖アルケニ
ルオキシ基及び分技鎖アルケニルオキシ基、例えば２−
プロペニルオキシ、３−へプテニルオキシ及び３−オク
テニルオキシを意味する。本明細書に使用される（１〜
１０Ｃ）アルカノイル゛という用語は、１個〜１０個の
炭素原子を含む、直鎖もしくは分技鎖の１〜オキソアル
キル基、例えば、アセチル、４−メチル−１一オキソペ
ンチル（即ち、４−メチルペンタノイル）または１〜オ
キソオクチル（即ら、オクタノイル）を意味する。本明
細書に使用される“　（３〜１０）アルカノイル”とい
う用語は、３個〜１０個の炭素原子を含む、直鎖もしく
は分枝鎖の１〜オキソアルキル基を意味する。

本明細書に使用される“フェニル（２−１０Ｃ）アルカ
ノイル”という用語は、その１〜オキソアルキル部分が
２個〜１０個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝鎖の
１〜オキソアルキルである、フエニル置換１〜オキソア
ルキル基、例えば、ｌオキソ−３〜フエニルブロビル及
び１〜オキソ５−メチル−６−フエニルヘキシルを意味
する。

本明細書に使用される“フェニル（３−１０Ｃ）アルケ
ノイル”という用語は、１〜オキソアルケニル邪分が３
個〜ｌＯ個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖の１〜
オキソアルケニルである、フエニル置換１〜オキソアル
ケニル基、例えば２−メチル−１〜オキソー３−フェニ
ル−３−ペンテニルを意味する。

２個のアミノ酸残基の三文字表示の間に使用される“Ｗ
　［：ＣＳＮＨ］”という記号は、表示されるペプチド
中のこれらの残基間の通常のアミド結合がチオアミド結
合で置換されたことを意味する。

本明細書に使用される“製薬的に許容し得る担体″また
は“獣医学的に許容し得る担体”という用語は、活性成
分に悪影響を及ぼさない、活性成分用の無毒性の一般に
不活性のビヒクルを意味する。

本明細書に使用される“生理学的に許容し得る担体”と
いう用語は、その中に含まれる活性成分と反応しないか
、または活性成分の有効性を減少しない、一種以上の無
毒性の賦形剤の許容し得る化粧品ビヒクルを意味する。

本明細書に使用される“獣医学的に許容し得る担体”と
いう用語は、薬剤物質と反応しないか、またはその育効
性を減少しない、一種以上の無毒性の製薬的に許容し得
る賦形剤を含む、薬剤物質を家畜に投与するための生理
学的に許容し得るビヒクルを意味する。

“有効量”という用語は、前もって決めた抗ウイルス量
の抗ウイルス剤、即ち生体内でウイルス生物に対して有
効であるのに充分な量の抗ウイルス剤を意味する。

本明細書に使用される“カップリング剤”という用語は
、アミノ酸もしくはペプチドの遊離カルボキシ基と別の
アミノ酸もしくはペプチドの遊離アミノ基との脱水カッ
プリングを行なって反応体間にアミド結合を形成し得る
薬剤を意味する。同様に、このような薬剤は、酸とアル
コールのカップリングを行なって相当するエステルを生
成し得る。その薬剤は、カルボキシ基を活性化すること
により脱水カップリングを促進し、または容易にする。

このようなカップリング剤及び活性基の記載は、ペプチ
ド化学の一般的な書籍、例えばＥ．シュ口グー（Ｓｃｈ
ｒｏｄｅｒ）及びＫ．Ｌ．ルブケ（Ｌｕｂｋｅ）著“ペ
プチド（　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　）　”　　１巻、
アカデミック・プレス（　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ　）　、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．　、１９６５年、２
〜１２８頁、及びκ．Ｄ．コソプル（　Ｋｏｐｐｌｅ　
）著、“ペプチド及びアミノ酸（　ＰｅｐＬｉｄｅｓ　
ａｎｄ　Ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄｓＷ．　Ａ．ペンジャミ
ン、インコーポレーション（　Ｂｅｎｊａ＋ｗｉｎ，　
Ｉｎｃ．　）、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．、１９６６年、
３３〜５ｌ頁に含まれる。カップリング剤の例は、塩化
チオニル、ジフエニルホスホリルアジド、１．１’一カ
ルポニルジイミダゾール、ジシクロへキシル力ルポジイ
ミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、またはジシクロ
へキシル力ルポジイミドの存在下の１〜ヒドロキシーヘ
ンゾトリアゾールである。極めて実用的で有用なカップ
リング剤は、単独または１〜ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールの存在下の（ヘンゾトリアゾール１〜イルオキシ）
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオ口
ホスフェート（Ｂ．カストロら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　，　１　２　１　９頁（１　９
　７　５年）により記載される。また、Ｄ．ハドソン（
　Ｈｕｄｓｏｎ　）著、Ｊ，　Ｏｒｇ，　Ｃｈｅｍ．　
　５　３巻、６１７頁（１９８８年》を参照のこと》で
ある。

方法 式１のペプチドは、アミノ酸残基及び／またはペプチド
フラグメントの古典的な溶液カップリングの如きペプチ
ド合成に普通使用される方法、及び所望により固相技術
をその中に含む、方法により調製し得る。このような方
法は、例えば、上記のε．シュログー及びＫ．ルブケに
より、書籍シリーズペプチド二分析、合成、生物学（　
ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅＳ：　　＾ｎａｌｙｓｉｓ　　Ｓ
　３ｙｎむｈｅｓｉｓ　　Ｓ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　　）”
ε．グロス（　Ｇｒｏｓｓ　）ら編集、アカデミック・
プレス、ニューヨーク、Ｎ，　　Ｙ．　、１９７９〜１
９８７年、１〜８巻に、及びＪ，　Ｍ，　　ステワート
（　Ｓｔｅｗａｒｔ　）及びＪ，　Ｄ，　　ヤング（　
Ｙｏｕｎｇ　）により“固相ペプチド合成（　Ｓｏｌｉ
ｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔ＋ｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
　）”　２編、ピアス・ケミカル番カンバニイ　（　Ｐ
ｉｅｒｃｅＣｈｅｍ，　ｌ：ｏ．）　、ｏ　＋７ク７ｔ
−ド（　Ｒｏｃｋｆｏｒｄ　）、ＩＬ，米国、１９８４
年に、記載されている。

ペプチドに関する上記の方法の共通の特徴は、保護基が
最終的に除去されるまで、化学反応がその部位で起こる
ことから防止する好適な保護基による、種々のアミノ酸
残基または誘導アミノ酸残基の反応性側鎖基の保護であ
る。また、全部がカルボキシ基で反応する間のアミノ酸
またはフラグメントのα−アミノ基の保護、続いて、そ
の後の反応がその場所で起こることを可能にするα−ア
ミノ保護基の選択的除去が、通常共通である。通常、そ
の他の共通の特徴は、ペプチドの所望の配列が組立てら
れた後に保護基が除去されるまで、化学反応がその部位
で起こることを防止する好適な保護基による、アミノ酸
残基または存在する場合のべプチドフラグメントのＣ末
端カルボキシル（これはペプチドのＣ末端官能基となる
べきである）の初期の保護である。

それ故、一般に、式ｌのペプチドは、アミノ酸残基もし
くは誘導アミノ酸残基、またはペプチドのフラグメント
（これらは、必要により、適当に保護される）のペプチ
ドの配列の順序の段階カソプリング及び、段階力ソプリ
ングの完全時に存在する場合の全ての保ｉｉ基を除いて
式１のペプチドを得ることにより調製し得る。更に特別
な方法が、下記の実施例に示される。

本発明の式ｌのペプチドは、治療的に許容し得る塩の形
態で得ることができる。

特別なペプチドが塩基として作用する残基を有している
場合には、このような塩の例は、有機酸、例えば酢酸、
乳酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホ
ン酸またはｐ一トルエンスルホン酸、並びにタンニン酸
もしくはカルボキシメチルセルロースの如きボリマー酸
との塩、並びにまたハロ水素酸、例えば塩酸もしくは硫
酸またはリン酸の如き無機酸との塩である。所望により
、特別な酸付加塩は、Ｐ．八．ボイソンナス（Ｂｏｉｓ
ｓｏｎｎａｓ）ら著、Ｈｅｌｖ．　ＣｈｉｉＩＩ．　Ａ
ｃＬａ，　　４　３巻、１８４９頁（１　９　６　０年
）により記載された方法に於ける適当なイオン交換樹脂
による処理により、無毒性の製薬的に許容し得る塩の如
き、別の酸付加塩に変換される。

