JPH0625008A - リピッドａ単糖類縁体含有リポソーム製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】リピッドＡ単糖類縁体１モルに対してリン脂質
０．５〜８モルからなるリピッドＡ単糖類縁体含有リポ
ソーム製剤 【効果】本発明は、免疫賦活剤、抗腫瘍剤等の医薬品と
して有用なリピッドＡ様活性を有する難溶性のリピッド
Ａ単糖類縁体をリン脂質により可溶化する。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は、免疫賦活剤、抗腫瘍剤
等の医薬品として有用なリピッドＡ様活性を有するリピ
ッドＡ単糖類縁体を活性成分として含有するリポソーム
製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】リポソームは、水溶液を内包したリン脂
質二分子膜からなる閉鎖小胞であり、多重膜リポソーム
（ＭＬＶ）、一枚膜リポソーム（ＳＵＶ、ＬＵＶ）等と
に分類される。リポソームは、生体膜との親和性が良い
ことから、従来より内部の水相や膜成分の脂質に種々の
薬物を含有させ、吸収性改善、活性増大、毒性軽減、徐
放化、安定化、標的部位分布の改善等の製剤学的研究が
多く進められている。一方、リピッドＡとはグラム陰性
菌の細胞表層に存在する内毒素の活性中心にあたる糖脂
質のことであり、二糖アミンに脂肪酸残基とリン酸が結
合した下記の様な構造を有するものである〔日本細菌学
雑誌４０（１），５７（１９８５）およびＰｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８０，４６２４（１
９８３）〕。

【０００３】

【化１】 これらリピッドＡは発熱作用、出血作用、関節炎発症、
脳脊髄炎発症といった作用の他に、その宿主防禦機構で
ある免疫を賦活する作用（マクロファージ活性化作用、
Ｂ細胞幼若化作用、細胞性免疫賦活活性作用等）や抗腫
瘍作用（ＩＦＮ(インターフェロン)誘導作用、ＴＮＦ
（腫瘍壊死因子）誘導作用等）等、様々な作用を有する
ことが知られている。

【０００４】最近の研究によれば、上式に示された非還
元、還元の各サブユニット単独でもリピッドＡ様活性を
有することが判明しており、様々な類縁体が合成されて
いる。そして、本発明者らも、より強い活性を有するリ
ピッドＡ誘導体を得るべく様々の合成を試み、とりわけ
非環元サブユニット誘導体についてヒドロキシホスホリ
ル基〔＞Ｐ（Ｏ）ＯＨ〕を４位，６位に導入した４，６
−Ｏ−ヒドロキシホスホリルグルコサミン誘導体を始め
とする数多くの新規誘導体を合成した。その結果、これ
ら誘導体が天然リピッドＡと類似の強い活性を有するこ
とを見い出し、すでに多くの特許出願を行ってきた（例
えば、特開平３−１０６８９４号公報、ＰＣＴ／ＪＰ９
１／００４７５号等）。しかし、これらリピッドＡ類縁
体は上記のとおり医薬として優れた活性を有する一方、
水に難溶性又は不溶性であり、特に４，６−Ｏ−ヒドロ
キシホスホリルグルコサミン誘導体は極性の低さから水
には不溶性であり、その可溶化方法が強く望まれてい
た。

