JP2879799B2 - 置換アスパラギン酸側鎖を有する抗ヘルペステトラペプチド誘導体 - Google Patents

置換アスパラギン酸側鎖を有する抗ヘルペステトラペプチド誘導体

Info

Publication number
JP2879799B2
JP2879799B2 JP2179375A JP17937590A JP2879799B2 JP 2879799 B2 JP2879799 B2 JP 2879799B2 JP 2179375 A JP2179375 A JP 2179375A JP 17937590 A JP17937590 A JP 17937590A JP 2879799 B2 JP2879799 B2 JP 2879799B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
asp
phenyl
alkyl
pyrrolidino
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2179375A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH03215495A (ja
Inventor
アダムス ジュリアン
ルイ ボーリウ ピエール
デジエ ロベール
モス ネール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEERINGAA INGERUHAIMU KANADA Ltd
Original Assignee
BEERINGAA INGERUHAIMU KANADA Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CA000605061A external-priority patent/CA1340681C/en
Priority claimed from CA 2019006 external-priority patent/CA2019006C/en
Application filed by BEERINGAA INGERUHAIMU KANADA Ltd filed Critical BEERINGAA INGERUHAIMU KANADA Ltd
Publication of JPH03215495A publication Critical patent/JPH03215495A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2879799B2 publication Critical patent/JP2879799B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の詳細な説明） 本発明は、抗ウイルス性を有するペプチド誘導体及び
その誘導体を使用してウイルス感染を治療するための手
段に関する。更に詳細には、本発明は、ヘルペスウイル
スに対して活性を示すペプチド誘導体（以下、“ペプチ
ド”と称する）、ペプチドを含む医薬組成物、及びペプ
チドを使用してヘルペス感染を治療する方法に関する。
（従来の技術及び発明が解決しようとする課題） ヘルペスウイルスの系統群は、人間及び多くの重要な
家畜を冒す広範囲の感染の原因となる。これらのウイル
スによりひき起こされる疾患は、煩わしい単純疱疹から
中枢神経系の極めて破壊的な感染（脳炎）に至る。この
系統群の更に普通の構成員は、単純疱疹及び生殖器の損
傷の原因となる単純ヘルペスウイルス（型１及び２）、
水痘及び帯状疱疹をひき起こす水痘帯状疱疹ウイルス、
並びに感染性単核細胞症をひき起こすエプスタイン−バ
ーウイルスを含む。幾つかの重要な進歩が、抗ウイルス
治療に於いて、この10年間になされてきたが、ヘルペス
ウイルス感染を治療するための有効で安全な治療薬剤に
対する要望が、あり続ける。この分野に於ける現行の治
療薬剤の最近の総説に関して、M.C.ナハタ（Nahata）著
“抗ウイルス薬：薬物速度論、逆効果及び治療用途（An
tiviral Drugs:Pharmacokinetics,Adverse Effets and
Therapeutic Use",J.Pharm.Technol.,3巻、100頁（1987
年）を参照のこと。
本件出願は、ヘルペスウイルスに対して活性を有する
一群のペプチド誘導体を開示する。安全の広い余地と組
合わされて、ヘルペスウイルスに対するこれらのペプチ
ドの比較的に選択的な作用は、ペプチドをヘルペス感染
と戦うのに望ましい薬剤にする。抗ヘルペス活性とペプ
チドの関連は、異常である。このような関連の報告例
は、B.M.デュチア（Dutia）著、Nature,321巻、439頁
（1986年）、E.A.コーヘン（Cohen）ら著、Nature,321
巻、441頁（1986年）、J.H.スバク−シャーペ（Subak−
Sharpe）らの英国特許出願第2185024号（1987年７月８
日に公開）、E.A.コーヘンらの欧州特許出願第246630号
（1987年11月25日に公開）、R.フライディンガー（Frei
dinger）らの欧州特許出願第292255号（1988年11月23日
に公開）、及びR.フライディンガーらの米国特許第4,81
4,412号（1989年３月21日に発行）を含む。前記の報告
の主題のペプチドは、特徴的な構造上の相違及び生物学
的な相違により、本願のペプチドと区別し得る。
（課題を解決するための手段） 本発明のペプチドは、式１により表わされる。
Ｘ−NH−CHR1−C(W1)−NR2−CH［CH2C(O)−Ｙ］−C(W2)
−NH−CH［CR3(R4)−COOH］−C(W3)−NH−CHR5−Ｚ
（１） （式中、Ｘは（１〜10C）アルカノイル；ハロ、ヒドロ
キシまたは低級アルコキシで一置換された（１〜10C）
アルカノイル；（１〜10C）アルコキシカルボニル；ベ
ンゾイル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
コキシ、フェニル、２−カルボキシフェニルまたはベン
ジルで一置換もしくは二置換されたベンゾイル;2,2−ジ
フェニルアセチル；フェニル（２〜10C）アルカノイ
ル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ
またはフェニルから選ばれた置換基で芳香族部分が一置
換もしくは二置換されたフェニル（２〜10C）アルカノ
イル；フェニル（３〜10C）アルケノイル；（低級シク
ロアルキル）カルボニル；ハロまたは低級アルキルから
選ばれた１個〜４個の置換基で置換された（低級シクロ
アルキル）カルボニル；低級アルカノイル、フェニル
（低級）アルカノイルまたはフェニル（低級）アルコキ
シカルボニルで２位が置換されたシクロヘキシルカルボ
ニル;3,6−ジメチル−２−（フェニルエトキシカルボニ
ル）シクロヘキシルカルボニル；または５個〜11個の炭
素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖の1,4−ジオキソアル
キルであり、 R1は低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、メ
ルカプト（低級）アルキル、メトキシ（低級）アルキ
ル、メチルチオ（低級）アルキル、ベンジルオキシ（低
級）アルキル、ベンジルチオ（低級）アルキル、カルボ
キシ（低級）アルキル、低級シクロアルキル、（低級シ
クロアルキル）メチル、フェニル、フェニルメチル、２
−チエニルまたは２−チエニルメチルであり、 R2は水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アル
キルであり、 R3及びR4は、夫々独立に水素または低級アルキルであ
り、またはR3及びR4は、それらが結合される炭素原子と
一緒に低級シクロアルキルを形成し、 R5は低級アルキル、低級シクロアルキル、または（低
級シクロアルキル）メチルであり、 W1，W2，及びW3は夫々独立にオキソまたはチオキソで
あり、 Ｙは、 （ａ）（１〜14C）アルコキシ；（３〜14C）アルケニル
オキシ；CH3(OCH2CH2)n−Ｏ（式中、ｎは整数１、２ま
たは３である）；低級シクロアルキルオキシ；低級シク
ロアルキルで一置換された低級アルコキシ；フェノキ
シ；ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルもしくは低級アル
コキシで一置換されたフェノキシ；フェニル（低級）ア
ルコキシまたは芳香族部分がヒドロキシ、ハロ、低級ア
ルキルもしくは低級アルコキシで置換されるフェニル
（低級）アルコキシ；または （ｂ）NR6R7（式中、R6は低級アルキルであり、且つR7
は低級アルコキシである）、または （ｃ）NR6R7（式中、R6は水素または低級アルキルであ
り、且つR7は（１〜14C）アルキル；低級シクロアルキ
ル；低級シクロアルキルで一置換された低級アルキル；
フェニル；ハロ、低級アルキルもしくは低級アルコキシ
で一置換されたフェニル；フェニル（低級）アルキル；
芳香族部分がハロ、低級アルキルもしくは低級アルコキ
シで置換されるフェニル（低級）アルキル；または（He
t）−低級アルキル（式中、Hetは窒素、酸素もしくは硫
黄から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む５員
もしくは６員の複素環基を表わす）である）、または （ｄ）NR6R7（式中、R6及びR7は、それらが結合される
窒素原子と一緒にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたは４−（低級アル
キル）ピペリジノを形成する） であり、且つ Ｚは水素、COOH,CH2COOH，CH2CH2COOH，CH2OH,5−1H
−テトラゾリル，COOR8（式中、R8は低級アルキルであ
る）、CONR9R10（式中、R9及びR10は、夫々独立に、水
素または低級アルキルである）、またはCON(R11)OH（式
中、R11は水素または低級アルキルである）であり、但
し、（１）Ｘが１個または２個の炭素原子を含む（１〜
10C）アルカノイル（即ち、ホルミルまたはアセチル）
である場合には、R2は低級アルキルまたはフェニル低級
アルキルであり、（２）Ｚが水素である場合には、R3は
水素または低級アルキルであり、且つR4は低級アルキル
であり、またはR3もしくはR4は、それらが結合される炭
素原子と一緒に低級シクロアルキルを形成する）または
その治療的に許容し得る塩。
本発明のペプチドの好ましい群は、Ｘが（１〜10C）
アルカノイル；クロロ、フルオロ、ヒドロキシまたはメ
トキシで一置換された（１〜10C）アルカノイル；フェ
ニル、２−カルボキシフェニルまたはベンジルで一置換
されたベンゾイル；フェニル（２〜10C）アルカノイ
ル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ
またはフェニルから選ばれた置換基で芳香族部分で一置
換されたフェニル（２〜10C）アルカノイル；フェニル
（３〜10C）アルケニル；（低級シクロアルキル）カル
ボニル；メチルで一置換、二置換、三置換もしくは四置
換された（低級シクロアルキル）カルボニル；フェニル
（低級）アルカノイルで２位で置換されたシクロヘキシ
ルカルボニル;1α,2α、３β,6β−3,6−ジメチル−２
−（フェニル−エトキシカルボニル）シクロヘキサンカ
ルボニルまたは６−メチル−２−（１−メチルエチル）
−1,4−ジオキソヘプチルであり、R1が先に定義された
とおりであり、R2が水素または低級アルキルであり、R3
及びR4は夫々独立に水素または低級アルキルであり、ま
たはR3及びR4は、それらが結合される炭素原子と一緒に
低級シクロアルキルを形成し、R5が１−メチルエチル、
1,1−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチ
ルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、シクロペンチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルまたはシク
ロヘキシルメチルであり、W1，W2及びW3が先に定義され
たとおりであり、Ｙが（１〜14C）アルコキシ、低級シ
クロアルキルオキシ、低級シクロアルキルメトキシ、フ
ェニル（低級）アルコキシ、NR6R7（式中、R6は低級ア
ルキルであり、且つR7は低級アルコキシである）、また
はNR6R7（式中、R6は水素または低級アルキルであり、
且つR7は（１〜14C）アルキル；（３〜14C）アルケニル
オキシ；CH3−(OCH2CH2)3−O;低級シクロアルキル；低
級シクロアルキルメチル；フェニル；ハロ、低級アルキ
ルもしくは低級アルコキシで一置換されたフェニル；フ
ェニル（低級）アルキル、ハロ、低級アルキルもしくは
低級アルコキシで一置換されたフェニル（低級）アルキ
ル；（Het）−低級アルキル（式中、Hetは２−ピロリ
ル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、２−フリル、２
−イソオキサゾリル及び２−チアゾリルから選ばれた複
素環基である）である）、またはNR6R7（式中、R6及びR
7は、それらが結合される窒素原子と一緒にピロリジ
ノ、ピペリジノまたはモルホリノを形成する）であり、
且つＺが先に定義されたとおりであり、但し、（１）Ｘ
が１個または２個の炭素原子を含む（１〜10C）アルカ
ノイルである場合には、R2はメチルであり、（２）Ｚが
水素である場合には、R3は水素、メチルまたはエチルで
あり、且つR4はメチルまたはエチルであり、またはR3及
びR4は、それらが結合される炭素原子と一緒に低級シク
ロアルキルを形成する、式１、またはその治療的に許容
し得る塩により表わされる。
ペプチドの更に好ましい群は、Ｘ及びR5が直前に定義
されたとおりであり、R1が低級アルキル、ヒドロキシ
（低級）アルキル、メトキシ（低級）アルキル、ベンジ
ルオキシ（低級）アルキル、低級シクロアルキル、（低
級シクロアルキル）メチル、フェニル、フェニルメチル
または２−チエニルであり、R2は水素またはメチルであ
り、R3及びR4は、夫々独立に水素もしくは低級アルキル
であり、またはR3及びR4は、それらが結合される炭素原
子と一緒に低級シクロアルキルを形成し、W1，W2及びW3
がオキソであり、Ｙが（１〜14C）アルコキシ、（３〜1
4C）アルケニルオキシ、CH3(OCH2CH2)3−Ｏ、低級シク
ロアルキルオキシ、低級シクロアルキルメトキシ、フェ
ニル（低級）アルコキシ、NR6R7（式中、R6は低級アル
キルであり、且つR7は低級アルコキシである）、または
NR6R7（式中、R6は水素または低級アルキルであり、且
つR7は（１〜14C）アルキル、低級シクロアルキル、低
級シクロアルキルメチル、フェニル、フェニル（低級）
アルキルまたはピリジニル（低級アルキル）である）、
またはNR6R7（式中、R6及びR7は、それらが結合される
窒素原子と一緒にピロリジノ、ピペリジノまたはモルホ
リノを形成する）であり、且つＺが水素、COOH,CH2COO
H，CH2OH,5−1H−テトラゾリル，CONR9R10（式中、R9及
びR10は、夫々独立に水素または低級アルキルであ
る）、またはCON(R11)OH（式中、R11は水素またはメチ
ルである）である、式１、またはその治療的に許容し得
る塩により表わされ、但し、前節に注意された条件
（１）及び（２）が適用し得る。
ペプチドの最も好ましい群は、Ｘが２−エチルブタノ
イル、３−メチルブタノイル、４−メチルペンタノイ
ル、オクタノイル、２−ヒドロキシ−３−メチルブタノ
イル、２−ビフェニルカルボニル、フェニルアセチル、
フェニルプロピオニル、２−（１−メチルエチル）−６
−フェニルヘキサノイル、２−（１−メチルエチル）−
６−フェニル−３−ヘキセノイル、シクロプロピルカル
ボニル,2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピルカルボニ
ル、シクロヘキシルカルボニル、２−メチルシクロヘキ
シルカルボニル、2,6−ジメチルシクロヘキシルカルボ
ニル、２−（３−フェニル−１−オキソプロピル）シク
ロヘキサンカルボニルまたは１α,2α,3β,6β−3,6−
ジメチル−２−（フェニルエトキシカルボニル）シクロ
ヘキシルカルボニルであり、R1が低級アルキル、ヒドロ
キシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ベンジルオキ
シエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
キシルメチル、フェニル、フェニルメチルまたは２−チ
エニルであり、R2が水素またはメチルであり、R3及びR4
は、夫々独立に水素または低級アルキルであり、または
R3及びR4は、それらが結合される炭素原子と一緒に低級
シクロアルキルを形成し、R5が１−メチルプロピル、２
−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピルまたはシク
ロヘキシルメチルであり、W1，W2及びW3がオキソであ
り、Ｙがヘキシルオキシ、１−メチルヘプチルオキシ、
オクチルオキシ、デシルオキシ、トランス−３−ヘプテ
ニルオキシ、シス−３−オクテニルオキシ、CH3(OCH2CH
2)3−Ｏ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シ、シクロヘキシルメトキシ、フェニルプロポキシ、Ｎ
（Me）OMe、エチルアミノ、フェニルアミノ、フェニル
エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエチルアミ
ノ、２−ピリジニルエチル、N,N−ジメチルアミノ、N,N
−ジエチルアミノ、N,N−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−オクチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ
またはモルホリノであり、且つＺが水素、COOH,CH2COO
H,5−1H−テトラゾリル，CH2OHまたはCONR9R10（式中、
R9及びR10は、夫々独立に水素、メチル、エチルまたは
プロピルである）であり、但し、Ｚが水素である場合に
は、R3が水素、メチルまたはエチルであり、且つR4がメ
チルまたはエチルであり、またはR3及びR4は、それらが
結合される炭素原子と一緒に低級シクロアルキルを形成
する、式１、またはその治療的に許容し得る塩により表
わされる。
ペプチドの更に別の好ましい群は、Ｘが２−エチルブ
タノイルであり、R1が1,1−ジメチルエチルまたは１−
エチルプロピルであり、R2が水素であり、R3，R4，R5，
W1，W2，W3及びＹが直前に定義されたとおりであり、且
つＺが水素、COOHまたはCH2OHであり、但し、Ｚが水素
である場合には、R3及びR4は夫々メチルまたはエチルで
あり、またはR3及びR4は、それらが結合される炭素原子
と一緒に低級シクロアルキルを形成する、式１、または
その治療的に許容し得る塩により表わされる。
抗ヘルペスウイルス有効量の式１のペプチド、またはそ
の治療的に許容し得る塩、及び製薬的もしくは獣医学的
に許容し得る担体を含む製薬組成物は、本発明の範囲内
にある。
また、式１のペプチド、またはその治療的に許容し得
る塩、及び生理学的に許容し得る担体を含む、局所適用
に適した化粧品組成物が、本発明の範囲内にある。
本発明の重要な特徴は、哺乳類に抗ヘルペスウイルス
有効量の式１のペプチド、またはその治療的に許容し得
る塩を投与することによる、哺乳類のヘルペスウイルス
感染を治療する方法を含む。
その他の重要な特徴は、ヘルペスウイルスをヘルペス
ウイルスリボヌクレオチドリダクターゼ抑制量の式１の
ヘプチドまたはその治療的に許容し得る塩と接触させる
ことによる、ヘルペスウイルスの複製を抑制する方法を
含む。
式１のペプチドの調製方法は、以下に記載される。
別途、式１は、下記のように示すことができる。
アミノ酸またはアミノ酸誘導体に関して、‘残基’と
いう用語は、カルボキシ基のヒドロキシル及びα−アミ
ノ基の１個の水素を除くことにより、相当するα−アミ
ノ酸から誘導される基を意味する。
一般に、アミノ酸及び保護基を表わすために本明細書
に使用される略号は、生化学命名のIUPAC−IUB委員会の
推奨に基く（European Journal of Biochemistry 138
巻、９頁（1984年）を参照のこと）。例えば、Gly、Va
l、Thr、Ale、Ile、Asp、Ser及びLeuは、夫々、グリシ
ン、Ｌ−バリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アラニン、Ｌ−
イソロイシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン及びＬ
−ロイシンを表わす。
式１のペプチドの主要な線状の軸（即ち、主鎖）にあ
る不斉炭素原子（末端基のものは除く）は、Ｓ配置を有
する。アミノ酸またはアミノ酸残基（末端基にあるもの
を含む）の側鎖中にある不斉炭素原子は、またＲ配置を
有していてもよい。更に、式１のペプチドのＸに関して
定義された、二置換ベンゾイル、二置換フェニル（１〜
10C）アルカノイル並びに二置換及び三置換のシクロヘ
キサンカルボニルに関して、置換基は、それらが互いの
存在を妨害しないということに基いて選ばれる。
“Tbg"という記号は、２（Ｓ）−アミノ−3,3−ジメ
チルブタン酸のアミノ酸残基を表わす。“Cpg"という記
号は、（Ｓ）−α−アミノシクロペンタン酢酸のアミノ