特別なペプチドが１個以上の遊離カルボキシ基を有する
場合には、このような塩の例は、ナトリウムカチオン、
カリウムカチオン、もしくはカルシウムカチオンとの塩
、または有機強塩基、例えば、トリエチルアミンまたは
Ｎ−メチルモルホリンとの塩である。

′＃ｒヘルペス活性 式ｌのペプチドの抗ウイルス活性は、単純ヘルペスウイ
ルス、型１及び型２　（ＨＳＶ−１及びＩＩ　Ｓ　Ｖ　
−　２と称する）、及びその他のヘルペスウイルス、例
えば、水痘帯状庖疹ウイルス（ＶＺＶと称する）、エプ
スタインーバーウイルス（　ＥＢＶと称する）、ウマヘ
ルペスウイルス（ＥＨＶと称する）及びサイトメガロウ
イルスの複製に関する化合物の抑制効果を示す、生化学
的操作、微生物学的操作及び生物学的操作により実証し
得る。

上記の全てのウイルスは、それらの複製のためのデオキ
シリボヌクレオチドを合成する、それ自体のりボヌクレ
オチドリダクターゼに依存するという事実は、注目に値
する。この事実は、本発明のペプチドに関して見られる
抗ウイルス活性と直接関連しないかもしれないが、これ
らの化合物は、今までのところ、ウイルスの複製のため
のＤＮＡを合成するりボヌクレオチドリダクターゼに依
存する全てのウイルスに対して抗ウイルス性を有するこ
とが示された。

下記の実施例に於いて、ヘルペスリボヌクレオチトリダ
クターゼに関する抑制効果は、式１の例示ペプチドに関
して認められる。ヘルペスリボヌクレオチドリダクター
ゼのこの特異的な抑制と関連して、正常な細胞複製に必
要とされる細胞リボヌクレオチドリダクターゼ活性に関
する、ペプチドの比較的最小の効果またはこのような効
果の不在が、注目に値する。

ウイルス複製に関する式ｌのペプチドの抑制効果を実証
する方法は、細胞培養技術である。例えば、Ｔ．スベク
ター（　Ｓｐｅｃｔｏｒ　）ら著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ
．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　Ｕ　Ｓ　Ａ、８２巻、４２
５４頁（１９８５年）を参照のこと。

ペプチドの治療効果は、例えば、Ｆｉ．　Ｒ．ケーン（
　Ｋｅｒｎ　）　　ら著、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ　，　３巻、２５３頁（１９８３年）により
記載された、スイス・ウェブスター（　Ｓｖｕｓｓ　Ｗ
ｅｂｓｔｅｒ　）　？ウスに於ける陰部ヘルペス感染に
基く分析を使用することにより、実験動物で実証し得る
。

本発明のペプチド、またはその治療的に許容し得る塩の
一つが抗ウイルス剤として使用される場合には、それは
、一種以上の製薬的に許容し得る担体（その比率はペプ
チドの溶解性及び化学的性質、選ばれた投与の経路及び
標準の生物学的慣例により決定される）を含むビヒクル
中で温血動物、例えばヒト、ブタまたはウマに局所投与
または全身投与される。局所投与に関して、ペプチドは
、０．　１〜１０％、好ましくは０．５〜５％の活性薬
剤を含む、製薬的に許容されるビヒクル中で製剤化し得
る。このような製剤は、溶液、クリームまたはローショ
ンの形態であり得る。

全身投与に関して、式ｌのペプチドは、製薬的に許容し
得るビヒクルまたは担体を含む組成物で、静脈内注射、
皮下注射または筋肉内注射のいずれかにより投与される
。注射による投与に関し、緩衝剤または防腐剤の如き、
その他の溶質、並びに溶液を等張にするのに充分な量の
製薬的に許容し得る塩もしくはグルコースをまた含み得
る無菌の水性ビヒクル中でペプチドを溶液で使用するこ
とが好ましい。

上記の製剤に適したビヒクルまたは担体は、通常の製薬
書籍、例えば“レミントンの製薬科学（　Ｒｅｎｉｎｇ
ｔｏｎ’ｓ　ＰｈａｒｍａｃｅｕＬｉｃａｌ　Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ　）　”ＭＩ６ｍ、マンク・パフ゛リフシング
・カンパニイ（　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃ
ｏｍｐａｎｙ　）　、イーストン（　ＥａｓＬｏｎ　）
、ペンシルベニア州、１９８０年に記載されている． ペプチドの投薬量は、投与の形態及び選ばれた特別な活
性薬剤により変化する。更に、それは、治療中の特別な
宿主により変化する。一般に、治療は、状況下で最高の
効果に達するまで、少ない増量でもって開始される。一
般に、ペプチドは、有害な、もしくは健康に害のある副
作用を生じないで抗ウイルス有効な結果を一般に与える
濃度水準で投与されることが、最も望ましい。

局所適用に関して、ペプチドは、感染領域を覆うのに充
分な量で、体の感染領域、例えば、皮膚または口もしく
は生殖器の腔の部分に、好適な局所製剤中で皮膚投与さ
れる。治療は、損傷がなおるまで、例えば、４〜６時間
毎に繰返されるべきである。治癒は、通常３〜４日以内
に得られる。

禁忌は観察されなかった。

全身投与に関して、式ｌのペプチドは、上記の変化が起
こるが、毎日体重１　ｋｇ当り１０ｍｃｇ〜１　０　０
　０ｎ＋ｃｇの投薬量で投与される。しかしながら、有
効な結果を得るためには、毎日体重１　ｋｇ当り約５０
ｍｃｇ〜５００ｍｃｇの範囲にある投薬量が使用される
ことが最も望ましい。

本発明の別の特徴は、生理学的に許容し得る化粧品担体
と一緒に、ヘルペスウイルス予防量の式Ｉのペプチド、
またはその治療的に許容し得る塩を含む化粧品組成物を
含む。付加的な成分、例えば、皮膚軟化剤が、製剤中に
含まれてもよい。本発明の化粧品製剤は、皮膚のヘルペ
ス性損傷の集団発生を防止するのに予防的に使用される
。製剤は、皮膚の敏感な領域に夜間に適用し得る。一般
に、化粧品組成物は、局所適用のための相当する製薬組
成物よりも少ないペプチドを含む。化粧品組成物中のペ
プチドの量の好ましい範囲は、０．Ｏｌ〜０．２重量％
である。

上記の製剤は、ヘルペスウイルス惑染を治療するための
有効で比較的に安全な薬剤であるが、有益な結果を得る
ために、その他の抗ウイルス薬剤とこれらの製剤の可能
な同時投与は排除されない。

このようなその他の投ウイルス薬剤は、アシクロビル（
　ａｃｙｃｌｏｖｉｒ　）並びに米国特許第４，５０７
．２８１号（１　９　８　５年３月１６日）にＳ．Ｓ，
アスクライ（　Ａｓｃｕｌａｉ　）及びＦ．ラップ（　
Ｒａｐｐ　）により開示されるでいるような、抗ウイル
ス表面活性剤または抗ウイルスインターフェロンを含む
。

以下の実施例は、本発明を更に説明する。溶解比率また
は比は、特にことわらない限り、容量対容量の関係を表
わす。実施例に使用される略号は、八〇　：アセチルＨ
Ｂｏｃ：ｔ−プチルオキシ力ルボニル；ＢＯＰ：　　（
ヘンゾトリアゾール＝１〜イルオキシ）トリスー（ジメ
チルアミノ）一ホスホニウムへキサフルオ口ホスフェー
ト；　Ｂｚｌ　：ベンジル；ＣＩｌｚＣｊ！ｚ　　’二
塩化メチレン．ＤＩＰＥＡ：ジイソプ口ピルエチルアミ
ン；ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ−’，；シクロへキシル力ルポジイ
ミド；　ＤＭＦ　：ジメチルホルムアミド；ＥｔｚＯ：
ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＯＢｔ：
ｌ−ヒドロキシヘンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高性能
液体クロマトグラフィー；ＭｅＯＨ：メタノール；ＴＦ
＾：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒＦ口フランを
含む。温度は、℃で示される。