【０００５】一方、従来より通常に用いられていたリポ
ソームの利用法としてはリン脂質二分子膜内の内水相に
活性物質としての水溶性物質を入れ、それを担体として
利用するのが一般的であり、この場合、水溶性物質が内
水相に入り難い、あるいは多量には入ることができない
等の難点があった。また、脂溶性物質をリン脂質二分子
膜中に取り込ませ、それを担体として利用する試みも多
々なされてきているが、これもリン脂質自身の性質を損
なわない程度の量だけ取り込ませるのが一般的であっ
た。リピッドＡ単糖類縁体に関しては、従来試みられて
きた脂質組成で調製した場合、即ち、リピッドＡ単糖類
縁体１モルに対してリン脂質４０〜１０００モルを配合
した場合には、その生物活性の失活が著しく製剤化の点
で問題点を残し実用上の利用価値が乏しいものであっ
た。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は水に難
溶性であるリピッドＡ単糖類縁体、特に４，６−Ｏ−ヒ
ドロキシホスホリルグルコサミン誘導体を可溶化させる
こと及び調製過程で生じる生物活性の失活を防ぎ、医薬
品、特に静脈内投与可能な注射剤として実用に耐えうる
リピッドＡ単糖類縁体含有リポソーム製剤を提供するこ
とにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、以前より
水に難溶性、不溶性であるリピッドＡ単糖類縁体の水溶
液、特に注射剤を調製する目的で種々の可溶化剤を用い
てリピッドＡ単糖類縁体の可溶化方法について鋭意研究
を重ねてきた。その結果、本発明者らは、リピッドＡ単
糖類縁体がリン脂質と構造的に類似していることに着目
し、一般的にはリポソームを形成しないだろうと考えら
れていた配合比であるリン脂質０．５〜８モル、特に好
ましくは０．５〜５モルに対してリピッドＡ単糖類縁体
１モルにて調製した製剤が安定かつ高活性なリポソーム
を形成することを見いだし、本発明を完成した。即ち、
本発明はリピッドＡ単糖類縁体１モルに対してリン脂質
０．５〜８モル、好ましくは０．５〜５モルにて調製す
ることを特徴とするリピッドＡ単糖類縁体含有リポソー
ム製剤に関する。

【０００８】膜形成物質としてのリン脂質としては、フ
ォスファチジルコリン、フォスファチジルエタノールア
ミン、フォスファチジルセリン、フォスファチジルイノ
シトール、リゾフォスファチジルコリン、スフィンゴミ
エリン、卵黄レシチン、大豆レシチン等に代表されるリ
ン脂質の他、糖脂質、ジアルキル型合成界面活性剤等の
一種又は二種以上の混合物を使用し得る。これに膜安定
化剤としてはコレステロール、コレスタノール等のステ
ロール類を、荷電物質としてステアリルアミン、ジセチ
ルフォスフェート、フォスファチジン酸、ガングリオシ
ド等を、更に酸化防止剤としてα−トコフェロール等を
加えて膜成分物質を形成させても良い。このようなリポ
ソーム膜生成物質の成分の比率は何等限定されるべきも
のではないが、好ましくは脂質１重量部に対し、ステロ
ール類を０〜１重量部程度、荷電物質を０〜０．２重量
部程度加えるのが適している。上記の膜成分物質の使用
量は特に限定されず、通常水１重量部に対し、０．００
０１〜０．０５重量部、好ましくは０．００１〜０．０
０８重量部である。リポソームを調製する方法としては
特に制限がなく、薄膜振とう法、超音波法、逆相蒸発
法、界面活性剤除去法、水和法等、公知のいずれの方法
でも良く、更に調製されたリポソームは一枚膜でも多重
膜でも良い。

【０００９】本発明に用いられるリピッドＡ単糖類縁体
とは、前記のごときリピッドＡの非還元又は還元サブユ
ニットを基本骨格とする誘導体であれば、いかなる誘導
体であってもよく、例えば、特願平３−１１５７２３
号、特願平２−９５０２４号、特願平１−２４１８６６
号、あるいは特開平３−２６４５９４号公報、特開平３
−１０６８９４４号公報、特開平２−６２８８８号公
報、特開平２−６２８８９号公報、特開平２−２５４９
４号公報、特開平１−１４６８９２号公報、特開平１−
２１３２９０号公報、特開平１−１８０８９６号公報、
特開平１−１８０８９５号公報、特開昭６４−５２７９
３号公報、特開昭６３−４４５８８号公報、特開昭６３
−３３３９１号公報、特開昭６３−３０４９５号公報、
特開昭６２−１２９２９３号公報、特開昭６２−１２９
２９２号公報、特開昭６１−１９７５８２号公報、特開
昭６１−１７２８６７号公報、特開昭６１−１２６０９
４号公報、特開昭６１−１２６０９３号公報に記載され
るような化合物を挙げることができる。

