JPH06220135A - アリルエーテル化合物系共重合体及びそれを含有してなる血液分離剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 で示されるモノマー（ａ）から誘導される単位２０〜９
８モル％、α−オレフィンおよび／またはアルキルビニ
ールエーテル（ｂ）から誘導される単位２〜５０モル
％、及び上記（ａ）、（ｂ）以外の共重合可能なエチレ
ン性不飽和結合を有するモノマー（ｃ）から誘導される
単位０〜３０モル％を含有してなる数平均分子量５００
〜１０，０００のアリルエーテル化合物系共重合体及び
それを主成分として含有してなる血液分離剤。 【効果】 本発明の共重合体は、血液分離剤として使用
した場合、物理的、化学的変化を生じることがなく、分
離操作中の測定対象成分の経時変化が小さく、実用上極
めて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、アリルエーテル化合物
系共重合体及びそれを用いた血液分離剤に関するもので
ある。より詳しくは、新規なアリルエーテル化合物系共
重合体、および血液中に共存する血清成分と血餅成分あ
るいは、血漿成分と血球成分をその比重差を利用して分
離する際に、両成分の中間的な比重を付与することによ
り、両成分の間に隔壁を形成せしめ、これら両成分の分
離操作を容易にする目的に利用し得る血液分離剤に関す
るものである。 【０００２】 【従来の技術】従来よりかかる分離操作に用いられる分
離剤として種々の化合物が知られている。例えば、シリ
コーン油（特開昭５４−２１２０号公報等）、アクリル
系重合油（特開昭５４−６３７９７号公報等）、塩素化
ポリブテン油（特開昭５７−９７１８号公報等）、α−
オレフィン／マレイン酸ジエステル共重合体（特開昭６
２−１９９６４４号公報等）あるいは、シクロペンタジ
エンオリゴマー（特開平１−２９５１６３公報等）など
を主成分とし、これらに比重や粘度の調整あるいは形状
の保持のためのチクソトロピー化剤としてシリカや粘土
等の無機物微粒子を添加したものが知られている。 【０００３】一方、最近では臨床の現場において薬物療
法が盛んに行われており、このため薬物の血中濃度を正
確に、しかも迅速に測定する必要性が高くなっている
が、上記の如き血液分離剤は簡便かつ迅速に血液分離処
理ができることから、使用されることが多くなりつつあ
る。 【０００４】 【発明が解決しようとしている課題】しかしながら、こ
れらの油を主体とした血液分離剤は、チクソトロピー化
剤との親和性が不十分であることから、加熱処理や長期
保存あるいは遠心分離操作などの条件下で相分離が生じ
ゲルの物性変化による隔壁機能の低下や油分の分離によ
る分離成分への汚染などを起こしやすく、また、耐熱性
が不十分なため、調整、充填、滅菌工程での分解物の発
生と、これによる分離成分への汚染を起こしやすいとい
った問題がある。また、比重や粘度を調整するために相
溶性のある油を混合した場合には、チクソトロピー化剤
との親和性の相異から、血液分離剤の性状に経時変化が
おこったり、熱安定性が悪いという欠点があり、また、
比重が低い油を混合した場合には、分離成分への汚染が
おきやすいという欠点を有している。また、分離剤が低
分子の揮発性成分を含む場合には、真空採血管内壁を撥
水化し、血液の凝固が遅くなる等の問題を生じる。 【０００５】さらに、従来の血液分離剤を用いた場合、
例えば病院薬学ｖｏｌ．１２、Ｎｏ．６、４０１（１９
８６）、九州薬学会報第４０号、３９（１９８６）等に
既に報告されているように、使用する血液分離剤の影響
により血清中に含有されていた薬物成分が経時的に減少
するという問題点がある。これは、血液の分離操作中に