酸残基を表わす。“Phg"という記号は、（Ｓ）−α−ア
ミノフェニル酢酸のアミノ酸残基を表わす。Thr（OBz
l）は、O3−ベンジル−Ｌ−スレオニンの残基を表わ
す。
本明細書に使用されるその他の記号は、（Ｓ）−α−
アミノ−１−カルボキシシクロブタン酢酸の残基に関し
てAsp（cyBu）、（Ｓ）−α−アミノ−１−カルボキシ
シクロペンタン酢酸の残基に関してAsp（cyPn）、アミ
ド２（Ｓ）−アミノ−４−オキソ−４−ピロリジノブタ
ン酸に関してAsp（ピロリジノ）であり、そして同様にA
sp（モルホリノ）、Asp（NEt2）及びAsp（Ｎ−Me−Ｎ−
オクチル）は、ピロリジノがモルホリノ、ジエチルアミ
ノ及びＮ−メチル−Ｎ−オクチルアミノで夫々置換され
る相当するアミドの残基を表わす。“Asp（ジメチ
ル）”という記号は、２（Ｓ）−アミノ−３、３−ジメ
チルブタンジ酸、即ち3,3−ジメチル−Ｌ−アスパラギ
ン酸の残基を表わす。同様に、Asp（ジエチル）、Asp
（Bu）及びAsp（Me）は、夫々、3,3−ジエチル−Ｌ−ア
スパラギン酸、３−ブチル−Ｌ−アスパラギン酸及び３
−メチル−Ｌ−アスパラギン酸の残基を表わす。
本明細書に使用される‘ハロ’という用語は、ブロ
モ、クロロ、フルオロまたはヨードから選ばれたハロ基
を意味する。
本明細書に、単独で、または或る基と組合せて使用さ
れる“低級アルキル”という用語は、１個〜６個の炭素
原子を含む直鎖アルキル基及び３個〜６個の炭素原子を
含む分枝鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチ
ルプロピル、２−メチルプロピル及び1,1−ジメチルエ
チルを含む。
本明細書に使用される“低級アルケニル”という用語
は、２個〜６個の炭素原子を含む直鎖アルケニル基及び
３個〜６個の炭素原子を含む分枝鎖アルケニル基を意味
し、ビニル、１−プロペニル、１−メチルエテニル、２
−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニ
ル及び２−ブテニルを含む。
本明細書に、単独で、または或る基と組合せて使用さ
れる“低級シクロアルキル”という用語は、３個〜６個
の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基を意味し、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘ
キシルを意味する。
本明細書に使用される“低級アルコキシ”という用語
は、１個〜４個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基及び
３個〜４個の炭素原子を含む分枝鎖アルコキシ基を意味
し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエト
キシ、ブトキシ及び1,1−ジメチルエトキシを含む。最
後の基は、ターシャリィーブチルオキシとして普通知ら
れている。
本明細書に使用される“低級アルカノイル”という用
語は、１個〜６個の炭素原子を含む直鎖１−オキソアル
キル基及び４個〜６個の炭素原子を含む分枝鎖１−オキ
ソアルキル基を意味し、アセチル、１−オキソプロピ
ル、２−メチル−１−オキソプロピル、１−オキソヘキ
シル等を含む。
本明細書に使用される“（１〜14C）アルキル”とい
う用語は、夫々１個〜14個の炭素原子を含む、直鎖アル
キル基及び分枝鎖アルキル基を意味する。本明細書に単
独で、または或る基と組合せて使用される“（１〜10
C）アルコキシ”及び“（１〜14C）アルコキシ”という
用語は、夫々、１個〜10個の炭素原子及び１個〜14個の
炭素原子を含む、直鎖アルコキシ基及び分枝鎖アルコキ
シ基を意味する。
“（３〜14C）アルケニルオキシ”という用語は、二
重結合がシスまたはトランスであってもよく、しかもそ
の基の酸素原子から１個より多い炭素原子だけ離れて位
置される、３個〜14個の炭素原子を含む、直鎖アルケニ
ルオキシ基及び分枝鎖アルケニルオキシ基、例えば２−
プロペニルオキシ、３−ヘプテニルオキシ及び３−オク
テニルオキシを意味する。本明細書に使用される“（１
〜10C）アルカノイル”という用語は、１個〜10個の炭
素原子を含む、直鎖もしくは分枝鎖の１−オキソアルキ
ル基、例えば、アセチル、４−メチル−１−オキソペン
チル（即ち、４−メチルペンタノイル）または１−オキ
ソオクチル（即ち、オクタノイル）を意味する。本明細
書に使用される“（３〜10）アルカノイル”という用語
は、３個〜10個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝鎖
の１−オキソアルキル基を意味する。本明細書に使用さ
れる“フェニル（２−10C）アルカノイル”という用語
は、その１−オキソアルキル部分が２個〜10個の炭素原
子を含む、直鎖もしくは分枝鎖の１−オキソアルキルで
ある、フェニル置換１−オキソアルキル基、例えば、１
−オキソ−３−フェニルプロピル及び１−オキソ−５−
メチル−６−フェニルヘキシルを意味する。本明細書に
使用される“フェニル（３−10C）アルケノイル”とい
う用語は、１−オキソアルケニル部分が３個〜10個の炭
素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖の１−オキソアルケニ
ルである、フェニル置換１−オキソアルケニル基、例え
ば２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−３−ペンテ
ニルを意味する。
２個のアミノ酸残基の三文字表示の間に使用される
“Ψ〔CSNH〕”という記号は、表示されるペプチド中の
これらの残基間の通常のアミド結合がチオアミド結合で
置換されたことを意味する。
本明細書に使用される“製薬的に許容し得る担体”ま
たは“獣医学的に許容し得る担体”という用語は、活性
成分に悪影響を及ぼさない、活性成分用の無毒性の一般
に不活性のビヒクルを意味する。
本明細書に使用される“生理学的に許容し得る担体”
という用語は、その中に含まれる活性成分と反応しない
か、または活性成分の有効性を減少しない、一種以上の
無毒性の賦形剤の許容し得る化粧品ビヒクルを意味す
る。
本明細書に使用される“獣医学的に許容し得る担体”
という用語は、薬剤物質と反応しないか、またはその有
効性を減少しない、一種以上の無毒性の製薬的に許容し
得る賦形剤を含む、薬剤物質を家畜に投与するための生
理学的に許容し得るビヒクルを意味する。
“有効量”という用語は、前もって決めた抗ウイルス
量の抗ウイルス剤、即ち生体内でウイルス生物に対して
有効であるのに充分な量の抗ウイルス剤を意味する。
本明細書に使用される“カップリング剤”という用語
は、アミノ酸もしくはペプチドの遊離カルボキシ基と別
のアミノ酸もしくはペプチドの遊離アミノ基との脱水カ
ップリングを行なって反応体間にアミド結合を形成し得
る薬剤を意味する。同様に、このような薬剤は、酸とア
ルコールのカップリングを行なって相当するエステルを
生成し得る。その薬剤は、カルボキシ基を活性化するこ
とにより脱水カップリングを促進し、または容易にす
る。このようなカップリング剤及び活性基の記載は、ペ
プチド化学の一般的な書籍、例えばE.シュロダー（Schr
oder）及びK.L.ルブケ（Lubke）著“ペプチド（The Pep
tide）”、１巻、アカデミック・プレス（Academic Pre
ss）、ニューヨーク、N.Y.、1965年、２〜128頁、及び
K.D.コップル（Kopple）著、“ペプチド及びアミノ酸
（Peptides and Amino acids"、W.A.ベンジャミン、イ
ンコーポレーション（Benjamin,Inc.）、ニューヨー
ク、N.Y.、1966年、33〜51頁に含まれる。カップリング
剤の例は、塩化チオニル、ジフェニルホスホリルアジ
ド、1,1′−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
またはジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下の１−
ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールである。極めて実用的
で有用なカップリング剤は、単独または１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールの存在下の（ベンゾトリアゾール−
１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート（B.カストロら著、Te
trahedron Letters、1219頁（1975年）により記載され
る。また、D.ハドソン（Hudson）著、J.Org.Chem.53
巻、617頁（1988年）を参照のこと）である。
方法 式１のペプチドは、アミノ酸残基及び／またはペプチ
ドフラグメントの古典的な溶液カップリングの如きペプ
チド合成に普通使用される方法、及び所望により固相技
術をその中に含む、方法により調製し得る。このような
方法は、例えば、上記のE.シュロダー及びK.ルブケによ
り、書籍シリーズ“ペプチド：分析、合成、生物学（Th
e Peptides:Analysis、Synthesis、Biology）"E.グロス
（Gross）ら編集、アカデミック・プレス、ニューヨー
ク、N.Y.、1979〜1987年、１〜８巻に、及びJ.M.ステワ
ート（Stewart）及びJ.D.ヤング（Young）により“固相
ペプチド合成（Solid Phase Peptide Synthesis）"2
編、ピアス・ケミカル・カンパニィ（Pierce Chem.C
o.）、ロックフォード（Rockford）、IL、米国、1984年
に、記載されている。
ペプチドに関する上記の方法の共通の特徴は、保護基
が最終的に除去されるまで、化学反応がその部位で起こ
ることから防止する好適な保護基による、種々のアミノ
酸残基または誘導アミノ酸残基の反応性側鎖基の保護で
ある。また、全部がカルボキシ基で反応する間のアミノ
酸またはフラグメントのα−アミノ基の保護、続いて、
その後の反応がその場所で起こることを可能にするα−
アミノ保護基の選択的除去が、通常共通である。通常、
その他の共通の特徴は、ペプチドの所望の配列が組立て
られた後に保護基が除去されるまで、化学反応がその部
位で起こることを防止する好適な保護基による、アミノ
酸残基または存在する場合のペプチドフラグメントのＣ
末端カルボキシル（これはペプチドのＣ末端官能基とな
るべきである）の初期の保護である。
それ故、一般に、式１のペプチドは、アミノ酸残基も
しくは誘導アミノ酸残基、またはペプチドのフラグメン
ト（これらは、必要により、適当に保護される）のペプ
チドの配列の順序の段階カップリング及び、段階カップ
リングの完全時に存在する場合の全ての保護基を除いて