【００１０】より具体的には、下記に例示する化合物等
を挙げることができるが、特にこれらに限定されるもの
ではない。なお、リポソーム形成能の点からすると、上
記のごときリピッドＡの非還元又は還元サブユニットを
基本骨格とする単糖類縁体であれば、いかなるリピッド
Ａであってもよいが、薬理作用の点からすると、それ自
体高い活性を有する下記化合物Ａ、あるいは下記化合物
Ｄ、Ｅ、Ｆ等の４，６−Ｏ−ヒドロキシホスホリルグル
コサミン誘導体等が望ましい。 ２−デオキシ−２−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラ
デカナミド｝−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−｛（３Ｒ
Ｓ）−９−ミリストイルオキシテトラデカノイル｝−Ｄ
−グルコピラノース（化合物Ａ） １，５−アンヒドロ−２−デオキシ−｛（３Ｒ）−３−
ヒドロキシテトラデカナミド−｝−４−Ｏ−ホスホノ−
３−Ｏ−｛（３ＲＳ）−３−ウンデシルヘプタデカノイ
ル｝−Ｄ−グルシトール（化合物Ｂ） ２−デオキシ−２−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラ
デカナミド｝−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−｛（３Ｒ
Ｓ）−３−ウンデシルヘプタデカノイル｝−Ｄ−グルシ
トール（化合物Ｃ） １，５−アンヒドロ−２−デオキシ−４，６−Ｏ−ヒド
ロキシホスホリル−２−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシテ
トラデカナミド｝−３−Ｏ−｛（２Ｒ）−２−テトラデ
カノイルオキシテトラデカノイル｝−Ｄ−グルシトール
（化合物Ｄ） １，５−アンヒドロ−２−デオキシ−３−Ｏ−｛（２Ｒ
Ｓ）−２−ドデシルヘキサデカノイル｝−４，６−Ｏ−
ヒドロキシホスホリル−２−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキ
シテトラデカナミド｝−Ｄ−グルシトール（化合物Ｅ） １，５−アンヒドロ−２−デオキシ−３−Ｏ−｛（２Ｒ
Ｓ）−２−ドデシルテトラデカノイル｝−４，６−Ｏ−
ヒドロキシホスホリル−２−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキ
シテトラデカナミド｝−Ｄ−グルシトール（化合物Ｆ）

