JPH06184195A - 記憶促進ペプチド - Google Patents
記憶促進ペプチドInfo
- Publication number
- JPH06184195A JPH06184195A JP5195766A JP19576693A JPH06184195A JP H06184195 A JPH06184195 A JP H06184195A JP 5195766 A JP5195766 A JP 5195766A JP 19576693 A JP19576693 A JP 19576693A JP H06184195 A JPH06184195 A JP H06184195A
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- JP
- Japan
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- peptide
- pro
- arg
- peptide according
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 記憶促進効果を有し、副作用のない薬物を提
供する。 【構成】 以下に示された共通の一次構造式を有する一
連の記憶促進ペプチドである。 R1-Asn-X1-X2-X3-R2 〔式中 Ｒ1 ＝ピログルタミン酸、アセチル、Ｈまたはペプチ
ド、Ｘ1 ＝Ａla、Ｉle、Ｌeu、Ｔyr、Ｐhe、Ｖal、Ｔr
p、Ｃyt、Ｈme、Ｘ2 ＝Ｐro、Ｌeu、Ｉle、Ｖal、Ｘ3
＝Ａrg、Ｌys、Ｒ2 ＝OH、NH2 、OR3 、グリシン、Ｒ3
＝Ｃ1-6 アルキル。〕 【効果】 上記ペプチドは、毒性、血圧上昇、抗利尿作
用などを伴わずに、記憶を促進できる。
供する。 【構成】 以下に示された共通の一次構造式を有する一
連の記憶促進ペプチドである。 R1-Asn-X1-X2-X3-R2 〔式中 Ｒ1 ＝ピログルタミン酸、アセチル、Ｈまたはペプチ
ド、Ｘ1 ＝Ａla、Ｉle、Ｌeu、Ｔyr、Ｐhe、Ｖal、Ｔr
p、Ｃyt、Ｈme、Ｘ2 ＝Ｐro、Ｌeu、Ｉle、Ｖal、Ｘ3
＝Ａrg、Ｌys、Ｒ2 ＝OH、NH2 、OR3 、グリシン、Ｒ3
＝Ｃ1-6 アルキル。〕 【効果】 上記ペプチドは、毒性、血圧上昇、抗利尿作
用などを伴わずに、記憶を促進できる。
Description
【０００１】本発明は、脳下垂体ホルモンのアルギニン
バソプレッシン（arginine vasopressin ＡＶＰ）のＣ
−末端部分に関連する一連の記憶促進ペプチド（memory
enhancing peptides,ＭＥＰs ）である。ＡＶＰは、成
体ラットに投与すると、能動的或は受動的回避反応の消
失を遅らせることができるが、この反応の獲得には効果
が無いと報告されている。しかし、ＡＶＰは、血管を収
縮させて血圧を制御し、腎の遠位尿細管の水再吸収を促
進して尿を濃縮するなどの作用を有する内分泌ホルモン
であるため、記憶喪失の臨床治療用薬物には適さない。
ＡＶＰのＣ末端の６アミノ酸残基からなるペプチドまた
はペプチド誘導体が、動物に投与した場合、ＡＶＰに等
しいまたはそれを超える記憶促進効果をしばしば示すこ
とが見出されている。このペプチドは記憶効果のほか血
圧上昇や抗利尿活性などの望ましくない副作用を伴わず
に記憶効果をもたらすことができる。
バソプレッシン（arginine vasopressin ＡＶＰ）のＣ
−末端部分に関連する一連の記憶促進ペプチド（memory
enhancing peptides,ＭＥＰs ）である。ＡＶＰは、成
体ラットに投与すると、能動的或は受動的回避反応の消
失を遅らせることができるが、この反応の獲得には効果
が無いと報告されている。しかし、ＡＶＰは、血管を収
縮させて血圧を制御し、腎の遠位尿細管の水再吸収を促
進して尿を濃縮するなどの作用を有する内分泌ホルモン
であるため、記憶喪失の臨床治療用薬物には適さない。
ＡＶＰのＣ末端の６アミノ酸残基からなるペプチドまた
はペプチド誘導体が、動物に投与した場合、ＡＶＰに等