式１のペプチドを得ることにより調製し得る。更に特別
な方法が、下記の実施例に示される。
本発明の式１のペプチドは、治療的に許容し得る塩の
形態で得ることができる。
特別なペプチドが塩基として作用する残基を有してい
る場合には、このような塩の例は、有機酸、例えば酢
酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、メタンス
ルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸、並びにタンニ
ン酸もしくはカルボキシメチルセルロースの如きポリマ
ー酸との塩、並びにまたハロ水素酸、例えば塩酸もしく
は硫酸またはリン酸の如き無機酸との塩である。所望に
より、特別な酸付加塩は、R.A.ボイソンナス（Boissonn
as）ら著、Helv.Chim.Acta,43巻、1849頁（1960年）に
より記載された方法に於ける適当なイオン交換樹脂によ
る処理により、無毒性の製薬的に許容し得る塩の如き、
別の酸付加塩に変換される。
特別なペプチドが１個以上の遊離カルボキシ基を有す
る場合には、このような塩の例は、ナトリウムカチオ
ン、カリウムカチオン、もしくはカルシウムカチオンと
の塩、または有機強塩基、例えば、トリエチルアミンま
たはＮ−メチルモルホリンとの塩である。
抗ヘルペス活性 式１のペプチドの抗ウイルス活性は、単純ヘルペスウ
イルス、型１及び型２（HSV−１及びHSV−２と称す
る）、及びその他のヘルペスウイルス、例えば、水痘帯
状疱疹ウイルス（VZVと称する）、エプスタイン−バ−
ウイルス（EBVと称する）、ウマヘルペスウイルス（EHV
と称する）及びサイトメガロウイルスの複製に関する化
合物の抑制効果を示す、生化学的操作、微生物学的操作
及び生物学的操作により実証し得る。
上記の全てのウイルスは、それらの複製のためのデオ
キシリボヌクレオチドを合成する、それ自体のリボヌク
レオチドレダクターゼに依存するという事実は、注目に
値する。この事実は、本発明のペプチドに関して見られ
る抗ウイルス活性と直接関連しないかもしれないが、こ
れらの化合物は、今までのところ、ウイルスの複製のた
めのDNAを合成するリボヌクレオチドリダクターゼに依
存する全てのウイルスに対して抗ウイルス性を有するこ
とが示された。
下記の実施例に於いて、ヘルペスリボヌクレオチドリ
ダクターゼに関する抑制効果は、式１の例示ペプチドに
関して認められる。ヘルペスリボヌクレオチドリダクタ
ーゼのこの特異的な抑制と関連して、正常な細胞複製に
必要とされる細胞リボヌクレオチドリダクターゼ活性に
関する、ペプチドの比較的最小の効果またはこのような
効果の不在が、注目に値する。
ウイルス複製に関する式１のペプチドの抑制効果を実
証する方法は、細胞培養技術である。例えば、T.スペク
ター（Spector）ら著、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、82
巻、4254頁（1985年）を参照のこと。
ペプチドの治療効果は、例えば、E.R.ケーン（Kern）
ら著、Antiviral Research、３巻、253頁（1983年）に
より記載された、スイス・ウェブスター（Swiss Webste
r）マウスに於ける陰部ヘルペス感染に基く分析を使用
することにより、実験動物で実証し得る。
本発明のペプチド、またはその治療的に許容し得る塩
の一つが抗ウイルス剤として使用される場合には、それ
は、一種以上の製薬的に許容し得る担体（その比率はペ
プチドの溶解性及び化学的性質、選ばれた投与の経路及
び標準の生物学的慣例により決定される）を含むビヒク
ル中で温血動物、例えばヒト、ブタまたはウマに局所投
与または全身投与される。局所投与に関しては、ペプチ
ドは、0.1〜10％、好ましくは0.5〜５％の活性薬剤を含
む、製薬的に許容されるビヒクル中で製剤化し得る。こ
のような製剤は、溶液、クリームまたはローションの形
態であり得る。
全身投与に関して、式１のペプチドは、製薬的に許容
し得るビヒクルまたは担体を含む組成物で、静脈内注
射、皮下注射または筋肉内注射のいずれかにより投与さ
れる。注射による投与に関し、緩衝剤または防腐剤の如
き、その他の溶質、並びに溶液を等張にするのに充分な
量の製薬的に許容し得る塩もしくはグルコースをまた含
み得る無菌の水性ビヒクル中でペプチドを溶液で使用す
ることが好ましい。
上記の製剤に適したビヒクルまたは担体は、通常の製
薬書籍、例えば“レミントンの製薬科学（Renington's
Pharmaceutical Sciences）”、第16編、マック・パブ
リッシング・カンパニィ（Mack Publishing Compan
y）、イーストン（Easton）、ペンシルベニア州、1980
年に記載されている。
ペプチドの投薬量は、投与の形態及び選ばれた特別な
活性薬剤により変化する。更に、それは、治療中の特別
な宿主により変化する。一般に、治療は、状況下で最高
の効果に達するまで、少ない増量でもって開始される。
一般に、ペプチドは、有害な、もしくは健康に害のある
副作用を生じないで抗ウイルス有効な結果を一般に与え
る濃度水準で投与されることが、最も望ましい。
局所適用に関して、ペプチドは、感染領域を覆うのに
充分な量で、体の感染領域、例えば、皮膚または口もし
くは生殖器の腔の部分に、好適な局所製剤中で皮膚投与
される。治療は、損傷がなおるまで、例えば、４〜６時
間毎に繰返されるべである。治癒は、通常３〜４日以内
に得られる。禁忌は観察されなかった。
全身投与に関して、式１のペプチドは、上記の変化が
起こるが、毎日体重1kg当り10mcg〜1000mcgの投薬量で
投与される。しかしながら、有効な結果を得るために
は、毎日体重1kg当り約50mcg〜500mcgの範囲にある投薬
量が使用されることが最も望ましい。
本発明の別の特徴は、生理学的に許容し得る化粧品担
体と一緒に、ヘルペスウイルス予防量の式１のペプチ
ド、またはその治療的に許容し得る塩を含む化粧品組成
物を含む。付加的な成分、例えば、皮膚軟化剤が、製剤
中に含まれてもよい。本発明の化粧品製剤は、皮膚のヘ
ルペス性損傷の集団発生を防止するのに予防的に使用さ
れる。製剤は、皮膚の敏感な領域に夜間に適用し得る。
一般に、化粧品組成物は、局所適用のための相当する製
薬組成物よりも少ないペプチドを含む。化粧品組成物中
のペプチドの量の好ましい範囲は、0.01〜0.2重量％で
ある。
上記の製剤は、ヘルペスウイルス感染を治療するため
の有効で比較的に安全な薬剤であるが、有益な結果を得
るために、その他の抗ウイルス薬剤とこれらの製剤の可
能な同時投与は排除されない。このようなその他の投ウ
イルス薬剤は、アシクロビル（acyclovir）並びに米国
特許第4,507,281号（1985年３月16日）にS.S.アスクラ
イ（Asculai）及びF.ラップ（Rapp）により開示されて
いるような、抗ウイルス表面活性剤または抗ウイルスイ
ンターフェロンを含む。
以下の実施例は、本発明を更に説明する。溶解比率ま
たは比は、特にことわらない限り、容量対容量の関係を
表わす。実施例に使用される略号は、Ac:アセチル;Boc:
t−ブチルオキシカルボニル;BOP:（ベンゾトリアゾール
−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）−ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート;Bzl:ベンジル；C
H2Cl2：二塩化メチレン;DIPEA:ジイソプロピルエチルア
ミン;DCC:N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド;DMF:
ジメチルホルムアミド；Et2O：ジエチルエーテル;EtOH:
エタノール;HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;HP
LC:高性能液体クロマトグラフィー;MeOH:メタノール;TF
A:トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフランを含む。
温度は、℃で示される。
実施例１ 中間体Boc−Asp〔１（Ｓ）−メチルヘプチルオキシ〕−
OHの調製 アセトニトリル中のBoc−Asp−OBzl（10.2g、31.6ミ
リモル）の溶液を、N,N′−カルボニルジイミダゾール
（5.6g、34.7ミリモル）、DIPEA（8ml、46ミリモル）及
び２（Ｓ）−オクタノール（6ml、37.9ミリモル）及び
４−ジメチルアミノピリジン（200mg）の混合物に０℃
で添加した。混合物を３時間攪拌し、ついで濃縮乾燥し
た。残渣をEtOAcに溶解した。溶液を1Nの水性HCl、INの
水性NaHCO3で洗浄し、乾燥（MgSO4）、濃縮した。得ら
れた油をクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤：ヘキサン
−EtOAc、7:3）により精製し、Boc−Asp〔１（Ｓ）−メ
チルヘプチルオキシ〕−OBzl（収率92％）を得た。この
化合物を、エタノール溶液中で20％Pd(OH)2/Cの存在下
で水素化して、定量的収量の標題化合物を固体として得
た。
NMR（200MHz,CDCl2）δ 0.9（m,3H）,1.25（m,10H）,
1.45（s,9H）,2.8（dd,1H）,3.0（dd,1H）,4.6（m,1
H）,4.95（m,1H）及び5.55（d,1H）。
Boc−Asp−OHの類縁エステルを、同様にして調製し
た。
実施例２ 中間体Boc−Asp（NEt2）−OHの調製 BOP（2.20g、5.0ミリモル）を、窒素下でCH2Cl2（50m
l）中のBoc−Asp−OBzl（1.90g、4.6ミリモル）の冷却
（０℃）溶液に添加した。３分後、NHEt2・HCl（0.55
g、5.0ミリモル）及びDIPEA（2.4ml、1.38ミリモル）を
添加した。得られた溶液を20〜22℃で18時間攪拌した。
溶液を10％水性クエン酸（２回）、10％水性NaHCO3（２
回）ついで食塩水（２回）で洗浄した。有機層を乾燥し
（MgSO4）、濃縮して油を得た。溶離剤としてヘキサン
−EtOAc（7:3）を用いる油のSiO2クロマトグラフィー
後、Boc−Asp（NEt2）−OBzl（1.55g、89％）を油とし
て得た。窒素雰囲気下で、MeOH（100ml）中のこの化合
物（1.55g、4.09ミリモル）の溶液を５％Pd/C（155mg）
と混合した。混合物を、水素（3.5kg/cm2（50psi））下
で、パール（Parr）装置で90分間振とうした。混合物を
45mの膜で濾過し、濾液を濃縮してBoc−Asp（NEt2）−O
H（1.15g、98％）を油として得た。生成物の構造をNMR
により確認した。
同様にして、NHEt2・HClを適当なアミンまたはアミン
塩（例えば、ピロリジンまたはN,O−ジメチルヒドロキ