アセトニトリル中のＢｏｃ　−　Ａｓｐ　−　Ｏ　Ｂｚ
ｌ　（１０．２ｇ、３１．６ミリモル）の溶液を、Ｎ，
Ｎ’一カルポニルジイミダゾール（５．６ｇ、３４．７
ミリモル）Ｄｒ　ＰＥＡ　（８　ｍｌ、４６ミリモル）
及び２　（Ｓ）オクタノール（６　ｍａｌ、３７．９ミ
リモル）及び？−ジメチルアミノピリジン（２００■）
の混合物にＯ℃で添加した。混合物を３時間攪拌し、つ
いで濃縮乾燥した。残渣をＥ　ｔＯＡｃに溶解した。溶
液をＩＮの水性ＨＣＩ、ＩＮの水性ＮａｌＣＯｚで洗浄
し、乾燥し（　ＭｇＳ０４）、濃縮した。得られた油を
クロマトグラフィ−（　ＳｉＯ■、ｔ容離剤レヘキサン
−ＩＥｔＯＡｃ　，　７　：　３）により精製し、Ｂｏ
ｃ−Ａｓｐ（１　　（Ｓ）一メチルへプチルオキシ）　
　ＯＢｚｌ（収率９２％）を得た。この化合物を、エタ
ノール溶液中で２０％Ｐｄ　（Ｏ１１）　２　／　Ｃの
存在下で水素化して、定量的収量の標題化合物を固体と
して得た。

ＮＭＲ　（　２００　Ｍｌｌｚ，　ＣＤＣｉ’　ｚ　）
　　６　０．９（ｍ．　３８）　．１．２５（ｍ，　１
ＯＨ），１．４５（ｓ，　９Ｎ），　２．８（ｄｄ．　
１Ｈ），　３．０（ｄｄ，　１８），　４．６（ｍ．　
ＩＩＩ），　４．９５（ｍ，　１Ｈ）及び５．５５（ｄ
，　１Ｈ）。

Ｂｏｃ　−　Ａｓｐ　−　Ｏ　Ｈの類縁エステルを、同
様にして調製した。

ＢＯＰ（２．２０ｇ、５．０ミリモル）を、窒素下でＣ
ＨｚＣｊ！ｚ　（５　０　ｍｊ！）中のＢｏｃ−Ａｓｐ
　−　ＯＢｚｌ（１．９０ｇ、４．６ミリモル）の冷却
（Ｏ℃）溶液に添加した。３分後、ＮＨＥｔ．・ＨＣｌ
（Ｏ．５５ｇ、５．０ミリモル）及びＤ　Ｉ　ＰＥＡ　
（２．４　ｙＩＩ１、１．３８ミリモル）を添加した。

得られた溶液を２０〜２２℃で１８時間撹拌した。溶液
を１０％水性クエン酸（２回）、ｌθ％水性ＮａＨＣＯ
：＋　（　２回）ついで食塩水（２回）で洗浄した。有
機層を乾燥し（　ＭｇＳ０４）、濃縮して油を得た。溶
離剤としてヘキサンーＥｔＯＡｃ　（７　：　３）を用
いる油のＳｉｎｇクＣｌ７トグラフィー後、Ｂｏｃ−Ａ
ｓｐ　（　ＮＥＬｚ　）　一ＯＢｚｌ　（１．５　５　
ｇ、８９％）を油として得た。窒素雰囲気下で、ＭｅＯ
Ｈ　（１００　ｍｊ！）中のこの化合物（１．５５ｇ、
４．０９ミリモル）の溶液を５％Ｐｄ　／Ｃ　　（１　
５　５ｍｇ）と混合した。混合物を、水素（３．５ｋｇ
／ｃａｌ　（５　０ｐｓｉ　）　）下で、バール（　Ｐ
ａｒｒ　）装置で９０分間振とうした。混合物を４５ｍ
の膜で濾過し、濾液を濃縮してＢｏｃ−Ａｓｐ（　ＮＥ
ｔｚ　）　一ＯＨ　（１．１　５　ｇ，　９　８％）を
油として得た。生成物の構造をＮＭＲにより確認した。

同様にして、ＮＨＥｔ２・Ｈ（Ｊ’を適当なアミンまた
はアミン塩（例えば、ビロリジンまたはＮ，０−ジメチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩）で置換することにより、
相当するＮ一置換アスパラギン類縁体を得た。

実施例１及び２の中間体またはそれらの類縁体は、実施
例６の操作に従って、式１の相当するペプチド中に組込
むことができる。

トルエン（３０ｍｌ）中のＢｏｃ　−　Ａｓｐ　（Ｏ　
Ｂｚｌ）Ｌｅｕ−ＯＢｚｌ　（２．９　０　ｇ，　５．
５　１ミリモル）及びロウエソソン（　Ｌａｗｅｓｓｏ
ｎ　）試薬（１．１２ｇ、２．７ミリモル）（Ｕ．ベダ
ーソン（　Ｐｅｄｅｒｓｏｎ　）　　ら著、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　、３　８巻、３２６７頁（１９８２年）
を参照のこと）の撹拌混合物を還流下に２時間加熱した
。ＳｉＯｔ　（　３．　５　Ｘ　３　０　ｃｍ）でカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、Ｃ｝ｌｚｃＩｌｚで許容
出して標題化合物（２．０ｇ）を黄色油（主画分）とし
て得た。

ＭＳ　　：　　５　４　３　　（Ｍ＋Ｈ）”類縁チオア
ミドを、同様にして調製し、通常の溶液相ペプチド合成
に従って、式１の適当なペプチドに組込んだ。

ＴＨＦ　（４０　ｎ＋１）中、フェニルエチルブロミド
（２．７５ｍｊ！、２０ミリモル）及びＭｇ削り屑（Ｏ
．５１ｇ、２１ミリモル）から、混合物を還流温度で１
時間加熱して、グリニャール試薬を調製した。ＥｔｚＯ
　（　１　０　０　ｍｌ　）中の３ａ，４，７，７ａ−
テトラヒド口−１．３−イソベンゾフランシオン（３．
０４ｇ、２０ミリモル）の溶液を−４０℃に冷却した。

グリニャール試薬の溶液を、カニューレにより、攪拌し
た冷却溶液に１５分間にわたって滴下して添加した。反
応混合物を１５分間で室温に温め、ついでその温度で２
時間撹拌した。

反応混合物をＩＮの水性ＨＣｌでＯ℃で反応を停止し、
ついでＥ　ｔＯＡｃで抽出した。有機相をＩＮの水性Ｎ
　ａ　Ｏｌｌで抽出した。この水相をＥ　ｔＯＡｃで洗
浄し、６Ｎの水性ＭＣＩで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出
した。この抽出物を乾燥し（　ＭｇＳＯ４）、濃縮し乾
燥した。粗生成物をクロマトグラフィ−（　Ｓｉｎ２；
溶離剤：ヘキサンーＥｔＯＡｃ　，　１　：　ｌ）によ
り精製して標題化合物（２．９９ｇ、５８％）を得た。

生成物のＮＭＲは、帰属した構造と一致した。

標題化合物を、実施例６の操作に従って、式１の所望の
べプチドのペンテユルチメ−１〜　（　ｐｅｎｔｕｌｔ
ｉｍａｔｅ　）保護中間体中にＮ末端残基として組込ん
だ。ひき続いての水添分解は、ペンテユルチメート中間
体のベンジル保護基を除去すると同時に、末端残基中の
二重結合を還元して、Ｘがｄ，１一シス−２−（３−フ
ェニル−ｌ−オキソブ口ピル）シクロヘキサンカルボニ
ルである式ｌの相当するペプチドを得た。ジアステレオ
異性体は、ｌＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃにより分離し得る。