しいまたはそれを超える記憶促進効果をしばしば示すこ
とが見出されている。このペプチドは記憶効果のほか血
圧上昇や抗利尿活性などの望ましくない副作用を伴わず
に記憶効果をもたらすことができる。
【０００２】本発明は、先進な技術で以下の共通式を持
つ一連のＭＥＰs を提供する。 R1-Asn-X1-X2-X3-R2 Ａsn＝アスパラギン、Ｒ1 ＝ピログルタミン酸、アセチ
ル、水素またはペプチド（アセチル・チロシン・グルタ
ミン） Ｒ2 ＝OH、NH2 、OR3 、グリシン、Ｒ3 ＝Ｃ1-6 アルキ
ル、Ｘ1 ＝アラニン（Ａla）、イソロイシン（Ｉle）、
ロイシン（Ｌeu）、チロシン（Ｔyr）、フェニルアラニ
ン（Ｐhe）、バリン（Ｖal）、トリプトファン（Ｔr
p）、シスチン（Ｃyt）、ホモメチオニン（Ｈme）； Ｘ2 ＝プロリン（Ｐro）、ロイシン（Ｌeu）、イソロイ
シン（Ｉle）、バリン（Ｖal）、Ｘ3 ＝アルギニン（Ａ
rg）、リシン（Ｌys）。
つ一連のＭＥＰs を提供する。 R1-Asn-X1-X2-X3-R2 Ａsn＝アスパラギン、Ｒ1 ＝ピログルタミン酸、アセチ
ル、水素またはペプチド（アセチル・チロシン・グルタ
ミン） Ｒ2 ＝OH、NH2 、OR3 、グリシン、Ｒ3 ＝Ｃ1-6 アルキ
ル、Ｘ1 ＝アラニン（Ａla）、イソロイシン（Ｉle）、
ロイシン（Ｌeu）、チロシン（Ｔyr）、フェニルアラニ
ン（Ｐhe）、バリン（Ｖal）、トリプトファン（Ｔr
p）、シスチン（Ｃyt）、ホモメチオニン（Ｈme）； Ｘ2 ＝プロリン（Ｐro）、ロイシン（Ｌeu）、イソロイ
シン（Ｉle）、バリン（Ｖal）、Ｘ3 ＝アルギニン（Ａ
rg）、リシン（Ｌys）。
【０００３】全ての光学活性アミノ酸残基がＤとＬとの
エナンチオマーのどちらの構造でも持つことができる。
本発明のＭＥＰs を、新生動物に投与すると、成体動物
の記憶を改善するだけでなく、未成熟動物の記憶獲得を
も促進する。本発明のＭＥＰs の最低有効量は、通常Ａ
ＶＰより低く、しかもしばしばＡＶＰに比べ１０倍ない
し１００倍の効力を表わす。本発明のＭＥＰs はすべ
て、ＡＶＰの有効量の１０3 倍でも、顕著な血圧上昇や
抗利尿の副作用を示さないので、少年の智力発展と記憶
力促進と Alzheimer症を含む成人の健忘症を治療する薬
の開発に有用であると期待されている。
エナンチオマーのどちらの構造でも持つことができる。
本発明のＭＥＰs を、新生動物に投与すると、成体動物
の記憶を改善するだけでなく、未成熟動物の記憶獲得を
も促進する。本発明のＭＥＰs の最低有効量は、通常Ａ
ＶＰより低く、しかもしばしばＡＶＰに比べ１０倍ない
し１００倍の効力を表わす。本発明のＭＥＰs はすべ
て、ＡＶＰの有効量の１０3 倍でも、顕著な血圧上昇や
抗利尿の副作用を示さないので、少年の智力発展と記憶
力促進と Alzheimer症を含む成人の健忘症を治療する薬
の開発に有用であると期待されている。
【０００４】本発明のＭＥＰs の作成には、通常の溶液
中合成法と固相ペプチド合成法とを用いることができ
る。総収量を改善するため、ＤＣＣ結合反応中３，４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−
ベンゾトリアジン（ＢＴＡ）が添加される。合成された
粗ＭＥＰs は、ふっ化水素（ＨＦ）、アンモニア／メタ
ノールや酢酸無水物（acetic anhydride) で個別に処理
することができる。全てのＭＥＰs がシリカゲル又はセ
フアテックス或は両者のゲル濾過を行った後ＨＰＬＣで
精製された。精製品はアミノ酸分析と分析用ＨＰＬＣを
行った。
中合成法と固相ペプチド合成法とを用いることができ
る。総収量を改善するため、ＤＣＣ結合反応中３，４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−
ベンゾトリアジン（ＢＴＡ）が添加される。合成された
粗ＭＥＰs は、ふっ化水素（ＨＦ）、アンモニア／メタ
ノールや酢酸無水物（acetic anhydride) で個別に処理
することができる。全てのＭＥＰs がシリカゲル又はセ