【００１１】１，５−アンヒドロ−２−デオキシ−３−
Ｏ−｛（２ＲＳ）−２−ドデカノイルオキシヘキサデカ
ノイル｝−２−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシドデカナミ
ド｝−４，６−Ｏ−ヒドロキシホスホリル−Ｄ−グルシ
トール（化合物Ｇ） １，５−アンヒドロ−２−デオキシ−３−Ｏ−｛（２Ｒ
Ｓ）−２−ヘキサデカノイルオキシドデカノイル｝−２
−｛（３ＲＳ）−３−ヒドロキシヘキサデカナミド｝−
４，６−Ｏ−ヒドロキシホスホリル−Ｄ−グルシトール
（化合物Ｈ） １，５−アンヒドロ−２−デオキシ−３−Ｏ−｛（２Ｒ
Ｓ）−２−ドデシルオクタデカノイル｝−２−｛（３
Ｒ）−３−ヒドロキシドデカナミド｝−４，６−Ｏ−ヒ
ドロキシホスホリル−Ｄ−グルシトール（化合物Ｉ） １，５−アンヒドロ−３−Ｏ−｛（２ＲＳ）−２−デシ
ルオクタデカノイル｝−２−デオキシ−２−｛（３Ｒ
Ｓ）−３−ヒドロキシヘキサデカナミド｝−４，６−Ｏ
−ヒドロキシホスホリル−Ｄ−グルシトール（化合物
Ｊ） １，５−アンヒドロ−２−デオキシ−４，６−Ｏ−ヒド
ロキシホスホリル−２−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシテ
トラデカナミド｝−３−Ｏ−｛（３Ｒ）−３−テトラデ
カノイルオキシテトラデカノイル｝−Ｄ−グルシトール
（化合物Ｋ） １，５−アンヒドロ−２−デオキシ−４，６−Ｏ−ヒド
ロキシホスホリル−２−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシテ
トラデカナミド｝−３−Ｏ−｛（３ＲＳ）−３−ウンデ
シルヘプタデカノイル｝−Ｄ−グルシトール（化合物
Ｌ） １，５−アンヒドロ−２−デオキシ−４，６−Ｏ−ヒド
ロキシホスホリル−２−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシテ
トラデカナミド｝−３−Ｏ−｛（３ＲＳ）−３−テトラ
デシルオキシテトラデカノイル｝−Ｄ−グルシトール
（化合物Ｍ） ２−デオキシ−４，６−Ｏ−ヒドロキシホスホリル−２
−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカナミド｝−３
−Ｏ−｛（２ＲＳ）−テトラデカノイルオキシテトラデ
カノイル｝−Ｄ−グルコピラノース（化合物Ｎ） ２−デオキシ−３−Ｏ−｛（２ＲＳ）−２−ドデシルヘ
キサデカノイル｝−４，６−Ｏ−ヒドロキシホスホリル
−２−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカナミド｝
−Ｄ−グルコピラノース（化合物Ｏ） ２−デオキシ−４，６−Ｏ−ヒドロキシホスホリル−２
−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカナミド｝−３
−Ｏ−｛（３Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテトラ
デカノイル｝−Ｄ−グルコピラノース（化合物Ｐ） ２−デオキシ−４，６−Ｏ−ヒドロキシホスホリル−２
−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカナミド｝−３
−Ｏ−｛（３ＲＳ）−３−ウンデシルヘプタデカノイ
ル｝−Ｄ−グルコピラノース（化合物Ｑ）

【００１２】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるも
のではない。

【００１３】

【実施例１】精製卵黄レシチン（旭化成工業社製）(300
mg)をクロロホルム(30ml)に溶解し、12.8mM溶液とす
る。化合物Ａ(10mg)をクロロホルム：メタノール（２：
１）混合溶媒(10ml)に溶解し、1.126mM溶液とする。レ
シチン溶液(88μl)と化合物Ａ溶液(1.0ml)を混合して、
レシチン：化合物Ａ＝１：１（モル比）溶液とする。混
合溶液をエバポレイターにて蒸発乾固し、一昼夜真空乾
燥した。フラスコ内にできた脂質膜を150mM食塩水(5.0m
l)で水和した後、１５分間超音波処理、１０分間遠心分
離(3000回転)の処置を加える。上清のみを分離して、レ
シチン：化合物Ａ＝１：１である一重膜リポソームを得
た。