尖栢桝｝ １α．２α．３β，６β−３．６−ジメチルシクロヘキ
サン−１．２−ジカルボン　モノフエニヘンゼン（１５
ｎ＋ｆ）中のトランス、トランス２，４−へキサジエン
（１．１０ｇ、１３．４ミリモル）及び無水マレイン酸
（１．３　１　ｇ，　１　３．４ミリモル）の溶液を８
５℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、Ｅ　ｔＯＡｃ
で希釈した。有機相を水洗し、乾燥し（　ＭｇＳＯ４）
、濃縮して、３ａα，４β，７β，７ａα−テトラヒド
口−４，７−ジメチル１．３−イソヘンゾフランシオン
（２．００ｇ、８３％）を白色固体として得た。ＴＨＦ
中のこの化合物（５００■）の溶液を、ＴＩＩＦ中の過
剰のマグネシウムフエニルエトキシトに−２０℃で添加
した。攪拌した反応混合物を室温にし、ついでその温度
で１８時間攪拌した。実施例４に記載された様にして生
成物を単離し、１α，２α．３β，６β−３，６−ジメ
チル−４−シクロヘキセン１．２−ジカルボン酸モノフ
エニルエチルエステル（３ｌＯ■）を得た。ひき続いて
の水素化［Ｈｚ、２０％Ｐｄ（ＯＨ）ｚ／Ｃ，　　Ｅｔ
ＯＨ　、３時間］は、標題化合物を定量的な収率で生成
した。ＮＭＲスペクトルは、生成物に関して帰属される
構造と一致した。

実施例６の操作に従って、標題化合物をＮ末端残基とし
て組込んで、式ｌの所望のペプチドをジアステレオ異性
体（これらはＨ　Ｐ　Ｌ　Ｃにより分離し得る）の混合
物として生成した。

訓盟 Ｒ３及びＲ４が水素以外である式ｌのペプチドを調製す
るのに使用し得る、これらの中間体は、門．ボチェンス
力（　Ｂｏｃｈｅｎｓｋａ　）及びＪ．Ｆ．バーナント
（　Ｊ．Ｆ．　Ｂｉｅｒｎａｔ　）の方法（　Ｒｏｃｚ
．　Ｃｈｅｗ．５０巻、１１９５頁（１　９　７　６年
）　　；　　Ｃｈｅ＋ｗ，　Ａｂｓｔｒ．８６巻、４３
９９０ｒ　（１９７７年）を参照のこと）に従って調製
し得る。

更に詳細な例示として、（±）　−Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ｃ
ｙＰｎ）　（ＯＢｚｌ）　−　０　Ｈを、以下のように
して調製した。

ジメチルスルホキシドとＥ（２０との混合液（ｌ：１、
１２０　ｍ＃）中の１〜プロモシクロペンタンカルボン
酸エチルエステル（１７．ｌｇ、７７．３ミリモル、Ｄ
．Ｎ．　Ａ−プ（　Ｈａｒｐｐ　）ら著、Ｊ．　Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．　、４　６巻、３４２０頁（１９７５年）
に記載されている〕及び新しく蒸留されたエチルイソシ
アノアセテート（１２．７ｇ，１２２ミリモル）の溶液
に、水素化ナトリウム（４．５ｇ、鉱油中の６０％分敗
液、１２２ミリモル）を５時間にわたって少しずつ添加
した。得られた赤色のスラリーを室温で１６時間攪拌し
、その後、それを塩化アンモニウムの飽和水溶液（５　
ｍ＃）で処理した。

混合物を水（５００ａ＋＃）で希釈した。得られた混合
物を酢酸エチルで（２回）抽出した。酢酸エチル層を合
わせ、水で（２回）洗浄し、ついで食塩水で洗浄した。

抽出物を乾燥し（　ＭｇＳ０４）、濾過し、濃縮して暗
赤色の油を得た。この物質をシリカゲルの５Ｘ２５（Ｊ
のカラムでフラソシュクロマトグラフィーにかけた〔溶
離剤：酢酸エチルヘキサン（１　：　１　０）　）。適
当な両分を濃縮して、α−シアノー１〜カルボキシシク
ロペンクン酢酸ジエチルエステルを無色透明の粘稠な液
体（１３ｇ、６６％）として得た。

この化合物（１３ｇ、５１ミリモル）を、０℃で６Ｎの
水性＋１（１！　（６　０ａ＋ｆ）と混合した。溶解後
、反応混合物を油浴中で１２０℃で２４時間加熱した。

この期間の後、ドライアイス回転エバポレーターを用い
て、水を混合物から除去した。得られた白色固体を、１
８時間にわたって高真空下で乾燥した。乾燥した物質を
、ジオキサン（５０ＩＩ１１）と３Ｎの水性Ｎａ０１１
　（５　２ｎｌ）との混合液に溶解した。ジオキサン（
２５ｍｊ！）中のジ（ターシャリーブチル）ジカーボネ
ート（１４．６ｇ，６７ミリモル）の溶液を、その溶液
に添加した。

混合物を室温で１６時間攪拌した。追加の３ＮのＮａＯ
Ｈを間隔をあけて添加して約１０のｐＨを保った。

混合物を水（５　０　０ｍｌ）で希釈し、ＥｈＯ（２０
０ｍ　ｌ　）で（２回）抽出した。水相を固体のクエン
酸で酸性（ｐＨ＝３）にし、酢酸エチル（３　０　０Ｉ
Ｉｌｊ！）で（２回）抽出した。合わせた酢酸エチル抽
出物を水洗（３回）し、食塩水で洗浄した。抽出物を乾
燥し、濾過し、濃縮してＢ　ｏｃ　−　Ａ　ｓｐ（ｃｙ
Ｐｎ）　−　０　Ｈを白色固体（１４ｇ、９６％）とし
て得た。

乾燥ＤＭＦ　（５　０ｍｌ）中のこの化合物（７．２ｇ
１２５ミリモル）の溶液に、κ２ＣＯ３　　（７．６ｇ
、５５ミリモル）及び臭化ベンジル（６．６ｍｊ！、５
５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で約７時間
撹拌した。その後、反応混合物を水（５００Ｉ１１）と
酢酸エチル（３　５　０ｍｌの混合液に注いだ。有機相
を水洗（２回）し食塩水で洗浄した。

抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色の粘稠な液体
を得た。この物質を５　Ｘ　２　０　ｃｍのシリカゲル
のカラムでフランシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキ
サンー酢酸エチル（１　２　：　ｌ）で溶出した。適当
な両分を濃縮して、Ｂ　ｏｃ　−　Ａ　ｓｐ　−　（ｃ
ｙＰｎ）ＯＨのジベンジル誘導体を、低融点の白色固体
（ｌｌｇ、９４％）として得た。ジベンジル生成物をＴ
Ｈ　Ｆ　（１　０　０＋ｎｊ！）に溶解し、Ｌｉ０１１
　（２３．５ｍ１、ＩＮ）の水溶液を添加した。４時間
後、反応混合物を水に注ぎ、Ｅｔ２０で（３回）抽出し
た。

水相をｌＯ％の水性クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで
（２回）抽出した。酢酸エチル層を合わせ、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ，）、濾過し、濃縮してＢｏｃ−＾ｓｐ　（ｃｙ
Ｐｎ）（ＯＢｚｌ）　−　０　８を無色透明のガム（７
．３ｇ，８２％）として得た。

実施例７ 式１のペプチドの固相調製のための全般操作Ｒ，　Ｂ，
メリーフィールド（　Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ　）の固相
法（　Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，　Ｓｏｃ，，　　８　５巻
、２１４９頁（１　９　６　３年））の改良変法を使用
して、好まし＜ｉ；［４−（２−クロロプロヒオニル》
フェノキシ〕アセトアミドメチルーコポリ　（スチレン
−１％ジビニルベンゼン）樹脂（Ｄ．ベロフ（　Ｂｅｌ
ｌｏｆ＞及びＭ．ムッター（　Ｍｕｔｔｅｒ　）著、Ｃ
ｈｅｍｉａ，　３　９巻、３１７頁（１９８５年》を参
照のこと）の如きＢＨＡ−フｔトレジ：／（　ｐｈｏｔ
ｏｒｅｓ＋ｎ　）を使用してペプチドを副製した。遊離
カルボキシ基及びヒドロキシ基の保護を、Ｂｚｌ保謹基
により与えた。典型的に、所望のペプチドのＣ末端単位
に相当するＢｏｃ−アミノ酸、例えばＢｏｃ　−　Ｌｅ
ｕ　−　Ｏ　ＨをＫ．ホリキ（　ｌｌｏｒｉｋｅ　）ら
のフン化カリウム法（　Ｃｈｅｍ．　Ｌｅｔｔ，１６５
頁（１９８７年））により、例えばＤＭＦ中７０℃で２
４時間にわたって９モル当量のＫＦ及び３．６モル当量
のＢｏｃ　−　Ｌｅｕ　−　Ｏ　Ｈを用いて、上記のＢ
ＨＡ−フォトレジンに連鎖して〔４（２−（Ｂｏｃ−ロ
イシン）プロピオニル｝フェノキシ〕アセトアミトメチ
ルーコボリ（スチレン１％ジビニルベンゼン）樹脂を得
た。乾燥したアミノ酸一固体担体は、典型的に、アリコ
ートの脱保護、その後のピクリン酸滴定（　Ｂ．Ｆ．ギ
シン（　　Ｇｉｓｉｎ　　）　　著、　八ｎａｌ．　　
Ｃｈｉｎａ．　　八ｃＬａ，５　　８巻、　２４８頁（
１９７２年）を参照のこと）により測定して、生成物１
ｇ当り０．６〜０．８ミリモルのロイシン含量を示した
。このアミノ酸一固体担体を使用して、固相法により所
望のペプチドの単位（即ち、アミノ酸残基、誘導アミノ
酸残基）の必要とされる配列をつくった。２モル当量（
アミノ酸一固体担体ｌモル当り）の適当なアミノ酸残基
を、乾燥ＤＭＰ中Ｎ−メチルモルホリン（６モル当量）
の存在下で、ＢＯＰ（２モノレ当量）、またはＢＯＰ　
（２モル当！）／ＨＯＢｔ　　（１モル当量）を用いて
固体担体系に逐次カップリングした。カップリングの完
結は、陰性ニンヒドリン試験（　Ｅ．カイザー（　Ｋａ
ｉｓｅｒ　）ら著、Ａｎａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ．．　３
　４巻、５９５頁（１　９　７　９年）を参照のこと）
により確かめた。