フアテックス或は両者のゲル濾過を行った後ＨＰＬＣで
精製された。精製品はアミノ酸分析と分析用ＨＰＬＣを
行った。
【０００５】本発明のＭＥＰs の生物活性は生体試験で
確められた。血圧・尿量測定は成体ラットをエチルエー
テル麻酔してＭＥＰs を静脈注射した後行なった。成体
ラットの受動的回避反応は shuttle boxの中での step-
through one trial 学習試験で測定され、輝度弁別試験
は輻射状Ｙ迷宮で行われた。生まれた時ＭＥＰs を投与
されたラットは、成体ラットと同じような試験を受ける
前、未成熟期中に訓練を受けた。
確められた。血圧・尿量測定は成体ラットをエチルエー
テル麻酔してＭＥＰs を静脈注射した後行なった。成体
ラットの受動的回避反応は shuttle boxの中での step-
through one trial 学習試験で測定され、輝度弁別試験
は輻射状Ｙ迷宮で行われた。生まれた時ＭＥＰs を投与
されたラットは、成体ラットと同じような試験を受ける
前、未成熟期中に訓練を受けた。
【実施例】ＭＥＰs の作製 本発明のＭＥＰs は、以下の合成経路で作製された。 全てのカップリングは室温で約１２hrにわたって行われ
た。収量は９９％以上であった。
た。収量は９９％以上であった。
【０００６】生物機能アッセイ 本発明のＭＥＰs は、２０μｇ／kg体重のペプチドを静
脈注射で投与したラット成体に顕著な血圧上昇を表さな
かった。抗利尿活性は水を与えた（hydrated) 成体ラッ
トの尿分泌率の抑制として記録された。本発明のＭＥＰ
s は0.４μg ／kg体重以下の量の静脈注射で検出できる
正の応答を起さなかった。記憶力促進効果は２つの行動
記録で評価された。即ち、ＭＥＰs を新生時に投与した
ラットの shuttle boxの中の受動的回避反応と輻射状Ｙ
迷宮中のラットの輝度弁別力の獲得と保持が記録され
た。結果は表１で示す。全てのＭＥＰs は、動物ごとに
１ngないし１μg の投与量範囲で皮下注射を受けたラッ
トに、顕著な正の行動反応を示した。本発明のＭＥＰs
はＡＶＰより１０倍ないし１００倍の記憶促進効果を示
した。
脈注射で投与したラット成体に顕著な血圧上昇を表さな
かった。抗利尿活性は水を与えた（hydrated) 成体ラッ
トの尿分泌率の抑制として記録された。本発明のＭＥＰ
s は0.４μg ／kg体重以下の量の静脈注射で検出できる
正の応答を起さなかった。記憶力促進効果は２つの行動
記録で評価された。即ち、ＭＥＰs を新生時に投与した
ラットの shuttle boxの中の受動的回避反応と輻射状Ｙ
迷宮中のラットの輝度弁別力の獲得と保持が記録され
た。結果は表１で示す。全てのＭＥＰs は、動物ごとに
１ngないし１μg の投与量範囲で皮下注射を受けたラッ
トに、顕著な正の行動反応を示した。本発明のＭＥＰs
はＡＶＰより１０倍ないし１００倍の記憶促進効果を示
した。
【０００７】Ｘ2 位置のプロリン残基の必要性を評価す
るため、ペプチドＺＮＣ（Ｃ）ＬＲが合成され（Ｃ
（Ｃ）はシスチンでＬはロイシンである）、その記憶促
進効果が測定されて既知のＡＶＰ断片ＺＮＣ（Ｃ）ＰＲ
と比較された。表１に示したように、これらの２つのペ
プチドが大体同じような活性を示し、プロリン残基Ｘ2
は保持する必要が無いことが示された。
るため、ペプチドＺＮＣ（Ｃ）ＬＲが合成され（Ｃ
（Ｃ）はシスチンでＬはロイシンである）、その記憶促
進効果が測定されて既知のＡＶＰ断片ＺＮＣ（Ｃ）ＰＲ
と比較された。表１に示したように、これらの２つのペ
プチドが大体同じような活性を示し、プロリン残基Ｘ2
は保持する必要が無いことが示された。
【表１】 そのほか、成体ラットに、２０μg ／kg／日の量でＮＬ
ＰＲを３０日にわたって投与すると、輝度弁別試験で正
の応答を示した。
ＰＲを３０日にわたって投与すると、輝度弁別試験で正
の応答を示した。
【０００８】毒性 ＭＥＰs は、マウスに投与した場合５mg／kg体重の量ま
で毒性を示さなかった。
で毒性を示さなかった。
Claims (15)