シアミン塩酸塩）で置換することにより、相当するＮ−
置換アスパラギン類縁体を得た。
実施例１及び２の中間体またはそれらの類縁体は、実
施例６の操作に従って、式１の相当するペプチド中に組
込むことができる。
実施例３ 中間体Boc−Asp（OBzl）Ψ「CSNH」Leu−OBzlの調製 トルエン（30ml）中のBoc−Asp（OBzl）Leu−OBzl
（2.90g、5.51ミリモル）及びロウエッソン（Lawesso
n）試薬（1.12g、2.7ミリモル）（U.ペダーソン（Peder
son）ら著、Tetrahedron、38巻、3267頁（1982年）を参
照のこと）の攪拌混合物を還流下に２時間加熱した。Si
O2（3.5×30cm）でカラムクロマトグラフィーにかけ、C
H2Cl2で溶出して標題化合物（2.0g）を黄色油（主画
分）として得た。MS:543（Ｍ＋Ｈ）+。
類縁チオアミドを、同様にして調製し、通常の溶液相
ペプチド合成に従って、式１の適当なペプチドに組込ん
だ。
実施例４ d,l−シス−６−（３−フェニル−１−オキソプロピ
ル）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の調製 THF（40ml）中、フェニルエチルブロミド（2.75ml、2
0ミリモル）及びMg削り屑（0.51g、21ミリモル）から、
混合物を還流温度で１時間加熱して、グリニヤール試薬
を調製した。Et2O（100ml）中の3a,4,7,7a−テトラヒド
ロ−1,3−イソベンゾフランジオン（3.04g、20ミリモ
ル）の溶液を−40℃に冷却した。グリニヤール試薬の溶
液を、カニューレにより、攪拌した冷却溶液に15分間に
わたって滴下して添加した。反応混合物を15分間で室温
で温め、ついでその温度で２時間攪拌した。反応混合物
をINの水性HClで０℃で反応を停止し、ついでEtOAcで抽
出した。有機相をINの水性NaOHで抽出した。この水相を
EtOAcで洗浄し、6Nの水性HClで酸性にし、EtOAcで抽出
した。この抽出物を乾燥し（MgSO4）、濃縮し乾燥し
た。粗生成物をクロマトグラフィー（SiO2；溶離剤：ヘ
キサン−EtOAc、1:1）により精製して標題化合物（2.99
g、58％）を得た。生成物のNMRは、帰属した構造と一致
した。
標題化合物を、実施例６の操作に従って、式１の所望
のペプチドのペンテュルチメート（pentultimate）保護
中間体中にＮ末端残基として組込んだ。ひき続いての水
添分解は、ペンテュルチメート中間体のベンジル保護基
を除去すると同時に、末端残基中の二重結合を還元し
て、Ｘがｄ、ｌ−シス−２−（３−フェニル−１−オキ
ソプロピル）シクロヘキサンカルボニルである式１の相
当するペプチドを得た。ジアステレオ異性体は、HPLCに
より分離し得る。
実施例５ １α,2α,3β,6β−3,6−ジメチルシクロヘキサン−1,2
−ジカルボン酸モノフェニルエチルエステルの調製 ベンゼン（15ml）中のトランス、トランス−2,4−ヘ
キサジエン（1.10g、13.4ミリモル）及び無水マレイン
酸（1.31g、13.4ミリモル）の溶液を85℃で４時間加熱
した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈した。有機相を水
洗し、乾燥し（MgSO4）、濃縮して、3aα,4β,7β,7aα
−テトラヒドロ−4,7−ジメチル1,3−イソベンゾフラン
ジオン（2.00g、83％）を白色固体として得た。THF中の
この化合物（500mg）の溶液を、THF中の過剰のマグネシ
ウムフェニルエトキシドに−20℃で添加した。攪拌した
反応混合物を室温にし、ついでその温度で18時間攪拌し
た。実施例４に記載された様にして生成物を単離し、１
α,2α,3β,6β−3,6−ジメチル−４−シクロヘキセン
−1,2−ジカルボン酸モノフェニルエチルエステル（310
mg）を得た。ひき続いての水素化〔H2、20％Pd(OH)2/
C、EtOH、３時間〕は、標題化合物を定量的な収率で生
成した。NMRスペクトルは、生成物に関して帰属される
構造と一致した。
実施例６の操作に従って、標題化合物をＮ末端残基と
して組込んで、式１の所望のペプチドをジアステレオ異
性体（これらはHPLCにより分離し得る）の混合物として
生成した。
実施例６ ３−アルキル−もしくは3,3−ジアルキル−Ｌ−アスパ
ラギン酸中間体及び（Ｓ）−α−アミノ−１−カルボキ
シシクロアルキル酢酸中間体の調製 R3及びR4が水素以外である式１のペプチドを調製する
のに使用し得る、これらの中間体は、M.ボチェンスカ
（Bochenska）及びJ.F.バーナット（J.F.Biernat）の方
法（Rocz.Chem.,50巻、1195頁（1976年）;Chem.Abstr.8
6巻、43990r（1977年）を参照のこと）に従って調製し
得る。
更に詳細な例示として、（±）−Boc−Asp（cyPn）
（OBzl）−OHを、以下のようにして調製した。
ジメチルスルホキシドとEt2Oとの混合液（1:1、120m
l）中の１−ブロモシクロペンタンカルボン酸エチルエ
ステル〔17.1g、77.3ミリモル、D.N.ハープ（Harpp）ら
著、J.Org.Chem.、46巻、3420頁（1975年）に記載され
ている〕及び新しく蒸留されたエチルイソシアノアセテ
ート（12.7g、122ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウ
ム（4.5g、鉱油中の60％分散液、122ミリモル）を５時
間にわたって少しずつ添加した。得られた赤色のスラリ
ーを室温で16時間攪拌し、その後、それを塩化アンモニ
ウムの飽和水溶液（5ml）で処理した。混合物を水（500
ml）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで（２
回）抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水で（２回）洗
浄し、ついで食塩水で洗浄した。抽出物を乾燥し（MgSO
4）、濾過し、濃縮して暗赤色の油を得た。この物質を
シリカゲルの５×25cmのカラムでフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけた〔溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン（1:
10）〕。適当な画分を濃縮して、α−シアノ−１−カル
ボキシシクロペンタン酢酸ジエチルエステルを無色透明
の粘稠な液体（13g、66％）として得た。
この化合物（13g、51ミリモル）を、０℃で6Nの水性H
Cl（60ml）と混合した。溶解後、反応混合物を油浴中で
120℃で24時間加熱した。この期間の後、ドライアイス
回転エバポレーターを用いて、水を混合物から除去し
た。得られた白色固体を、18時間にわたって高真空下で
乾燥した。乾燥した物質を、ジオキサン（50ml）と3Nの
水性NaOH（52ml）との混合液に溶解した。ジオキサン
（25ml）中のジ（ターシャリーブチル）ジカーボネート
（14.6g、67ミリモル）の溶液を、その溶液に添加し
た。混合物を室温で16時間攪拌した。追加の3NのNaOHを
間隔をあけて添加して約10のpHを保った。混合物を水
（500ml）で希釈し、Et2O（200ml）で（２回）抽出し
た。水相を固体のクエン酸で酸性（pH＝３）にし、酢酸
エチル（300ml）で（２回）抽出した。合わせた酢酸エ
チル抽出物を水洗（３回）し、食塩水で洗浄した。抽出
物を乾燥し、濾過し、濃縮してBoc−Asp（cycPn）−OH
を白色固体（14g、96％）として得た。
乾燥DMF（50ml）中のこの化合物（7.2g、25ミリモ
ル）の溶液に、K2CO3（7.6g、55ミリモル）及び臭化ベ
ンジル（6.6ml、55ミリモル）を添加した。反応混合物
を室温で約７時間攪拌した。その後、反応混合物を水
（500ml）と酢酸エチル（350ml）の混合液に注いだ。有
機相を水洗（２回）し食塩水で洗浄した。抽出物を乾燥
し、濾過し、濃縮して淡黄色の粘稠な液体を得た。この
物質を５×20cmのシリカゲルのカラムでフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル（12:1）
で溶出した。適当な画分を濃縮して、Boc−Asp−（cyP
n）−OHのジベンジル誘導体を、低融点の白色固体（11
g、94％）として得た。ジベンジル生成物をTHF（100m
l）に溶解し、LiOH（23.5ml、1N）の水溶液を添加し
た。４時間後、反応混合物を水に注ぎ、Et2Oで（３回）
抽出した。水相を10％のクエン酸で酸性にし、酢酸エチ
ルで（２回）抽出した。酢酸エチル層を合わせ、乾燥し
（MgSO4）、濾過し、濃縮してBoc−Asp（cyPn）（OBz
l）−OHを無色透明のガム（7.3g、82％）として得た。
実施例７ 式１のペプチドの固相調製のための全般操作 R.B.メリーフィールド（Merrifield）の固相法（J.A
m.Chem.Soc.,85巻、2149頁（1963年））の改良変法を使
用して、好ましくは〔４−（２−クロロプロピオニル）
フェノキシ〕アセトアミドメチル−コポリ（スチレン−
１％ジビニルベンゼン）樹脂（D.ベロフ（Bellof）及び
M.ムッター（Mutter）著、Chemia、39巻、317頁（1985
年）を参照のこと）の如きBHA−フォトレジン（photore
sin）を使用してペプチドを調製した。遊離カルボキシ
基及びヒドロキシ基の保護を、Bzl保護基により与え
た。典型的に、所望のペプチドのＣ末端単位に相当する
Boc−アミノ酸、例えばBoc−Leu−OHをK.ホリキ（Horik
e）らのフッ化カリウム法（Chem.Lett,165頁（1987
年））により、例えばDMF中70℃で24時間にわたって９
モル当量のKF及び3.6モル当量のBoc−Leu−OHを用い
て、上記のBHA−フォトレジンに連鎖して〔４−｛２−B
oc−ロイシル）プロピオニル｝フェノキシ〕アセトアミ
ドメチル−コポリ（スチレン−１％ジビニルベンゼン）
樹脂を得た。乾燥したアミノ酸−固体担体は、典型的
に、アリコートの脱保護、その後のピクリン酸滴定（B.
F.ギシン（Gisin）著、Anal.Chim.Acta,58巻、248頁（1
972年）を参照のこと）により測定して、生成物1g当り
0.6〜0.8ミリモルのロイシン含量を示した。このアミノ
酸−固体担体を使用して、固相法により所望のペプチド
の単位（即ち、アミノ酸残基、誘導アミノ酸残基）の必
要とされる配列をつくった。２モル当量（アミノ酸−固
体担体１モル当り）の適当なアミノ酸残基を、乾燥DMF
中Ｎ−メチルモルホリン（６モル当量）の存在下で、BO
P（２モル当量）、またはBOP（２モル当量）/HOBt（１
モル当量）を用いて固体担体系に逐次カップリングし
た。カップリングの完結は、陰性ニンヒドリン試験（E.