使用する血液分離剤の影響により測定しようとする薬物
成分が血液分離剤に吸収されてその血中濃度が経時的に
減少するためである。上述のシクロペンタジエンオリゴ
マーは薬物吸着の点では優れているが、真空採血管に使
用するためには、揮発性成分を多く含むという欠点を有
する。 【０００６】従って、ある種の薬物の血中濃度を測定す
る目的に従来の血液分離剤を用いることは不適当であ
り、これらの点を改善した血液分離剤の開発が強く望ま
れていた。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明の目的は、これら
の欠点のない実用的に優れた血液分離剤に適した重合体
及びそれを用いた血液分離剤を提供することにある。本
発明者らは、かかる目的を達成するために鋭意検討を重
ねた結果、特定のアリルエーテル化合物とα−オレフィ
ンおよび／またはアルキルビニールエーテルを必須成分
とする共重合体が、実用的に極めて優れた血液分離剤と
なることを見いだして本発明に到達した。すなわち本発
明の要旨は、下記一般式（Ｉ） 【０００８】 【化２】 【０００９】で示されるモノマー（ａ）から誘導される
単位２０〜９８モル％、炭素数６〜２０のα−オレフィ
ンおよび／またはアルキル基の炭素数が２〜２０のアル
キルビニールエーテル（ｂ）から誘導される単位２〜５
０モル％、及び上記（ａ）、（ｂ）以外の共重合可能な
エチレン性不飽和結合を有するモノマー（ｃ）から誘導
される単位０〜３０モル％を含有してなる数平均分子量
５００〜１０，０００のアリルエーテル化合物系共重合
体及び該共重合体を主成分として含有してなる血液分離
剤に存する。 【００１０】以下、本発明について詳細に説明する。本
発明におけるモノマー（ａ）は、前記一般式（Ｉ）で表
される。モノマー（ａ）は、下記構造式 【００１１】 【化３】 【００１２】で示されるジメタノオクタヒドロナフタレ
ンにアリルアルコールを酸触媒を用いて付加することに
より製造することができる。本発明におけるモノマー
（ｂ）は、 炭素数６〜２０のα−オレフィンおよび／
またはアルキル基の炭素数が２〜２０のアルキルビニー
ルエーテルである。α−オレフィンとしては、炭素−炭
素二重結合を末端に有する直鎖もしくは低分岐度を有す
る炭化水素であり、具体的には、エチレンを低重合させ
て得られるものが好適に用いられ、これらは反応生成物
から蒸留等の手段により所定の炭素数を有する物として
用いられる。なお、本発明では、炭素数６〜２０のα−
オレフィンを単独で、もしくは、これらの混合物として
使用してもよい。α−オレフィンの炭素数が２０をこえ
ると、得られる共重合体が室温で固体となるので好まし
くなく、また６より小さいと共重合体の合成時に加圧下
で反応を行う等の煩雑な操作を必要とするので好ましく
ない。 【００１３】アルキルビニールエーテルとしては、炭素
数２〜２０の直鎖もしくは分岐度を有するアルキル基の
ビニールエーテルであり、具体的には、エチルビニール
エーテル、プロピルビニールエーテル、イソプロピルビ
ニールエーテル、ブチルビニールエーテル、イソブチル
ビニールエーテル、ｓｅｃ−ブチルビニールエーテル、
シクロヘキシルビニールエーテル、ヘキシルビニールエ
ーテル、２−エチルヘキシルビニールエーテル、オクチ
ルビニールエーテル、ラウリルビニールエーテル、ミリ
スチルビニールエーテル、パルミチルビニールエーテ
ル、ステアリルビニールエーテルが好適に用いられる。
なお、本発明では、炭素数２〜２０のアルキルビニール
エーテルを単独で、もしくは、これらの混合物として使
用してもよい。アルキルビニールエーテルのアルキル基
の炭素数が２０をこえると、得られる共重合体が室温で
固体となるので好ましくなく、また２より小さいと共重