【００１４】

【実施例２】レシチン溶液(176μl)を使用する点を除
き、実施例１と同様の操作を行い、レシチン：化合物Ａ
＝２：１である一重膜リポソーム分散液を得た。

【００１５】

【実施例３】レシチン溶液(264μl)を使用する点を除
き、実施例１と同様の操作を行い、レシチン：化合物Ａ
＝３：１である一重膜リポソーム分散液を得た。

【００１６】

【実施例４】化合物Ｄ(10mg)を使用する点を除き、実施
例１と同様の操作を行い、レシチン：化合物Ｄ＝１：１
である一重膜リポソーム分散液を得た。

【００１７】

【実施例５】化合物Ｅ(10mg)を使用する点を除き、実施
例１と同様の操作を行い、レシチン：化合物Ｅ＝１：１
である一重膜リポソーム分散液を得た。

【００１８】

【実施例６】レシチン溶液(176μl)を使用する点を除
き、実施例５と同様の操作を行い、レシチン：化合物Ｅ
＝２：１である一重膜リポソーム分散液を得た。

【００１９】

【実施例７】化合物Ｆ(10mg)を使用する点を除き、実施
例１と同様の操作を行い、レシチン：化合物Ｆ＝１：１
である一重膜リポソーム分散液を得た。

【００２０】

【実施例８】レシチン溶液(44μl)を使用する点を除
き、実施例７と同様の操作を行い、レシチン：化合物Ｆ
＝０．５：１である一重膜リポソーム分散液を得た。

【００２１】

【実施例９】レシチン溶液(176μl)を使用する点を除
き、実施例７と同様の操作を行い、レシチン：化合物Ｆ
＝２：１である一重膜リポソーム分散液を得た。

【００２２】

【実施例１０】レシチン溶液(440μl)を使用する点を除
き、実施例７と同様の操作を行い、レシチン：化合物Ｆ
＝５：１である一重膜リポソーム分散液を得た。

【００２３】

【実施例１１】精製卵黄レシチン（旭化成工業社製）(3
00mg)をクロロホルム(30ml)に溶解し、12.8mM溶液とす
る。化合物Ｄ(10mg)をクロロホルム：メタノール（２：
１）混合溶媒(10ml)に溶解し、1.126mM溶液とする。レ
シチン溶液(88μl)と化合物Ｄ溶液(1.0ml)を混合して、
レシチン：化合物Ｄ＝１：１（モル比）溶液とする。混
合溶液をエバポレイターにて蒸発乾固し、一昼夜真空乾
燥した。フラスコ内にできた脂質膜を150mM食塩水(5.0m
l)で水和した後、0.2μmフィルターにて押し出し濾過
（エクストゥルージョン）し、レシチン：化合物Ｄ＝
１：１である多重膜リポソーム分散液を得た。

【００２４】

【実施例１２】レシチン溶液(176μl)を使用する点を除
き、実施例１１と同様の操作を行い、レシチン：化合物
Ｄ＝２：１である多重膜リポソーム分散液を得た。

【００２５】

【実施例１３】化合物Ｅ(10mg)を使用する点を除き、実
施例１１と同様の操作を行い、レシチン：化合物Ｅ＝
１：１である多重膜リポソーム分散液を得た。

【００２６】

【実施例１４】レシチン溶液(176μl)を使用する点を除
き、実施例１３と同様の操作を行い、レシチン：化合物
Ｅ＝２：１である多重膜リポソーム分散液を得た。

【００２７】

【実施例１５】化合物Ｆ(10mg)を使用する点を除き、実
施例１１と同様の操作を行い、レシチン：化合物Ｆ＝
１：１である多重膜リポソーム分散液を得た。

【００２８】

【実施例１６】レシチン溶液(176μl)を使用する点を除
き、実施例１５と同様の操作を行い、レシチン：化合物
Ｆ＝２：１である多重膜リポソーム分散液を得た。

【００２９】

【実施例１７】レシチン溶液(440μl)を使用する点を除
き、実施例１５と同様の操作を行い、レシチン：化合物
Ｆ＝５：１である多重膜リポソーム分散液を得た。

【００３０】

【実施例１８】レシチン溶液(704μl)を使用する点を除
き、実施例１５と同様の操作を行い、レシチン：化合物
Ｆ＝８：１である多重膜リポソーム分散液を得た。

【００３１】（参考例１）レシチン溶液(880μl)を使用
する点を除き、実施例１５と同様の操作を行い、レシチ
ン：化合物Ａ＝１０：１である多重膜リポソーム分散液
を得た。

【００３２】（参考例２）レシチン溶液(880μl)を使用
する点を除き、実施例１１と同様の操作を行い、レシチ
ン：化合物Ｄ＝１０：１である多重膜リポソーム分散液
を得た。

【００３３】（参考例３）レシチン溶液(880μl)を使用
する点を除き、実施例５と同様の操作を行い、レシチ
ン：化合物Ｅ＝１０：１である一重膜リポソーム分散液
を得た。

【００３４】（参考例４）レシチン溶液(880μl)を使用
する点を除き、実施例７と同様の操作を行い、レシチ
ン：化合物Ｆ＝１０：１である一重膜リポソーム分散液
を得た。