必要な場合には、二重カンプリングを使用した。

固体担体から保護ペプチドの開裂は、アルゴン雰囲気下
で０℃でＥｔ０１１／ＤＭＦ　（１　：　４）中３３ｏ
ｎ＋ｍで照射することにより行なった。存在する場合の
保護基（Ｂｚｌ）を、標準操作（実施例ｌを参照のこと
）により、５％もしくはｌＯ％のＰｄ／Ｃまたは２０％
のＰｄ　（ＯＨ）　ｚ　／　Ｃによる水添分解により、
開裂生成物から除去した。最終生成物の精製は、０．０
６％の水性Ｔ　Ｆ　Ａ　／アセトニトリル勾配を用いて
、９５％以上に良好な均質性になるまで、逆相１〜１　
Ｐ　Ｌ　Ｃにより行なった。

更に詳細な例示として、保護ペプチド、（Ｃｌｌ：＋）
ｚｃＨｃＨｚｃｏ−１１８−Ａｓｐ（ｃｙＢｕ）−Ａｓ
ｐ（ＯＢｚｌ）Ｌｅｕ一叶を、カンプリング剤としてＢ
ＯＰ／ＨＯＢＬを用いて、ＢＨＡフォトレジンで先の操
作を行ない、続いて得られた保護ペプチド樹脂をアルゴ
ン下で−５℃で６時間光分解により開裂することにより
、組立てた。ＤＭＦ　：　ＥｔＯＨ　（４　：　１）を
光分解媒体として使用した。開裂生成物の脱保護は、触
媒として５％のＰｄ／Ｃを用いる水添分解により行なっ
た。生成物の精製は、ＨＰＬＣにより行ない、その際生
成物を０．　１　Ｎのｌｉｔ｝１４０Ｉ１水溶液に溶解
し、溶液をＯ．　ｌ　Ｎの水性ＡｃＯＨでｐ１１６に調
節した。ワットマン・パーティシル（　Ｗｈａｔｓ＋ａ
ｎＰａｒｔｉｓｉ＋、商標）１０ＯＤｓ−３　　Ｃ−１
８カラム（２．２ｘ５０ｃｆｆｌ）、（粒径ｌＯミクロ
ン）を使用した。許容出は、アセトニトリル及び０．０
６％の水性Ｔ　ＥＡの勾配を用いて行なった。純粋な両
分（分析ＨＰＬＣにより測定）を溜め、凍結乾燥して（
ＣＨｚ）ｚｃＨｃＨｇｃＯ−Ｉ１ｅ−Ｔｂｇ一八ｓｐ−
Ｌｅｕ０１１を得た。ＭＳ　：　６　１　２　　（Ｍ十
Ｈ）”実施例７の操作を使用して、実施例８の表に列記
したペプチドを調製した。市販のＢｏｃ−アミノ酸を使
用した。非天然アミノ酸は、それらのＢｏｃ保護形態で
使用した。それらは、市販され、あるいはジーターシャ
リイブチルカーボネートとの反応により市販の相当する
アミノ酸から容易に調製され、あるいは通常の方法によ
り調製された。

Ｒ２が低級アルキルまたはフェニル（低級）アルである
式１のペプチドの調製に関して、必要とされるＮ−アル
キル化Ｂｏｃアミノ酸は、相当するＢｏｃ−アミノ酸の
通常のＮ−アルキル化により調製し得る。例えば、Ｂｏ
ｃ　−　Ｎ　−　Ｍ　ｅ　−　Ａｓｐ（Ｎεｔａ）−Ｏ
Ｈは、実施例２のＢｏｃ　−　Ａｓｐ（ＮＩＥｔ２＞　
−　Ｏ　ＨをＴＨＦ中０℃で２．５モル当量のヨウ化メ
チル及び２．１モル当量の水素化カリウムと１８時間反
応させてＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−ＡＳｐ（ＮＥｔ２）　　Ｏ
Ｈとその相当するメチルエステルとの混合物を得ること
により得られた。混合物は充分にエステル化され（ジア
ゾメタン）、ついでケン化（ＮａＯＨ／Ｈ２０／ジオキ
サン》されて、所望の化合物を生成した。

実施例８ 単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ，ｌ型）リボヌクレオチ
ドリダクターゼの　制 ａ）酵素の調製 Ｈ　Ｓ　Ｖ　−　１リポヌクレオチドリダクターゼ（部
分精製）を、Ｅ．Ａコーヘン（　Ｃｏｈｅｎ　）ら著、
Ｊ．　Ｇｅｎ．　Ｖｉｒｏｌ．，’　６　６巻、７３３
頁（１９８５年）により記載されたように、１０プラー
ク形成単位／細胞で菌株ＦＨＳＶ−　１ウイルスで感染
された静止性ＢＨＫ−２　１／Ｃｌ　３細胞から得た。

ｂ）　　一ペプチドに　する分　　び Ｐ．ガウドリュウ（　Ｇａｕｄｒｅａｕ　）ら著、Ｊ．
　Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｗ．，　２　６　２巻、１２４１３
頁（１９８７年）により記載された操作に従って、下記
の表に示された分析結果を得た。各ペプチドに関する分
析結果は、酵素活性の最大抑制（ＩＣｓ。）の５０％を
生じるペプチドの濃度として表わされる。夫々の分析に
使用された酵素調製物の単位の数は、酵素調製物の特異
的活性に基いて一定であった。結果は、ペプチドを使用
しない対照実験で得られた活性に対して相対的であり、
互いに対してｌ Ｏ％未満で変化した４つの分析の 平均を表わす。

ＮＨＣＨｚＧＨｚＣ（ＣＨ：＋）３ 註） ｌ．実施例６の操作に従って実施例４の生成物を組込む
ことにより、このヘブチドはジアステレオ異性体の混合
物として得られた。ジアステレオ異性体を、ウォターズ
（　Ｗａｔｅｒｓ　）型式５９０プログラム可能な溶媒
送出モジュール（ミリボア・コーポレーション、ミルフ
ォード、ＭＡ、米国）及びワソトマン・パーティシル（
商標）１０　　０ＤＳ−３、Ｃ−１８カラム（２．２ｘ
５０ｃｊ）、粒径１０ミクロンを用いる逆相ＨＰＬＣに
より分離した。溶出は、アセトニトリル及び０．０６％
の水性ＴＦＡの勾配を用いて行なった。