合体の合成時に加圧下で反応を行う等の煩雑な操作を必
要とするので好ましくない。アルキルビニールエーテル
のアルキル基の炭素数は好ましくは６〜１８である。 【００１４】本発明の共重合体は、モノマー（ａ）から
誘導される単位を２０〜８０モル％及びモノマー（ｂ）
から誘導される単位を２〜５０モル％含有する。なかで
も、モノマー（ａ）から誘導される単位及びモノマー
（ｂ）から誘導される単位をそれぞれ３０〜９０モル％
及び５〜４０モル％含有するのが好ましい。本発明の共
重合体は、この範囲内で、比重の大きいモノマー（ａ）
と比重の小さいモノマー（ｂ）の共重合モル比及び各モ
ノマーの炭素数を調整することによって、幅広い範囲で
比重を調整できる。従って、本発明の共重合体を血液分
離剤として使用するためには、所望の比重となるように
共重合モル比及びモノマーの炭素数を調整すればよい。 【００１５】また、本発明の共重合体は、上記（ａ）及
び（ｂ）のモノマーから誘導される単位以外に、これら
と共重合可能なエチレン性不飽和結合を有するモノマー
（ｃ）から誘導される単位を、共重合体中０〜３０モル
％、好ましくは０〜２０モル％含有することも可能であ
る。モノマー（ｃ）としては、上記（ａ）及び（ｂ）の
モノマー以外のエチレン性不飽和結合を有する化合物で
あれば特に限定されないが、エチレン性不飽和結合を１
個有する化合物の例としては、１，２−エポキシデセン
−９、炭素数２〜２０程度のアルキル基を有するアルキ
ルアリルエーテル、ノルボルネンなどが挙げられる。モ
ノマー（ｃ）としては、特にエステル基、アミド基等の
極性の高い基を有さないモノマーが好ましい。 【００１６】本発明の共重合体は、上記モノマー
（ａ）、（ｂ）及び必要に応じモノマー（ｃ）を所望の
重合比で共重合反応することにより得られる。重合方法
としては、種々の方法が適用できるが、好ましくはラジ
カル重合が用いられる。具体的には例えば、反応器にモ
ノマー（ａ），（ｂ）及び必要に応じモノマー（ｃ）を
一括で仕込み、ラジカル重合開始剤を連続的にあるいは
分割して添加し、ラジカル重合する方法が挙げられる。
重合反応は、通常６０〜２００℃程度、好ましくは８０
〜１９０℃で行なわれる。また、ラジカル重合開始剤と
しては、例えば、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、ｔ−ブ
チルペルオキシオクトエート、ｔ−ブチルペルオキシイ
ソプロピルカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシベンゾ
エート、ジクミルペルオキシド等の過酸化物が挙げられ
る。得られる共重合体の数平均分子量は、通常、５００
〜１０，０００程度である。また、粘度は１，０００〜
１，５００，０００ｃＰ程度である。 【００１７】重合は、溶液重合法あるいは無溶媒（バル
ク）重合法が好ましいが、これに限定されるものではな
い。溶液重合法における溶媒としては、キシレン、ジイ
ソプロピルベンゼン、メシチレン、トルエン、ベンゼン
等が挙げられる。目的の共重合体は重合反応終了後、反
応混合物から溶媒を蒸留法により分離することによって
容易に得られる。一方、生産性を高めるためには、無溶
媒での共重合法が有利である。なお、分子量を調整する
ためには、ラジカル連鎖移動剤あるいは連鎖移動溶媒を
併用するか、重合温度を調整することにより容易に行う
ことができる。 【００１８】本発明の共重合体は、共重合反応後、これ
をさらに水素添加してもよい。水素添加することによ
り、共重合体の色相が良くなりまた、共重合体の化学的
安定性が増す傾向にある。本発明の共重合体は、血液中
の成分の分離に使用される血液分離剤として特に有用で