カイザー（Kaiser）ら著、Anal Biochem.,34巻、595頁
（1979年）を参照のこと）により確かめた。必要な場合
には、二重カップリングを使用した。
固体担体から保護ペプチドの開裂は、アルゴン雰囲気
下で０℃でEtOH/DMF（1:4）中330nmで照射することによ
り行なった。存在する場合の保護基（Bzl）を、標準操
作（実施例１を参照のこと）により、５％もしくは10％
のPd/Cまたは20％のPd(OH)2/Cによる水添分解により、
開裂生成物から除去した。最終生成物の精製は、0.06％
の水性TFA/アセトニトリル勾配を用いて、95％以上に良
好な均質性になるまで、逆相HPLCにより行なった。
更に詳細な例示として、保護ペプチド、(CH3)2CHCH2C
O−Ile−Asp（ピロリジノ）−Asp（OBzl）−Leu−OH
を、カップリング剤としてBOP/HOBtを用いて、BHAフォ
トレジンで先の操作を行ない、続いて得られた保護ペプ
チド樹脂をアルゴン下で−５℃で６時間光分解により開
裂することにより、組立てた。DMF:EtOH（4:1）を光分
解媒体として使用した。開裂生成物の脱保護は、触媒と
して５％のPd/Cを用いる水添分解により行なった。生成
物の精製は、HPLCにより行ない、その際生成物を0.1Nの
NH4OH水溶液に溶解し、溶液を0.1Nの水性AcOHでpH6に調
節した。ワットマン・パーティシル（Watman Partisi
l、商標）100DS−3 C−18カラム（2.2×50cm2）、（粒
径10ミクロン）を使用した。溶出は、アセトニトリル及
び0.06％の水性TFAの勾配を用いて行なった。純粋な画
分（分析HPLCにより測定）を溜め、凍結乾燥して(CH3)2
CHCH2CO−Ile−Asp（ピロリジノ）−Asp−Leu−OHを得
た。MS:612（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７の操作を使用して、実施例８の表に列記した
ペプチドを調製した。市販のBoc−アミノ酸を使用し
た。非天然アミノ酸は、それらのBoc保護形態で使用し
た。それらは、市販され、あるいはジーターシャリィブ
チルカーボネートとの反応により市販の相当するアミノ
酸から容易に調製され、あるいは通常の方法により調製
された。
R2が低級アルキルまたはフェニル（低級）アルである
式１のペプチドの調製に関して、必要とされるＮ−アル
キル化Bocアミノ酸は、相当するBoc−アミノ酸の通常の
Ｎ−アルキル化により調製し得る。例えば、Boc−Ｎ−M
e−Asp（NEt2）−OHは、実施例２のBoc−Asp（NEt2）−
OHをTHF中０℃で2.5モル当量のヨウ化メチル及び2.1モ
ル当量の水素化カリウムと18時間反応させてBoc−Ｎ−M
e−Asp（NEt2）−OHとその相当するメチルエステルとの
混合物を得ることにより得られた。混合物は充分にエス
テル化され（ジアゾメタン）、ついでケン化（NaOH/H2O
／ジオキサン）されて、所望の化合物を生成した。
実施例８ 単純ヘルペスウイルス（HSV、１型）リボヌクレオチド
リダクターゼの抑制 ａ）酵素の調製 HSV−１リボヌクレオチドリダクターゼ（部分精製）
を、E.Aコーヘン（Cohen）ら著、J.Gen.Virol.,66巻、7
33頁（1985年）により記載されたように、10プラーク形
成単位／細胞で菌株FHSV−１ウイルスで感染された静止
性BHK−21/C13細胞から得た。
ｂ）例示ペプチドに関する分析及び結果 P.ガウドリュウ（Gaudreau）ら著、J.Biol.Chem.,262
巻、12413頁（1987年）により記載された操作に従っ
て、下記の表に示された分析結果を得た。各ペプチドに
関する分析結果は、酵素活性の最大抑制（IC50）の50％
を生じるペプチドの濃度として表わされる。夫々の分析
に使用された酵素調製物の単位の数は、酵素調製物の特
異的活性に基いて一定であった。結果は、ペプチドを使
用しない対照実験で得られた活性に対して相対的であ
り、互いに対して10％未満で変化した４つの分析の平均
を表わす。
註） 1.実施例６の操作に従って実施例４の生成物を組込むこ
とにより、このペプチドはジアステレオ異性体の混合物
として得られた。ジアステレオ異性体を、ウォターズ
（Waters）型式590プログラム可能な溶媒送出モジュー
ル（ミリボア・コーポレーション、ミルフォード、MA、
米国）及びワットマン・パーティシル（商標）10 ODS−
３、Ｃ−18カラム（2.2×50cm2）、粒径10ミクロンを用
いる逆相HPLCにより分離した。溶出は、アセトニトリル
及び0.06％の水性TFAの勾配を用いて行なった。ジアス
テレオ異性体に関する、上記のIC50は、それらが溶出さ
れる順序で示される。
2.このペプチドのためのテトラゾール残基または単位
は、下記の様にしてBoc−Leu−NH2から誘導した。過剰
のピリジン及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの
存在下で、CH2Cl2中のｐ−トルエンスルホニルクロリド
による処理により、Boc−Leu−NH2を相当するニトリル
誘導体に変換した（フィーザー（Fieser）及びフィーザ
ー、“有機合成用の試薬（Reagents for Organic Synth
esis）”、ジョン・ウィリィ・アンド・サンズ、インコ
ーポレーション（John Wiley and Sons,Inc.）ニューヨ
ーク、NY、米国、1967年、１巻、1183頁を参照のこ
と）。ついで、ニトリル誘導体をトリブチルスズアジド
（J.G.A.ルイジテン（Luijten）ら著、Rec.Trav.81巻20
2頁（1962年）を参照のこと）と混合してテトラゾール
スズ誘導体を得た。この誘導体をEt2O中でHClガスで処
理して所望のテトラゾール残基を塩酸塩として得た（K.
シシド（Sisido）ら著、Journal of Organometallic Ch
emistry 33巻、337頁（1971年）を参照のこと）。テト
ラゾール誘導体または塩酸塩を、適当なトリペプチド中
間体の活性アミノ酸、即ち実施例６の操作に従って調製
された２−ビフェニリルカルボニル−Ile−Asp（ピロリ
ジノ）−Asp（OBzl）−OHとのカップリングにそのまま
使用した。
3.実施例６の操作に従って実施例５の生成物を組込むこ
とにより、このペプチドをジアステレオ異性体の混合物
として得た。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性
体の混合物を0.6％のTFA/H2Oに溶解し、その溶液のpHを
NH4OH及びAcOHを用いて6.5に調節することにより、HPLC
（ウォーターズ・デルタ・プレプ（Waters Delta Pre
p）3000（商標）、ミリポア・コーポレーション、ミル
フォード、MA、米国）により分離された。溶出は、アセ
トニトリル及び0.06％の水性TFAの勾配を用いて行なっ
た。ジアステレオ異性体に関する、上記のIC50は、それ
らが溶出される順序で示される。
4.MS（Ｍ＋Na）+ 5.ジアステレオ異性体の混合物として得られた生成物。
異性体は、註１に記載された様にしてHPLCにより分離さ
れた。
6.MS（Ｍ＋Cs）+ 式１のペプチドのその他の例は、以下のとおりであ
る。
PhCH2CH2CO−Thr−Ｎ−Me−Asp（NEt2）−Asp−Leu−OH 〔２−（２′−カルボキシ）ビフェニル〕カルボニル−
Thr−Asp（NMe2）−Asp−Leu−OH オクタノイル−Ile−Asp（オクチルオキシ）−Asp−Leu
−NH2 〔６−メチル−２−（１−メチルエチル）−1,4−ジオ
キソヘプチル〕−Ile−Asp（ピロリジノ）−Asp−Leu−
OH (CH3)2CHCH2CH2CO−NHCH（シクロヘキシルメチル）−CO
−Asp（トリデシルオキシ）−Asp−Leu−OH 〔３−メチル−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ
ブチル〕−Ile−Asp（ピロリジノ）−Asp−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ile−Ｎ−Me−Asp（ピロリジノ）−Asp−L
eu−OH (CH3)2CHCH2CH2CO−Ile−Ｎ−Me−Asp（オクチルオキ
シ）−Asp−Leu−OH (CH3)2CHCH2CH2CO−Ile−Asp（ピロリジノ）−Asp−NHC
H〔CH2CH(CH3)2〕−CH2COOH １α,2β−２−メチルシクロヘキシルカルボニル−Ile
−Asp（ピロリジノ）−Asp−Leu−OH ２−ビフェニルカルボニル−Ile−Asp（ピロリジノ）−
AspΨ〔CSNH〕Leu−OH (CH3)2CHCH2CH2CO−Thr−Asp（NEt2）−Asp−NHCH〔CH2
CH(CH3)2〕−CH2CH2COOH PhCH2CH2CO−Ile−Ｎ−Me−Asp（Ｎ−Me−Ｎ−オクチ
ル）−Asp−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ile−Ｎ−Me−Asp（シス−３−オクテニル
オキシ）−Asp−Leu−OH (C2H5)2CHCO−Tbg−Asp（ピロリジノ）−Asp（Me）−Le
u−OH
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロベール デジエ カナダ国 エイチ３アール １ダブリュ ー９ ケベック ヴィル モン ルワイ アル チェスター 546 (72)発明者 ネール モス カナダ国 エイチ７ヴィ １ビー２ ケ ベック ラヴァル プラース ベルリー ヴ ３ アパートメント 2212 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式１で表わされるペプチドまたはその治療
    上許容される塩。 Ｘ−NH−CHR1−C(W1)−NR2−CH［CH2C(O)−Ｙ］−C(W2)
    −NH−CH［CR3(R4)−COOH］−C(W3)−NH−CHR5−Ｚ
    （１） （式中、Ｘは（１〜10C）アルカイノル；ハロ、ヒドロ
    キシまたは低級アルコキシで一置換された（１〜10C）
    アルカノイル；（１〜10C）アルコキシカルボニル；ベ
    ンゾイル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
    コキシ、フェニル、２−カルボキシフェニルまたはベン
    ジルで一置換もしくは二置換されたベンゾイル;2,2−ジ
    フェニルアセチル；フェニル（２〜10C）アルカノイ
    ル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ
    またはフェニルから選ばれた置換基で芳香族部分が一置
    換もしくは二置換されたフェニル（２〜10C）アルカノ
    イル；フェニル（３〜10C）アルケノイル；（低級シク
    ロアルキル）カルボニル；ハロまたは低級アルキルから
    選ばれた１個〜４個の置換基で置換された（低級シクロ
    アルキル）カルボニル；低級アルカノイル、フェニル
    （低級）アルカノイルまたはフェニル（低級）アルコキ
    シカルボニルで２位が置換されたシクロヘキシルカルボ
    ニル;3,6−ジメチル−２−（フェニルエトキシカルボニ
    ル）シクロヘキシルカルボニル；または５個〜11個の炭
    素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖の1,4−ジオキソアル
    キルであり、 R1は低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、メル
    カプト（低級）アルキル、メトキシ（低級）アルキル、
    メチルチオ（低級）アルキル、ベンジルオキシ（低級）
    アルキル、ベンジルチオ（低級）アルキル、カルボキシ
    （低級）アルキル、低級シクロアルキル、（低級シクロ
    アルキル）メチル、フェニル、フェニルメチル、２−チ
    エニルまたは２−チエニルメチルであり、 R2は水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アルキ
    ルであり、 R3及びR4は、夫々独立に水素または低級アルキルであ
    り、またはR3及びR4は、それらが結合される炭素原子と
    一緒に低級シクロアルキルを形成し、 R5は低級アルキル、低級シクロアルキル、または（低級
    シクロアルキル）メチルであり、 W1，W2及びW3は、夫々独立にオキソまたはチオキソであ
    り、 Ｙは、 （ａ）（１〜14C）アルコキシ；（３〜14C）アルケニル
    オキシ；CH3(OCH2CH2)n−Ｏ（式中、ｎは整数１、２ま
    たは３である）；低級シクロアルキルオキシ；低級シク
    ロアルキルで一置換された低級アルコキシ；フェノキ
    シ；ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルもしくは低級アル
    コキシで一置換されたフェノキシ；フェニル（低級）ア