ジアステレオ異性体に関する、上記のＩＣ，。は、それ
らが溶出される順序で示される。

２．　このペプチドのためのテトラゾール残基また？華
位は、以下の様にしてＢｏｃ　−　Ｌｅｕ　−　Ｎ　Ｈ
ｚから誘導した。過剰のピリジン及び触媒量の４ジメチ
ルアミノピリジンの存在下で、ＣＩｌ■０１２中のｐ−
｝ルエンスルホニルクロリドによる処理により、Ｂｏｃ
　−　Ｌｅｕ　−　Ｎ　Ｈ　ｚを相当するニトリル誘導
体に変換した（フィーザ−（　Ｆｉｅｓｅｒ　）及びフ
ィーザー　“有機合成用の試薬（Ｒｅａｇｅｎ　ｔｓｆ
ｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　　、
ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ、インコーポレーシ
ョン（　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　
Ｉｎｃ．　）　ニューヨーク、ＮＹ、米国、１９６７年
、１巻、１１８３頁を参照のこと｝。ついで、二１〜リ
ル誘導体をトリフ゛チノレスズアジド（　Ｊ．Ｇ．八．
ノレイジテン（Ｌｕｉｊ　ｔａｎ）ら著、Ｒｅｃ．　Ｔ
ｒａｖ．　８　１を２０２頁（１　９　６　２年）を参
照のこと）と混合してテトラゾールスズ誘導体を得た。

この誘導体をＥｔ２０中でＨｌ！ガ不で処理して所望の
テトラゾール残基を塩酸塩として得た（Ｋ．　　シシド
（　Ｓｉｓｉｄｏ　）ら著、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏ
ｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ　Ｃｈｅ＋ｉｉｓｔｒｙ　
３　３巻、３３７頁（１９７１年）を参照のこと）。テ
トラゾール誘導体または塩酸塩を、適当なトリペプチド
中間体の活性アミノ酸、即ち実施例６の操作に従って調
製された２−Ａｓｐ（ピロリジノ）−ｌｉｅ−Ａｓｐ（
ｃｙＢｕ）　−　Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）一ＯＨとのカップ
リングにそのまま使用した。

３．実施例６の操作に従って実施例５の生成物を組込む
ことにより、このペプチドをジアステレオ異性体の混合
物として得た。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異
性体の混合物を０．　６％のＴＦＡ／Ｈ．Ｏに溶解し、
その溶液のｐｌｌをＮＨ．叶及びＡｃＯＨを用いて６．
５に調節することにより、ＨＰＬＣ　（ウォーターズ・
デルタ・ブレプ（　Ｗａｔｅｒｓ　Ｄｅｌｔａ　Ｐｒｅ
ｐ　）　　３　０　０　０　（商標）、ミリボア・コー
ポレーション、ミルフォード、ＭＡ、米国）により分離
された。溶出は、アセトニトリル及び０．０６％の水性
ＴＦＡの勾配を用いて行なった。ジアステレオ異性体に
関する、上記のＩＣ５。は、それらが溶出される順序で
示される。

４．　　ＭＳ　（Ｍ＋Ｎａ）” ５．　ジアステレオ異性体の混合物として得られた生成
物。異性体は、註１に記載された様にしてＨＰＬＣによ
り分離された。

６．　　ＭＳ　ＣＭ十Ｃｓ）” 式ｌのペプチドのその他の例は、以下のとおりである。

ＰｈＣＩＩｚＣＨｚＣＯ−Ｔｈｒ−Ｎ−Ｍｅ−＾ｓｐ（
ＮＥｔ２）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ一叶ｌｉｅ−Ａｓρ（ピロ
リジノ） Ａｓｐ−Ｌｅｕ ０１１ Ｌｅｕ Ｏｉ１ 手続補正書《方式》 ２．９．２１ １．−１Ｇ件の表示 平成２年特許順第１７９３７５号 ３．補ｉＥをする者 事件との関係 出 願 人 名 称 バイ才−メガ インコーポレーテッド ４，代 理 人 ５．補正命令の日付 自 発 一９２１　−