ある。この場合、分離されるべき血液成分の比重、ある
いは分離操作の点から、共重合体としては温度２５℃に
おける比重が、１．００〜１．０８、好ましくは１．０
２８〜１．０６０、また粘度が１，０００〜１，５０
０，０００ｃＰ、好ましくは、１０，０００〜４００，
０００ｃＰの範囲であるものが好適に使用される。粘度
が低すぎる場合は、得られる分離剤の保存安定性が劣
り、分離剤が高温で重力等による移動を生じやすく、形
状保持が困難となり好ましくない。一方、粘度が高すぎ
ると、高粘性のためハンドリングや採血管への分注操作
が容易でない欠点が生じる。また、浮上性確保が不十分
であり、分離性能も劣ることとなる。 【００１９】本発明の共重合体は、そのままで血液分離
剤として使用することも可能であるが、これを主成分と
し、必要に応じて比重叉は粘度を調整する目的であるい
は血液分離剤としての形状を保持する目的で種々の添加
剤を配合することができる。この様な配合剤として、シ
リカ、ベントナイト、酸化チタン、アルミナ、タルク等
の無機質微粉末あるいは、ポリスチレン粉末、ポリウレ
タン粉末等のポリマー微粉末が挙げられ、その配合割合
は共重合体１００重量部に対して、通常０〜２０重量部
の範囲である。 【００２０】また、本発明の血液分離剤は、遠心分離操
作の前後において安定した非流動状態に保つため、通
常、ゲル化剤を含むのが好ましい。ゲル化剤としては、
例えば、グルタミン酸アミド、硬化ヒマシ油、ジベンジ
リデンソルビトール等の有機ゲル化剤、疎水性シリカ、
スメクタイト粘土の脂肪族アミン誘導体等の無機ゲル化
剤が挙げられる。これらのゲル化剤の配合割合として
は、重合体１００重量部に対して通常０．１〜２０重量
部の範囲である。ゲル化剤の添加量が少なすぎる場合
は、血液分離操作の際、分離剤の強度が不十分なために
隔壁の流動が生じることにより、分離剤として十分に機
能しないことがある。また、分離剤の形状保持が不十分
となり保存安定性が不十分となる傾向がある。一方、ゲ
ル化剤が多すぎる場合は、逆に流動性が不十分となるた
めに、遠心分離操作時の分離剤の浮上性確保の困難性
や、分離剤の流動性不足が生じ、分離機能の劣化が生じ
る。 【００２１】本発明の血液分離剤は、血清成分と血餅成
分あるいは、血漿成分と血球成分の中間の比重を有する
ことが必要であり、従って２５℃に於ける比重は、１．
０２８〜１．０６０の範囲であるのが好ましい。例えば
血液分離剤を底部に収容した血液分離管の場合、血餅成
分あるいは血球成分と血液分離剤の比重差が大きいほど
遠心分離の際の分離剤の浮上性が大きく好ましい。しか
し比重が１．０２８より小さいと、遠心分離後に、血清
あるいは血漿成分中に比重の小さい分離剤の一部が分離
することもあり好ましくない。 【００２２】本発明の共重合体を含有してなる本発明の
血液分離剤は、淡黄色、透明、無臭であって、特に血液
に対して不活性である。即ち、血液の吸着、溶出等の現
象を生じさせる恐れがなく、揮発分を含まず、経時的に
安定である。また、極性が低いため、血清中に含有され
る薬物に対する吸着、溶解性が低く、薬物の測定値に悪
影響を与えず、より正確な検査値が得られる。本発明の
血液分離剤を使用するには、真空タイプあるいは、非真
空タイプの採血管の底部に予め収容して使用するのが一
般的である。 【００２３】以上、本発明の共重合体を血液分離剤に用
いる場合について説明したが、本発明の共重合体はその
まま単独で叉は各種物質との混合物としてその他各種用
途に使用できる。 【００２４】 【実施例】次に本発明を実施例により更に詳細に説明す
るが、本発明は、その要旨を越えない限り、以下の実施
例によって限定されるものではない。 合成例１（アリルエーテル化合物の製造） ２リットルのフラスコに、ジメタノオクタヒドロナフタ