    ルコキシ；または芳香族部分がヒドロキシ、ハロ、低級
    アルキルもしくは低級アルコキシで置換されるフェニル
    （低級）アルコキシ、または （ｂ）NR6R7（式中、R6は低級アルキルであり、且つR7
    は低級アルコキシである）、または （ｃ）NR6R7（式中、R6は水素または低級アルキルであ
    り、且つR7は（１〜14C）アルキル；低級シクロアルキ
    ル；低級シクロアルキルで一置換された低級アルキル；
    フェニル；ハロ、低級アルキルもしくは低級アルコキシ
    で一置換されたフェニル；フェニル（低級）アルキル；
    芳香族部分がハロ、低級アルキルもしくは低級アルコキ
    シで置換されるフェニル（低級）アルキル；または（He
    t）−低級アルキル（式中、Hetは窒素、酸素もしくは硫
    黄から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む５員
    もしくは６員の複素環基を表わす）である）、または （ｄ）NR6R7（式中、R6及びR7は、それらが結合される
    窒素原子と一緒にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ
    ノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたは４−（低級アル
    キル）ピペラジノを形成する） であり、且つ Ｚは水素、COOH、CH2COOH、CH2CH2COOH、CH2OH、５−1H
    −テトラゾリル、COOR6（式中、R8は低級アルキルであ
    る）、CONR9R10（式中、R9及びR10は、夫々独立に、水
    素または低級アルキルである）、またはCON(R11)OH（式
    中、R11は水素または低級アルキルである）であり、但
    し、（１）Ｘが１個または２個の炭素原子を含む（１〜
    10C）アルカノイル（即ち、ホルミルまたはアセチル）
    である場合には、R2は低級アルキルまたはフェニル低級
    アルキルであり、（２）Ｚが水素である場合には、R3は
    水素または低級アルキルであり、且つR4は低級アルキル
    であり、またはR3もしくはR4は、それらが結合される炭
    素原子と一緒になって低級シクロアルキルを形成する）
  2. 【請求項２】Ｘが（１〜10C）アルカノイル；クロロ、
    フルオロ、ヒドロキシまたはメトキシで一置換された
    （１〜10C）アルカノイル；フェニル、２−カルボキシ
    フェニルまたはベンジルで一置換されたベンゾイル；フ
    ェニル（２〜10C）アルカノイル；ハロ、ヒドロキシ、
    低級アルキル、低級アルコキシまたはフェニルから選ば
    れた置換基で芳香族部分が一置換されたフェニル（２〜
    10C）アルカノイル；フェニル（３〜10C）アルケニル；
    （低級シクロアルキル）カルボニル；メチルで一置換、
    二置換、三置換もしくは四置換された（低級シクロアル
    キル）カルボニル；フェニル（低級）アルカノイルで２
    位が置換されたシクロヘキシルカルボニル;1α,2α,3
    β,6β−3,6−ジメチル−２−（フェニル−エトキシカ
    ルボニル）シクロヘキサンカルボニルまたは６−メチル
    −２−（１−メチルエチル）−1,4−ジオキソヘプチル
    であり、R1が請求項１に定義されたとおりであり、R2が
    水素または低級アルキルであり、R3及びR4は夫々独立に
    水素または低級アルキルであり、またはR3及びR4は、そ
    れらが結合される炭素原子と一緒に低級シクロアルキル
    を形成し、R5が１−メチルエチル、1,1−ジメチルエチ
    ル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、2,2−
    ジメチルプロピル、シクロペンチル、シクロペンチルメ
    チル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルであ
    り、W1、W2及びW3が請求項１に定義されたとおりであ
    り、Ｙが（１〜14C）アルコキシ、低級シクロアルキル
    オキシ、低級シクロアルキルメトキシ、フェニル（低
    級）アルコキシ、NR6R7（式中、R6は低級アルキルであ
    り、且つR7は低級アルコキシである）、またはNR6R
    7（式中、R6は水素または低級アルキルであり、且つR7
    は（１〜14C）アルキル；（３〜14C）アルケニルオキ
    シ；CH3−(OCH2CH2)3−Ｏ−、低級シクロアルキル；低
    級シクロアルキルメチル；フェニル；ハロ、低級アルキ
    ルもしくは低級アルコキシで一置換されたフェニル；フ
    ェニル（低級）アルキル、ハロ、（低級）アルキルもし
    くは低級アルコキシで一置換されたフェニル（低級）ア
    ルキル；（Het）−低級アルキル（式中、Hetは２−ピロ
    リル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、２−フリル、
    ２−イソオキサゾリル及び２−チアゾリルから選ばれた
    複素環基である）である）またはNR6R7（式中、R6及びR
    7は、それらが結合される窒素原子と一緒にピロリジ
    ノ、ピペリジノまたはモルホリノを形成する）であり、
    且つＺが請求項１に定義されたとおりであり、但し、
    （１）Ｘが１個または２個の炭素原子を含む（１〜10
    C）アルカノイルである場合には、R2は、メチルであ
    り、（２）Ｚが水素である場合には、R3は水素、メチル
    またはエチルであり、且つR4はメチルまたはエチルであ
    り、またはR3及びR4は、それらが結合される炭素原子と
    一緒に低級シクロアルキルを結合する、請求項１記載の
    式１のペプチド、またはその治療上許容し得る塩。
  3. 【請求項３】Ｘ及びR5が請求項２に定義されたとおりで
    あり、R1が低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
    ル、メトキシ（低級）アルキル、ベンジルオキシ（低
    級）アルキル、低級シクロアルキル、（低級シクロアル
    キル）メチル、フェニル、フェニルメチルまたは２−チ
    エニルであり、R2は水素またはメチルであり、R3及びR4
    は、夫々独立に水素もしくは低級アルキルであり、また
    はR3及びR4は、それらが結合される炭素原子と一緒に低
    級シクロアルキルを形成し、W1、W2及びW3がオキソであ
    り、Ｙが（１〜14C）アルコキシ、（３〜14C）アルケニ
    ルオキシ、CH3(OCH2CH2)3−Ｏ、低級シクロアルキルオ
    キシ、低級シクロアルキルメトキシ、フェニル（低級）
    アルコキシ、NR6R7（式中、R6は低級アルキルであり、
    且つR7は低級アルコキシである）、またはNR6R7（式
    中、R6は水素または低級アルキルであり、且つR7は（１
    〜14C）アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロア
    ルキルメチル、フェニル、フェニル（低級）アルキルま
    たはピリジニル（低級アルキル）である）、またはNR6R
    7（式中、R6及びR7は、それらが結合される窒素原子と
    一緒にピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを形成
    する）であり、且つＺが水素、COOH、CH2COOH、CH2OH、
    ５−1H−テトラゾリル、CONR9R10（式中、R9及びR
    10は、夫々独立に水素または低級アルキルである）、ま
    たはCON(R11)OH（式中、R11は水素またはメチルであ
    る）である、請求項２記載の式１のペプチド、またはそ
    の治療上許容し得る塩。
  4. 【請求項４】Ｘが２−エチルブタノイル、３−メチルブ
    タノイル、４−メチルペンタノイル、オクタノイル、２
    −ヒドロキシ−３−メチルブタノイル、２−ビフェニル
    カルボニル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニ
    ル、２−（１−メチルエチル）−６−フェニルヘキサノ
    イル、２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−
    ヘキセノイル、シクロプロピルカルボニル、2,2,3,3−
    テトラメチルシクロプロピルカルボニル、シクロヘキシ
    ルカルボニル、２−メチルシクロヘキシルカルボニル、
    2,6−ジメチルシクロヘキシルカルボニル、２−（３−
    フェニル−１−オキソプロピル）シクロヘキサンカルボ
    ニルまたは１α,2α,3β,6β−3,6−ジメチル−２−
    （フェニルエトキシカルボニル）シクロヘキシルカルボ
    ニルであり、R1が低級アルキル、ヒドロキシメチル、１
    −ヒドロキシエチル、１−ベンジルオキシエチル、シク
    ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、
    フェニル、フェニルメチルまたは２−チエニルであり、
    R2が水素またはメチルであり、R3及びR4は、それぞれ独
    立に水素または低級アルキルであり、またはR3及びR
    4は、それらが結合される炭素原子と一緒に低級シクロ
    アルキルを形成し、R5が１−メチルプロピル、２−メチ
    ルプロピル、2,2−ジメチルプロピルまたはシクロヘキ
    シルメチルであり、W1、W2及びW3がオキソであり、Ｙが
    ヘキシルオキシ、１−メチルヘプチルオキシ、オクチル
    オキシ、デシルオキシ、トランス−３−ヘプテニルオキ
    シ、シス−３−オクテニルオキシ、CH3(OCH2CH2)3−
    Ｏ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シ
    クロヘキシルメトキシ、フェニルプロポキシ、Ｎ（Me）
    OMe、エチルアミノ、フェニルアミノ、フェニルエチル
    アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエチルアミノ、２−
    ピリジニルエチル、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチ
    ルアミノ、N,N−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−
    Ｎ−オクチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはモ
    ルホリノであり、且つＺが水素、COOH、CH2COOH、５−1
    H−テトラゾリル、CH2OH、またはCONR9R10（式中、R9お
    よびR10は、夫々独立に水素、メチル、エチルまたはプ
    ロピルである）である、請求項３記載の式１のペプチ
    ド、またはその治療上許容し得る塩。
  5. 【請求項５】Ｘが２−エチルブタノイルであり、R1が1,
    1−ジメチルエチルまたは１−エチルプロピルであり、R
    2が水素であり、R3、R4、R5、W1、W2及びW3が請求項４
    に定義されたとおりであり、且つＺが水素、COOHまたは
    CH2OHである、請求項４記載のペプチド、またはその治
    療上許容し得る塩。
  6. 【請求項６】(CH3)2CHCH2CO−Ile−Asp（ピロリジノ）
    −Asp−Leu−OH ２−ビフェニルカルボニル−Ile−Asp（モルホリノ）−
    Asp−Leu−OH ２−ビフェニルカルボニル−Ile−Asp（ピロリジノ）−
    Asp−Leu−OH d,1−２−（３−フェニル−１−オキソプロピル）シク
    ロヘキサンカルボニル−Ile−Asp（NEt2）−Asp−Leu−
    OH ２−ビフェニルカルボニル−Ile−Asp（ピロリジノ）−
    Asp−NHCH［CH2CH(CH3)2］−５−1H−テトラゾール ［１α,2α,3β,6β−3,6−ジメチル−２−（フェニル
    エトキシカルボニル）−シクロヘキサンカルボニル］−
    Ile−Asp（ピロリジノ）−Asp−Leu−OH (CH3)2CHCH2CH2CO−Ile−Asp（ピロリジノ）−Asp−Leu
    −OH (CH3)2CHCH2CH2CO−Ile−Asp（メチルヘプチルオキシ）
    Asp−Leu−OH (C2H5)2CHCO−Tbg−Asp［Ｎ−Me−Ｎ−octyl）−Asp（c
    yBu）−Leu−OH (C2H5)2CHCO−Tbg−Asp（ピロリジノ）−Asp（diEt）−
    Leu−OH (C2H5)2CHCO−Tbg−Asp（１−メチルヘプチルオキシ）
    −Asp（cyPn）−Leu−OH (C2H5)2CHCO−Thr（OBz）−Asp（ピロリジノ）−Asp−L