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）式１で表わされるペプチドまたはその治療上許容
   される塩。 Ｘ−ＮＨ−ＣＨＲ＾１−Ｃ（Ｗ＾１）−ＮＲ＾２−ＣＨ
   ［ＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）−Ｙ］−Ｃ（Ｗ＾２）−ＮＨ−ＣＨ
   ［ＣＲ＾３（Ｒ＾４）−ＣＯＯＨ］−Ｃ（Ｗ＾３）−Ｎ
   Ｈ−ＣＨＲ＾５−Ｚ（￥１￥） （式中、Ｘは（１〜１０Ｃ）アルカノイル；ハロ、ヒド
   ロキシまたは低級アルコキシで一置換された（１〜１０
   Ｃ）アルカノイル；（１〜１０Ｃ）アルコキシカルボニ
   ル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低
   級アルコキシ、フェニル、２−カルボキシフェニルまた
   はベンジルで一置換もしくは二置換されたベンゾイル；
   ２，２−ジフェニルアセチル；フェニル（２〜１０Ｃ）
   アルカノイル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
   アルコキシまたはフェニルから選ばれた置換基で芳香族
   部分が一置換もしくは二置換されたフェニル（２〜１０
   Ｃ）アルカノイル；フェニル（３−１０Ｃ）アルケノイ
   ル；（低級シクロアルキル）カルボニル；ハロまたは低
   級アルキルから選ばれた１個〜４個の置換基で置換され
   た（低級シクロアルキル）カルボニル；低級アルカノイ
   ル、フェニル（低級）アルカノイルまたはフェニル（低
   級）アルコキシカルボニルで２位が置換されたシクロヘ
   キシルカルボニル；３，６−ジメチル−２−（フェニル
   エトキシカルボニル）シクロヘキシルカルボニル；また
   は５個〜１１個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖の
   １，４−ジオキソアルキルであり、 Ｒ＾１は低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、
   メルカプト（低級）アルキル、メトキシ（低級）アルキ
   ル、メチルチオ（低級）アルキル、ベンジルオキシ（低
   級）アルキル、ベンジルチオ（低級）アルキル、カルボ
   キシ（低級）アルキル、低級シクロアルキル、（低級シ
   クロアルキル）メチル、フェニル、フェニルメチル、２
   −チエニルまたは２−チエニルメチルであり、Ｒ＾２は
   水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アルキルで
   あり、 Ｒ＾３及びＲ＾４は、夫々独立に水素または低級アルキ
   ルであり、またはＲ＾３及びＲ＾４は、それらが結合さ
   れる炭素原子と一緒に低級シクロアルキルを形成し、 Ｒ＾５は低級アルキル、低級シクロアルキル、または（
   低級シクロアルキル）メチルであり、Ｗ＾１、Ｗ＾２、
   及びＷ＾３は、夫々独立にオキソまたはチオキソであり
   、 Ｙは、 （ａ）（１〜１４Ｃ）アルコキシ；（３〜１４Ｃ）アル
   ケニルオキシ；ＣＨ＿３（ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿ｎ−
   Ｏ（式中、ｎは整数１、２または３である）；低級シク
   ロアルキルオキシ；低級シクロアルキルで一置換された
   低級アルコキシ；フェノキシ；ヒドロキシ、ハロ、低級
   アルキルもしくは低級アルコキシで一置換されたフェノ
   キシ；フェニル（低級）アルコキシ；または芳香族部分
   がヒドロキシ、ハロ、低級アルキルもしくは低級アルコ
   キシで置換されるフェニル（低級）アルコキシ、または （ｂ）ＮＲ＾６Ｒ＾７（式中、Ｒ＾６は低級アルキルで
   あり、且つＲ＾７は低級アルコキシである）、または （ｃ）ＮＲ＾６Ｒ＾７（式中、Ｒ＾６は水素または低級
   アルキルであり、且つＲ＾７は（１〜１４Ｃ）アルキル
   ；低級シクロアルキル；低級シクロアルキルで一置換さ
   れた低級アルキル；フェニル；ハロ、低級アルキルもし
   くは低級アルコキシで一置換されたフェニル；フェニル （低級）アルキル；芳香族部分がハロ、低級アルキルも
   しくは低級アルコキシで置換されるフェニル（低級）ア
   ルキル；または（Ｈｅｔ）−低級アルキル（式中、Ｈｅ
   ｔは窒素、酸素もしくは硫黄から選ばれた１個または２
   個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素環基を表
   わす）である）、または （ｄ）ＮＲ＾６Ｒ＾７（式中、Ｒ＾６及びＲ＾７は、そ
   れらが結合される窒素原子と一緒にピロリジノ、ピペリ
   ジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたは
   ４−（低級アルキル）ピペラジノを形成する） であり、且つ Ｚは水素、ＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２ＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＯＨ、５−１Ｈ−テトラゾリル
   、ＣＯＯＲ＾８（式中、Ｒ＾８は低級アルキルである）
   、ＣＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０（式中、Ｒ＾９及びＲ＾１＾
   ０は、夫々独立に、水素または低級アルキルである）、
   またはＣＯＮ（Ｒ＾１＾１）ＯＨ（式中、Ｒ＾１＾１は
   水素または低級アルキルである）であり、但し、（１）
   Ｘが１個または２個の炭素原子を含む（１〜１０Ｃ）ア
   ルカノイル（即ち、ホルミルまたはアセチル）である場
   合には、Ｒ＾２は低級アルキルまたはフェニル低級アル
   キルであり、（２）Ｚが水素である場合には、Ｒ＾３は
   水素または低級アルキルであり、且つＲ＾４は低級アル
   キルであり、またはＲ＾３もしくはＲ＾４は、それらが
   結合される炭素原子と一緒になって低級シクロアルキル
   を形成する）
2. （２）Ｘが（１〜１０Ｃ）アルカノイル；クロロ、フル
   オロ、ヒドロキシまたはメトキシで一置換された（１〜
   １０Ｃ）アルカノイル；フェニル、２−カルボキシフェ
   ニルまたはベンジルで一置換されたベンゾイル；フェニ
   ル（２〜１０Ｃ）アルカノイル；ハロ、ヒドロキシ、低
   級アルキル、低級アルコキシまたはフェニルから選ばれ
   た置換基で芳香族部分が一置換されたフェニル（２〜１
   ０Ｃ）アルカノイル；フェニル（３〜１０Ｃ）アルケニ
   ル；（低級シクロアルキル）カルボニル；メチルで一置
   換、二置換、三置換もしくは四置換された（低級シクロ
   アルキル）カルボニル；フエニル（低級）アルカノイル
   で２位が置換されたシクロヘキシルカルボニル；１α，
   ２α、３β，６β−３，６−ジメチル−２−（フェニル
   −エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボニルまた
   は６−メチル−２−（１−メチルエチル）−１，４−ジ
   オキソヘプチルであり、Ｒ＾１が請求項１に定義された
   とおりであり、Ｒ＾２が水素または低級アルキルであり
   、Ｒ＾３及びＲ＾４は夫々独立に水素または低級アルキ
   ルであり、またはＲ＾３及びＲ＾４は、それらが結合さ
   れる炭素原子と一緒に低級シクロアルキルを形成し、Ｒ
   ＾５が１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１
   −メチルプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメ
   チルプロピル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル
   、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルであり、
   Ｗ＾１、Ｗ＾２及びＷ＾３が請求項１に定義されたとお
   りであり、Ｙが（１〜１４Ｃ）アルコキシ、低級シクロ
   アルキルオキシ、低級シクロアルキルメトキシ、フェニ
   ル（低級）アルコキシ、ＮＲ＾６Ｒ＾７（式中、Ｒ＾６
   は低級アルキルであり、且つＲ＾７は低級アルコキシで
   ある）、またはＮＲ＾６Ｒ＾７（式中、Ｒ＾６は水素ま
   たは低級アルキルであり、且つＲ＾７は（１〜１４Ｃ）
   アルキル；（３〜１４Ｃ）アルケニルオキシ； ＣＨ＿３−（ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿３−Ｏ−、低級シ
   クロアルキル；低級シクロアルキルメチル；フェニル；
   ハロ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで一置換さ
   れたフェニル；フェニル（低級）アルキル；ハロ、低級
   アルキルもしくは低級アルコキシで一置換されたフェニ
   ル（低級）アルキル；（Ｈｅｔ）−低級アルキル（式中
   、Ｈｅｔは２−ピロリル、２−ピリジニル、４−ピリジ
   ニル、２−フリル、２−イソオキサゾリル及び２−チア
   ゾリルから選ばれた複素環基である）である）、または
   ＮＲ＾６Ｒ＾７（式中、Ｒ＾６及びＲ＾７は、それらが
   結合される窒素原子と一緒にピロリジノ、ピペリジノま
   たはモルホリノを形成する）であり、且つＺが請求項１
   に定義されたとおりであり、但し、（１）Ｘが１個また
   は２個の炭素原子を含む（１〜１０Ｃ）アルカノイルで
   ある場合には、Ｒ＾２はメチルであり、（２）Ｚが水素
   である場合には、Ｒ＾３は水素、メチルまたはエチルで
   あり、且つＲ＾４はメチルまたはエチルであり、または
   Ｒ＾３及びＲ＾４は、それらが結合される炭素原子と一
   緒に低級シクロアルキルを形成する、請求項１記載の式
   １のペプチド、またはその治療上許容し得る塩。
3. （３）Ｘ及びＲ＾５が請求項２に定義されたとおりであ
   り、Ｒ＾１が低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
   ル、メトキシ（低級）アルキル、ベンジルオキシ（低級
   ）アルキル、低級シクロアルキル、（低級シクロアルキ
   ル）メチル、フェニル、フェニルメチルまたは２−チエ
   ニルであり、Ｒ＾２は水素またはメチルであり、Ｒ＾３
   及びＲ＾４は、夫々独立に水素もしくは低級アルキルで
   あり、またはＲ＾３及びＲ＾４は、それらが結合される
   炭素原子と一緒に低級シクロアルキルを形成し、Ｗ＾１
   、Ｗ＾２及びＷ＾３がオキソであり、Ｙが（１〜１４Ｃ
   ）アルコキシ、（３〜１４Ｃ）アルケニルオキシ、ＣＨ
   ＿３（ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿３−Ｏ、低級シクロアル
   キルオキシ、低級シクロアルキルメトキシ、フェニル（
   低級）アルコキシ、ＮＲ＾６Ｒ＾７（式中、Ｒ＾６は低
   級アルキルであり、且つＲ＾７は低級アルコキシである
   ）、またはＮＲ＾６Ｒ＾７（式中、Ｒ＾６は水素または
   低級アルキルであり、且つＲ＾７は（１〜１４Ｃ）アル
   キル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルメチル
   、フェニル、フェニル（低級）アルキルまたはピリジニ
   ル（低級アルキル）である）、またはＮＲ＾６Ｒ＾７（
   式中、Ｒ＾６及びＲ＾７は、それらが結合される窒素原
   子と一緒にピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを
   形成する）であり、且つＺが水素、ＣＯＯＨ、ＣＨ＿２
   ＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＯＨ、５−１Ｈ−テトラゾリル、Ｃ
   ＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０（式中、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は
   、夫々独立に水素または低級アルキルである）、または
   ＣＯＮ（Ｒ＾１＾１）ＯＨ（式中、Ｒ＾１＾１は水素ま
   たはメチルである）である、請求項２記載の式１のペプ
   チド、またはその治療上許容し得る塩。
4. （４）Ｘが２−エチルブタノイル、３−メチルブタノイ
   ル、４−メチルペンタノイル、オクタノイル、２−ヒド
   ロキシ−３−メチルブタノイル、２−ビフェニルカルボ
   ニル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、２−
   （１−メチルエチル）−６−フェニルヘキサノイル、２
   −（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ヘキセノ
   イル、シクロプロピルカルボニル、２，２，３，３−テ
   トラメチルシクロプロピルカルボニル、シクロヘキシル
   カルボニル、２−メチルシクロヘキシルカルボニル、２
   ，６−ジメチルシクロヘキシルカルボニル、２−（３−
   フェニル−１−オキソプロピル）シクロヘキサンカルボ
   ニルまたは１α，２α，３β，６β−３，６−ジメチル
   −２−（フェニルエトキシカルボニル）シクロヘキシル
   カルボニルであり、Ｒ＾１が低級アルキル、ヒドロキシ
   メチル、１−ヒドロキシエチル、１−ベンジルオキシエ
   チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシ
   ルメチル、フェニル、フェニルメチルまたは２−チエニ
   ルであり、Ｒ＾２が水素またはメチルであり、Ｒ＾３及
   びＲ＾４は、夫々独立に水素または低級アルキルであり
   、またはＲ＾３及びＲ＾４は、それらが結合される炭素
   原子と一緒に低級シクロアルキルを形成し、Ｒ＾５が１
   −メチルプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメ
   チルプロピルまたはシクロヘキシルメチルであり、Ｗ＾