レン４８０ｇとアリルアルコール５８０ｇを仕込み混合
した。その混合物に三フッ化ほう素エーテラート（ＢＦ
₃・Ｅｔ₂Ｏ）５０ｇを徐々に加えた。次いで、その混合
物を加熱し還流下（約１００℃）で２時間反応させた。
その後、反応液を冷却し、トルエンを３００ｃｃ加え、
更にこれにアルカリ水溶液を加えて未反応のアリルアル
コールと触媒を水洗除去した。次いで、減圧下に蒸留
し、液状のジメタノオクタヒドロナフタレンのアリルア
ルコール付加物５６８ｇ（比重 ｄ₄ ²⁵ １．０２０）
を得た。 【００２５】実施例１（共重合体の製造） ５００ｃｃのフラスコに、合成例１で製造したジメタノ
オクタヒドロナフタレンのアリルアルコール付加物１７
０ｇ、炭素数１２〜１４のα−オレフィン（商品名ダイ
アレン１２４，三菱化成（株）登録商標）３０ｇ及びジ
イソプロピルベンゼン１００ｇを一括で仕込み、窒素雰
囲気下１８０℃に加熱し、次いで、これに該温度を保ち
ながら、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド３０ｇを１時間か
けて添加し共重合反応をした。反応終了後、減圧下（６
ｍｍＨｇ）に１６０℃で反応混合物中に含まれる軽沸分
及び未反応モノマーを留去し重合体１６０ｇを得た。得
られた共重合体は、淡黄色、透明で、２５℃において粘
度が１１０，４００ｃＰ、比重はｄ₄ ²⁵ １．０３０、
数平均分子量（ゲルパーミエーションクロマトグラフィ
ーにより測定し、ポリスチレン換算したもの）は５２０
であった。 【００２６】実施例２（共重合体の製造） ５００ｃｃのフラスコに、合成例１で製造したジメタノ
オクタヒドロナフタレンのアリルアルコール付加物１６
０ｇ及びドデシルビニ−ルエーテル４０ｇを一括で仕込
み、窒素雰囲気下１８０℃に加熱し、次いで、これに該
温度を保ちながら、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド１７ｇ
を６時間かけて添加し共重合反応をした。反応終了後、
減圧下（６ｍｍＨｇ）に１６０℃で反応混合物中に含ま
れる軽沸分及び未反応モノマーを留去して除き重合体１
５３ｇを得た。得られた共重合体は、淡黄色、透明で、
２５℃において粘度が１０８，０００ｃＰ、比重はｄ₄
²⁵１．０３９、数平均分子量（ゲルパーミエーションク
ロマトグラフィーにより測定し、ポリスチレン換算した
もの）は５７０であった。 【００２７】比較例１（アクリル重合体の製造） １リットルのフラスコにトルエン２４０ｇを仕込み、窒
素雰囲気下１００〜１１０℃に加熱し、次いで、これ
に、該温度を保つようにして、ブチルアクリレート３６
０ｇとｔ−ブチルペルオキシオクトエ−ト３．６ｇの混
合物を５時間かけて添加し、添加後さらに同温度で２時
間熟成を行った。反応終了後、減圧下（６ｍｍＨｇ）に
トルエン、未反応モノマーを留去し、アクリル重合体３
５７ｇを得た。得られた重合体は淡黄色、透明で、２５
℃において粘度が６５，０００ｃＰ、比重はｄ₄ ²⁵
１．０４２であった。 【００２８】試験例１（薬物吸着評価） 実施例１，２及び比較例１で得られた各重合体を次の方
法により評価した。重合体をそれぞれ約１．５ｇ取り、
一定口径の試験管にいれ、これに一定濃度の薬物を含有
した牛血清１ｃｃを加えて２５℃で静置した。７２時間
後、牛血清だけを採取してこの中に含まれる薬物（フェ
ニトイン及びリドカイン）量を蛍光免疫抗体法により測
定した。もとの牛血清の薬物濃度に対する７２時間放置
後の牛血清中の薬物濃度の割合を求め、薬物残存率とし
た。評価は薬物残存率８０％以上を○、７０〜８０％を
△、７０％以下を×とした。結果を表−１に示す。ま