    eu−OH (C2H5)2CHCO−Tbg−Asp（ピロリジノ）−Asp（cyPn）−
    （Ｌ−ロイシノール） (C2H5)2CHCO−Tbg−Asp（１−メチルヘプチルオキシ）
    −Asp−（cyBu）−Leu−OH (C2H5)2CHCO−Tbg−Asp（ピロリジノ）−Asp−NHCH（シ
    クロヘキシルメチル）CH2OH (C2H5)2CHCO−Tbg−Asp（ピロリジノ）−Asp−（Ｌ−イ
    ソロイシノール） (C2H5)2CHCO−Thr−（OMe）−Asp（ピロリジノ）−Asp
    −NHCH2CH2C(CH3)3 (C2H5)2CHCO−Cpg−Asp（ピロリジノ）−Asp−NHCH2CH2
    C(CH3)3 (C2H5)2CHCO−Tbg−Asp（ピロリジノ）−Asp−NHCH2CH2
    C(CH)3 (C2H5)2CHCO−Phg−Asp（ピロリジノ）−Asp−NHCH2CH2
    C(CH3)3 (C2H5)2CHCO−NHCH（２−チエニルメチル）CO−Asp（ピ
    ロリジノ）−Asp−NHCH2CH2C(CH3)3 (C2H5)2CHCO−Tbg−Asp（ピロリジノ）−Asp−（Bu）−
    Leu−OH (C2H5)2CHCO−Tbg−Asp（ピロリジノ）−Asp−（diMe）
    −NHCH2CH2C(CH3)3 (C2H5)2CHCO−Tbg−Asp（ピロリジノ）−AspΨ［CSNH］
    Leu−OH ［（Ｓ）−(CH3)2CHCH(OH)CO］−Tbg−Asp（ピロリジ
    ノ）−Asp−Leu−OH (C2H5)2CHCO−Tbg−Asp（ピロリジノ）−Asp（ジメチ
    ル）−Leu−OH ［d,1−Ph(CH2)4CH［CH(CH3)2CO］−Ile−Asp（ピロリ
    ジノ）−Asp−Leu−OH ［トランス−PhCH2CH2CH＝CH−CH［CH(CH3)2CO］−Ile
    −Asp（ピロリジノ）−Asp−Leu−OH （2,6−ジメチルシクロヘキシル）−カルボニル−Ile−
    Asp（ピロリジノ）−Asp−Leu−OH 及び （2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル）カルボニ
    ル−Ile−Asp（ピロリジノ）−Asp−Leu−OH の群から選ばれる、請求項１記載のペプチド。
  7. 【請求項７】請求項１記載のペプチド、またはその治療
    上許容し得る塩、及び製薬的もしくは獣医学的に許容し
    得る担体を含むことを特徴とするヘルペスウイルス感染
    を治療するための医薬組成物。
  8. 【請求項８】請求項１記載のペプチド、またはその治療
    上許容し得る塩及び生理学的に許容し得る担体を含むこ
    とを特徴とする、局所適用に適した化粧品組成物。
  9. 【請求項９】（ａ）ペプチドの配列の順序に、ペプチド
    のアミノ酸もしくは誘導アミノ酸残基、またはフラグメ
    ントの段階カップリングであって、 ｉ）残基またはフラグメントの反応性側鎖基が好適な保
    護基で保護されて、保護基が段階カップリングの完結後
    に最終的に除去されるまで、その部位で起こる反応を防
    止し、 ii）カップリング反応体のα−アミノ基がα−アミノ保
    護基により保護され、その間に反応体の遊離カルボニル
    基が第二反応体の遊離α−アミノ基とカップリングし、
    （α−アミノ保護基は選択的に除去できてその後のカッ
    プリング工程をそのα−アミノ基で行なうことを可能に
    する保護基である）、ついで iii）アミノ酸残基またはペプチドフラグメントのアミ
    ノ酸残基のＣ末端カルボキシル（これは保護ペプチドの
    Ｃ末端官能基となるべきである）が、存在する場合に
    は、ペプチドに所望されるアミノ酸配列が組立てられた
    後までに、その部位で起こる化学反応を防止する好適な
    保護基を保護される、 上記の段階カップリング、及び （ｂ）カップリングの完結時に、保護基を除き、必要に
    より、通常の形質転換を行なって請求項１記載のペプチ
    ドを得、ついで所望により、ペプチドを治療的に許容し
    得る塩に変換することを含むことを特徴とする、請求項
    １記載のペプチド、またはその治療的に許容し得る塩の
    調製方法。
JP2179375A 1989-07-07 1990-07-06 置換アスパラギン酸側鎖を有する抗ヘルペステトラペプチド誘導体 Expired - Lifetime JP2879799B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA000605061A CA1340681C (en) 1989-07-07 1989-07-07 Antiherpes tetrapeptides having a substituted aspartic acid side chain
CA605061 1989-07-07
CA2019006 1990-06-14
CA 2019006 CA2019006C (en) 1990-06-14 1990-06-14 Antiherpes tetrapeptide derivatives having a cycloalkyl substituted aspartic acid side chain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH03215495A JPH03215495A (ja) 1991-09-20
JP2879799B2 true JP2879799B2 (ja) 1999-04-05

Family

ID=25672868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2179375A Expired - Lifetime JP2879799B2 (ja) 1989-07-07 1990-07-06 置換アスパラギン酸側鎖を有する抗ヘルペステトラペプチド誘導体

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0411333B1 (ja)
JP (1) JP2879799B2 (ja)
AT (1) ATE123294T1 (ja)
AU (1) AU643403B2 (ja)
DE (1) DE69019786T2 (ja)
IL (1) IL94982A (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1340682C (en) * 1989-07-07 1999-07-27 Pierre Lavallee Antiviral peptides having a 2-oxoalkyl amino acid side chain
AU643636B2 (en) * 1989-07-07 1993-11-18 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research Inc. Antiherpes pentapeptide derivatives having a substituted aspartic acid side chain
EP0560267B1 (en) * 1992-03-12 1998-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Isosteric antiherpes peptide derivatives
US5846941A (en) * 1992-03-12 1998-12-08 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Isosteric antiherpes peptide derivatives II

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4795740A (en) * 1986-05-20 1989-01-03 Cohen Eric A Antiviral peptides and means for treating herpes infections
EP0292255A3 (en) * 1987-05-22 1990-08-22 Merck & Co. Inc. Inhibitor of ribonucleotide reductase
CA1327869C (en) * 1989-02-17 1994-03-15 Yvan Guindon Ribonucleotide reductase inhibitors
CA1340682C (en) * 1989-07-07 1999-07-27 Pierre Lavallee Antiviral peptides having a 2-oxoalkyl amino acid side chain
AU643636B2 (en) * 1989-07-07 1993-11-18 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research Inc. Antiherpes pentapeptide derivatives having a substituted aspartic acid side chain

Also Published As

Publication number Publication date
EP0411333A1 (en) 1991-02-06
JPH03215495A (ja) 1991-09-20
ATE123294T1 (de) 1995-06-15
EP0411333B1 (en) 1995-05-31
DE69019786D1 (de) 1995-07-06
DE69019786T2 (de) 1995-11-16
IL94982A (en) 1995-11-27
AU643403B2 (en) 1993-11-11
AU5877690A (en) 1991-01-10
IL94982A0 (en) 1991-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1012180B1 (en) Hepatitis c inhibitor peptide analogues
CA2336597C (en) Hepatitis c inhibitor peptides
CA2418204A1 (en) Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
US5484771A (en) Antiherpes peptide derivatives having a 1,4-dioxo-C, N-terminus
US6313095B1 (en) Antiherpes tetrapeptide derivatives having a substituted aspartic acid side chain
JP2877909B2 (ja) 置換アスパラギン酸側鎖を有する抗ヘルペスペンタペプチド誘導体
JP2879799B2 (ja) 置換アスパラギン酸側鎖を有する抗ヘルペステトラペプチド誘導体
EP0411332B1 (en) Antiviral peptides having a 2-oxoalkyl amino acid side chain
JPH04275229A (ja) ヘルペス感染治療用医薬組成物
US5502036A (en) Antiherpes pentapeptide derivatives having a substituted aspartic acid side chain
JP2877908B2 (ja) 抗ヘルペスペンタペプチド類
US5149778A (en) Cyclic peptides for treating herpes infections
US5648337A (en) Antiherpes pentapeptides
US5258493A (en) Cyclic peptides for treating herpes infections
CA2019005C (en) Antiherpes pentapeptide derivatives having a cycloalkyl substituted aspartic acid side chain
CA2019006C (en) Antiherpes tetrapeptide derivatives having a cycloalkyl substituted aspartic acid side chain
NZ234373A (en) Acylated n-terminal tetrapeptides having an esterified or amidified aspartic acid residue and optionally substituted at the c-terminal by 5-1h-tetrazolyl; use in treatment of herpes virus infections
JPS62289597A (ja) 抗ウイルス性ペプチド及びヘルペス感染治療法