【００３５】実験例１ ＴＮＦ産生活性 ＴＮＦの産生活性は以下の実験系を用いて求めた。ＩＣ
Ｒマウス（雌性,６〜７週齢）に第一刺激剤としてコリ
ネバクテリウムパルバム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍ ｐａｒｖｕｍ）５%懸濁液（0.2ml生理食塩水）を
静脈内投与した。投与９日後に第二刺激剤として本発明
リポソーム水溶液(200μl)（化合物含量10μg）／マウ
スを静脈内投与し、９０分後に眼窩静脈叢より血液を0.
5〜1ml採取した。血液を室温で５〜６時間放置した後、
7200×g，５分間遠心分離することにより血清を採取し
た。血清は５６℃,３０分間インキュベーションし非働
化した後実験に用いた。血清中のＴＮＦ量はＬ９２９細
胞に対する細胞障害性を指標として測定した。Ｌ９２９
細胞は、10%牛胎児血清（ＦＢＳ）および２μg/mlアク
チノマイシンＤを含むＲＰＭＩ１６４０培地に、６×１
０⁴個/well（0.1ml）の濃度に調整し、９６穴プレート
に播いた。１０%ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で
血清を段階的に希釈し、０．１ｍｌずつ細胞に添加し
た。３７℃で４８時間培養後、メタノールで生細胞を固
定した。０．２%クリスタルバイオレットで細胞を染色
した後１%ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）で細胞を
溶解し、５５０nmの吸光度を測定した。細胞障害割合
（%）を下式により求め、５０%細胞障害性を示した血清
の希釈率の逆数を、血清中のＴＮＦ量(U/ml)とした。

【式１】

【００３６】本発明化合物は次表に示されるような活性
を示した。

【表１】 結果 上記試験結果から明かなように、レシチンとリピッドＡ
単糖類縁体の配合比を０．５：１乃至８：１に特定した
場合、それ以外の配合比のものに比べ卓越した生物活性
を有するリポソーム製剤が得られる。

【００３７】実験例２ 濁度試験 得られた製剤の安定性の評価は以下の実験で求めた。実
施例３で得られた製剤を用い、室温におけるリポソーム
分散液の濁度変化をＤＵ₇₀スペクトロフォトメーター
（ベックマン社製；ＯＤ６６０ｎｍ）を用い経時的に測
定した。

【表２】

【００３８】結果 上記試験結果から明かなように、本発明の製剤は３ヶ月
経過後も濁度の変化は殆ど認められず、安定したリポソ
ーム製剤が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 日比 徹 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業 株式会社医薬研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】リピッドＡ単糖類縁体１モルに対してリン
   脂質０．５〜８モルからなるリピッドＡ単糖類縁体含有
   リポソーム製剤
2. 【請求項２】リピッドＡ単糖類縁体１モルに対してリン
   脂質０．５〜５モルからなる請求項１記載のリピッドＡ
   単糖類縁体含有リポソーム製剤
3. 【請求項３】リピッドＡ単糖類縁体が４，６−Ｏ−ヒド
   ロキシホスホリルグルコサミン誘導体である請求項１又
   は２記載のリピッドＡ単糖類縁体含有リポソーム製剤
4. 【請求項４】４，６−Ｏ−ヒドロキシホスホリルグルコ
   サミン誘導体が１，５−アンヒドロ−２−デオキシ−
   ４，６−Ｏ−ヒドロキシホスホリル−２−｛（３Ｒ）−
   ３−ヒドロキシテトラデカナミド｝−３−Ｏ−｛（２
   Ｒ）−２−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル｝
   −Ｄ−グルシトール又は１，５−アンヒドロ−２−デオ
   キシ−３−Ｏ−｛（２ＲＳ）−２−ドデシルヘキサデカ
   ノイル｝−４，６−Ｏ−ヒドロキシホスホリル−２−
   ｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカナミド｝−Ｄ−
   グルシトール又は１，５−アンヒドロ−２−デオキシ−
   ３−Ｏ−｛（２ＲＳ）−２−ドデシルテトラデカノイ
   ル｝−４，６−Ｏ−ヒドロキシホスホリル−２−｛（３
   Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカナミド｝−Ｄ−グルシ
   トールである請求項３のリピッドＡ単糖類縁体含有リポ
   ソーム製剤 【０００１】