た、比較のため、現在血清分離剤として市販されている
分離剤Ａ（シリコンを主成分として、これをシリカ微粒
子でゲル化した物）及び分離剤Ｂ（ポリエステルを主成
分として、これをシリカ微粒子でゲル化した物）、さら
に、比較例２としてシクロペンタジエンオリゴマーであ
るＥＣＲ−３２７（トーネックス社製商品名、比重ｄ₄
²⁵ １．０３６、粘度１６８，０００ｃＰ／２５℃、数
平均分子量２２０、シクロペンタジエンの熱重合品）を
用いて同様の評価を行った。 【００２９】 【表１】 【００３０】試験例 ２（揮発成分評価） 実施例１，２及び比較例１，２の各重合体の揮発成分を
次の方法により測定した。重合体１００ｇをフラスコに
とり、窒素雰囲気下１５０℃に加熱し６ｍｍＨｇの減圧
下に揮発分を留去し、留出物の重量％を算出した。結果
を表−２に示す。 【００３１】 【表２】 【００３２】実施例１及び２の共重合体及び比較例１の
重合体は、揮発成分を含まないものの、比較例２のシク
ロペンタジエンオリゴマーは、揮発成分を含有する。 実施例３〜４（分離剤の製造） 実施例１で得られた共重合体１００重量部、アエロジル
Ｒ−９７２Ｄ（疎水性シリカ微粉末、日本アエロジル社
製）２重量部及びベントン３４（スメクタイト粘土の脂
肪族アミン誘導体、ＮＬインダストリー社製）２重量部
とを三本ロールにて十分混練し、血液分離剤を製造した
（実施例３）。 【００３３】同様に実施例２で得られた共重合体１００
重量部、アエロジルＲ−９７２Ｄ４重量部及びＳＨ−３
７７１（ジメチルポリシロキサン−ポリオキシアルキレ
ン共重合体，東レシリコーン社製）０．５重量部で血液
分離剤を製造した（実施例４）。これらの血液分離剤
は、いずれも適度なチクソトロピー性を有し、遠心力等
の応力を加えることにより流動性を示し、通常の静置し
た状態ではゲルを形成した。 試験例３（血清分離テスト） 実施例３及び４で製造した各血液分離剤約１．５ｇを１
０ｃｃの採血管の底部に収容し、採血した全血試料を入
れ、放置した。血液凝固が進行し、血清と血餅とに分離
した後、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離したとこ
ろ、いずれの血液分離剤についても、血清と血餅の中間
に血液分離剤のゲルが形成された。血清はデカンテーシ
ョンにより容易に採血管から取り出すことができた。 【００３４】 【発明の効果】本発明の共重合体は、炭化水素系ポリマ
ーであるため、血液分離剤として使用した場合に物理
的、化学的変化を生じることがなく、血液分離操作中の
測定対象成分の経時変化が小さく、また揮発成分をほと
んど含有しないため真空採血管用の血液分離剤として特
に有利であり、実用上極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 木村 麻里子 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【 請求項１】下記一般式（Ｉ） 【化１】 で示されるモノマー（ａ）から誘導される単位２０〜９
   ８モル％、炭素数６〜２０のα−オレフィンおよび／ま
   たはアルキル基の炭素数が２〜２０のアルキルビニール
   エーテル（ｂ）から誘導される単位２〜５０モル％、及
   び上記（ａ）、（ｂ）以外の共重合可能なエチレン性不
   飽和結合を有するモノマー（ｃ）から誘導される単位０
   〜３０モル％を含有してなる数平均分子量５００〜１
   ０，０００のアリルエーテル化合物系共重合体。 【 請求項２】ラジカル重合開始剤の存在下共重合して
   得られる請求項１記載の共重合体。 【 請求項３】請求項１または２に記載のアリルエーテ
   ル化合物系共重合体を主成分として含有してなる血液分
   離剤