   １、Ｗ＾２及びＷ＾３がオキソであり、Ｙがヘキシルオ
   キシ、１−メチルヘプチルオキシ、オクチルオキシ、デ
   シルオキシ、トランス−３−ヘプテニルオキシ、シス−
   ３−オクテニルオキシ、 ＣＨ＿３（ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿３−Ｏ、シクロペン
   チルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメ
   トキシ、フェニルプロポキシ、Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ、エチ
   ルアミノ、フェニルアミノ、フェニルエチルアミノ、Ｎ
   −メチル−Ｎ−フェニルエチルアミノ、２−ピリジニル
   エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
   ミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ
   −オクチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはモル
   ホリノであり、且つＺが水素、ＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＣＯ
   ＯＨ、５−１Ｈ−テトラゾリル、ＣＨ＿２ＯＨまたはＣ
   ＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０（式中、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は
   、夫々独立に水素、メチル、エチルまたはプロピルであ
   る）である、請求項３記載の式１のペプチド、またはそ
   の治療上許容し得る塩。
5. （５）Ｘが２−エチルブタノイルであり、Ｒ＾１が１，
   １−ジメチルエチルまたは１−エチルプロピルであり、
   Ｒ＾２が水素であり、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｗ＾１
   、Ｗ＾２及びＷ＾３が請求項４に定義されたとおりであ
   り、且つＺが水素、ＣＯＯＨまたはＣＨ＿２ＯＨである
   、請求項４記載のペプチド、またはその治療上許容し得
   る塩。
6. （６）（ＣＨ＿３）＿２ＣＨＣＨ＿２ＣＯ−Ｉｌｅ−Ａ
   ｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ ２−ビフェニルカルボニル−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（モルホリ
   ノ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ ２−ビフェニリルカルボニル−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ピロリ
   ジノ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ ｄ，１−２−（３−フェニル−１−オキソプロピル）シ
   クロヘキサンカルボニル−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ＮＥｔ＿２
   ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ ２−ビフェニルカルボニル−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ピロリジ
   ノ）−Ａｓｐ−ＮＨＣＨ［ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿
   ２］−５−１Ｈ−テトラゾール ［１α，２α，３β，６β−３，６−ジメチル−２−（
   フェニルエトキシカルボニル）−シクロヘキサン カルボニル］−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ
   −Ｌｅｕ−ＯＨ （ＣＨ＿３）＿２ＣＨＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｉｌｅ−
   Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ （ＣＨ＿３）＿２ＣＨＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｉｌｅ−
   Ａｓｐ（メチルヘプチルオキシ）Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ （Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２ＣＨＣＯ−Ｔｂｇ−Ａｓｐ［Ｎ−
   Ｍｅ−Ｎ−ｏｃｔｙｌ）−Ａｓｐ（ｃｙＢｕ）−Ｌｅｕ
   −ＯＨ （Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２ＣＨＣＯ−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロ
   リジノ）−Ａｓｐ（ｄｉＥｔ）−Ｌｅｕ−ＯＨ （Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２ＣＨＣＯ−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（１−
   メチルヘプチルオキシ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−Ｌｅｕ
   −ＯＨ（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２ＣＨＣＯ−Ｔｈｒ（ＯＢｚ
   ）−Ａｓｐ（ピロリジノ）−ＡｓｐＬｅｕ−ＯＨ （Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２ＣＨＣＯ−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロ
   リジノ）−Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）−（Ｌ−ロイシノール） （Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２ＣＨＣＯ−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（１−
   メチルヘプチルオキシ）−Ａｓｐ（ｃｙＢｕ）−Ｌｅｕ
   −ＯＨ（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２ＣＨＣＯ−Ｔｂｇ−Ａｓｐ
   （ピロリジノ）−Ａｓｐ−ＮＨＣＨ（シクロヘキシルメ
   チル）ＣＨ＿２ＯＨ（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２ＣＨＣＯ−Ｔ
   ｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ−（Ｌ−イソロイ
   シノール） （Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２ＣＨＣＯ−Ｔｈｒ（ＯＭｅ）−Ａ
   ｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ
   （ＣＨ＿３）＿３（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２ＣＨＣＯ−Ｃｐ
   ｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）＿３ （Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２ＣＨＣＯ−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロ
   リジノ）−Ａｓｐ−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ）＿
   ３ （Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２ＣＨＣＯ−Ｐｈｇ−Ａｓｐ（ピロ
   リジノ）−Ａｓｐ−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ＿３
   ）＿３ （Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２ＣＨＣＯ−ＮＨＣＨ（２−チェニ
   ルメチル）ＣＯ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ−ＮＨ
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）＿３（Ｃ２Ｈ＿５）＿
   ２ＣＨＣＯ−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ（
   Ｂｕ）−Ｌｅｕ−ＯＨ （Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２ＣＨＣＯ−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロ
   リジノ）−Ａｓｐ（ｄｉＭｅ）−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２
   Ｃ（ＣＨ＿３）＿３（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２ＣＨＣＯ−Ｔ
   ｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−ＡｓｐΨ［ＣＳＮＨ］Ｌ
   ｅｕ−ＯＨ ［（Ｓ）−（ＣＨ＿３）＿２ＣＨＣＨ（ＯＨ）ＣＯ］−
   Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ （Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２ＣＨＣＯ−Ｔｂｇ−Ａｓｐ（ピロ
   リジノ）−Ａｓｐ（ジメチル）−Ｌｅｕ−ＯＨ ［ｄ，１−Ｐｈ（ＣＨ＿２）＿４ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ＿３
   ］＿２ＣＯ］−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ
   −Ｌｅｕ−ＯＨ ［トランス−ＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ［
   ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２ＣＯ］−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ピロリ
   ジノ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ（２，６−ジメチルシク
   ロヘキシル）−カルボニル−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ピロリジ
   ノ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ及び （２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロピル）カ
   ルボニル−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ−Ｌ
   ｅｕ−ＯＨ の群から選ばれる、請求項１記載のペプチド。
7. （７）請求項１記載のペプチド、またはその治療上許容
   し得る塩、及び製薬的もしくは獣医学的に許容し得る担
   体を含むことを特徴とする医薬組成物。
8. （８）請求項１記載のペプチド、またはその治療上許容
   し得る塩及び生理学的に許容し得る担体を含むことを特
   徴とする、局所適用に適した化粧品組成物。
9. （９）有効量の請求項１記載のペプチド、またはその治
   療上許容し得る塩を哺乳類に投与することを含むことを
   特徴とする、哺乳類のヘルペスウィルス感染を治療する
   方法。
10. （１０）ヘルペスウィルス感染が単純ヘルペスウィルス
    感染である、請求項９記載の方法。
11. （１１）ヘルペスウィルスをヘルペスウイルスリボヌク
    レオチドリダクターゼ抑制量の請求項１記載のペプチド
    、またはその治療上許容し得る塩と接触させることを含
    むことを特徴とするヘルペスウィルスの複製を抑制する
    方法。
12. （１２）（ａ）ペプチドの配列の順序に、ペプチドのア
    ミノ酸もしくは誘導アミノ酸残基、またはフラグメント
    の段階カップリングであって、 ｉ）残基またはフラグメントの反応性側鎖基が好適な保
    護基で保護されて、保護基が段階カップリングの完結後
    に最終的に除去されるまで、その部位で起こる反応を防
    止し、 ｉｉ）カップリング反応体のα−アミノ基がα−アミノ
    保護基により保護され、その間に反応体の遊離カルボキ
    シ基が第二反応体の遊離α−アミノ基とカップリングし
    、（α−アミノ保護基は選択的に除去できてその後のカ
    ップリング工程をそのα−アミノ基で行なうことを可能
    にする保護基である）、ついで ｉｉ）アミノ酸残基またはペプチドフラグメントのアミ
    ノ酸残基のＣ末端カルボキシル（これは保護ペプチドの
    Ｃ末端官能基となるべきである）が、存在する場合には
    、ペプチドに所望されるアミノ酸配列が組立てられた後
    までに、その部位で起こる化学反応を防止する好適な保
    護基で保護される、 上記の段階カップリング、及び （ｂ）カップリングの完結時に、保護基を除き、必要に
    より、通常の形質転換を行なって請求項１記載のペプチ
    ドを得、ついで所望により、ペプチドを治療的に許容し
    得る塩に変換することを含むことを特徴とする、請求項
    １記載のペプチド、またはその治療的に許容し得る塩の
    調製方法。