- 【請求項１】 下式で表わされる記憶促進ペプチド。 R1-Asn-X1-X2-X3-R2 〔式中 Ａsn＝アスパラギン、 Ｒ1 ＝ピログルタミン酸、アセチル、Ｈまたはペプチ
ド、 Ｒ2 ＝OH、NH2 、OR3 、グリシン、 Ｒ3 ＝Ｃ1-6 アルキル、 Ｘ1 ＝アラニン（Ａla）、イソロイシン（Ｉle）、ロイ
シン（Ｌeu）、チロシン（Ｔyr）、フェニルアラニン
（Ｐhe）、バリン（Ｖal）、シスチン（Ｃ（Ｃ））、ホ
モメチオニン（Ｈme）、トリプトファン（Ｔrp）、Ｘ2
＝プロリン（Ｐro）、ロイシン（Ｌeu）、イソロイシン
（Ｉle）、バリン（Ｖal）、Ｘ3 ＝アルギニン（Ａr
g）、リシン（Ｌys）、 全ての光学活性アミノ酸残基はＤとＬとのエナンチオマ
ーのどちらの構造でも持つことができる。〕 - 【請求項２】Ｒ1 ＝ピログルタミン酸、 Ｘ1 ＝Ｌeu、 Ｘ2 ＝Ｐro、 Ｘ3 ＝Ａrg、及びＲ2 ＝ＯＨ、である請求項１記載のペ
プチド。 - 【請求項３】Ｒ1 ＝Ｈ、 Ｘ1 ＝Ａla、 Ｘ2 ＝Ｐro、 Ｘ3 ＝Ａrg、及びＲ2 ＝ＯＨ、である請求項１記載のペ
プチド。 - 【請求項４】Ｒ1 ＝Ｈ、 Ｘ1 ＝Ｌeu、 Ｘ2 ＝Ｐro、 Ｘ3 ＝Ａrg、 Ｒ2 ＝ＯＨ、である請求項１記載のペプチド。
- 【請求項５】Ｒ1 ＝アセチル、 Ｘ1 ＝Ｌeu、 Ｘ2 ＝Ｐro、 Ｘ3 ＝Ａrg、及びＲ2 ＝NH2 、である請求項１記載のペ
プチド。 - 【請求項６】Ｒ1 ＝Ｈ、 Ｘ1 ＝Ｉle、 Ｘ2 ＝Ｐro、 Ｘ3 ＝Ａrg、及びＲ2 ＝ＯＨ、である請求項１記載のペ
プチド。 - 【請求項７】Ｒ1 ＝Ｈ、 Ｘ1 ＝Ｖal、 Ｘ2 ＝Ｐro、 Ｘ3 ＝Ａrg、及びＲ2 ＝ＯＨ、である請求項１記載のペ
プチド。 - 【請求項８】Ｒ1 ＝Ｈ、 Ｘ1 ＝Ｔyr、 Ｘ2 ＝Ｐro、 Ｘ3 ＝Ａrg、及びＲ2 ＝ＯＨ、である請求項１記載のペ
プチド。 - 【請求項９】Ｒ1 ＝Ｈ、 Ｘ1 ＝Ｔrp、 Ｘ2 ＝Ｐro、 Ｘ3 ＝Ａrg、及びＲ2 ＝ＯＨ、である請求項１記載のペ
プチド。 - 【請求項１０】Ｒ1 ＝Ｈ、 Ｘ1 ＝Ｐhe、 Ｘ2 ＝Ｐro、 Ｘ3 ＝Ａrg、及びＲ2 ＝ＯＨ、である請求項１記載のペ
プチド。 - 【請求項１１】Ｒ1 ＝Ｈ、 Ｘ1 ＝Ｈme、 Ｘ2 ＝Ｐro、 Ｘ3 ＝Ａrg、及びＲ2 ＝ＯＨ、である請求項１記載のペ
プチド。 - 【請求項１２】 光学活性アミノ酸がＬエナンチオマー
である請求項１記載のペプチド。 - 【請求項１３】 下式で示された記憶促進ペプチド、 ＺＮＣ（Ｃ）ＬＲ、〔式中Ｚ＝ピログルタミン酸、 Ｎ＝Ａsn、 Ｃ（Ｃ）＝Ｃyt、 Ｌ＝Ｌeu、及びＲ＝Ａrg。〕
- 【請求項１４】 請求項１記載のペプチドの治療有効量
を含む医薬組成物。 - 【請求項１５】 請求項１記載のペプチドを用いる記憶
喪失と記憶機能異常の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92108527A EP0526700B1 (en) | 1991-05-23 | 1992-05-20 | Drug-containing protein-bonded liposome |
| CN92108527.3 | 1993-08-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06184195A true JPH06184195A (ja) | 1994-07-05 |
Family
ID=8209639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5195766A Pending JPH06184195A (ja) | 1992-05-20 | 1993-08-06 | 記憶促進ペプチド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06184195A (ja) |
-
1993
- 1993-08-06 JP JP5195766A patent/JPH06184195A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20030514 |